ES2310751T3 - Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos. - Google Patents
Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona entre alquilo C1 - 10, alquenilo C2 - 10, cicloalquil-C3 - 10-alquilo C1 - 4, cicloalquenil-C4 - 8-alquilo C1 - 4, heterocicloalquil-C3 - 6-alquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquenilo C4 - 8, y heterocicloalquilo C3 - 6, en donde dicho alquilo C1 - 10, alquenilo C2 - 10, cicloalquil-C3 - 10-alquilo C1 - 4, cicloalquenil-C4 - 8-alquilo C1 - 4, heterocicloalquil-C3 - 6-alquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquenilo C4 - 8, y heterocicloalquilo C3 - 6 usado en la definición de R 1 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi, amino, alquil-C1 - 6-amino y di-alquil-C1 - 6-amino; R 2 se selecciona entre alquilo C1 - 10, alquenilo C2 - 10, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquil-C3 - 10-alquilo C1 - 4, y cicloalquenil- C4 - 8-alquilo C1 - 4, en donde dicho alquilo C1 - 10, alquenilo C2 - 10, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquil-C3 - 10-alquilo C1 - 4, y cicloalquenil-C4 - 8-alquilo C1 - 4 usado en la definición de R 2 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi, amino, alquil-C1 - 6-amino y di-alquil-C1 - 6-amino; R 3 se selecciona entre -H, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6 y acilo C1 - 6, en donde dicho alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6 y acilo C1 - 6 usado en la definición de R 3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CH3C(=O)-O-, halógeno, ciano, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, y heterocicloalquilo C3 - 6; y R 4 se selecciona entre -H, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6 y cicloalquil-C3 - 6-alquilo C1 - 4.
Description
Derivados de bencimidazol, composiciones que los
contienen, su preparación y sus usos.
La invención se refiere a compuestos
terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos, procedimientos de fabricación de los mismos y usos de
los mismos. Particularmente, la presente invención se refiere a
compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor,
cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad,
trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares.
El tratamiento del dolor ha sido estudiado
durante muchos años. Se sabe que ligandos de receptores
cannabinoides (p. ej., receptor CB_{1}, receptor CB_{2}) que
incluyen agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen
alivio del dolor en diversos modelos animales interactuando con los
receptores CB_{1} y/o CB_{2}. De manera general, los receptores
CB_{1} están ubicados predominantemente en el sistema nervioso
central, mientras que los receptores CB_{2} están ubicados
principalmente en la periferia y están restringidos principalmente
a las células y tejidos derivados del sistema inmunitario.
Aunque los agonistas del receptor CB_{1},
tales como \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC) y anadamida, son útiles en
modelos de antinocicepción en animales, tienden a ejercer efectos
secundarios indeseados sobre el SCN, p. ej., efectos secundarios
psicoactivos, el abuso potencial, dependencia y tolerancia a los
fármacos, etc. Se sabe que estos efectos secundarios indeseados son
mediados por los receptores de CB_{1} ubicados en el SNC.
Hay líneas de evidencia, no obstante, que sugieren que los agonistas
de CB1 que actúan en sitios periféricos o con una exposición en el
SNC limitada pueden tratar el dolor en seres humanos o
animales con un perfil in vivo global muy mejorado.
Por tanto, hay una necesidad de nuevos ligandos
del receptor CB_{1} tales como agonistas que puedan ser útiles en
el tratamiento del dolor o el tratamiento de otros síntomas o
enfermedades relacionados, con reducidos o mínimos efectos
secundarios indeseables sobre el SNC.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona ligandos del
receptor CB_{1} que pueden ser útiles en el tratamiento del dolor
y/o otros síntomas o enfermedades relacionados.
A menos que se especifique de otro modo dentro
de esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria
descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en
Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F, y H,
Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora por referencia en la
presente memoria por sus ejemplos de nombres de estructuras
químicas y reglas sobre el nombramiento de estructuras
químicas.
"Receptores CB_{1}/CB_{2}" significa
receptores CB_{1} y/o CB_{2}.
El término "grupo
C_{m-n}" o "C_{m-n}",
usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que
tiene m a n átomos de carbono.
El término "hidrocarburo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que
comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno de hasta 14 átomos de
carbono. El término "radical hidrocarbonado" o
"hidrocarbilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se
refiere a cualquier estructura como resultado de retirar uno o más
hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados
monovalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. A menos que se
especifique de otro modo, "alquilo" incluye generalmente tanto
alquilo saturado como alquilo insaturado.
El término "alquileno", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados
divalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, que sirve para unir entre sí
dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un
doble enlace carbono-carbono y que comprende al
menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
\newpage
El término "alquinilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un
triple enlace carbono-carbono y que comprende al
menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene anillos que comprende al menos 3 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquilo" incluye
estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como multicíclicas.
La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye anillos no
condensados, condensados y con puente.
El término "cicloalquenilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene anillos que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquenilo"
incluye estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como
multicíclicas. La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye
anillos no condensados, condensados y con puente.
El término "cicloalquinilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene anillos que tiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que comprende al menos 7 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquinilo"
incluye estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como
multicíclicas. La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye
anillos no condensados, condensados y con puente.
El término "arilo", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene
uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter
aromático (p. ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) y que
comprenden 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, en donde el
radical está situado en un carbono del anillo aromático.
El término "grupo no aromático" o "no
aromático" usado solo, como sufijo o como prefijo, se refiere a
un grupo químico o radical que no contiene un anillo que tiene
carácter aromático (p. ej., 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "arileno", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente
que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen
carácter aromático, (p. ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) y
que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, que
sirve para unir entre sí dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que
contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos multivalentes,
seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de
la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta
aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s). El
heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más
dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más que un anillo.
Cuando un heterociclo contiene más que un anillo, los anillos
pueden estar condensados o sin condensar. Los anillos condensados se
refieren generalmente a al menos dos anillos que comparten dos
átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o
puede no tener carácter aromático.
El término "heteroalquilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como
resultado de reemplazar uno o más átomos de carbono de un alquilo
con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
El término "heteroaromático", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula
que contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos multivalentes,
seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de
la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta
aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s), en donde la
estructura o molécula que contiene anillos tiene un carácter
aromático (p. ej., 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "grupo heterocíclico" "resto
heterocíclico", "heterocíclico", o
"heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se
refiere a un radical derivado de un heterociclo retirando uno o más
hidrógenos del mismo.
El término "heterocíclilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un
heterociclo retirando un hidrógeno de un carbono de un anillo del
heterociclo.
El término "heterociclileno", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado
de un heterociclo retirando dos hidrógenos del mismo, que sirve para
unir dos estructuras entre sí.
El término "heteroarilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un heterocíclilo que tiene
carácter aromático, en donde el radical del heterocíclilo está
situado en un carbono de un anillo aromático del heterocíclilo. Un
heteroarilo puede contener tanto anillos aromáticos como no
aromáticos en él. Estos anillos pueden estar condensados o unidos
entre sí de otro modo.
El término "heterocicloalquilo", usado solo
o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterocíclilo que no
tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene
carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno
que no tiene carácter aromático.
El término "de seis miembros", usado como
prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene
seis átomos en el anillo.
El término "de cinco miembros", usado como
prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene
cinco átomos en el anillo.
Un heteroarilo anular de cinco miembros es un
heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo, en
donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente
entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos anulares de cinco
miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo, tetrazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, y
1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo anular de seis miembros es un
heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo, en
donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente
entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos anulares de seis
miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y
piridazinilo.
El término "sustituido", usado como
prefijo, se refiere a una estructura, molécula o grupo, en donde uno
o más hidrógenos son reemplazados con uno o más grupos
hidrocarbonados C_{1-12}, o uno o más grupos
químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre
N, O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los ejemplos de grupos químicos que
contienen uno o más heteroátomos incluyen heterocíclilo, -NO_{2},
-OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH,
-NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R,
-S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2},
-NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino
(=N-OR), en donde cada "R" es un hidrocarbilo
C_{1-12}. Por ejemplo, fenilo sustituido se puede
referir a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo,
aminofenilo, etc., en donde los grupos nitro, piridilo, metoxi,
cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el
anillo de
fenilo.
fenilo.
El término "sustituido", usado como un
sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno
o más nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda
estructura, molécula o grupo, que es un resultado de reemplazar uno
o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con el
uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un fenilo
sustituido por "nitro" se refiere a nitrofenilo.
El término "opcionalmente sustituido" se
refiere tanto a grupos, estructuras o moléculas que están
sustituidos como a los que no están sustituidos.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos
monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina,
oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina,
pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano,
2,3-dihidrofurano,
2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano,
piperidina,
1,2,3,6-tetrahidro-piridina,
piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano,
2,3-dihidropirano, tetrahidropirano,
1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina,
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina,
homopiperazina, 1,3-dioxepano,
4,7-dihidro-1,3-dioxepina
y óxido de hexametileno.
Además, heterociclo incluye heterociclos
aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,
tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol,
pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol,
tetrazol, 1,2,3-tiadiazol,
1,2,3-oxadiazol,
1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol,
1,3,4-tiadiazol y
1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos
policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina,
tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina,
1,4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina,
benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano,
cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno,
indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina,
perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina,
1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol,
benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol,
carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos
descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos
policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más
anillos incluye más que un enlace común a ambos anillos y más que
dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales
heterociclos con puente incluyen quinuclidina,
diazabiciclo[2.2.1]heptano y
7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclilo incluye, por ejemplo,
heterocíclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo,
tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo,
2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo,
piperidinilo,
1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo,
2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dihidropiridinilo,
1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo,
dioxanilo, homopiperidinilo,
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo,
homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo,
4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo
y hexametilenoxidilo. Además, heterocíclilo incluye heterocíclilos
aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo
y 1,3,4
oxadiazolilo.
oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterocíclilo abarca
heterocíclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no
aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo,
quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo,
cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo,
cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo,
tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo,
fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo,
1,2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo,
carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y
quinolizidinilo.
quinolizidinilo.
Además de los heterocíclilos policíclicos
descritos anteriormente, heterocíclilo incluye heterociclos
policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más
anillos incluye más que un enlace común a ambos anillos y más que
dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales
heterocíclilos con puente incluyen quinuclidinilo,
diazabiciclo[2.2.1]heptilo; y
7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general
-O-R, en la que -R se
selecciona de un radical hidrocarbonado. Los ejemplos de alcoxi
incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y
propargiloxi.
El término "ariloxi", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general
-O-Ar, en la que -Ar es un
arilo.
El término "heteroariloxi", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula
general -O-Ar', en la que -Ar'
es un heteroarilo.
El término "amina" o "amino", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la
fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un radical hidrocarbonado.
"Acilo", usado solo, como un sufijo o
prefijo, significa -C(=O)-R, en donde
-R es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido,
hidrógeno, amino o alcoxi. Los grupos acilo incluyen, por ejemplo,
acetilo, propionilo, benzoilo, fenilacetilo, carboetoxi y
dimetilcarbamoilo.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado", usado como un prefijo de un
grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo están
reemplazados con uno o más halógenos.
"TA" o "ta" significa temperatura
ambiente.
Un primer grupo anular que está condensado con
un segundo grupo anular significa que el primer anillo y el segundo
anillo comparten al menos dos átomos entre ellos.
"Enlace", "enlazado", o
"enlazamiento", a menos que se especifique de otro modo,
significa enlazado o unido de manera covalente.
Cuando un primer grupo, estructura, o átomo está
conectado directamente a un segundo grupo, estructura o átomo, al
menos un átomo del primer grupo, estructura o átomo forma un enlace
químico con al menos un átomo del segundo grupo, estructura o
átomo.
"Carbono saturado" significa un átomo de
carbono en una estructura, molécula o grupo en donde todos los
enlaces conectados a este átomo de carbono son enlaces simples. En
otras palabras, no hay enlaces dobles o triples conectados a este
átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente una
hibridación orbital atómica sp^{3}.
"Carbono insaturado" significa un átomo de
carbono en una estructura, molécula o grupo en donde al menos un
enlace conectado a este átomo de carbono no es un enlace simple. En
otras palabras, hay al menos un enlace doble o triple conectado a
este átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente
una hibridación orbital atómica sp ó sp^{2}.
\newpage
En un aspecto, una realización de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los
mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-8}
y heterocicloalquilo C_{3-6}, en donde dicho
alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6}, en
donde dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6} usado en
la definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre CH_{3}C(=O)-O-,
halógeno, ciano, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención proporciona un
compuesto de la Fórmula I, en la que
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6}, en
donde dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6} usado en
la definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre CH_{3}C(=O)-O-,
halógeno, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino,
y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} se
selecciona entre ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-metilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidropiranil-etilo,
tetrahidrofuranil-metilo,
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
N-metil-piperdinilmetilo, y
piperdinil-metilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo, y 2-propilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6} y acilo C_{1-6},
en donde dicho alquilo C_{1-6} y acilo
C_{1-6} usado en la definición de R^{3} está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional más de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula I, en el que
R^{1} es ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo,
N-metilpiperidina-2-il-metilo,
y tetrahidropiranilmetilo;
R^{2} es t-butilo y
1,1-difluoroetilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
formilo, acetilo, uriedo,
N-isopropil-ureido, etilcarbonilo,
2-propilcarbonilo,
t-butilcarbonilo,
2-amino-acetilo,
2-metilamino-acetilo,
2-dimetilamino-acetilo,
2-acetiloxi-acetilo,
2-hidroxi-acetilo,
2-bromo-acetilo,
2-(morfolin-1-il)-acetilo,
y
2-(pirrolindin-1-il)-acetilo;
y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención proporciona un
compuesto de la Fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
G es CH ó N;
X^{1} es halógeno;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
CH_{3}C(=O)-O-, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, heteroarilo C_{3-5}, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{3} y R^{3}_{a} se seleccionan
independientemente entre -H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquilo
C_{1-3}-O-C(=O)-,
alquilo
C_{1-6}-HN-C(=O)-,
H_{2}N-C(=O)- y acilo
C_{1-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
acilo C_{1-6} usado en la definición de R^{3}
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
entre CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, ciano, metoxi,
etoxi, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino,
dialquil-C_{1-6}-amino,
y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención proporciona un
compuesto de la Fórmula IA, en la que
G es CH ó N;
X^{1} es halógeno;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi,
CH_{3}C(=O)-O-, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, heteroarilo C_{3-5}, metoxi,
etoxi e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquilo
C_{1-3}-O-C(=O)-,
alquilo
C_{1-3}-HN-C(=O)-,
H_{2}N-C(=O)- y acilo
C_{1-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
acilo C_{1-6} usado en la definición de R^{3}
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
entre CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, etoxi,
hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, y heterocicloalquilo
C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula IA,
en la que G es CH ó N; X^{1} es halógeno;
R^{1} se selecciona entre
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-metilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidropiranil-etilo,
tetrahidrofuranil-metilo,
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
N-metil-piperdinilmetilo y
piperdinil-metilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo y 2-propilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6} y acilo C_{1-6},
en donde dicho alquilo C_{1-6} y acilo
C_{1-6} usado en la definición de R^{3} está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional más de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula IA, en la que
G es CH ó N; X^{1} es bromo;
R^{1} es ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
4,4-difluorociclohexano-metilo,
N-metilpiperidina-2-il-metilo,
y tetrahidropiranil-metilo;
R^{2} es t-butilo y
1,1-difluoroetilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
formilo, acetilo, uriedo,
N-isopropil-ureido, etilcarbonilo,
2-propilcarbonilo,
t-butilcarbonilo,
2-amino-acetilo,
2-metilamino-acetilo,
2-dimetilamino-acetilo,
2-acetiloxi-acetilo,
2-hidroxi-acetilo,
2-bromo-acetilo,
2-(morfolin-1-il)-acetilo
y
2-(pirrolindin-1-il)-acetilo;
y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\newpage
Otra realización de la invención proporciona un
compuesto de la Fórmula IB, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
"Het" es un anillo heterociclo que contiene
nitrógeno (como se muestra en la Fórmula IB) que está condensado
con el anillo de fenilo "Ar", en donde "Het" está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
alquilo C_{1-3}, halógeno, ciano, metoxi, etoxi,
hidroxi y amino; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención proporciona un
compuesto de la Fórmula IB, en la que
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi e hidroxi;
"Het" es morfolinilo, en donde dicho
morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre alquilo C_{1-3}, halógeno,
ciano, metoxi, etoxi, hidroxi y amino; y
R^{4} se selecciona entre -H y
alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula IB,
en la que R^{1} se selecciona entre
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-metilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidropiranil-etilo,
tetrahidrofuranil-metilo,
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
N-metil-piperdinilmetilo, y
piperdinil-metilo
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo, y 2-propilo;
"Het" es morfolinilo, en donde dicho
morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo
C_{1-3}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una realización adicional más de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula IB, en la que
R^{1} es ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
4,4-difluorociclohexano-metilo,
N-metilpiperidina-2-il-metilo,
y tetrahidropiranil-metilo;
R^{2} es t-butilo y
1,1-difluoroetilo;
"Het" es morfolinilo, en donde dicho
morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo
C_{1-3}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
Se entenderá que cuando los compuestos de la
presente invención contienen uno o más centros quirales, los
compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como,
formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla
racémica. La presente invención incluye cualesquiera posibles
enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos, de
un compuesto de la Fórmula I, IA ó IB. Las formas ópticamente
activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por
ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por
síntesis a partir de materiales ópticamente activos o por síntesis
asimétrica basada en los procedimientos descritos en adelante.
Se apreciará también que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por
ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye
cualquier isómero geométrico de un compuesto de la Fórmula I, IA ó
IB. Se entenderá además que la presente invención abarca los
tautómeros de los compuestos de la Fórmula I, IA ó IB.
Debe entenderse también que determinados
compuestos de la presente invención pueden existir en formas
solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se
entenderá además que la presente invención abarca todas las formas
solvatadas tales de los compuestos de la Fórmula I, IA ó IB.
Dentro del alcance de la invención también están
las sales de los compuestos de la Fórmula I, IA ó IB. De manera
general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
la presente invención se pueden obtener usando procedimientos
estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo
reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una
alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético,
para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También
puede ser posible preparar una sal correspondiente de metal
alcalino (tal como sodio, potasio o litio) o un metal alcalinotérreo
(tal como calcio) tratando un compuesto de la presente invención
que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido
carboxílico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o
alcóxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (tal como el etóxido
o metóxido), o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como
colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de
purificación convencionales.
En una realización, el compuesto de la Fórmula
I, IA ó IB anteriores se puede convertir en una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de
adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato,
acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los autores de la invención han encontrado ahora
que los compuestos de la invención tienen actividad como productos
farmacéuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como
agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas
de receptores CB_{1}. Más particularmente, los compuestos de la
invención exhiben actividad selectiva como agonistas de los
receptores CB_{1} y son útiles en terapia, especialmente para el
alivio de diversos estados de dolor tales como dolor crónico, dolor
neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por
artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no se
debe interpretar, sin embargo, como exhaustiva. Adicionalmente, los
compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de
enfermedad en los que está presente o implicada una disfunción de
los receptores CB_{1}. Además, los compuestos de la invención se
pueden usar para tratar cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de
Parkinson, cáncer, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos
cardiovasculares.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del
colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y
agentes antivirales.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados de enfermedad donde está presente o implicada la
degeneración o disfunción de receptores cannabinoides en ese
paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas
isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas
diagnósticas y aplicaciones de imagen tales como tomografía de
emisión de positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos
relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés
post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de
ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo,
incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades
mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos
gastrointestinales, p. ej., constipado, trastornos
gastrointestinales funcionales tales como Síndrome del Intestino
Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros
trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía,
cardioprotección después del infarto de miocardio, lesión espinal y
adición a los fármacos, incluyendo el tratamiento del abuso del
alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del
sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como
agentes analgésicos para el uso durante el cuidado con anestesia
general y anestesia monitorizada. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de
efectos necesitados para mantener el estado anestésico (p. ej.
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Están
incluidos en esta combinación los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos acordes con la Fórmula I, IA
ó IB anteriores, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de cualquiera de las dolencias discutidas
anteriormente.
Por tanto, la presente invención proporciona un
compuesto de la Fórmula I, IA ó IB, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente
en la presente memoria, para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, IA ó IB, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas a lo
contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente"
deben ser interpretados del mismo modo. El término "terapia",
dentro del contexto de la presente invención, engloba además
administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, para mitigar bien un estado de enfermedad preexistente,
aguda o crónica, o bien una dolencia recurrente. Esta definición
también abarca terapias profilácticas para la prevención de
dolencias recurrentes y terapia continuada para trastornos
crónicos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversos estados
de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, dolor
crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y
dolor visceral.
En el uso para terapia en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano, el compuesto de la invención se
puede administrar en la forma de una composición farmacéutica
convencional por cualquier ruta, que incluye vía oral,
intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal,
intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal,
intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la invención, la ruta de
administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de
administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del
paciente y otros factores normalmente considerados por el médico
asistente, cuando se determina el régimen individual y nivel de
dosificación más apropiado para un paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los excipientes inertes,
farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o bien
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios.
Un excipiente sólido puede ser una o más
sustancias, que pueden actuar también como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, o agentes desintegradores de comprimidos; También
puede ser un material encapsulante.
En polvos, el excipiente es un sólido finamente
dividido, que está en mezcla con el compuesto finamente dividido de
la invención, o el componente activo. En comprimidos, el componente
activo se mezcla con el excipiente que tiene las propiedades
aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en
la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se
funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente
activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación.
Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño
conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los excipientes adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
El término "composición" también pretende
incluir la formulación del componente activo con material
encapsulante como excipiente, proporcionando una cápsula en la que
el componente activo (con o sin otros excipientes) está rodeado por
un excipiente que está así en combinación con él. De manera similar,
se incluyen los sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se
pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para
administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las
disoluciones en agua estéril o propilenglicol y agua de los
compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para
administración parenteral. Las composiciones líquidas también se
pueden formular en disolución en disoluciones de polietilenglicol
acuoso.
Las disoluciones acuosas para administración
oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y
agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones
acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente
activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal
como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión
conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica incluirá preferiblemente de 0,05% a 99% p
(por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 50% p,
del compuesto de la invención, estando todos los porcentajes en
peso basados en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la
práctica de la presente invención puede ser determinado mediante el
uso de criterios conocidos, que incluyen la edad, el peso y la
respuesta del paciente individual, e interpretado dentro del
contexto de la enfermedad que se está tratando o que se está
previniendo, por alguien con experiencia habitual en la
técnica.
Dentro del alcance de la invención está el uso
de cualquier compuesto de la Fórmula I, IA ó IB definidos
anteriormente para la fabricación de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquier compuesto de la Fórmula I, IA ó IB para la
fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de
cualquier compuesto acorde con la Fórmula I, IA ó IB para la
fabricación de un medicamento para la terapia de diversos estados
de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, dolor
crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y
dolor visceral. Adicionalmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, IA ó IB, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, IA ó IB, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para terapia, más
particularmente para la terapia del dolor.
Además, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, IA ó IB, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para el uso en cualquiera de
las dolencias discutidas anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método de preparación de los compuestos de la
presente invención.
En una realización, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la etapa de hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula
II,
con un compuesto de R^{2}COX, en
presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un
reactivo de acoplamiento, tal como HATU, EDC, seguido de
tratamiento con un ácido, tal como HCl, ácido
acético;
\global\parskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi y amino;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6} y acilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, ciano, metoxi, etoxi,
hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino y heterocicloalquilo
C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente, la presente invención
proporciona un método de preparación de un compuesto de la Fórmula
I,
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona entre
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidrofuranil-metilo,
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
4,4-difluorociclohexanometilo,
N-metil-piperdinilmetilo, y
piperdinil-metilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo, y 2-propilo;
R^{3} se selecciona entre alquilo
C_{1-6} y acilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, y morfolinilo; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención
proporciona un método de preparación de un compuesto de la Fórmula
IA,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de R^{2}COX, en
presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un
reactivo de acoplamiento, seguido de tratamiento con un
ácido;
en la
que:
X y X^{1} se seleccionan independientemente
entre Cl, Br, F y OH;
G es CH ó N;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
CH_{3}C(=O)-O-, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, heteroarilo C_{3-5}, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-4}-amino;
R^{3} y R^{3}_{a} se seleccionan
independientemente entre -H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquilo
C_{1-3}-O-C(=O)-,
alquilo
C_{1-6}-HN-C(=O)-,
H_{2}N-C(=O)- y acilo
C_{1-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
acilo C_{1-6} usado en la definición de R^{3}
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
entre CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, ciano, metoxi,
etoxi, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino,
dialquil-C_{1-6}-amino,
y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de la presente invención también
se pueden preparar según las rutas sintéticas representadas en los
Esquemas 1-7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
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Esquema
4
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Esquema
5
\newpage
Esquema
6
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Esquema
7
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Se derriten a 37ºC membranas con receptor
CB_{1} humano de Receptor Biology (hCB_{1}) o receptor CB_{2}
humano de BioSignal (hCB_{2}), se hacen pasar 3 veces a través de
una aguja de punta roma de calibre 25, se diluyen en el tampón de
unión de cannabinoides (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl_{2} 5 mM, y
0,5 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos, pH 7,4) y se distribuyen
alícuotas que contienen la cantidad apropiada de proteína en placas
de 96 pocillos. La IC_{50} de los compuestos de la invención en
hCB_{1} y hCB_{2} se evalúan a partir de curvas
dosis-respuesta de 10 puntos hechas con
^{3}H-CP55,940 a 20000 a 25000 dpm por pocillo
(0,17-0,21 nM) en un volumen final de 300 \mul. La
unión total y no específica se determina en ausencia y presencia de
0,2 \muM de HU210 respectivamente. Las placas se agitan en vórtex
y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran
a través de Unifilters GF/B (remojados previamente en
polietilenimina al 0,1%) con el recolector Tomtec o Packard usando
3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5 mg de
BSA, pH 7,0). Se secan los filtros durante 1 hora a 55ºC. La
radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) después de
añadir 65 \mul/pocillo de líquido de escintilación
MS-20.
Se derriten a 37ºC membranas con receptor
CB_{1} humano de Receptor Biology (hCB_{1}) o receptor CB_{2}
humano de BioSignal (hCB_{2}), se hacen pasar 3 veces a través de
una aguja de punta roma de calibre 25 y se diluyen en el tampón de
unión de GTP\gammaS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1
mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%). La EC_{50} y
E_{max} de los compuestos de la invención se evalúan a partir de
curvas dosis-respuesta de 10 puntos hechas en 300
\mul con la cantidad apropiada de proteína de membrana y
100000-130000 dpm de GTPg^{35}S por pocillo
(0,11-0,14 nM). La unión basal y máxima estimulada
se determina en ausencia y presencia de 1 \muM (hCB_{2}) o 10
\muM (hCB_{1}) de Win 55,212-2 respectivamente.
Las membranas son preincubadas durante 5 minutos con 56,25 \muM
(hCB2) o 112,5 \muM (hCB_{1}) de GDP antes de su distribución
en placas (15 \muM (hCB_{2}) o 30 \muM (hCB_{1}) de GDP
final). Las placas se agitan en vórtex y se incuban durante 60
minutos a temperatura ambiente, se filtran a través de Unifilters
GF/B (remojados previamente en agua) con el recolector Tomtec o
Packard usando 3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5
mM, NaCl 50 mM, pH 7,0). Se secan los filtros durante 1 hora a 55ºC.
La radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) después
de añadir 65 \mul/pocillo de líquido de escintilación
MS-20. Los estudios sobre antagonistas inversos se
hacen de la misma manera, excepto que (a) se hace una curva dosis
de agonista-respuesta en presencia de una
concentración constante de antagonista, ó (b) se hace una curva
dosis de antagonista-respuesta en presencia de una
concentración constante de agonista.
En base a los ensayos anteriores, la constante
de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención
hacia un receptor particular se determina usando la siguiente
ecuación:
Ki =
IC_{50}/(1+[rad]/Kd),
en la
que
IC_{50} es la concentración del compuesto de
la invención a la cual se ha observado un 50% de
desplazamiento;
[rad] es la concentración de un ligando
radiactivo patrón o de referencia en ese momento; y
Kd es la constante de disociación del ligando
radioactivo hacia el receptor particular.
Usando los ensayos mencionados anteriormente, se
mide que la Ki hacia los receptores CB_{1} humanos para la
mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de
0,72-7170 nM. Se mide que la Ki hacia los
receptores CB_{2} humanos para la mayoría de los compuestos de la
invención está en el intervalo de aproximadamente
0,36-24,7 nM. Se mide que la EC_{50} hacia los
receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la
invención está en el intervalo de aproximadamente
0,85-785 nM. Se mide que la E_{max} hacia los
receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la
invención está en el intervalo aproximadamente
39-140%.
En una realización, se mide que la Ki hacia los
receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la
invención está en el intervalo de 0,72-15 nM. Se
mide que la Ki hacia los receptores CB_{2} humanos para la
mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de
aproximadamente 0,36-3 nM. Se mide que la EC_{50}
hacia los receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los
compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente
0,85-25 nM. Se mide que la E_{max} hacia los
receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la
invención está en el intervalo de aproximadamente
85-131%.
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La invención será descrita adicionalmente en más
detalle por los siguientes Ejemplos, que describen métodos por los
que los compuestos de la presente invención se pueden preparar,
purificar, analizar y ensayar biológicamente, y que no se deben
interpretar como limitantes de la invención.
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Ejemplo
1
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Etapa
A
Se agitaron
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(40 mg, 0,133 mmol) (para su preparación, véanse las
siguientes etapas B, C, D, E y F) y cloruro de
4-acetamidobencenosulfonilo (37 mg, 0,160 mmol) en
3 ml de diclorometano que contenía una cantidad catalítica de DMAP
durante una noche a ta. Se evaporó el disolvente. El producto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 20-80% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 63 mg (78%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,21 (m, 5 H), 1,61 (m, 3
H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 2,07 (m, 1
H), 2,11 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 4,42 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,29
(dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,50 (d,
J=1,56 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,98
Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 497,2; Anál. Calc. para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{3}S + 1,4 TFA + 0,4 H_{2}O: C, 53,94;
H, 5,80; N, 8,44. Encontrado: C, 53,98; H, 5,79; N, 8,50.
Etapa
B
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo
(13,2 ml, 170,2 mmol) a una disolución en diclorometano (200 ml)
frío (0ºC) de
4-fluoro-3-nitroanilina
(24,15 g, 154,7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a ta durante una noche. Después, la disolución se
diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con HCl 2M, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el
producto se usó directamente para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 35,5 g (99%); ^{1}H NMR (400
MHz, CLOROFORMO-D) \delta 3,81 (s, 3 H), 7,02 (s,
1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,17 (dd,
J=6,35, 2,64 Hz, 1 H).
Etapa
C
Se agitaron
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (1,00 g, 4,67 mmol) y ciclohexilmetilamina (0,730 ml,
5,60 mmol) en EtOH (20 ml) que contenía TEA (1,0 ml, 7,00 mmol) a
75ºC durante 24 h. Se concentró el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución de KHSO_{4} al 5%,
una disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando hex:EtOAc 4:1 sobre gel de sílice.
Rendimiento: 1,05 g (73%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,04 (ddd, J = 24,02,
12,11, 2,93 Hz, 2 H), 1,25 (m, 3 H), 1,69 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H),
1,79 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 6,44,
5,66 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 6,46 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 9,37 Hz,
1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,05 (d, J = 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (m, 1 H).
Etapa
D
\newpage
Se disolvió
{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}carbamato
de metilo (1,05 g, 3,42 mmol) en 30 ml de EtOAc que contenía una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en un
aparato de hidrogenación Parr en una atmósfera de H_{2}
(276 kPa, 40 psi) a ta durante una noche. Se filtró la disolución a
través de Celite y se evaporó el disolvente. El producto se usó
directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 950 mg (99%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 277,9.
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Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvieron
{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (950 mg, 3,43 mmol) y DMAP (100 mg, 0,858 mmol) en 25 ml
de diclorometano. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo
(0,460 ml, 3,77 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 1 h. Se
concentró el disolvente. El residuo se dividió en dos partes y cada
una de ellas se disolvió en 3 ml de AcOH glacial en un tubo sellado.
Se calentaron las disoluciones a 150ºC usando un instrumento de
microondas Smith Synthesizer de Personal Chemistry durante tres
intervalos de 30 min (3 X 30 min). Se combinaron los dos tubos y se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con una disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando diclorometano:éter dietílico 3:1.
Rendimiento: 656 mg (56%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,08 (m, 2 H), 1,18 (m, 3
H), 1,54 (s, 9 H), 1,65 (m, 1 H), 1,69 (m, 2 H), 1,73 (dd, J =
5,96, 3,22 Hz, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,10 (d, J = 7,42
Hz, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H),
7,59 (d, J = 1,76 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato
de metilo (650 mg, 1,89 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. Se añadió gota a gota HCl 1M/éter (2,65 ml, 2,65 mmol) y
se agitó la disolución a 0ºC durante 15 min. Después se añadió
lentamente LiAlH_{4} (360 mg, 9,45 mmol) y se agitó la disolución
a ta durante una noche. La mezcla de reacción se calmó a 0ºC por
adición de MeOH (5 ml) seguido de agua (10 ml). La disolución se
diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se
evaporó el disolvente y el producto se usó directamente para la
Etapa A sin purificación adicional. Rendimiento: 544 mg (96%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,08
(s, 2 H), 1,17 (m, 3 H), 1,54 (s, 9 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (m, 2
H), 1,72 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 4,06 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 6,60 (dd, J=8,69, 2,25 Hz, 1
H), 7,00 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=8,59 Hz, 1
H).
\newpage
Ejemplo
2
Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el
Ejemplo 1, usando
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(253 mg, 0,845 mmol) (preparado según los procedimientos en el
Ejemplo 1, Etapas B-F), cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (245 mg, 1,10 mmol) y DMAP
(catalítico) en 20 ml de DCM. La disolución se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice usando hexanos:EtOAc 2:1
como eluyente para proporcionar el producto del título.
Rendimiento: 380 mg (93%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,09 (m, 2 H), 1,21 (m, 3
H), 1,54 (s, 9 H), 1,64 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,76
(m, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 4,12 (d, J=7,23 Hz,
2 H), 7,18 (m, J=8,98 Hz, 2 H), 7,30 (d, J=8,98 Hz, 1
H), 7,77 (d, J=9,18 Hz, 2 H), 8,30 (d, J=9,18 Hz, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
(375 mg, 0,774 mmol) (preparada según el procedimiento en el
Ejemplo 2) en 20 ml de EtOH que contenía una cantidad catalítica de
Pd/C al 10%. La disolución se agitó en un aparato de hidrogenación
Parr en una atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) a ta
durante 3 h. Se filtró la disolución a través de Celite y se
concentró el disolvente. Rendimiento: 332 mg (94%); ^{1}H NMR
(400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,22 (m, 6 H),
1,60 (m, 1 H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 2,08
(m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 4,42 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,56 (d,
J=8,79 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,32 (dd,
J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,81 (d,
J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 455,0; Anál. Calc.
para C_{25}H_{34}N_{4}O_{2}S + 1,5 TFA + 0,4
H_{2}O: C, 53,14; H, 5,78; N, 8,85. Encontrado: C, 53,10; H, 5,67;
N, 8,92.
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Ejemplo
4
Se agitaron
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(50 mg, 0,110 mmol) y cloruro de propionilo (0,012 ml, 0,143 mmol)
en 3 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta
durante 12 h. Se concentró el disolvente y el producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 20-80% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 68 mg (99%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,16 (t, J=7,62 Hz, 3
H), 1,21 (m, 5 H), 1,60 (m, 2 H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75
(m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 2,38 (q, J=7,62 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H),
4,42 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,42 (d,
J=8,98 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,98 Hz, 2 H),
7,81 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 511,2; Anál.
Calc. para C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}S + 1,5 TFA + 0,2 H_{2}O:
C, 54,33; H, 5,87; N, 8,18. Encontrado: C, 54,32; H, 5,84; N,
8,25.
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Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 4,
usando
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(50 mg, 0,110 mmol), cloruro de isobutirilo (0,015 ml, 0,143 mmol)
y una cantidad catalítica de DMAP en 3 ml de DCM. Rendimiento: 73
mg (99%); ^{1}H NMR (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,15 (d, J=6,83 Hz, 6 H), 1,21 (m, 5 H), 1,62 (m, 2
H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 2,61
(dt, J=13,82, 6,86 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 4,42 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,98
Hz, 2 H), 7,50 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,98 Hz, 2
H), 7,82 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 525,3;
Anál. Calc. para C_{29}H_{40}N_{4}O_{3}S + 1,7 TFA + 0,3
H_{2}O: C, 53,75; H, 5,89; N, 7,74. Encontrado: C, 53,75; H,
5,87; N, 7,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 4,
usando
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(50 mg, 0,110 mmol), cloruro de isobutirilo (0,018 ml,
0,143 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en 3 ml de DCM.
Rendimiento: 76 mg (99%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,21 (m, 5 H), 1,26 (s,
9 H), 1,62 (m, 2 H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75 (m,
2 H), 2,07 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 4,42 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,29
(dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,49 (d,
J=1,76 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,98 Hz, 1
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 539,2; Anál. Calc. para
C_{30}H_{42}N_{4}O_{3}S + 1,4 TFA + 0,5 H_{2}O: C,
55,69; H, 6,33; N, 7,92. Encontrado: C, 55,70; H, 6,31; N,
7,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disolvieron
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(55 mg, 0,121 mmol), carbonato de cesio (78 mg, 0,242
mmol) y yoduro de etilo (0,011 ml, 0,133 mmol) en 1 ml de DMF en un
tubo sellado inundado con nitrógeno. Se calentó la disolución a
125ºC en un instrumento de microondas SmithSynthesizer de Personal
Chemistry durante 10 min. Se añadieron otros 0,133 mmol (0,011 ml)
de yoduro de etilo y se calentó la disolución durante otros 10 min.
Después este procedimiento se repitió 3 veces más. Después se
concentró el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el
producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-80% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 39 mg (54%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,19 (t, J=7,23 Hz, 3 H),
1,23 (m, 5 H), 1,62 (m, 2 H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75
(m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 3,10 (q, J=7,23 Hz, 2 H), 3,17 (s, 3 H),
4,43 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,52 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,18 (d, J=8,98
Hz, 2 H), 7,32 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,51
(d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 483,3; Anál. Calc. para
C_{27}H_{38}N_{4}O_{2}S + 1,8 TFA: C, 53,43; H, 5,83; N,
8,14. Encontrado: C, 53,51; H, 5,81; N, 8,13.
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Ejemplo
8
Se calentó
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(45 mg, 0,099 mmol) en 1 ml de ácido fórmico en un tubo sellado a
125ºC durante 15 min usando un instrumento de microondas
SmithSynthesizer de Personal Chemistry. Se concentró el disolvente y
el producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-80% CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 61 mg (99%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,21 (m, 5 H), 1,62 (m,
2 H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H),
3,23 (s, 3 H), 4,42 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J=8,98, 1,95 Hz,
1 H), 7,45 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=1,76 Hz, 1 H),
7,70 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H);
MS (ESI) (M+H)^{+}: 483,0; Anál. Calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}S + 1,4 TFA + 0,5 H_{2}O: C, 53,11;
H, 5,63; N, 8,60. Encontrado: C, 53,02; H, 5,62; N, 8,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvieron
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(42 mg, 0,0730 mmol) y pirrolidina (0,030 ml, 0.365 mmol) en 1 ml
de DMF en un tubo sellado. Se calentó la disolución a 125ºC en un
instrumento de microondas SmithSynthesizer de Personal Chemistry
durante 15 min. Se concentró el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se
concentró el disolvente y el producto en bruto se purificó por HPLC
de fase inversa usando 20-80% de CH_{3}CN/H_{2}O
y después se liofilizó proporcionando el compuesto del título como
la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 51 mg (88%); ^{1}H NMR
(400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,24
(m, 5 H), 1,63 (m, 2 H), 1,67 (s, 11 H), 1,70 (m, 1 H), 1,78 (m, 2
H), 2,09 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,78
(m, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,44 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,28 (dd,
J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,59 (d, J=1,76 Hz,
1 H), 7,77 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 566,2; Anál. Calc. para
C_{31}H_{43}N_{5}O_{3}S + 2,7 TFA + 0,4 H_{2}O: C, 49,63;
H, 5,32; N, 7,95. Encontrado: C, 49,63; H, 5,33; N, 7,93.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(155 mg, 0,341 mmol) en 5 ml de DCM que contenía una cantidad
catalítica de DMAP. Se añadió cloruro de bromoacetilo (0,035 ml,
0,409 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 3 h. La disolución
se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto
se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando
EtOAc 50-75% en hexanos como eluyente para
proporcionar el producto del título. Rendimiento: 175 mg (89%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,09
(m, 1 H), 1,12 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,19 (d, J=8,59 Hz, 2 H),
1,54 (s, 9 H), 1,65 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,75
(m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 3,21 (d, J=1,17 Hz, 3 H), 4,04 (s, 1
H), 4,12 (m, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H),
7,28 (m, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,66 (t, J=8,49 Hz, 2 H), 8,44 (d,
J=8,40 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 9,
usando
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(40 mg, 0,0695 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (0,030 mg, 0,348
mmol) y DIPEA (0,060 ml, 0,348 mmol) en 1 ml de DMF. Rendimiento:
35 mg (77%); ^{1}N MR (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70 (m, 1
H), 1,78 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 3,27 (s, 3
H), 4,18 (s, 2 H), 4,45 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J=8,98,
1,95 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=1,76 Hz,
1 H), 7,77 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 540,3; Anál. Calc. para
C_{29}H_{41}N_{5}O_{3}S + 2,9 TFA + 0,5 H_{2}O: C, 47,53;
H, 5,15; N, 7,96. Encontrado: C, 47,57; H, 5,11; N, 7,99.
\newpage
Ejemplo
11
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 9,
usando
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(56 mg, 0,0973 mmol) y morfolina (0,045 ml, 0,486 mmol) en 1 ml de
DMF. Rendimiento: 15 mg (26%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m, 5 H),
1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11
(m, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,42 (m, 4 H), 3,96 (m, 4 H), 4,17 (s, 2
H), 4,45 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,54
(d, J=9,18 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,98 Hz,
2 H), 7,83 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
582,2; Anál. Calc. para C_{31}H_{43}N_{5}O_{4}S + 3,2 TFA +
0,2 H_{2}O: C, 47,27; H, 4,94; N, 7,37. Encontrado: C, 47,23; H,
4,92; N, 7,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 9,
usando
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(37 mg, 0,0608 mmol) e hidróxido de amonio (acuoso al 28%) (0,5 ml,
exceso) en 1 ml de DMF. Rendimiento: 28 mg (74%); ^{1}H NMR (400
MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m,
5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H),
2,10 (m, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,89 (s, 2 H), 4,44 (d, J=7,62 Hz, 2
H), 7,30 (dd, J=, 8,98,1,95 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=9,18 Hz, 2 H), 7,58
(d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,82
(d, J=9,18 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 512,0; Anál. Calc.
para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}S + 2,6 TFA + 1,6 H_{2}O: C,
46,21; H, 5,15; N, 8,37. Encontrado: C, 46,22; H, 5,09; N, 8,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 9,
usando
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(50 mg, 0,0869 mmol) y acetato de sodio (35 mg, 0,434 mmol) en 2 ml
de DMF. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin
ninguna purificación adicional. Rendimiento: 48 mg (99%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 555,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se llevó a reflujo acetato de
2-[(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo
(48 mg, 0,0869 mmol) en 2 ml de EtOH que contenía LiOH 1M (0,5 ml,
exceso) durante 2 h. Se concentró el disolvente y el residuo se
disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el producto en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-80% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 16 mg (29%); ^{1}H NMR
(400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m, 5 H),
1,63 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,10 (m,
1 H), 3,27 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H), 4,45 (d, J = 7,62 Hz, 2 H),
7,31 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,53 (d,
J = 1,95 Hz, 1 H), 7,83 (m, 3 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
513,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se agitaron
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(para su preparación, véase el Ejemplo 1) (80 mg, 0,267 mmol) y
cloruro de
3-bromo-2-cloro-piridina-5-sulfonilo
(95 mg, 0,320 mmol) en 3 ml de DCM que contenía una cantidad
catalítica de DMAP a ta durante una noche. La disolución se lavó
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando hexanos:EtOAc 2:1 como eluyente.
Rendimiento: 127 mg (86%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,09 (m, 1 H), 1,11 (m, 1
H), 1,15 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H), 1,54 (s, 9
H), 1,64 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H),
2,02 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 4,13 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,12 (dd,
J=8,79, 1,56 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 8,06 (d, J=2,15 Hz, 1 H),
8,41 (d, J=2,15 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 553,0; Anál.
Calc. para C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}SClBr + 0,1 H_{2}O: C,
51,87; H, 5,48; N, 10,08. Encontrado: C, 52,01; H, 5,54; N,
9,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se disolvieron
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(50 mg, 0,0903 mmol) y etanolamina (0,025 ml, 0,451 mmol) en 2 ml
de DMF. Se calentó la disolución a 120ºC durante 30 min usando un
instrumento de microondas SmithSynthesizer de Personal Chemistry. Se
evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 45 mg (72%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D4): \delta 1,25 (m, 5 H), 1,65 (m,
2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H),
3,27 (s, 3 H), 3,61 (t, J=5,37 Hz, 2 H), 3,70 (t, J=5,47 Hz, 2 H),
4,47 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,38 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H),
7,61 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,89 (d,
J=8,98 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+} 578,3; Anál. Calc. para
C_{26}H_{38}N_{5}O_{3}SBr + 1,9 TFA + 0,2 H_{2}O: C,
44,69; H, 5,07; N, 8,74. Encontrado: C, 44,71; H, 5,13; N, 8,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se disolvió
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-[(2-hidroxietil)amino]-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(55 mg, 0,0794 mmol) en 15 ml de EtOH que contenía una cantidad
catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una atmósfera
de H_{2} (276 kPa, 45 psi) usando un aparato de hidrogenación Parr
a ta durante 5 h. Se filtró la disolución a través de Celite y se
evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 31 mg (64%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m,
2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H),
3,27 (s, 3 H), 3,49 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,70 (t, J=5,57 Hz, 2 H),
4,47 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,63 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,41 (dd,
J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=7,42 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=1,95 Hz,
1 H), 7,88 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=2,34 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 500,3; Anál. Calc. para
C_{26}H_{37}N_{5}O_{3}S + 2,5 TFA + 1,7 H_{2}O: C, 45,67;
H, 5,30; N, 8,59. Encontrado: C, 45,69; H, 5,32; N, 8,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Etapa
A
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 17 usando
N-(3-bromo-5-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}piridin-2-il)acetamida
(véase la Etapa B para su preparación) (16 mg, 0,0278 mmol). El
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 13 mg (76%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m,
2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H),
2,19 (s, 3 H), 3,30 (s, 1 H), 4,46 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,36 (dd,
J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,89,
2,25 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=8,98 Hz,
1 H), 8,40 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 498,2; Anál.
Calc. para C_{26}H_{35}N_{5}O_{3}S + 2,0 TFA + 1,0 H_{2}O:
C, 48,45; H, 5,29; N, 9,42. Encontrado: C, 48,37; H, 5,16; N,
9,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvió
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(87 mg, 0,157 mmol) en 2 ml de DMF que contenía amoniaco (28% p/v
en agua) (1 ml). Se calentó la disolución a 120ºC durante 30 min
usando un instrumento de microondas de Personal Chemistry. Se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el disolvente. El producto
se disolvió en 2 ml de DCE que contenía una cantidad catalítica de
DMAP. Se añadió cloruro de acetilo (0,055 ml, 0,785 mmol) y se
calentó la disolución a 120ºC durante 30 min un instrumento de
microondas de Personal Chemistry. La disolución se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente.
Rendimiento: 16 mg (18%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 578,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitaron
3-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(véase la Etapa B y C para su preparación) (40 mg, 0,0880 mmol) y
cloruro de acetilo (0,008 ml, 0,106 mmol) en 2 ml de DCM que
contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante 1 h. Se
evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 38 mg (71%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m, 5 H), 1,65 (m, 2
H), 1,68 (s, 9 H), 1,71 (m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H),
2,11 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 4,46 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,32 (m, 2
H), 7,47 (t, J=8,01 Hz, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,84 (d, J=8,98 Hz, 1
H), 7,93 (t, J=1,86 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 497,2;
Anál. Calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{3}S + 1,7 TFA + 0,5
H_{2}O: C, 52,20; H, 5,58; N, 8,01. Encontrado: C, 52,14; H,
5,48; N, 8,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(50 mg, 0,167 mmol) y cloruro de
3-nitrofenilsulfonilo (44 mg, 0,200 mmol) en 3 ml de
DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante una
noche. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto
en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente. Rendimiento: 75 mg (94%); ^{1}H
NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,09 (m, 1 H),
1,11 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,21 (m, 1 H), 1,53
(s, 9 H), 1,64 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,76 (m, 1
H), 2,03 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 4,12 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,18 (m,
2 H), 7,31 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,67 (t, J=8,01 Hz, 1 H),
7,91 (m, 1 H), 8,39 (t, J=1,76 Hz, 1 H), 8,43 (ddd, J=8,10, 2,25,
0,98 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-3-nitrobencenosulfonamida
(72 mg, 0,149 mmol) en 15 ml de EtOH que contenía una cantidad
catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una atmósfera
de H_{2} (310 kPa, 45 psi) usando un aparato de hidrogenación
Parr a ta durante 6 h. Se filtró la disolución a través de Celite y
se evaporó el disolvente. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente.
Rendimiento: 43 mg (63%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,08 (m, 1 H), 1,11 (m, 1
H), 1,15 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H), 1,54 (s, 9 H),
1,65 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 2,03 (m,
1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,82 (m, 2 H), 4,11 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,83
(ddd, J=8,01, 2,44, 0,88 Hz, 1 H), 6,90 (t, J=1,95 Hz, 1 H),
6,97 (m, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H).
\newpage
Ejemplo
20
Se calentaron
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(para su preparación, véase el Ejemplo 9, Etapa B) (56 mg, 0,0973
mmol) y etanolamina (0,030 ml, 0,487 mmol) en 1 ml de DMF a 125ºC
durante 15 min usando un instrumento de microondas de Personal
Chemistry. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el
disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-70% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 20 mg (31%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,24 (m, 5 H),
1,63 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m,
1 H), 3,24 (s, 2 H), 3,27 (m, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 4,07 (s, 2 H),
4,45 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,31 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,53 (d,
J=8,98 Hz, 2 H), 7,59 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,98 Hz, 2
H), 7,84 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
556,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Etapa
A
Se agitaron
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F para su preparación)
(30 mg, 0,0995 mmol) y cloruro de
4-ureido-bencenosulfonilo (28 mg,
0,119 mmol) en 3 ml de DMF que contenía una cantidad catalítica de
DMAP a ta durante 4 h. Se evaporó el disolvente. El producto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-70% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 24 mg (39%);
^{1}H NMR (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,50-1,55 (m, 2 H),
1,56-1,63 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H),
2,32-2,40 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,34 (dt,
J=11,42, 2,34 Hz, 2 H), 3,92 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,95 (d, J=3,12
Hz, 1 H), 4,51 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,32 (ddd, J=9,03, 2,00, 0,88
Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,49-7,54 (m, 3
H), 7,88 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 500,0;
Anál. Calc. para C_{25}H_{33}N_{5}O_{4}S + 1,7 TFA + 0,6
H_{2}O: C, 48,43; H, 5,14; N, 9,94. Encontrado: C, 48,44; H, 5,04;
N, 10,04.
Etapa
B
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo
(13,2 ml, 170,2 mmol) a una disolución en diclorometano (200 ml)
frío (0ºC) de
4-fluoro-3-nitroanilina
(24,15 g, 154,7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a ta durante una noche. Después la disolución se
diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con HCl 2M, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el
producto se usó directamente para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 35,5 g (99%); ^{1}H NMR (400
MHz, CLOROFORMO-D): \delta 3,81 (s, 3 H), 7,02
(s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J =
6,35, 2,64 Hz, 1 H).
Etapa
C
Se agitaron
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (2,0 g, 9,32 mmol) y
4-aminometiltetrahidropirano (1,28 g, 11,2 mmol) en
50 ml de EtOH que contenía TEA (2,0 ml, 14,0 mmol) a 75ºC durante 48
h. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con KHSO_{4} acuoso al 5%, una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente. Rendimiento: 2,53 g (88%); ^{1}H
NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,42
(ddd, J=25,24, 12,06, 4,49 Hz, 2 H), 1,73 (d, J=1,76
Hz, 1 H), 1,76 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
1,88-2,01 (m, 1 H), 3,22 (dd, J=6,74, 5,57
Hz, 2 H), 3,42 (td, J=11,86, 2,05 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H),
4,01 (d, J=4,30 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=3,51 Hz, 1 H),
6,48 (br s, 1 H), 6,85 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,65 (br s, 1
H), 8,03-8,09 (m, 2 H).
Etapa
D
Se disolvió
{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (2,53 g, 8,18 mmol) en 50 ml de EtOAc que contenía una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una
atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) usando un aparato de
hidrogenación Parr durante una noche a ta. Se filtró la disolución
a través de Celite y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,29 g
(99%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,40 (ddd, J=25,09,
12,01, 4,49 Hz, 2 H), 1,70-1,74 (m, 1 H),
1,74-1,77 (m, 1 H), 1,81-1,92 (m, 1
H), 2,99 (d, J=6,64 Hz, 2 H), 3,34 (br s, 2 H), 3,41 (dt,
J=11,81, 2,15 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,99 (d,
J=3,51 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 6,38
(br s, 1 H), 6,55-6,60 (m, 1 H),
6,62-6,68 (m, 1 H), 6,95 (br s, 1 H).
Etapa
E
Se disolvieron
{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (2,29 g, 8,20 mmol) y DMAP (0,20 g, 1,64 mmol) en 75 ml
de DCM. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (1,10 ml,
9,02 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 2 h. La disolución
se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. El residuo se disolvió en 25 ml de
AcOH y se calentó a 125ºC durante 1 h usando un instrumento de
microondas de Personal Chemistry. Se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
hexanos:acetona 4:3 como eluyente. Rendimiento: 1,81 g (64%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta
1,48-1,54 (m, 4 H) 1,56 (s, 9 H),
2,23-2,35 (m, 1 H) 3,27-3,35 (m, 2
H), 3,78 (s, 3 H), 3,96 (t, J=2,93 Hz, 1 H), 3,99 (t,
J=3,03 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=7,42 Hz, 2 H),
6,63 (br s, 1 H) 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,41 (br s, 1
H), 7,61 (d, J=1,95 Hz, 1 H).
Etapa
F
Se disolvió
[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato
de metilo (1,80 g, 5,21 mmol) en 75 ml de THF a 0ºC. Se añadió gota
a gota HCl 1M/éter (7,3 ml, 7,29 mmol) y se agitó la disolución a
0ºC durante 15 min. Se añadió lentamente LiAlH_{4} (988 mg, 26,1
mmol) y se agitó la disolución a ta durante una noche. La reacción
se calmó a 0ºC por la adición de MeOH (5 ml) seguido de agua (10
ml) y se dejó en agitación la disolución a ta durante 30 min. Se
añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (10 g) y se agitó la disolución a
ta durante otros 30 min. Se filtró la disolución y se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,54 g
(98%); ^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta
1,49-1,53 (m, 4 H), 1,53-1,57 (m, 9
H), 2,22-2,32 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H),
3,26-3,35 (m, 2 H), 3,95 (t, J=3,03
Hz, 1 H), 3,97-4,00 (m, 1 H), 4,13 (d, J=7,42
Hz, 2 H), 6,61 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 6,99 (d,
J=1,95 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se agitaron
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(200 mg, 0,663 mmol) y cloruro de
N-acetilsulfanililo (186 mg, 0,796 mmol) en 10 ml de
DCM que contenía DMAP (16 mg, 0,133 mmol) a ta durante 48 h. La
disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se
evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 353 mg (87%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,51-1,57
(m, 2 H), 1,56-1,65 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,14
(s, 3 H), 2,32-2,41 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,35
(td, J=11,47, 2,64 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=2,93 Hz, 1
H), 3,96 (d, J=3,71 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=7,62 Hz, 2
H), 7,32 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,45 (d,
J=8,98 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,71
(d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,88 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 499,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se agitaron
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(37 mg, 0,123 mmol) y cloruro de
N-acetilsulfanililo (37 mg, 0,160 mmol) en 5 ml de
DCM que contenía DMAP (catalítico) a ta durante una noche. La
disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se hizo
pasar el producto a través de un tapón de gel de sílice usando EtOAc
como eluyente y se evaporó el disolvente. El producto se disolvió
en 5 ml de DMF a 0ºC y se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite)
(7 mg, 0,185 mmol) seguido de yodometano (0,012 ml, 0,185 mmol). La
disolución se agitó a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. Se evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC
de fase inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O
y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal
de TFA correspondiente. Rendimiento: 28 mg (36%); ^{1}H NMR (400
MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,51-1,57 (m, 2 H), 1,57-1,64 (m, 2
H), 1,69 (s, 9 H), 2,00 (br s, 3 H), 2,32-2,41 (m,
1 H), 3,29-3,30 (m, 6 H), 3,32-3,39
(m, 2 H), 3,93 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,51 Hz,
1 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,34 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H),
7,48 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,59-7,65 (m, 3
H), 7,90 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 513,0;
Anál. Calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{4}S + 2,3 TFA + 0,2
H_{2}O: C, 48,75; H, 5,01; N, 7,20. Encontrado: C, 48,69; H, 4,97;
N, 7,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitaron
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(véanse las siguientes Etapas B y C para su preparación) (375 mg,
0,821 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (0,120 ml, 0,985 mmol) en
20 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta
durante 3 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-75% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 445 mg (83%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,29 (s, 9 H),
1,50-1,56 (m, 2 H), 1,57-1,65 (m, 2
H), 1,67 (s, 9 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 3,26 (s, 3
H), 3,35 (td, J=11,47, 2,64 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,96
(d, J=3,32 Hz, 1 H), 4,51 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J=9,08,
2,05 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=1,95 Hz,
1 H), 7,75 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 7,86 (d,
J=8,98 Hz, 1 H), 9,39 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
541,0.
Etapa
B
Se agitaron
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(280 mg, 0,929 mmol) y cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (247 mg, 1,11 mmol)
en 10 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta
durante una noche. La disolución se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea usando hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente. Rendimiento:
404 mg (89%); ^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D):
\delta 1,51-1,57 (m, 13 H),
2,24-2,34 (m, 1 H), 3,27 (s, 3 H),
3,30-3,38 (m, 2 H), 3,99 (t, J=2,93 Hz,
1 H), 4,02 (t, J=3,03 Hz, 1 H), 4,20 (d, J=7,42 Hz,
2 H), 7,19-7,23 (m, 2 H), 7,29-7,33
(m, 1 H), 7,77 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 8,30 (d, J=8,79
Hz, 2 H).
Etapa
C
Se disolvió
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
(400 mg, 0,822 mmol) en 30 ml de EtOAc:EtOH 1:1 que contenía una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una
atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) usando un aparato de
hidrogenación Parr durante una noche a ta. Se filtró la disolución
a través de Celite y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 375 mg
(99%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 457,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Etapa
A
Se disolvió acetato de
2-[(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo
(véase la siguiente Etapa B para su preparación) (45 mg, 0,0808
mmol) en 3 ml de MeOH a 0ºC. Se añadió NaOMe al 25%/MeOH (pH
ajustado a 9,0) y se agitó la disolución a 0ºC durante 2 h. Se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%. La fase acosa se
basificó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se
extrajo con EtOAc (2 X). La fase orgánica se lavó con salmuera y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de
fase inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y
se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. Rendimiento: 35 mg (69%); ^{1}H NMR
(400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,51-1,57 (m, 2 H), 1,57-1,65 (m, 2
H), 1,68 (s, 9 H), 2,32-2,41 (m, 1 H), 3,26 (s, 3
H), 3,35 (dt, J=11,47, 2,64 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=2,93 Hz, 1 H),
3,96 (d, J=3,71 Hz, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H),
7,33 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,54 (d,
J=1,56 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,89 (d, J=8,98 Hz,
1 H); MS (ESI) (M+H)+: 515,0; Anál. calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{5}S + 2,2 TFA + 1,6 H_{2}O: C, 42,84;
H, 4,48; N, 6,25. Encontrado: C, 42,77; H, 4,28; N, 6,65.
Etapa
B
Se agitaron
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(45 mg, 0,0986 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (0,013 ml, 0,118
mmol) en 2 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a
ta durante 3 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc como eluyente.
Rendimiento: 45 mg (82%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,50-1,55
(m, 13 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 3,18
(s, 3 H), 3,29-3,37 (m, 2 H), 3,97 (t, J=2,83 Hz, 1
H), 4,00 (t, J=2,64 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=7,23 Hz, 2 H)
4,67-4,71 (m, 2 H), 7,18-7,24 (m, 2
H), 7,24-7,29 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,79 Hz, 2 H),
7,62 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Etapa
A
Se agitaron
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(véase la siguiente Etapa B para su preparación) (36 mg, 0,0625
mmol) e hidrocloruro de dimetilamina (25 mg, 0,311 mmol) en 2 ml de
DMF que contenían DIPEA (0,054 ml, 0,311 mmol) a 125ºC durante 15
min usando un instrumento de microondas de Personal Chemistry. Se
evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-60% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 34 mg (83%);
^{1}H NMR (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,50-1,55 (m, 2 H), 1,56-1,64 (m, 2
H), 1,66 (s, 9 H), 2,31-2,40 (m, 1 H), 2,99 (s, 6
H), 3,26 (s, 3 H), 3,35 (dt, J=11,47, 2,64 Hz, 2 H), 3,93 (d,
J=2,93 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,49 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 7,26 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,52
(d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,76 (d,
J=8,98 Hz, 2 H), 7,81 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 542,3; Anál. Calc. para
C_{28}H_{39}N_{5}O_{4}S + 2,3 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 47,64;
H, 5,31; N, 8,52. Encontrado: C, 47,68; H, 5,27; N, 8,55.
Etapa
B
Se agitaron
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(160 mg, 0,350 mmol) y cloruro de bromoacetilo (0,035 ml, 0,420
mmol) en 5 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a
ta durante 3 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc como eluyente.
Rendimiento: 127 mg (63%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,50-1,58
(m, 11 H), 1,59-1,67 (m, 2 H),
2,25-2,36 (m, 1 H), 3,21 (s, 3 H),
3,30-3,39 (m, 2 H), 3,99 (br s, 1 H), 4,01 (br
s, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 4,20 (d, J=7,42 Hz, 2 H) 4,23 (s, 1 H), 7,22
(s, 1 H), 7,24-7,30 (m, 2 H),
7,53-7,59 (m, 2 H), 7,63-7,70 (m, 2
H), 8,43 (d, J=14,84 Hz, 1 H).
Ejemplo
27
Mismo procedimiento que en la Etapa A en el
Ejemplo 26 usando
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(50 mg, 0,0866 mmol) y 28% (p/v) de amoniaco en agua (0,5 ml) en 2
ml de DMF. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 41 mg (75%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta
1,50-1,56 (m, 2 H), 1,56-1,64 (m, 2
H), 1,67 (s, 9 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 3,26 (s, 3
H), 3,35 (dt, J=11,47, 2,64 Hz, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 3,94 (d,
J=2,93 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,32 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=7,42 Hz, 2
H), 7,27 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,56
(d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=9,18 Hz, 2 H), 7,83 (d, J=8,79 Hz,
1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 514,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Mismo procedimiento que en la Etapa A en el
Ejemplo 26 usando
2-bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(30 mg, 0,0519 mmol), DIPEA (0,045 ml, 0,260 mmol) e hidrocloruro
de metilamina (18 mg, 0,260 mmol) en 2 ml de DMF. El producto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-60% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 20 mg (60%);
^{1}H NMR (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,49-1,57 (m, 2 H), 1,55-1,63 (m, 2
H), 1,66 (s, 9 H), 2,32-2,39 (m, 1 H), 2,78 (s, 3
H), 3,26 (s, 3 H), 3,35 (dt, J=11,42, 2,54 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=2,93
Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 4,48 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,79
Hz, 2 H), 7,54 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,80
(d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 528,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Etapa
A
Se agitaron
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(véase la siguiente Etapa B para su preparación) (270 mg, 0,484
mmol) y etanolamina (0,145 ml, 2,42 mmol) en 5 ml de DMF a 120ºC
durante 3 h. Se concentró el disolvente. El producto precipitó y se
aclaró con éter. El producto se disolvió en una mezcla de EtOH:AcOH
5:1 (40 ml) que contenía una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y
se agitó en una atmósfera de H_{2} (345 kPa, 50 psi) usando un
aparato de hidrogenación Parr a ta durante 24 h. Se filtró la
disolución a través de Celite y se evaporó el disolvente. El
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 240 mg (81%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta
1,52-1,57 (m, 2 H), 1,58-1,65 (m, 2
H), 1,69 (s, 9 H), 2,33-2,41 (m, 1 H), 3,26 (s, 3
H), 3,36 (td, J=11,47, 2,64 Hz, 2 H), 3,48 (t, J=5,66 Hz, 2
H), 3,70 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,96 (d,
J=3,71 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,61 (d, J=8,98 Hz, 1 H),
7,41 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H),
7,61 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,99 (dd,
J=2,44, 0,68 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 502,0; Anál.
Calc. para C_{25}H_{35}N_{5}O_{4}S + 2,7 TFA: C, 45,11; H,
4,69; N, 8,65. Encontrado: C, 45,18; H, 4,73; N, 8,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(180 mg, 0,597 mmol) y cloruro de
3-bromo-2-cloro-piridina-5-sulfonilo
(225 mg, 0,776 mmol) en 5 ml de DCM que contenía una cantidad
catalítica de DMAP a ta durante 4 h. La disolución se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente.
Rendimiento: 275 mg (83%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,51-1,60
(m, 13 H), 2,24-2,34 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H),
3,30-3,38 (m, 2 H), 3,99 (t, J=2,93 Hz, 1
H), 4,02 (t, J=2,93 Hz, 1 H), 4,20 (d, J=7,42 Hz, 2
H), 7,15 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H),
7,29-7,33 (m, 2 H), 8,08 (d, J=2,15 Hz, 1 H),
8,39 (d, J=2,15 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento que en la Etapa
A en el Ejemplo 29 usando
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(70 mg, 0,126 mmol) y 2-metoxietilamina (0,055 ml,
0,630 mmol) en 2 ml de DMF. El producto se purificó por HPLC de
fase inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y
se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. Rendimiento: 36 mg (45%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta
1,52-1,57 (m, 2 H), 1,57-1,66 (m, 2
H), 1,69 (s, 9 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 3,26 (s, 3
H), 3,32-3,39 (m, 5 H), 3,52-3,56
(m, 4 H), 3,93 (d, J=3,32 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,91 Hz, 1
H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,59 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,41 (dd,
J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=9,18, 1,95 Hz, 1 H), 7,61 (d,
J=1,76 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=1,95 Hz, 1 H);
MS (ESI) (M+H)^{+}: 516,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(3-bromo-5-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}piridin-2-il)acetamida
(véase la siguiente Etapa B para su preparación) (56 mg, 0,0992
mmol) en 20 ml de EtOH que contenía una cantidad catalítica de Pd/C
al 10%. La disolución se agitó en una atmósfera de H_{2} (276
kPa, 40 psi) usando un aparato de hidrogenación Parr durante una
noche a ta. Se filtró la disolución a través de Celite y se evaporó
el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase inversa
usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 36 mg (45%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,52-1,57
(m, 2 H), 1,57-1,66 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H),
2,33-2,42 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,35 (td,
J=11,47, 2,83 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,71
Hz, 1 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,70 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,40
(dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=9,37, 2,54 Hz, 1 H), 7,60
(d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,05 (dd,
J=2,54, 0,39 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 486,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agitaron
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(81 mg, 0,146 mmol) y amoniaco en agua al 28% (p/v) (0,5 ml) en 3
ml de DMF a 120ºC usando un instrumento de microondas de Personal
Chemistry durante 30 min. Se evaporó el disolvente. El producto se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel
de sílice usando EtOAc como eluyente. Rendimiento: 56 mg (68%). MS
(ESI) (M+H)^{+}: 564,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se disolvieron
5-bromo-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida
(275 mg, 0,495 mmol) y amoniaco en agua al 28% (p/v) (1 ml) en 4 ml
de dioxano. Se agitó la disolución a 125ºC usando un instrumento de
microondas de Personal Chemistry durante 1 h. Se evaporó el
disolvente. El producto se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El producto se disolvió en 25 ml de EtOH que
contenía una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se
agitó en una atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) usando un
aparato de hidrogenación Parr durante una noche a ta. Se filtró la
disolución a través de Celite y se evaporó el disolvente. El residuo
se disolvió en 10 ml de DCE:piridina 1:1 y se añadió gota a gota
cloruro de acetilo (0,070 ml, 0,990 mmol). La disolución se agitó a
ta durante 3 h. Se evaporó el disolvente. El producto se disolvió en
EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-60% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 170 mg
(56%); ^{1}H NMR (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,51-1,56 (m, 2 H),
1,57-1,64 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H),
2,32-2,41 (m, 1 H),
3,29-3,31 (m, 3 H), 3,35 (td, J=11,52, 2,54 Hz, 2
H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 4,52 (d,
J=7,42 Hz, 2 H), 7,35 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,57
(d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=8,88, 2,44 Hz, 1 H), 7,90 (d,
J=8,98 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=2,15
Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 500,0; Anál. Calc. para C_{25}H_{33}N_{5}O_{4}S + 1,4 TFA + 0,3 H_{2}O: C, 50,24; H, 5,31; N, 10,54. Encontrado: C, 50,25; H, 5,30; N, 10,44.
(M+H)^{+}: 500,0; Anál. Calc. para C_{25}H_{33}N_{5}O_{4}S + 1,4 TFA + 0,3 H_{2}O: C, 50,24; H, 5,31; N, 10,54. Encontrado: C, 50,25; H, 5,30; N, 10,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Etapa
A
Se agitaron
2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(para su preparación véanse las siguientes Etapas B, C, D, E y F)
(30 mg, 0,104 mmol) y cloruro de
4-acetamidofenilsulfonilo (29 mg, 0,125 mmol) en 2
ml de DMF que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante
4 h. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC de
fase inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y
se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. Rendimiento: 23 mg (37%); ^{1}H NMR (400
MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,45-1,51 (m, 2 H), 1,52-1,60 (m, 2
H), 1,63 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H), 2,26-2,36 (m, 1
H), 3,32 (dt, J= 11,42, 2,34 Hz, 2 H), 3,89 (d,
J=2,93 Hz, 1 H), 3,92 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 4,44 (d, J=7,62 Hz, 2
H), 7,24 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,60-7,66 (m, 3
H), 7,62-7,73 (m, 2 H), 7,78 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 485,0; Anál. Calc. para
C_{25}H_{32}N_{4}O_{4}S + 1,8 TFA + 0,5 H_{2}O: C, 49,15;
H, 5,02; N, 8,02. Encontrado: C, 49,09; H, 5,00; N, 8,21.
Etapa
B
Se disolvió
4-fluoro-3-nitroanilina
(5,0 g, 32,0 mmol) en 50 ml de DCM a 0ºC que contenía TEA (6,7 ml,
48,0 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (2,75
ml, 38,4 mmol) y se agitó la disolución a ta durante una noche. La
disolución se lavó con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%,
una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. Se cristalizó el producto desde DCM.
Rendimiento: 5,3 g (84%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 2,04 (s, 3 H), 7,51
(dd, J=11,23, 9,08 Hz, 1 H), 7,80 (ddd, J=9,08, 4,00, 2,93 Hz, 1
H), 8,47 (dd, J=7,03, 2,73 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H).
Etapa
C
Se agitaron
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(500 mg, 2,52 mmol) y
4-aminometiltetrahidropirano (350 mg, 3,02 mmol) en
20 ml de EtOH que contenía TEA (0.525 ml, 3,78 mmol) a 75ºC durante
una noche. Se concentró el disolvente. El residuo se disolvió en
EtOAc y se lavó con KHSO_{4} acuoso al 5%, una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc como eluyente.
Rendimiento: 611 mg (83%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,42 (ddd, J=25,19, 12,11,
4,49 Hz, 2 H), 1,74 (dd, J=12,89, 1,95 Hz, 2 H),
1,89-2,00 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 3,22 (dd,
J=6,44, 5,66 Hz, 2 H), 3,42 (dt, J=11,86, 2,05 Hz, 2 H), 4,02
(dd, J=10,94, 3,71 Hz, 2 H), 6,84 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,20 (br s, 1
H), 7,81 (dd, J=9,37, 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,54 Hz, 1 H),
8,10-8,12 (m, 1 H).
Etapa
D
Se disolvió
N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
(605 mg, 2,06 mmol) en 50 ml de EtOAc que contenía una cantidad
catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una atmósfera
de H_{2} (276 kPa, 40 psi) usando un aparato de hidrogenación Parr
durante una noche a ta. Se filtró la disolución a través de Celite
y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 315 g (58%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,40 (ddd,
J=25,14, 12,06, 4,39 Hz, 2 H), 1,74 (dd, J=12,89, 1,95 Hz, 2 H),
1,82-1,91 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,99 (d, J=6,64,
2 H), 3,42 (dt, J=11,86, 2,05 Hz, 2 H), 4,02 (dd,
J=10,94, 3,71 Hz, 2 H), 6,84 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,20 (br s, 1 H),
7,81 (dd, J=9,37, 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,54 Hz, 1 H),
8,10-8,12 (m, 1 H).
Etapa
E
Se disolvieron
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
(315 mg, 1,20 mmol) y DMAP (30 mg, 0,240 mmol) en 20 ml de DCM. Se
añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,160 ml, 1,32 mmol)
y se agitó la disolución a ta durante 2 h. La disolución se lavó con
una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El residuo se disolvió en 3 ml de AcOH y se
calentó a 125ºC durante 1 h usando un instrumento de microondas de
Personal Chemistry. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
hexanos:acetona 1:1 como eluyente. Rendimiento: 135 mg (34%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta
1,48-1,54 (m, 4 H), 1,56 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H),
2,24-2,35 (m, 1 H), 3,28-3,35
(m, 2 H), 3,96 (t, J= 2,83 Hz, 1 H), 3,99 (t, J= 3,03 Hz, 1 H),
4,19 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,27 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,34 (br s, 1
H), 7,57 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=1,95 Hz, 1 H).
Etapa
F
Se disolvió
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(135 mg, 0,409 mmol) en 4 ml de EtOH:HCl 2M 1:1. Se calentó la
disolución a 120ºC durante 30 min usando un aparato de microondas
de Personal Chemistry. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución de NaOH 2M,
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 117 mg (99%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta
1,47-1,52 (m, 4 H), 1,54 (s, 9 H),
2,23-2,31 (m, 1 H), 3,28-3,36 (m, 2
H), 3,96 (t, J= 3,12 Hz, 1 H), 3,97-4,00 (m, 1
H), 4,13 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,66 (dd, J=8,40, 2,15 Hz, 1 H), 7,06
(d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,40 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Etapa
A
Se agitaron
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(para su preparación véanse las siguientes Etapas, B, C, D, y E)
(50 mg, 0,175 mmol) y cloruro de
4-acetamidofenilsulfonilo (49 mg, 0,210 mmol) en 3
ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante
4 h. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC de
fase inversa usando 10-70% de CH_{3}CN/H_{2}O y
se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. Rendimiento: 80 mg (77%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,21 (m, 5 H), 1,59 (m,
1 H), 1,61 (m, 1 H), 1,63 (s, 9 H), 1,68 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H),
2,06 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 4,38 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,25 (dd,
J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,66 (m, J=8,98
Hz, 2 H), 7,72 (m, 2 H), 7,76 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 483,3; Anál. Calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}S + 1,4 TFA + 0,5 H_{2}O: C, 53,11;
H, 5,63; N, 8,60. Encontrado: C, 53,03; H, 5,64; N, 8,72.
Etapa
B
Se agitaron
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(500 mg, 2,52 mmol) y ciclohexanometilamina (0,400 ml, 3,02 mmol)
en 15 ml de EtOH que contenía TEA (0,525 ml, 3,78 mmol) a 75ºC
durante una noche. Se concentró el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con KHSO_{4} acuoso al 5%, una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el disolvente. Rendimiento:
735 mg (99%); ^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D):
\delta 1,03 (m, 2 H), 1,25 (m, 3 H), 1,62 (m, 1 H), 1,69 (m, 1
H), 1,76 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,86 (m,1
H), 2,17 (s, 3 H), 3,14 (dd, J=6,25, 4,30 Hz, 2 H), 6,83 (d, J=9,37
Hz, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,78 (dd, J=9,28, 2,64 Hz, 1 H), 8,07 (d,
J=2,54 Hz, 1 H), 8,12 (m, 1 H).
Etapa
C
Se disolvió
N-{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida
(730 mg, 2,51 mmol) en 40 ml de EtOAc que contenía una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una
atmósfera de H_{2} (276 kPa, 45 psi) usando un aparato de
hidrogenación Parr durante una noche a ta. Se filtró la disolución
a través de Celite y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 629 mg
(96%); ^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D):
\delta 1,00 (m, 2 H), 1,25 (m, 4 H), 1,60 (m,1 H), 1,69 (m, 1 H),
1,73 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 2,13
(s, 3 H), 2,91 (d, J=6,64, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 6,56 (d,
J=8,40 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=8,40, 2,15 Hz, 1 H), 7,01 (m, 1
H), 7,11 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
N-{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}acetamida
(367 mg, 1,40 mmol) y DMAP (34 mg, 0,280 mmol) en 10 ml de DCM. Se
añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,190 ml, 1,54 mmol)
y se agitó la disolución a ta durante 1 h. Se evaporó el
disolvente. El producto se disolvió en 4 ml de AcOH y se agitó a
150ºC durante 45 min. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
hexanos:acetona 2:1 como eluyente. Rendimiento: 268 mg (58%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,09
(m, 2 H), 1,17 (m, 3 H), 1,55 (s, 9 H), 1,62 (m, 1 H), 1,65 (m, 1
H), 1,69 (m, 1 H), 1,73 (m, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 4,11
(d, J=7,42, 2 H), 4,11 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,27 (m, 1 H),
7,37 (m, 1 H), 7,55 (dd, J=8,69, 2,05 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=1,95 Hz,
1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(260 mg, 0,794 mmol) en 4 ml de una mezcla EtOH:HCl 2M 1:1. Se
agitó la disolución a 170ºC usando un instrumento de microondas de
Personal Chemistry durante 30 min. Se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 205 mg (90%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta
1,08 (m, 2 H), 1,17 (m, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,63 (m, 1 H), 1,67
(m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 4,05 (d,
J=7,42, 2 H), 6,64 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 2 H), 7,06 (d, J=1,95 Hz, 1
H), 7,11 (d, J=8,40 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa A
del Ejemplo 34 usando
2-terc-butil-N-metil-1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-bencimidazol-5-amina
(para su preparación véanse las siguientes Etapas B, C, D y E) (22
mg, 0,070 mmol) y cloruro de
4-acetamidofenilsulfonilo (20 mg, 0,084 mmol) en 5
ml de DCM. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por
HPLC de fase inversa usando 10-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 30 mg
(68%); ^{1}H NMR (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,64 (s, 9 H), 1,94 (m, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 3,18 (m, 2
H), 3,25 (s, 3 H), 3,57 (m, 2 H), 4,98 (m, 2 H), 7,33 (dd, J=8,88,
2,05 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,98 Hz, 2 H),
7,72 (m, 3 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 512,3; Anál. Calc. para
C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}S + 3,0 TFA + 0,8 H_{2}O: C, 45,66;
H, 4,83; N, 8,07. Encontrado: C, 45,67; H, 4,81; N, 8,02.
Etapa
B
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa B
del Ejemplo 34 usando
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (75 mg, 0,350 mmol), TEA (0,075 ml, 0,525 mmol) y
1-aminoetilpiperidina (0,060 ml, 0,420 mmol). El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel
de sílice usando EtOAc como eluyente. Rendimiento: 81 mg (72%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,46
(m, 2 H), 1,62 (m, 4 H), 2,45 (m, 4 H), 2,66 (t, J=6,35 Hz, 2 H),
3,36 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,83 (d, J=9,37 Hz, 1
H), 7,64 (s, 1 H), 8,05 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 8,41 (m, 1 H).
Etapa
C
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa C
del Ejemplo 34 usando
{3-nitro-4-[(2-piperidin-1-iletil)amino]fenil}carbamato
de metilo (78 mg, 0,242 mmol) y una cantidad catalítica de Pd/C al
10% en 15 ml de EtOAc. Rendimiento: 56 mg (79%). MS (ESI)
(M+H)^{+}: 293,22.
Etapa
D
Se agitaron
{3-amino-4-[(2-piperidin-1-iletil)amino]fenil}carbamato
de metilo (55 mg, 0,188 mmol) y cloruro de trimetilacetilo
(0,025 ml, 0,207 mmol) en 5 ml de DCM que contenía una cantidad
catalítica de DMAP a ta durante 1 h. La disolución se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en 2 ml de AcOH y se agitó a 150ºC en un instrumento de
microondas de Personal Chemistry durante 40 min. Se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O. Las
fracciones se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con una disolución acuosa de NaOH 2M, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. Rendimiento: 27 mg (40%); ^{1}H NMR (400
MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,49 (m, 2 H), 1,55
(m, 9 H), 1,65 (m, 6 H), 2,55 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 3,78 (s, 3
H), 4,45 (m, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H),
7,40 (m, 1 H), 7,61 (d, J=1,95 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se disolvió
[2-terc-butil-1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato
de metilo (27 mg, 0,0753 mmol) en 5 ml de THF a 0ºC. Se añadió gota
a gota HCl 1M/éter (0,115 ml, 0,113 mmol) y se agitó la disolución
a 0ºC durante 15 min. Se añadió LiAlH_{4} (15 mg, 0,377 mmol) y se
agitó la disolución a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se
calmó a 0ºC por la adición de MeOH (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se
añadió Na_{2}SO_{4} sólido (1 g) y se agitó la disolución a ta
durante 1 h. Se filtró la disolución y se aclaró con THE. Se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 22 mg (93%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 315,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[2-terc-butil-1-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato
de metilo (para su preparación véanse las siguientes Etapas B, C y
D) (45 mg, 0,130 mmol) en 5 ml de THF a 0ºC. Se añadió HCl 1M/éter
(0,195 ml, 0,195 mmol) y se agitó la disolución a 0ºC durante 15
min. Se añadió LiAlH_{4} (25 mg, 0,650 mmol) y se agitó la
disolución a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se calmó a 0ºC
por la adición de MeOH (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió
Na_{2}SO_{4} sólido (1g) y se agitó la disolución a ta durante
1 h. Se filtró la disolución y se aclaró con THF. Se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en 3 ml de una disolución de
DCM:DMF 1:1 que contenía una cantidad catalítica de DMAP. Se añadió
cloruro de 4-acetamidofenilsulfonilo (35 mg, 0,156
mmol) y se agitó la disolución a ta durante 2 h. Se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O
proporcionando el compuesto del título como su sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 26 mg (33%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,65 (s, 9 H), 2,13 (s, 3
H), 3,25 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,61 (dt, J=11,28, 2,44
Hz, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 4,00 (dd, J=11,52, 2,54 Hz,
1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,28 (dd,
J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,98 Hz,
2 H), 7,86 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 501,0;
Anál. Calc. para C_{25}H_{32}N_{4}O_{5}S + 1,5 TFA + 0,9
H_{2}O: C, 48,89; H, 5,17; N, 8,14. Encontrado: C, 48,82; H, 5,12;
N, 8,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa B
del Ejemplo 34 usando
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (125 mg, 0,583 mmol), TEA (0,120 ml, 0,875 mmol) y
C-[1,4]dioxano-2-il-metilamina
(82 mg, 0,700 mmol). El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice usando 50 a 75%
EtOAc/hexanos como eluyente. Rendimiento: 94 mg (52%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 3,31 (m, 2 H),
3,46 (dd, J=11,42, 9,86 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J=3,03,
0,88 Hz, 1 H), 3,66 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,76 (m, 4
H), 3,81 (dd, J=4,20, 2,64 Hz, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H),
6,46 (m, 1 H), 6,81 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,06 (d,
J=2,54 Hz, 1 H).
\newpage
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa C
del Ejemplo 34 usando
{4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}carbamato
de metilo (90 mg, 0,289 mmol) y una cantidad catalítica de Pd/C al
10% en 15 ml de EtOAc. Rendimiento: 81 mg (99%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 281,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa D
del Ejemplo 35 usando
{3-amino-4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (81 mg, 0,288 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (0,039
ml, 0,317 mmol). El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc como eluyente.
Rendimiento: 45 mg (45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Mismo procedimiento que en la Etapa A del
Ejemplo 36, usando
{2-terc-butil-1-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]-1H-bencimidazol-5-il}carbamato
de metilo (para su preparación, véanse las siguientes Etapas B, C,
D, y E) (38 mg, 0,106 mmol), HCl 1M/éter (0,150 ml, 0,159 mmol),
LiAlH_{4} (20 mg, 0,530 mmol) en 5 ml de THF y cloruro de
4-acetamidofenilsulfonilo (30 mg, 0,127 mmol) en 5
ml de DCM. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O proporcionando el
compuesto del título como su sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 43 mg (65%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,39 (m, 2 H), 1,66 (s, 9
H), 1,84 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 3,16 (s, 3 H),
3,25 (s, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 5,19 (m,
1 H), 7,29 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,98 Hz, 2 H),
7,49 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,84 (d, J=8,98
Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 512,3; Anál. Calc. para
C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}S + 2,7 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 46,46;
H, 5,02; N, 8,36. Encontrado: C, 46,46; H, 4,92; N, 8,59.
Etapa
B
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa B
del Ejemplo 34 usando
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (100 mg, 0,467 mmol), TEA (0,100 ml, 0,700 mmol) y
2-(aminometil)-1-N-Boc-piperidina
(120 mg, 0,560 mmol). El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice usando 35 a 55%
EtOAc/hexanos como eluyente. Rendimiento: 121 mg (63%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,46 (s, 9 H),
1,53 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,69 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 2,79 (m,
1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,07 (m, 1 H),
6,47 (m, 1 H), 6,97 (d, J=9,57 Hz, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,04 (m, 1
H), 8,07 (d, J=2,54 Hz, 1 H).
Etapa
C
Se agitó
2-[({4-[(metoxicarbonil)amino]-2-nitrofenil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (118 mg, 0,289 mmol) en 3 ml
de HCl 1M/AcOH a ta durante 1 h. Se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en 5 ml de MeOH y se añadió HCHO/agua al 37% (1
ml), seguido de NaBH(OAc)_{3} (120 mg, 0,578 mmol).
La disolución se agitó a ta durante 1 h. Se evaporó el disolvente.
El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 87 mg (93%);
^{1}H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,29
(m, 2 H), 1,61 (m, 5 H), 1,67 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 2,15 (m, 1
H), 2,22 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,93 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,43
(m, 1 H), 6,46 (m, 1 H), 6,79 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H),
8,05 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,34 (m, 1 H).
Etapa
D
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa C
del Ejemplo 34 usando
(4-{[(1-metilpiperidin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (83 mg, 0,257 mmol) y una cantidad catalítica de Pd/C al
10% en 20 ml de EtOAc. Rendimiento: 75 mg (99%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 293,26.
Etapa
E
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa D
del Ejemplo 35 usando
(3-amino-4-{[(1-metilpiperidin-2-il)metil]amino}fenil)carbamato
de metilo (72 mg, 0,246 mmol) y cloruro de trimetilacetilo
(0,033 ml, 0,271 mmol). El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O. Las
fracciones se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con una disolución acuosa de NaOH 2M, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Rendimiento: 38 mg (43%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,07 (m, 2 H),
1,25 (m, 1 H), 1,56 (m, 9 H), 1,59 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 1,75
(m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,93 (d,
J=11,52 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,24 (dd, J=14,25, 10,15 Hz, 1 H),
4,66 (dd, J=14,35, 5,17 Hz, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 7,31 (d,
J=8,59 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Etapa
A
Mismo procedimiento que en la Etapa A del
Ejemplo 36, usando
(2-terc-butil-1-{[(2R)-1-metilpiperidin-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)carbamato
de metilo (para su preparación véanse las siguientes Etapas B, C,
D, y E) (51 mg, 0,142 mmol), HCl 1M/éter (0,215 ml, 0,213 mmol),
LiAlH_{4} (27 mg, 0,710 mmol) en 5 ml de THF y cloruro de
4-acetamidofenilsulfonilo (40 mg, 0,170 mmol) en 5
ml de DCM. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O proporcionando el
compuesto del título como su sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 59 mg (66%); ^{1}H NMR (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,41 (m, 2 H), 1,65 (s, 9
H), 1,82 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H),
3,24 (s, 3 H), 3,62 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 5,17 (m,
1 H), 7,29 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,79 Hz, 2 H),
7,49 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,83 (d, J=8,98
Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 512.3; Anál. Calc. para
C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}S + 2,9 TFA + 1,2 H_{2}O: C, 45,60;
H, 4,93; N, 8,11. Encontrado: C, 45,64;, H, 4,95; N, 8,05.
Etapa
B
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa B
del Ejemplo 34 usando
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (300 mg, 1,40 mmol), TEA (0,300 ml, 2,10 mmol) y
2-(aminometil)-1-N-Boc-piperidina
(360 mg, 1,68 mmol). El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice usando 30 a 50%
EtOAc/hexanos como eluyente. Rendimiento: 285 mg (50%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,46 (s, 9 H),
1,53 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,69 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 2,79
(m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,07 (m, 1
H), 6,47 (m, 1 H), 6,97 (d, J=9,57 Hz, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,04 (m,
1 H), 8,07 (d, J=2,54 Hz, 1 H).
Etapa
C
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa C
del Ejemplo 37 usando
(2R)-2-[({4-[(metoxicarbonil)amino]-2-nitrofenil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (280 mg, 0,686 mmol), HCl
1M/AcOH (3 ml), HCHO/agua al 37% (1 ml) y
NaBH(OAc)_{3} (290 mg, 1,37 mmol) en 5 ml de THF.
Rendimiento: 187 mg (85%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 323,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa C
del Ejemplo 34 usando
(4-{[(2R)-1-metilpiperidin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (187 mg, 0,580 mmol) y una cantidad catalítica de Pd/C al
10% en 25 ml de EtOAc. Rendimiento: 164 mg (97%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 293,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Mismo procedimiento que el usado en la Etapa D
del Ejemplo 35 usando
[3-amino-4-({[(2R)-1-metilpiperidin-2-il]metil}amino)fenil]carbamato
de metilo (160 mg, 0,547 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (0,075
ml, 0,602 mmol). El producto se purificó por HPLC de fase inversa
usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O. Las fracciones
se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa de NaOH 2M, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. Rendimiento: 55 mg (28%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,08 (m, 2 H), 1,29 (m, 1
H), 1,57 (s, 9 H), 1,61 (m, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,72
(m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,26 (dd, J=14,35, 4,98 Hz,
1 H), 6,62 (s, 1 H), 7,32 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,61
(s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Etapa
A
Se agitaron hidrocloruro de
N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-amina
(76,1 mg, 0,2 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C, D, E y F), DMAP (97,7 mg, 0,8 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (93,5 mg, 0,4 mmol) en MeCN
(5 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se calmó con H_{2}O (6 ml). Tras la evaporación, el
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-70% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 49,1 mg (48%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): 1,39-1,56 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H),
2,19-2,32 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H),
3,31-3,39 (m, 2 H),
3,85-4,01 (m, 2 H), 4,32 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,32
(dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
7,43-7,49 (m, 2 H), 7,67-7,75 (m, 3
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 511,0; Anál. Calc. para
C_{23}H_{25}F_{3}N_{4}O_{4}S + 0,4 TFA + 0,2 H_{2}O
(559,75): C, 51,07, H, 4,65, N, 10,01. Encontrado: C, 51,16; H,
4,74; N, 9,65.
Etapa
B
Se añadió hidruro de sodio (2,40 g, 60 mmol) en
porciones a una disolución de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(7,93 g, 40 mmol) (para su preparación véase el Ejemplo 33, Etapa
B) en THF (120 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 20 min, se
añadió yodometano (17,0 g, 120 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 h, se calmó con NaHCO_{3}
saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado
(2 x 30 ml). Después de la filtración y concentración, se
obtuvieron 8,73 g (100%) del compuesto del título como un sólido
marrón. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92
(s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,95 (s, 1
H).
Etapa
C
Se añadió 4-aminometilpirano
(2,50 g, 21,7 mmol) a una mezcla de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-N-metilacetamida
(4,61 g, 21,27 mmol) y carbonato de sodio (5,10 g, 47,7 mmol)
en EtOH (120 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
calentó durante 3 días a 60ºC. Tras la evaporación del etanol, el
residuo se disolvió en EtOAc (400 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 50
ml), NaCl saturado (3 x 50 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de una filtración y concentración, se obtuvieron 6,62 g
(100%) del compuesto del título como un sólido
naranja-rojo. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,38-1,52 (m, 2 H),
1,72-1,81 (m, 2 H), 1,90 (s, 3 H),
1,93-2,02 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H),
3,23-3,27 (m, 2 H), 3,36-3,49 (m, 2
H), 4,01-4,07 (m, 2 H), 6,91 (d, J=9,18 Hz, 1
H), 7,29 (dd, J=9,08, 2,64 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=2,34 Hz, 1
H), 8,22 (t, J=5,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
309,12.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
N-metil-N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
(5,39 g, 16,7 mmol) en acetato de etilo (200 ml) catalizado por
Pd/C al 10% (0,2 g) a 207-276 kPa
(30-40 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante
18 h a temperatura ambiente. Después de una filtración a través de
celite y concentración, se obtuvieron 6,0 g (100%) de un sólido
púrpura como sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,32-1,46 (m, 2 H),
1,78-1,84 (m, 2 H), 1,85 (s, 3 H),
1,91-2,06 (m, 1 H), 3,16 (d, J=6,83 Hz, 2
H), 3,20 (s, 3 H), 3,39-3,51 (m, 2 H),
3,94-4,03 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,59
Hz, 1 H), 7,12 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,49,
4,39 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 278,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de hidrocloruro de
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida
(395,1 mg, 1,42 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se calentó
a reflujo durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente,
el producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS (ESI) (M+H)^{+}: 356,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
en bruto (\sim500 mg, 1,42 mmol) se disolvió en 10 ml de
EtOH-HCl 2N (3:2), y después se calentó a
120ºC en un instrumento de microondas SmithSynthesizer de Personal
Chemistry durante 4 h. Después de una concentración y secado a
vacío, se obtuvieron 539 mg (100%) de un sólido blanco grisáceo como
el producto del título, que se usó directamente para la Etapa A. MS
(ESI) (M+H)^{+}: 314,20.
\newpage
Ejemplo
40
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron hidrocloruro de
N-1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(532,2 mg, 1,39 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C, D, E y F), DMAP (679,3 mg, 5,56 mmol) y cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (426,7 mg, 1,67
mmol) en MeCN (50 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se calmó con NaHCO_{3} saturado (10 ml),
se evaporó a pequeño volumen y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el
producto se purificó por MPLC usando Hexanos/EtOAc (1:1) en gel de
sílice para dar 529,6 mg (74%) de un sólido blanco como el producto
del título. Una pequeña cantidad del producto del título se
convirtió en la sal de TFA correspondiente. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,26 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H),
1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 4,45
(d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,31(m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,53 (d,
J=1,56 Hz, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,85 (d, J=8,98 Hz, 1 H);
MS (ESI) (M+H)^{+}: 518,2; Anál. Calc. para
C_{25}H_{32}BrN_{3}O_{2}S + 1,00 TFA + 1,40 H_{2}O
(639,75): C, 50,69; H, 5,33; N, 6,57%. Encontrado: C, 50,75; H,
5,40; N, 6,47.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ciclohexilmetilamina (2,86 ml, 2,49 g,
22,0 mmol) a una mezcla de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(3,96 g, 20,0 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 33,
Etapa B) y carbonato de sodio (4,66 g, 44 mmol) en EtOH (50 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante 48 h
a 60ºC, y se diluyó con H_{2}O (800 ml). El sólido naranja
precipitó y se recogió para dar el producto del título (6,60 g,
100%). MS (ESI) (M+H)^{+}: 292,3.
\newpage
Etapa
C
Se hidrogenó
(N-{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida)
(6,60 g, 20 mmol) en acetato de etilo (300 ml) catalizado por
Pd/C al 10% (0,5 g) a 138-207 kPa
(20-30 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante
4,5 h a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de
celite y concentración, se obtuvieron 5,08 g (97%) de un sólido
púrpura, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00 (m, 2 H), 1,24 (m, 3
H), 1,59 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H),
2,91 (d, J=6,64 Hz, 2 H), 3,37 (s ancho, 3 H), 6,56 (d,
J=8,40 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=8,30, 2,25 Hz, 1 H),
6,98 (s, 1 H), 7,12 (d, J=2,34 Hz, 1 H). MS (ESI)
(M+H)^{+}= 262,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añadió DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) a una
disolución de
N-{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}acetamida
(1,57 g, 6,0 mmol) en diclorometano (70 ml) a 0ºC, seguido de la
adición de cloruro de trimetilacetilo (0,85 ml, 0,83 g, 6,6 mmol).
La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
disolvió en dicloroetano (40 ml) y después se dividió en 8 tubos de
ensayo sellados. La mezcla se calentó a 170ºC en un instrumento de
microondas SmithSynthesizer de Personal Chemistry durante 2 h. La
mezcla de reacción combinada se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó
con una disolución acuosa de NaOH 2 N (2 x 10 ml), salmuera (2 x 10
ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y
evaporación, el residuo se purificó por MPLC usando EtOAc como
eluyente en gel de sílice para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (1,42 g, 72%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70
(m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 4,45 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,84 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,43 (d,
J=1,95 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 328,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió hidruro de sodio (60%, 201,5 mg, 5,04
mmol) a una disolución de
N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(549,8 mg, 1,68 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC. Después de agitar
durante 1 h, se añadió yodometano (0,31 ml, 715,4 mg, 5,04 mmol).
La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se
calmó con NaHCO_{3} saturado (5 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x
20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}
saturado (20 ml), salmuera (20 ml), y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración, el
residuo se purificó por MPLC usando EtOAc en gel de sílice para dar
580,5 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,26 (m, 5 H), 1,67 (m,
2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 1,87 (s, 3 H),
2,14 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 4,49 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,55 (d,
J=8,40 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 8,00 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI)
(M+H)^{+}: 342,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se disolvió
N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(540,6 mg, 1,58 mmol) en 20 ml de EtOH-2NHCl (3:2),
y después se calentó a 120ºC en un instrumento de microondas
SmithSynthesizer de Personal Chemistry durante 30 min. Después de
la concentración y secado a vacío, se obtuvieron 603,5 mg (100%) de
un sólido blanco como producto del título. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,26 (m, 5 H), 1,65 (m, 3 H), 1,71 (s, 9 H),
1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 4,53 (d, J=7,62
Hz, 2 H), 7,75 (m, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 8,17 (m, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 300,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se colocaron
4-bromo-N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida
(21,0 mg, 0,0405 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 40) y
etanolamina (1,0 ml) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a
220ºC en un instrumento de microondas SmithSynthesizer de Personal
Chemistry durante 1,5 h, y se purificó por HPLC de fase inversa
usando 15-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 20,8 mg (84%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,24 (m, 5 H), 1,63 (m, 2 H), 1,66 (s, 9 H),
1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,26
(t, J=5,76 Hz, 2 H), 3,70 (t, J=5,86 Hz, 2 H), 4,44 (d, J=7,62 Hz,
2 H), 6,61 (m, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 7,32 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H),
7,51 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=9,18 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 499,2; Anál. Calc. para
C_{27}H_{38}N_{4}O_{3}S + 1,60 TFA + 2,30 H_{2}O + 0,3
MeCN (734,88): C, 50,34; H, 6,19; N; 8,20. Encontrado: C, 50,40; H,
6,17; N, 8,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 41,
usando
4-bromo-N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida
(31,6 mg, 0,0609 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 40) y
etanolamina (0,5 ml) en DMF (1,0 ml), el producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 15-60% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando 20,4 mg
(56%) del compuesto del título y 12,8 mg (34%) del compuesto del
título en el Ejemplo 41 como la sal de TFA correspondiente. ^{1}H
NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,25 (m, 5 H), 1,63 (m, 2 H),
1,67 (s, 9 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 3,03 (s,
6 H), 3,21 (s, 3 H), 4,44 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,70 (m, 2 H), 7,31
(m, 3 H), 7,52 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI)
(M+H)^{+}: 483,3; Anál. Calc. para C_{27}H_{38}N_{4}O_{2}S + 1,50 TFA + 1,10 H_{2}O (673,55): C, 53,50; H, 6,24; N, 8,32. Encontrado: C, 53,42; H, 6,20; N, 8,42.
(M+H)^{+}: 483,3; Anál. Calc. para C_{27}H_{38}N_{4}O_{2}S + 1,50 TFA + 1,10 H_{2}O (673,55): C, 53,50; H, 6,24; N, 8,32. Encontrado: C, 53,42; H, 6,20; N, 8,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 41,
usando
4-bromo-N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida
(31,2 mg, 0,0602 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 40) y
2,2'-iminodietanol (1,0 ml),
el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando
15-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 25,3 mg (64%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): 1,25 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,71
(m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,60
(t, J=5,86 Hz, 4 H), 3,72 (t, J=5,86 Hz, 4 H), 4,45 (d, J=7,62 Hz,
2 H), 6,77 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,54
(d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 543,2; Anál. Calc. para
C_{29}H_{42}N_{4}O_{4}S + 1,60 TFA + 0,4 H_{2}O (732,39):
C, 52,81; H, 6,11; N, 7,65. Encontrado: C, 52,85; H, 6,06; N,
7,69.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el
Ejemplo 40, usando hidrocloruro de
N-1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(33,0 mg, 0,0886 mmol) (para su preparación, véase la etapa F en el
Ejemplo 40), DMAP (43,3 mg, 0,354 mmol) y cloruro de
4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonilo
(28,5 mg, 0,115 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 20-70% de
CH_{3}CN/H_{2}O después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 43,3 mg (78%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,25 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,70
(m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 3,24 (s, 3
H), 3,28 (m, 2 H), 4,31 (m, 2 H), 4,46 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,66
(s, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,57 (d, J=1,37 Hz,
1 H), 7,85 (d, J=7,62 Hz, 1 H);. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 511,2; Anál. Calc. para C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}S + 1,40 TFA + 0,40 H_{2}O (677,54): C, 54,60; H, 5,98; N, 8,27, Encontrado: C, 54,48; H, 5,89; N, 8,52.
(M+H)^{+}: 511,2; Anál. Calc. para C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}S + 1,40 TFA + 0,40 H_{2}O (677,54): C, 54,60; H, 5,98; N, 8,27, Encontrado: C, 54,48; H, 5,89; N, 8,52.
\newpage
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitaron hidrocloruro de
N-metil-2-(1-metil-1-piridin-2-iletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(85,0 mg, 0,13 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C, D, E y F), DMAP (64,0 mg, 0,53 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (60,7 mg, 0,26 mmol) en MeCN
(5 ml) durante 8 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
calmó con H_{2}O (3 ml). Tras la evaporación, el residuo se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 45,8 mg (63%);. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,07-1,13 (m, 4 H),
1,14-1,21 (m, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 2,14 (s, 3 H),
2,92-3,09 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H),
3,71-3,80 (m, 2 H), 3,95 (d, J=6,64 Hz, 2 H), 7,28
(dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,41-7,46 (m, 1 H),
7,46-7,51 (m, 2 H), 7,57 (d, J=1,76 Hz, 1 H),
7,67-7,80 (m, 4 H), 7,91-8,02 (m, 1
H), 8,43-8,55 (m, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 562,0; Anál. Calc. para
C_{30}H_{35}N_{5}O_{4}S + 1,20 TFA + 0,40 H_{2}O +0,50
CH_{3}OH (721,61): C, 54,75; H, 5,45; N, 9,70%. Encontrado: C,
54,76; H, 5,46; N, 9,76.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió 4-aminometilpirano
(2,50 g, 21,7 mmol) a una mezcla de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-N-metilacetamida
(4,61 g, 21,27 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 39,
Etapa B) y carbonato de sodio (5,10 g, 47,7mmol) en EtOH (120
ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante
3 días a 60ºC. Tras la evaporación del etanol, el residuo se
disolvió en EtOAc (400 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml), NaCl
saturado (3 x 50 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
la filtración y concentración, se obtuvieron 6,62 g (100%) del
compuesto del título como un sólido naranja-rojo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta
1,38-1,52 (m, 2 H), 1,72-1,81
(m, 2 H), 1,90 (s, 3 H), 1,93-2,02 (m, 1 H), 3,23
(s, 3 H), 3,23-3,27 (m, 2 H),
3,36-3,49 (m, 2 H), 4,01-4,07 (m, 2
H), 6,91 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=9,08,
2,64 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 8,22 (t,
J=5,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 309,12.
\newpage
Etapa
C
Se hidrogenó
N-metil-N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
(5,39 g, 16,7 mmol) en acetato de etilo (200 ml) catalizado por
Pd/C al 10% (0,2 g) a 207-276 kPa
(30-40 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante
18 h a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de
celite y concentración, se obtuvieron 6,0 g (100%) de un sólido
púrpura como sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,32-1,46 (m, 2 H),
1,78-1,84 (m, 2 H), 1,85 (s, 3 H),
1,91-2,06 (m, 1 H), 3,16 (d, J=6,83 Hz, 2
H), 3,20 (s, 3 H), 3,39-3,51 (m, 2 H),
3,94-4,03 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,59
Hz, 1 H), 7,12 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,49,
4,39 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 278,7.
Etapa
D
Se añadió diisopropiletilamina (0,970 g, 7,50
mmol) a una disolución de hidrocloruro de
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida
(0,416 g, 1,33 mmol) e hidrocloruro de ácido
2-piridilacético (0,286 g, 1,65 mmol) en DMF (15 ml)
a 0ºC. Después de agitar durante 20 min, se añadió HATU (0,680 g,
1,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a
temperatura ambiente, se calmó con agua (5 ml), se concentró a
pequeño volumen, se disolvió en EtOAc (150 ml), se lavó con NaCl
saturado (10 ml) y se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de
una filtración y concentración, el residuo se disolvió en ácido
acético (20 ml) y se calentó durante 18 h a 80ºC. Tras la
evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con EtOAc (150 ml),
se lavó con NaOH 2 N (10 ml) y NaCl saturado (2
x 10 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una
filtración y concentración, el producto en bruto se purificó por
MPLC usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1) en gel de sílice para dar
0,31 g (61 %) de un sólido amarillo como compuesto del título. MS
(ESI) (M+H)^{+}: 379,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió KHMDS (1,6 ml, 0,5 M, 0,8 mmol)
a una disolución de
N-metil-N-[2-(piridin-2-ilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(248,4 mg, 0,656 mmol) en THF (25 ml) a -78ºC. Después
de agitar durante 10 min, se añadió yodometano (113,6 mg, 50 ul,
0,80 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a -78ºC y
30 min a temperatura ambiente, después se enfrió hasta
-78ºC de nuevo. Se añadieron otros 1,2 equivalentes de
KHMDS y yodometano. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a
-78ºC y 45 min a temperatura ambiente, se calmó con
NaHCO_{3} saturado (5 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado
(20 ml), salmuera (20 ml), y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de una filtración y concentración, el residuo se purificó
por MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 218,1 mg
(90%) del compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02-1,12 (m, 2 H),
1,13-1,19 (m, 2 H), 1,19-1,27 (m, 1
H), 1,90 (s, 3 H), 1,97 (s, 6 H), 2,90-3,11
(m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,68 (d, J=7,22 Hz, 2 H), 3,81 (m,
2 H), 7,04 (dd, J=8,49, 2,05 Hz, 1 H),
7,18-7,32 (m, 3 H), 7,57-7,70 (m, 2
H), 8,53-8,70 (m, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 407,03.
Etapa
F
Se disolvió
N-metil-N-[2-(1-metil-1-piridin-2-iletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(214,0 mg, 0,526 mmol) en 5 ml de EtOH-HCl 2N
(3:2), y después se calentó a 120ºC en un instrumento de microondas
SmithSynthesizer de Personal Chemistry durante 1 h. Después de una
concentración y secado a vacío, se obtuvieron 331 mg (100%) de un
sólido blanco grisáceo como producto del título. ^{1}H NMR (400
MHz, DMSO-D_{6}): \delta
0,86-1,08 (m, 4 H), 1,94 (s, 6 H),
1,96-2,03 (m, 1 H), 2,71-2,92 (m, 5
H), 3,55-3,70 (m, 2 H), 3,86 (d, J=5,47 Hz,
2 H), 7,31-7,48 (m, 2 H), 7,69 (d, J=7,42 Hz,
1 H), 7,74-7,84 (m, 1 H), 7,93 (t, J=8,30
Hz, 1 H), 8,48 (d, J=4,10 Hz, 2 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 365,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Etapa
A
Se agitaron hidrocloruro de
2-terc-butil-N-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(52,8 mg, 0,15 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C, D, E y F), DMAP (73,3 mg, 0,60 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (70,1 mg, 0,30
mmol) en MeCN (5 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con
NaHCO_{3} saturado (10 ml) y NaCl saturado (10 ml), y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación, el residuo se purificó
por MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 60,3 mg
(78%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,07 (t, J=7,13 Hz, 3 H),
1,51-1,64 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H),
2,29-2,47 (m, 1 H), 3,32-3,42 (m, 2
H), 3,72 (q, J=7,22 Hz, 2 H), 3,90-4,01 (m, 2 H),
4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H),
7,47-7,55 (m, 3 H), 7,66-7,78 (m, 2
H), 7,90 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 513,0;
Anál. Calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{4}S + 1,30 TFA + 0,30
CH_{3}OH (670,52): C, 53,56; H, 5,79; N, 8,36%. Encontrado: C,
53,66; H, 5,75; N, 8,10..
Etapa
B
Se añadió hidruro de sodio (1,20 g, 30 mmol) en
porciones a una disolución de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(3,96 g, 20 mmol) (para su preparación véase la Etapa B del Ejemplo
33) en THF (100 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 20 min, se
añadió yodoetano (9,32 g, 60 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante una noche a temperatura ambiente, se calmó con NaHCO_{3}
saturado (30 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (2 x 30 ml).
Después de una filtración y concentración, el residuo se purificó
por MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 2,36 mg
(52%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,14 (t, J=6,93 Hz, 3 H), 1,88 (s,
3 H), 3,70-3,84 (q, J=7,0 Hz, 2 H),
7,34-7,43 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H),
7,87-7,98 (m, 1 H).
Etapa
C
Se añadió 4-aminometilpirano
(1,32 g, 11,4 mmol) a una mezcla de
N-etil-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(2,36 g, 10,4 mmol) y carbonato de sodio (2,43 g, 22,9 mmol)
en EtOH (70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
calentó durante un fin de semana a 60ºC. Tras la evaporación del
etanol, el residuo se diluyó con H_{2}O (50 ml), y se extrajo con
EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaCl saturado (2 x 50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de una filtración y concentración, el residuo se purificó
por MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 2,83 g
(85%) de un sólido naranja-rojo como compuesto del
título. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,11 (t,
J=7,13 Hz, 3 H), 1,38-1,52 (m, 2 H),
1,78 (m, 2 H), 1,86 (s, 3 H), 1,92-2,04 (m, 1 H),
3,20-3,29 (m, 2 H),
3,39-3,49 (m, 2 H), 3,71 (q, J=7,09 Hz, 2 H),
4,00-4,08 (m, 2 H), 6,91 (d,
J=8,98 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,01 (d,
J=2,54 Hz, 1 H), 8,22 (t, J=4,98 Hz, 1 H).
Etapa
D
Se hidrogenó
N-etil-N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
(2,83 g, 8,79 mmol) en acetato de etilo (200 ml) catalizado por
Pd/C al 10% (0,2 g) a 207-276 kPa
(30-40 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante
16 h a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de
celite y concentración, se obtuvieron 2,45 g (95%) de un sólido
amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
MS (ESI) (M+H)^{+}: 292,3.
Etapa
E
Siguiendo el procedimiento para la Etapa D en el
Ejemplo 40, usando
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-etilacetamida
(803,1 mg, 2,75 mmol), DMAP (671,9 mg, 5,50 mmol) y cloruro de
trimetilacetilo (380,9 mg, 3,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60
ml) y después en DCE (30 ml), el producto en bruto se purificó por
MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice. Rendimiento: 694,1
mg (71%); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,12 (t,
J=7,13 Hz, 3 H), 1,51-1,57 (m, 4 H), 1,58 (s,
9 H), 1,83 (s, 3 H), 2,21-2,40 (m, 1 H),
326-3,43 (m, 2 H), 3,78 (q, J=7,23 Hz,
2 H), 3,94-4,07 (m, 2 H), 4,22 (d, J=7,42 Hz,
2 H), 7,02 (dd, J=8,59, 1,95 Hz, 1 H), 7,34 (d,
J=8,59 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=0,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 358,07.
Etapa
F
Se disolvió
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etilacetamida
(648,3 mg, 2,06 mmol) en 15 ml de EtOH-HCl 2N
(3:2), y después se calentó a 120ºC en un instrumento de microondas
SmithSynthesizer de Personal Chemistry durante 3 h. Después de una
concentración y secado a vacío, se obtuvieron 754,71 mg (100%) de
un sólido blanco grisáceo como producto del título. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 316,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
2-terc-butil-N-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(52,8 mg, 0,15 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C,
D, E, y F en el Ejemplo 46), DMAP (73,3 mg, 0,60 mmol) y cloruro de
4-[(aminocarbonil)amino]bencenosulfonilo (70,3 mg,
0,30 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se purificó por MPLC
usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 59,9 mg (78%) de
un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3 H),
1,51-1,64 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H),
2,29-2,48 (m, 1 H), 3,31-3,43 (m, 2
H), 3,71 (q, J=7,03 Hz, 2 H), 3,86-4,01 (m, 2 H),
4,52 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,26 (dd, J=8,88, 1,85 Hz, 1 H),
7,41-7,49 (m, 3 H),
7,51-7,59 (m, 2 H), 7,90 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 514,0; Anál. Calc. para
C_{26}H_{35}N_{5}O_{4}S + 1,30 TFA + 0,40 CH_{3}OH
(674,71): C, 51,63; H, 5,66; N, 10,38%. Encontrado: C, 51,65; H,
5,63; N,10,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
2-terc-butil-N-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(52,8 mg, 0,15 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C,
D, E, y F en el Ejemplo 46), DMAP (73,3 mg, 0,60 mmol) y cloruro de
4-{[(metilamino)carbonil]amino}bencenosulfonilo (74,6
mg, 0,30 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se purificó por
MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 63,2 mg
(80%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3 H),
1,50-1,64 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H),
2,29-2,46 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H),
3,31-3,41 (m, 2 H), 3,71 (q, J=7,16 Hz, 2 H),
3,91-4,00 (m, 2 H), 4,52 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,26
(dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,40-7,46 (m, 2
H), 7,48 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (m, 2 H),
7,89 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 528,0; Anál.
Calc. para C_{27}H_{37}N_{5}O_{4}S + 1,40 TFA + 0,50
H_{2}O (696,33): C, 51,40; H, 5,70; N, 10,06%. Encontrado: C,
51,38; H, 5,69; N, 10,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se hidrogenó
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etil-4-nitrobencenosulfonamida
(399,6 mg, 0,798 mmol) (para su preparación, véase la siguiente
etapa B) en acetato de etilo (50 ml) catalizado por Pd/C al 10%
(100 mg) a 207-276 kPa (30-40 psi)
de H_{2} en un agitador Parr durante 6 h a temperatura ambiente.
Después de una filtración a través de celite y concentración, se
obtuvieron 457,9 mg (100%) de un sólido blanco. Las pequeñas
cantidades del producto en bruto se purificaron por HPLC de fase
inversa usando 20-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y
después se liofilizaron proporcionando el compuesto del título como
la sal de TFA correspondiente. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,04 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,49-1,65 (m, 4
H), 1,68 (s, 9 H), 2,25-2,55 (m, 1 H,)
3,32-3,43 (m, 2 H), 3,66 (q, J=7,03 Hz, 2 H),
3,88-4,04 (m, 2 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H),
6,50-6,69 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2
H), 7,28 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,90
(d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 471,0; Anál.
Calc. para C_{25}H_{34}N_{4}O_{3}S + 1,80 TFA + 0,30
H_{2}O (681,29): C, 50,42; H, 5,39; N, 8,22%. Encontrado: C,
50,38; H, 5,21; N, 8,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
2-terc-butil-N-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(354,1 mg, 1,01 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C,
D, E y F en el ejemplo 46), DMAP (491,7 mg, 4,03 mmol) y cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (445,9 mg, 2,01 mmol) en
MeCN (20 ml), el producto en bruto se purificó por MPLC usando
Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 399,6 mg (80%) de un
sólido amarillo como compuesto del título. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 501,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se agitaron
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etilbencenosulfonamida
(56,7 mg, 0,10 mmol) (para su preparación, véase la etapa A en el
Ejemplo 49), DMAP (48,9 mg, 0,40 mmol) y cloruro de trimetilacetilo
(24,6 mg, 0,20 mmol) en MeCN (5 ml) durante 4 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se
lavó con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y NaCl saturado (10 ml), y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación, el residuo se
purificó por HPLC de fase inversa usando 20-70% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 41,3 mg (74%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,07 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,29 (s, 9 H),
1,52-1,63 (m, 4 H), 1,67 (s, 9 H),
2,31-2,44 (m, 1 H), 3,31-3,41 (m, 2
H), 3,72 (q, J=7,03 Hz, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 4,51 (d, J=7,62 Hz, 2
H), 7,24 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
7,48-7,56 (m, 2 H), 7,73-7,82 (m, 2
H), 7,88 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 9,39 (s, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 555,0; Anál. Calc. para
C_{30}H_{43}N_{34}O_{4}S + 1,80 TFA + 0,30 H_{2}O
(765,40): C, 52,73; H, 5,85; N, 7,32%. Encontrado: C, 52,67; H,
5,75; N, 7,45.
\newpage
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 50,
usando
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etilbencenosulfonamida
(113,4 mg, 0,20 mmol) (para su preparación, véase la etapa A en el
Ejemplo 49), DMAP (97,7 mg, 0,80 mmol) y acetato de
2-cloro-2-oxoetilo
(54,6 mg, 0,40 mmol) en MeCN (10 ml), el producto en bruto se
purificó por MPLC usando EtOAc en gel de sílice para dar 102,6 mg
(90%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}HNMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,07 (t, J=7,13 Hz, 3 H),
1,51-1,64 (m, 4 H), 1,67 (s, 9 H), 2,16 (s, 3 H),
2,30-2,45 (m, 1 H), 3,32-3,44 (m, 2
H), 3,73 (q, J=7,23 Hz, 2 H), 3,84-4,04 (m, 2 H),
4,51 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 7,24 (dd, J=8,98, 1,95 Hz,
1 H), 7,47 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,50-7,57 (m, 2 H),
7,68-7,79 (m, 2 H), 7,89 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 571,0; Anál. Calc. para
C_{29}H_{38}N_{4}O_{6}S + 0,90 TFA (673,33): C, 54,94; H,
5,82; N, 8,32%. Encontrado: C, 54,95; H, 5,79; N, 8,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó acetato de
2-[(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](etil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo
(70,3 mg, 0,123 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 51) y
una gota de metóxido de sodio (25% en MeOH) en MeOH (5 ml) durante
una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 58,5 mg (90%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,07 (t, J=7,13 Hz, 3 H),
1,51-1,64 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H),
2,25-2,48 (m, 1 H), 3,31-3,41 (m, 2
H), 3,73 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 4,13 (s, 2 H), 4,52 (d,
J=7,42 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=1,76
Hz, 1 H), 7,50-7,58 (m, 2 H),
7,78-7,85 (m, 2 H), 7,89 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 529,0; Anál. Calc. para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{5}S + 1,50 TFA + 0,20 H_{2}O + 0,30
CH_{3}CN (715,63): C, 51,36; H, 5,47; N, 8,42%. Encontrado: C,
51,35; H, 5,47; N, 8,35.
\newpage
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etilbencenosulfonamida
(56,7 mg, 0,1 mmol) (para su preparación, véase la etapa A en el
Ejemplo 49) y 2-isocianatopropano (0,1 ml) en DCE
(5 ml) durante una noche a 80ºC. Después de la evaporación, el
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 39,5 mg (71%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,18 (d, J=6,64 Hz,
6 H), 1,51-1,63 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H),
2,27-2,42 (m, 1 H), 3,32-3,42
(m, 2 H), 3,70 (q, J=7,03 Hz, 2 H), 3,83-3,92 (m, 1
H), 3,92-3,99 (m, 2 H), 4,52 (d, J=7,42 Hz, 2 H),
7,25 (dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,40-7,46 (m, 2 H),
7,47 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,48-7,54 (m, 2 H),
7,89 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 556,0; Anál.
Calc. para C_{29}H_{41}N_{5}O_{4}S + 1,80 TFA + 0,20
H_{2}O + 0,50 CH_{3}CN (785,12): C, 51,40; H, 5,74; N, 9,81%.
Encontrado: C, 51,40; H, 5,72; N, 9,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
N-etil-2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(50,0 mg, 0,136 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C y D), DMAP (64,5 mg, 0,50 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (61,2 mg, 0,26
mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se purificó por HPLC de
fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y
después se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la
sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 42,0 mg (58%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,06 (t, J=7,03 Hz, 3 H),
1,42-1,61 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H),
2,31-2,46 (m, 1 H), 3,34-3,43
(m, 2 H), 3,71 (q, J=7,23 Hz, 2 H), 3,89-4,02 (m, 2
H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 3 H), 3,35, (s, 2 H), 7,20 (dd, J=8,88,
1,85 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,48-7,57
(m, 2 H), 7,68-7,76 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,79 Hz, 1
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 529,0; Anál. Calc. para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{5}S + 1,20 TFA + 0,20 H_{2}O (669,11):
C, 52,78; H, 5,66; N, 8,37%. Encontrado: C, 52,80; H, 5,59; N,
8,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropiletilamina (0,558 g, 4,32
mmol) a una disolución de
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-etilacetamida
(0,841 g, 2,88 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B,
C y D en el Ejemplo 46) y ácido
2-hidroxi-2-metilpropanoico
(0,330 g, 3,17 mmol) en DMF (40 ml) a 0ºC. Después de agitar
durante 30 min, se añadió HATU (1,31 g, 3,46 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y se
calmó con agua (5 ml). Después de una concentración, el residuo se
disolvió en ácido acético (50 ml) en tubos sellados. Las
disoluciones se calentaron a 140ºC usando un instrumento de
microondas Smith Synthesizer de Personal Chemistry durante 35 min.
Tras la evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con EtOAc
(100 ml), se lavó con NaOH 2 N (10 ml) y NaCl saturado (2 x 10 ml),
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una filtración y
evaporación, se obtuvieron 1,78 g (pureza >43%) del producto en
bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa sin
purificación. MS (ESI) (M+H)^{+}: 360,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,35 g, 60%, 8,64
mmol) en porciones a una disolución de
N-etil-N-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(1,78 g del producto en bruto anterior, 2,88 mmol) en THF (100 ml)
a 0ºC. Después de agitar durante 20 min, se añadió yodometano (1,23
g, 8,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
temperatura ambiente, se calmó con NH_{4}Cl saturado (20 ml) y se
diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaCl saturado (2 x 20 ml) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una filtración y
concentración, el residuo se purificó por MPLC usando EtOAc/MeOH
(20:1) en gel de sílice para dar 0,423 g (39%) de un sólido blanco
como compuesto del título. MS (ESI) (M+H)^{+}:
374,03.
\newpage
Etapa
D
Se disolvió
N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(422,5 mg, 1,13 mmol) en 15 ml de EtOH-HCl 2N
(3:2), y después se calentó a 120ºC en un instrumento de microondas
Smith Synthesizer de Personal Chemistry durante 3,5 h. Después de
una concentración y secado a vacío, se obtuvieron 441,9 mg (100%)
de un sólido marrón claro como producto del título. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 332,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 47, usando hidrocloruro de
N-etil-2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(50,0 mg, 0,136 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C y D en el ejemplo 15), DMAP (64,5 mg, 0,50 mmol) y
cloruro de 4-[(aminocarbonil)amino]bencenosulfonilo
(64,5 mg, 0,26 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-45% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 31,1 mg (43%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,50-1,58 (m, 4
H), 1,81 (s, 6 H), 2,29-2,48 (m, 1 H), 3,35 (s,
3 H), 3,36-3,43 (m, 2 H), 3,70 (q, J=7,03 Hz, 2 H),
3,89-4,02 (m, 2 H), 4,54 (d, J=7,22 Hz, 2 H), 7,22
(dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,40-7,49 (m, 3 H),
7,51-7,58 (m, 2 H), 7,77-7,90 (m, 1
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 530,0; Anál. Calc. para
C_{26}H_{35}N_{5}O_{5}S + 1,20 TFA + 1,10 H_{2}O + 0,10
CH_{3}OH (689,51): C, 49,65; H, 5,67; N, 10,16%. Encontrado: C,
49,67; H, 5,67; N, 10,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 47, usando hidrocloruro de
N-etil-2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-iletil)-1H-bencimidazol-5-amina
(50,0 mg, 0,136 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C y D en el ejemplo 54), DMAP (64,5 mg, 0,50 mmol) y
cloruro de
4-{[(metilamino)carbonil]amino}bencenosulfonilo (62,0
mg, 0,26 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-45% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 36,9 mg (50%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,51-1,59 (m, 4
H), 1,81 (s, 6 H), 2,31-2,47 (m, 1 H), 2,77 (s, 3
H), 3,35 (s, 3 H), 3,36-3,41 (m, 2 H), 3,70 (q,
J=7,16 Hz, 2 H), 3,91-3,99 (m, 2 H), 4,54
(d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,44 (d,
J=2,15 Hz, 1 H), 7,44-7,48 (m, 2 H),
7,50-7,56 (m, 2 H), 7,85 (d, J=9,18 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 544,0; Anál. Calc. para
C_{27}H_{37}N_{5}O_{5}S + 0,80 TFA + 0,50 H_{2}O (643,92):
C, 53,35; H, 6,07; N, 10,88%. Encontrado: C, 53,25; H, 6,05; N,
10,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 49, usando
N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-nitro-bencenosulfonamida
(276,0 mg, 0,798 mmol) (para su preparación, véase la siguiente
etapa B) y Pd/C al 10% (50 mg) en acetato de etilo (50 ml), se
obtuvieron 287,7 mg (100%) de un sólido blanco. Las pequeñas
cantidades del producto en bruto se purificaron por HPLC de fase
inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y
después se liofilizaron proporcionando el compuesto del título como
la sal de TFA correspondiente. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,03 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,50-1,58 (m, 4
H), 1,81 (s, 6 H), 2,31-2,48 (m, 1 H), 3,35
(s, 3 H), 3,36-3,42 (m, 2 H), 3,65 (q, J=7,03 Hz,
2 H), 3,90-3,99 (m, 2 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2
H), 6,60-6,66 (m, 2 H), 7,21-7,27
(m, 3 H), 7,44 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 487,0; Anál. Calc. para
C_{25}H_{34}N_{4}O_{4}S + 1,50 TFA (657,67): C, 51,14; H,
5,44; N, 8,52%. Encontrado: C, 51,31; H, 5,44; N, 8,40.
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
N-etil-2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(248,2 mg, 0,675 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C
y D en el ejemplo 54), DMAP (329,9 mg, 2,70 mmol) y cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (299,0 mg, 1,35 mmol)
en MeCN (15 ml), el producto en bruto se purificó por MPLC usando
Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 276,0 mg (79%) de un
sólido amarillo como compuesto del título. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 517,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 50,
usando
4-amino-N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(51,5 mg, 0,095 mmol) (para su preparación, véase la etapa A en el
Ejemplo 57), DMAP (50,0 mg, 0,409 mmol) y cloruro de
trimetilacetilo (24,6 mg, 0,20 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 45,8 mg (85%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,30 (s, 9 H),
1,49-1,60 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H),
2,32-2,46 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H),
3,35-3,42 (m, 2 H), 3,71 (q, J=7,03 Hz, 2 H),
3,90-4,00 (m, 2 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,20
(dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=1,76 Hz, 1 H),
7,48-7,55 (m, 2 H), 7,75-7,81 (m, 2
H), 7,82 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 571,0 0;
Anál. Calc. para C_{30}H_{42}N_{4}O_{5}S + 1,20 TFA + 0,80
H_{2}O (722,00): C, 53,90; H, 6,25; N, 7,76%. Encontrado: C,
53,93; H, 6,25; N, 7,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 50,
usando
4-amino-N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(100,0 mg, 0,185 mmol) (para su preparación, véase la etapa A en el
Ejemplo 57), DMAP (97,7 mg, 0,80 mmol) y acetato de
2-cloro-2-oxoetilo
(54,6 mg, 0,40 mmol) en MeCN (10 ml), el producto en bruto se
purificó por MPLC usando Hex/EtOAc en gel de sílice para dar 68,7
mg (63%) de un sólido amarillo claro como compuesto del título.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,06 (t, J=7,13 Hz, 3
H), 1,48-1,56 (m, 4 H), 1,76 (s, 6 H), 2,17 (s, 3
H), 2,30-2,46 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H),
3,32-3,42 (m, 2 H), 3,70 (q, J=7,23 Hz, 2 H),
3,85-4,04 (m, 2 H), 4,47 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 4,70
(s, 2 H), 7,11 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=1,95 Hz, 1
H), 7,50-7,58 (m, 2 H), 7,68 (d, J=8,79
Hz, 1 H), 7,72-7,79 (m, 2 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 587,0; Anál. Calc. para
C_{29}H_{38}N_{4}O_{7}S + 0,70 TFA + 3,10 H_{2}O + 0,90
CH_{3}CN (759,32): C, 50,93; H, 6,32; N, 9,04%. Encontrado: C,
50,90; H, 6,26; N, 9,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 52,
usando acetato de
2-{[4-({etil[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]amino}-2-oxoetilo
(46,3 mg, 0,0789 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 59) y
una gota de metóxido de sodio (25% en MeOH) en MeOH (5 ml),
el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-45% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 27,4 mg (64%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,07 (t, J=7,13 Hz, 3 H),
1,50-1,56 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H),
2,32-2,46 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H),
3,35-3,41 (m, 2 H), 3,72 (q, J=7,03 Hz, 2 H),
3,91-3,99 (m, 2 H), 4,13 (s, 2 H), 4,53 (d,
J=7,42 Hz, 2 H), 7,20 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=1,76
Hz, 1 H), 7,51-7,58 (m, 2 H),
7,79-7,85 (m, 3 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
545,0; Anál. Calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{6}S + 1,30 TFA
+ 0,50 H_{2}O (701,91): C, 50,65; H, 5,50; N, 7,98%. Encontrado:
C, 50,61; H, 5,50; N, 8,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 53,
usando
4-amino-N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(45,7 mg, 0,0845 mmol) (para su preparación, véase la etapa A en el
Ejemplo 57) y 2-isocianatopropano (0,2 ml) en DCE
(5 ml), el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa
usando 20-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 17,1 mg (35%); ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,05 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,18 (d, J=6,44 Hz,
6 H), 1,50-1,57 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H),
2,31-2,46 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H),
3,35-3,43 (m, 2 H), 3,69 (q, J=7,03 Hz, 2 H),
3,84-3,92 (m, 1 H), 3,92-3,99 (m, 2
H), 4,52 (dd, J=7,42 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H),
7,41 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H),
7,48-7,56 (m, 2 H), 7,79 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 572,0; Anál. Calc. para
C_{29}H_{41}N_{5}O_{5}S + 1,60 TFA + 0,40 H_{2}O
(761,39): C, 50,80; H, 5,75; N, 9,20%. Encontrado: C, 50,83; H,
5,77; N, 9,01.
\newpage
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
2-(1-metoxi-1-metiletil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(77,8 mg, 0,15 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C y D), DMAP (73,3 mg, 0,60 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (68,9 mg, 0,30
mmol) en MeCN (10 ml), el producto en bruto se purificó por MPLC
usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 55,7 mg (72%) de
un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,49-1,62 (m, 4 H), 1,83 (s,
6 H), 2,14 (s, 3 H), 2,32-2,46 (m, 1 H), 3,26 (s, 3
H), 3,32-3,37 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H),
3,90-4,00 (m, 2 H), 4,57 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,33
(dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,43-7,50 (m, 2 H),
7,54 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,68-7,76 (m, 2 H),
7,89 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 515,0; Anál.
Calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5}S + 1,3 HCl + 0,4
CH_{3}OH (574,86): C, 55,16, H, 6,47, N, 9,75; Encontrado: C,
55,25; H, 6,38; N, 9,58.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el
Ejemplo 54, usando
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida
(1,14 g, 4,11 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C y
D en el Ejemplo 45), ácido
2-hidroxi-2-metilpropanoico
(0,470 g, 4,52 mmol), diisopropiletilamina (0,800 g, 6,17
mmol) y HATU (1,88 g, 4,93 mmol) en DMF (40 ml) y después en ácido
acético (50 ml), el producto en bruto se purificó por MPLC usando
EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 0,475 g (33%) de un
sólido marrón como compuesto del título. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 346,03.
\newpage
Etapa
C
Siguiendo el procedimiento para la etapa C en el
Ejemplo 54, usando
N-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilacetamida
(103,1, 0,299 mmol), yodometano (93,6 mg, 0,66 mmol) e hidruro de
sodio (26,4 mg, 60%, 0,66 mmol) en THF (10 ml), se obtuvieron 110
mg (100%) del compuesto del título como un jarabe incoloro. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 360,05.
Etapa
D
Siguiendo el procedimiento para la etapa D en el
Ejemplo 54, usando
N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilacetamida
(110 mg, 0,299 mmol) en 5 ml de EtOH-HCl 2N (3:2),
se obtuvieron 121,6 mg (100%) de un sólido blanco grisáceo como
producto del título. MS (ESI) (M+H)^{+}: 318,57.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 62, usando hidrocloruro de
2-(1-metoxi-1-metiletil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(48,6 mg, 0,120 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C
y D en el ejemplo 62), DMAP (58,6 mg, 0,48 mmol) y cloruro de
4-[(aminocarbonil)amino]bencenosulfonilo (42,1 mg,
0,178 mmol) en MeCN (5 ml), el producto en bruto se purificó por
HPLC de fase inversa usando 10-45% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 34,7 mg (56%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,47-1,59 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H),
2,31-2,46 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H),
3,35-3,41 (m, 2 H), 3,87-4,04 (m, 2
H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,28 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1 H),
7,37-7,44 (m, 2 H), 7,47 (d, J=1,56 Hz, 1 H),
7,50-7,58 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 516,0; Anál. Calc. para
C_{25}H_{33}N_{5}O_{5}S + 1,3 TFA (663,87): C, 49,94, H,
5,21, N, 10,55; Encontrado: C, 50,07; H, 5,16; N, 10,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 52,
usando acetato de
2-[(4-{[[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo
(100 mg, en bruto, 0,097 mmol) (para su preparación, véanse las
siguientes etapas B, C y D) y una gota de metóxido de sodio
(25% en MeOH) en MeOH (10 ml), el producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 16,7 mg (32%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,47-1,60 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H),
2,29-2,46 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H),
3,35-3,40 (m, 2 H), 3,90-4,01 (m, 2
H), 4,13 (s, 2 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,27 (dd, J=8,88,
2,05 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,48-7,53
(m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,79-7,84 (m, 2 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 531,0; Anál. Calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{6}S + 1,40 TFA + 0,2 H_{2}O (693,88):
C, 49,85, H, 5,20, N, 8,07; Encontrado: C, 49,78; H, 5,18; N,
8,20.
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
2-(1-metoxi-1-metiletil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(72,9 mg, 0,179 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C
y D en el ejemplo 62), DMAP (87,5 mg, 0,716 mmol) y cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (59,8 mg,
0,269 mmol) en MeCN (6 ml), el producto en bruto se purificó por
MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 49,8 mg (55%)
de un sólido amarillo como compuesto del título. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 502,98.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 49, usando
N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
(48,9 mg, 0,097 mmol) y Pd/C al 10% (20 mg) en acetato de etilo (20
ml), se obtuvieron 70,1 mg (100%) de un sólido gris. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 474,06.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 50,
usando
4-amino-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(70,1 mg, 0,097 mmol), DMAP (35,6 mg, 0,291 mmol) y acetato de
2-cloro-2-oxoetilo
(26,5 mg, 0,194 mmol) en MeCN (6 ml), se obtuvieron 100 mg del
producto del título en bruto, que se usó directamente para la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el
Ejemplo 46, usando hidrocloruro de
2-(1-etoxi-1-metiletil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(96,2 mg, 0,15 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B y C), DMAP (73,3 mg, 0,60 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (70,0 mg,
0,30 mmol) en MeCN (10 ml), el producto en bruto se purificó por
MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) en gel de sílice para dar 46,2 mg
(55%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,25-1,33 (m, 3 H),
1,43-1,64 (m, 4 H), 1,84 (s, 6 H), 2,14 (s, 3 H),
2,35-2,51 (m, 1 H,) 3,25 (s, 3 H),
3,31-3,41 (m, 2 H), 3,60 (q, J=6,90 Hz, 2 H), 3,95
(m, 2 H), 4,62 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,31 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1
H), 7,43-7,50 (m, 2 H), 7,52 (d, J=1,76 Hz, 1 H),
7,67-7,76 (m, 2 H), 7,87 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 529,0; Anál. Calc. para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{5}S + 0,7 HCl + 0,7 H_{2}O + 0,6
CH_{3}OH (586,03): C, 56,57, H, 6,97, N, 9,56; Encontrado: C,
56,60; H, 6,96; N, 9,59.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento para la etapa C en el
Ejemplo 62, usando
N-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilacetamida
(51,8 mg, 0,15 mmol) (para su preparación véase la etapa B en el
Ejemplo 62), hidruro de sodio (13,5 mg, 60%, 0,33 mmol) y yodoetano
(51,5 mg, 0,33 mmol) en THE (5 ml), se obtuvieron 73,5 mg (100%) del
compuesto del título como un jarabe incoloro. MS (ESI)
(M+H)^{+}: 374,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo el procedimiento para la etapa D en el
Ejemplo 62, usando
N-[2-(1-etoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilacetamida
(73,5 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de EtOH-HCl 2N (3:2),
se obtuvieron 96,32 mg (100%) de un sólido gris como producto del
título. MS (ESI) (M+H)^{+}: 332,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se mezclaron metanosulfonato de
2-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il]etilo
(0,10 g, 0,196 mmol), azetidina (0,20 g, 3,93 mmol) y KI (0,65 g,
0,393 mmol) y se calentaron a 80ºC en DMF (3 ml). Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 30 mg (26%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 470,0.
Etapa
B
Se calentaron
4-fluoro-3-nitroanilina
(6,22 g, 39,8 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (10,2 g, 43,8 mmol) a 50ºC
durante 20 h en piridina (70 ml). Se concentró el disolvente. El
producto en bruto se recuperó en DCM y se lavó con agua, HCl 2N,
una disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el
disolvente dando el compuesto del título, que se usó para la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 10 g (70%);
MS (ESI) (M+H)^{+}: 354,0.
Etapa
C
Se calentaron
N-(4-{[(4-fluoro-3-nitrofenil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(2,91 g, 8,23 mmol), 2-aminoetanol (3,00 ml,
49,4 mmol) y piridina (1,33 ml, 16,4 mmol) en DMSO (30
ml) a 90ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se vertió en agua (250 ml) a 0ºC. La mezcla
púrpura oscura se acidificó con HCl concentrado hasta que apareció
un color rojo. El compuesto se extrajo con EtOAc (3 X). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente dando el compuesto
del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación
adicional. Rendimiento: 3,25 g (99%); MS (ESI) (M+H)^{+}:
395,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de TBDMSCl
(1,36 g, 9,05 mmol) en EtOAc (100 ml) a una disolución de
N-{4-[({4-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrofenil}amino)sulfonil]fenil}acetamida
(3,25 g, 8,23 mmol) e imidazol (0,67 g, 9,88 mmol) en EtOAc (250
ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante
una noche. La reacción se calmó con agua y se lavó con una
disolución saturada de NH_{4}Cl, agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc/Hex (3:1) como eluyente
para proporcionar el producto del título. Rendimiento: 3,39 g (81%);
MS (ESI) (M+H)^{+}: 509,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
N-{4-[({4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-3-nitrofenil}amino)sulfonil]fenil}acetamida
(3,27 g, 6,42 mmol) en EtOAc (200 ml) catalizado por Pd/C al 10% a
345 kPa (50 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una
almohadilla de celite. Se concentró el disolvente dando el
compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 3,05 g (99%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 479,1.
\newpage
Etapa
F
Se añadió gota a gota una disolución de tBuCOCl
(0,85 ml, 7,20 mmol) en DCM (50 ml) a una disolución de
N-{4-[({3-amino-4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]fenil}amino)sulfonil]fenil}acetamida
(3,05 g, 6,37 mmol) y Et_{3}N (1,20 ml, 8,60 mmol) en DCM (250
ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas y se
lavó con agua (3 X), una disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se
concentró el disolvente dando el compuesto del título, que se usó
para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento:
3,59 g (99%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 563,0.
Etapa
G
Se disolvió
N-{5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi]etil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
(2,87 g, 5,10 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) y se calentó
hasta 170ºC en un horno de microondas durante 15 min. Se concentró
el disolvente. El compuesto en bruto se purificó en gel de sílice
por cromatografía instantánea usando EtOAc como eluyente. Las
fracciones que contenían el material deseado se purificaron por HPLC
de fase inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizaron para dar
el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 260 mg (8%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,64 (s, 9 H), 1,83 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 4,53 (t,
J=5,66 Hz, 2 H), 4,83-4,90 (m, 2 H), 7,27 (dd,
J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
7,62-7,73 (m, 4 H), 7,79 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 473,0; Anál. Calc. para
C_{23}H_{28}N_{4}O_{5}S + 1,30 TFA: C, 49,53; H, 4,76; N,
9,02. Encontrado: C, 49,51; H, 4,43; N, 9,10.
Etapa
H
A acetato de
2-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il]etilo
(0,20 g, 0,423 mmol) en agua (50 ml) se le añadió NaOH 2N (5
ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción
se neutralizó con HCl concentrado a 0ºC hasta que se produjo la
precipitación. El producto se extrajo con EtOAc (3 X). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
filtraron. Se concentró el disolvente dando el compuesto del título
puro. Rendimiento: 184 mg (99%), MS (ESI) (M+H)^{+}:
431,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,36 ml,
0,47 mmol) a una disolución de
N-[4-({[2-terc-butil-1-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida
(0,18 g, 0,42 mmol) y Et_{3}N (0,90 ml, 0,64 mmol) en una mezcla
1:1 de EtOAc:DCM (120 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se
concentró el disolvente y el producto en bruto se recuperó en EtOAc
(150 ml). La fase orgánica se lavó con agua, una disolución saturada
de NaHCO_{3}, agua y salmuera. La disolución se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y después se filtró. Se concentró el disolvente
dando el compuesto del título puro. Rendimiento: 205 mg (94%); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 509,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió
N-{5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-[(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
(2,56 g, 4,44 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 66,
Etapas B a F) en ácido acético (150 ml) y se calentó a 80ºC durante
una noche. Se concentró el disolvente. El residuo se recuperó en
EtOAc y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y
salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó en gel de
sílice por cromatografía instantánea usando MeOH 1% a 5% en EtOAc
como eluyente. Las fracciones que contenían el material deseado se
purificaron por HPLC de fase inversa preparativa usando
10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizaron para dar el compuesto del título como la
sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 60 mg (2%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,63 (s, 9 H), 2,04 (s, 3
H), 2,10 (s, 3 H), 2,20-2,31 (m, 2 H), 4,25 (t,
J=5,86 Hz, 2 H), 4,59-4,69 (m, 2 H), 7,28 (dd,
J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,58-7,67 (m, 3 H),
7,67-7,75 (m, 3 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
487,0; Anál. Calc. para C_{24}H_{30}N_{4}O_{5}S + 1,30 TFA:
C, 50,33; H, 4,97; N, 8,83. Encontrado: C, 50,42; H, 5,10; N,
8,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
N-(4-{[(4-fluoro-3-nitrofenil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
(4,00 g, 11,3 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 66,
Etapa B), 3-aminopropanol (4,25 g, 56,6 mmol) y
piridina (1,83 ml, 22,6 mmol) en DMSO (50 ml) a 80ºC durante una
noche. La mezcla de reacción enfriada hasta la temperatura ambiente
se vertió en agua (400 ml) a 0ºC. La mezcla púrpura oscura se
acidificó con HCl concentrado hasta que apareció un color rojo. El
compuesto se extrajo con EtOAc (3 X). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. Se
concentró el disolvente. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, usando EtOAc como
eluyente, dando el compuesto del título. Rendimiento: 1,67 g (36%);
MS (ESI) (M+H)^{+}: 409,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de TBDMSCl
(0,74 g, 4,90 mmol) en EtOAc (50 ml) a una disolución de
N-{4-[({4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil}amino)sulfonil]fenil}acetamida
(1,67 g, 4,08 mmol) e imidazol (0,36 g, 5,31 mmol) en EtOAc (200 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una
noche. La reacción se calmó con agua y se lavó con una disolución
saturada de NH_{4}Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre MgS0_{4} anhidro. Se concentró el disolvente. El producto
en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice,
usando EtOAc/Hex (3:1) como eluyente, dando el compuesto del
título. Rendimiento: 2,06 g (99%); MS (ESI) (M+H)^{+}:
523,8.
\newpage
Etapa
E
Se hidrogenó
N-{4-[({4-[(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)amino]-3-nitrofenil}amino)sulfonil]fenil}aceta-
mida (2,06 g, 3,94 mmol) en EtOAc (200 ml) catalizado por Pd/C al 10% a 345 kPa (50 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite. Se concentró el disolvente dando el compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 1,78 g (91%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 493,6.
mida (2,06 g, 3,94 mmol) en EtOAc (200 ml) catalizado por Pd/C al 10% a 345 kPa (50 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite. Se concentró el disolvente dando el compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 1,78 g (91%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 493,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se añadió tBuCOCl (0,44 ml, 3,61 mmol) a una
disolución de
N-{4-[({3-amino-4-[(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)amino]fenil}amino)sulfonil]fenil}acetamida
(1,78 g, 3,61 mmol) y Et_{3}N en DCM a 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 3 h a 0ºC. La reacción se calmó con una disolución
saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con agua,
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el
disolvente dando el compuesto del título, que se usó para la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 2,06 g
(98%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 577,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Se mezclaron
N-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-aminofenil]-2,2-dimetilpropanamida
(200 mg, 0,494 mmol) y (1S,
4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbaldehído
(60 mg, 0,494 mmol) en ácido acético (15 ml). La mezcla de reacción
se calentó a 50ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió
Na(BH_{3})CN (31 mg, 0,494 mmol) a la disolución
caliente y se agitó durante una hora extra (50ºC). La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 3 días (típicamente durante la
noche). Se concentró el disolvente. El producto en bruto se
purificó por HPLC de fase inversa preparativa usando
10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizó para dar el compuesto del título como la sal
de TFA correspondiente. Rendimiento: 30 mg (10%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 0,80-0,90 (m, 1 H),
1,26-1,36 (m, 1 H), 1,37-1,45 (m, 1
H), 1,45-1,53 (m, 1 H), 1,63 (d, J=6,83 Hz, 9 H),
1,79-1,90 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H),
2,11-2,20 (m, 1 H), 2,57 (s, 1 H), 2,85 (s, 1 H),
2,93 (s, 1 H), 4,13-4,44 (m, 1 H),
4,45-4,73 (m, 1 H), 5,91-6,15 (m, 1
H), 6,24-6,46 (m, 1 H), 7,26 (td,
J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=4,78, 2,05 Hz, 1 H),
7,63-7,76 (m, 5 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
493,0; Anál. Calc. para C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S + 1,70 TFA
+ 1,00 H_{2}O + 0,50 MeCN: C, 52,02; H, 5,17; N, 8,69. Encontrado:
C, 52,01; H, 5,13; N, 8,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió tBuCOCl (10,9 ml, 88,5 mmol) a una
mezcla de
2-amino-4-nitroanilina
(13,5 g, 88,5 mmol) y piridina (7,50 ml, 92,9 mmol) en DCM (600 ml)
a 0ºC. Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción
se lavó con agua, HCl 0,1 N, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. El volumen de la capa orgánica se redujo a 200 ml. El
precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con una
pequeña cantidad de DCM frío. La operación se repitió 3 veces, dando
el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 9,35 g (44%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 238,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se hidrogenó
N-(2-amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilpropanamida
(9,35 g, 39,4 mmol) en EtOAc (400 ml) catalizado por Pd/C al 10% a
276 kPa (40 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una
almohadilla de celite. Se concentró el disolvente dando el compuesto
del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación
adicional. Rendimiento: 8,12 g (99%); MS (ESI) (M+H)^{+}:
208,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\newpage
Se añadió en porciones cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (4,89 g, 20,9 mmol) (a lo
largo de 3 h) a una disolución de
N-(2,5-diaminofenil)-2,2-dimetilpropanamida
(4,34 g, 20,9 mmol) y piridina (20 ml) en MeCN (600 ml). Durante la
adición, la temperatura de la reacción se mantuvo entre
-30 y -40ºC. Se dejó calentar la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se
concentró el disolvente. El residuo se trituró en Et_{2}O y se
filtró. El sólido resultante se agitó en agua (200 ml), se filtró y
se secó al aire dando el compuesto del título, que se usó para la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 6,2 g
(73%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 405,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron juntos
N-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-aminofenil]-2,2-dimetilpropanamida
(73 mg, 0,18 mmol) y
tetrahidro-2H-piran-3-carbaldehído
(31 mg, 0,27 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h en una mezcla
2:1 de DCE y ácido acético (3 ml). Se añadieron complejo de
borano-piridina (45 \mul, 0,36 mmol) y HCl
concentrado (5 gotas) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción
se calentó a 95ºC durante una noche. Se concentró el disolvente. El
producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa preparativa
usando 10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizó para dar el compuesto del título como la sal
de TFA correspondiente. Rendimiento: 25 mg (23%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 1,26-1,31 (m, 1 H),
1,50-1,61 (m, 1 H), 1,63 (s, 9 H),
1,67-1,77 (m, 2 H), 1,77-1,87 (m, 1
H), 2,10 (s, 3 H), 2,24-2,34 (m, 1 H), 3,39 (dd,
J=11,62, 7,71 Hz, 1 H), 3,55-3,62 (m, 1 H),
3,66 (dd, J=11,52, 2,93 Hz, 1 H), 3,71-3,80 (m, 1
H), 4,38 (dd, J=15,04, 6,05 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=15,04, 8,98 Hz, 1
H), 7,24 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=2,15 Hz, 1
H), 7,63-7,68 (m, 2 H), 7,69-7,74
(m, 2 H), 7,76 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
485,0; Anál. Calc. para C_{25}H_{32}N_{4}O_{4}S + 1,50 TFA:
C, 51,29; H, 5,15; N, 8,55. Encontrado: C, 51,43; H, 5,22; N,
8,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron juntos
N-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-aminofenil]-2,2-dimetilpropanamida
(113 mg, 0,27 mmol), una disolución acuosa al 50% de
tetrahidrofuran-3-carbaldehído (60
mg, 0,27 mmol) y HCl concentrado (4 gotas) a temperatura ambiente
en una mezcla 1:1 de agua y MeCN (15 ml). Se añadió complejo de
borano-piridina (69 \mul, 0,55 mmol) y se calentó
la mezcla de reacción a 95ºC durante una noche. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar
el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 25 mg (15%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,63 (s, 9 H), 1,74-1,85 (m, 1 H),
2,04-2,16 (m, 4 H), 2,98 (dd, J=7,91, 5,37 Hz, 1 H),
3,60 (d, J=5,47 Hz, 2 H), 3,68-3,78 (m, 1 H),
3,95-4,04 (m, 1 H), 4,53 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,25
(dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,59-7,68 (m, 3 H),
7,68-7,73 (m, 2 H), 7,76 (d, J=8,98 Hz, 1
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 471,0; Anál. Calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{4}S + 1,40 TFA + 0,10 H_{2}O + 0,10
MeCN: C, 50,98; H, 5,05; N, 9,03. Encontrado: C, 51,01; H, 4,79; N,
9,01.
\newpage
Ejemplo
71
Etapa
A
Se calentó
N-(5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-{[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida
(95 mg, 0,183 mmol) en ácido acético a 100ºC (10 ml) durante una
noche. Se concentró el disolvente. El producto en bruto se purificó
por HPLC de fase inversa preparativa usando 10-90%
de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para
dar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 50 mg (44%); ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,32-1,48 (m, 1 H), 1,62 (s, 9
H), 1,75 (d, J=12,89 Hz, 2 H), 1,79-1,89 (m, 2 H),
2,10 (s, 3 H), 3,40-3,51 (m, 4 H), 3,95 (dd,
J=11,81, 4,00 Hz, 2 H), 4,52-4,60 (m, 2 H), 7,28
(dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,60-7,65 (m, 2 H),
7,65-7,68 (m, 2 H), 7,68-7,74 (m, 2
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 499,0; Anál. Calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{4}S + 1,60 TFA + 0,20 H_{2}O: C,
51,22; H, 5,30; N, 8,18. Encontrado: C, 51,29; H, 5,26; N, 8,13.
Etapa
B
Se agitaron juntos
N-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-aminofenil]-2,2-dimetilpropanamida
(90 mg, 0,22 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 68,
etapas B a D) y
tetrahidro-2H-piran-4-ilacetaldehído
(85 mg, 0,66 mmol) en ácido acético (8 ml) a 70ºC durante 1 h. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
añadió Na(BH)_{3}CN (30 mg, 0,44 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentró el disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC
de fase inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 95 mg (69%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 517,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Etapa
A
Se añadió cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (55 mg, 0,2 mmol) a una
disolución de
2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(53 mg, 0,19 mmol) y DMAP (48 mg, 0,39 mmol) en MeCN (5 ml) a 70ºC.
Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. Se concentró el disolvente. El producto en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa preparativa usando
10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizó para dar el compuesto del título como la sal
de TFA correspondiente. Rendimiento: 82 mg (71%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 1,65 (s, 9 H), 1,83-1,97
(m, 3 H), 2,04-2,13 (m, 3 H), 2,14 (s, 3 H),
2,79-2,93 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 4,64 (d, J=6,64
Hz, 2 H), 7,31 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H),
7,41-7,49 (m, 2 H), 7,52 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,71
(d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,80 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 469,0.
Etapa
B
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (2,39
ml, 33,6 mmol) a una disolución de
3-nitro-4-fluoroanilina
(5,00 g, 32,0 mmol) y Et_{3}N en DCM (500 ml) a 0ºC. Se dejó
calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, una
disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se filtró. Se concentró el disolvente dando el
compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 5,65 g (87%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 199,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se añadió una suspensión al 60% de NaH en aceite
(1,25 g, 31,3 mmol) a una disolución de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(5,65 g, 28,0 mmol) en THF (600 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 h. Se añadió MeI (2,13 ml, 34,2 mmol). La mezcla
de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó
durante una noche y se calmó a 0ºC con una disolución saturada de
NH_{4}Cl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente dando el compuesto
del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación
adicional. Rendimiento: 3,10 g (51 %); MS (ESI) (M+H)^{+}:
213,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
(ciclobutilmetil)amina en Et_{2}O (exceso) a una disolución
de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-N-metilacetamida
(1,00 g, 4,71 mmol) y DIPEA (1,00 ml, 5,65 mmol) en DMF (50 ml) a
0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró el disolvente.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en
gel de sílice, usando EtOAc/Hep (30 a 90%) como eluyente, dando el
compuesto del título. Rendimiento: 1,01 g (77%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 278,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
N-{4-[(ciclobutilmetil)amino]-3-nitrofenil}-N-metilacetamida
(1,01 g, 3,64 mmol) en EtOAc (150 ml) catalizado por Pd/C al
10% a 276 kPa (50 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante una
noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una
almohadilla de celite. Se concentró el disolvente dando el
compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 833 mg (92%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 248,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se añadió tBuCOCl (0,41 ml, 3,36 mmol) a una
disolución de
N-{3-amino-4-[(ciclobutilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida
(0,83 mg, 3,36 mmol) y Et_{3}N (0,50 ml, 3,53 mmol) en DCM (125
ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se concentró el
disolvente y el compuesto en bruto se recuperó en ácido acético
(100 ml). Se calentó la disolución a 100ºC durante una noche. Se
concentró el disolvente. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, usando EtOAc/Hep (30 a
90%) como eluyente, dando el compuesto del título. Rendimiento: 529
mg (50%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 314,4.
\newpage
Etapa
G
Se calentó
N-[2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilacetamida
(0,53 g, 1,68 mmol) a 80ºC durante una noche en HCl concentrado (10
ml). La mezcla de reacción enfriada hasta la temperatura ambiente
se vertió en agua (100 ml). La mezcla resultante se llevó a pH
ligeramente básico usando una disolución de NaOH a 0ºC. El
compuesto se extrajo con EtOAc (3 X) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtraron. Se concentró el disolvente
dando el compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa
sin purificación adicional. Rendimiento: 343 mg (75%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 272,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Siguiendo el procedimiento para la Etapa A en el
Ejemplo 72, usando cloruro de
4-[(aminocarbonil)amino]bencenosulfonilo (57 mg, 0,24
mmol) y
2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(55 mg, 0,20 mmol), se obtuvo el compuesto del título como la sal
de TFA correspondiente. Rendimiento: 60 mg (50%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 1,65 (s, 9 H), 1,81-1,99
(m, 3 H), 2,04-2,15 (m, 3 H),
2,80-2,92 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 4,64 (d, J=6,44
Hz, 2 H), 7,33 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,36-7,42
(m, 2 H), 7,50 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,51-7,56 (m, 2
H), 7,81 (d, J=9,18 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 470,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Se añadió cloruro de
2,2-dimetilpropanoilo (31 mg, 0,25 mol) a una
disolución de
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(100 mg, 0,23 mmol) y Et_{3}N (40 \mul, 0,28 mmol) en DCM (15
ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar
el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 95 mg (64%); 1H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
1,29 (s, 9 H), 1,65 (s, 9 H), 1,80-1,98 (m, 2
H), 2,04-2,15 (m, 4 H), 2,80-2,93
(m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 4,64 (d, J=6,44 Hz, 2 H), 7,31 (dd, J=8,98,
2,15 Hz, 1 H), 7,41-7,48 (m, 2 H), 7,51 (d, J=1,56
Hz, 1 H), 7,73-7,79 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,98 Hz, 1
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 511,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Etapa
A
Se añadió NaOH 4N (10 gotas) a una disolución de
acetato de
2-[(4-{[[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo
(74 mg, 0,13 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). Se
acidificó la mezcla con HCl concentrado y el compuesto se extrajo
con EtOAc (3 X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente. El producto
en bruto se purificó por HPLC de fase inversa preparativa usando
10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizó para dar el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. Rendimiento: 48 mg (57%); RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44-1,58 (m, 4
H), 2,25 (t, J=19,23 Hz, 4 H), 3,21 (s, 3 H),
3,29-3,44 (m, 2 H), 4,01 (d, J=11,33 Hz, 2 H), 4,24
(s, 2 H), 4,28 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H),
7,36-7,52 (m, 4 H), 7,66 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 8,75
(s, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 523,0; Anál. Calc. para
C_{24}H_{28}F_{2}N_{4}O_{5}S + 0,90 TFA + 0,40 H_{2}O +
0,10 MeCN: C, 49,06; H, 4,75; N, 9,02. Encontrado: C, 49,07; H,
4,76; N, 9,04.
Etapa
B
Se añadieron HATU (1,44 g, 3,78 mmol) y
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida
(1,00 g, 3,60 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 39,
etapas B a E) a una disolución de ácido
2,2-difluoropropanoico (0,40 g, 3,60 mmol) y DIPEA
(0,75 ml, 4,32 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se concentró el
disolvente y el producto en bruto se recuperó en EtOAc. La capa
orgánica se lavó con agua, una disolución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
se filtró. Se concentró el disolvente dando el compuesto del título,
que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,00 g (75%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 370,2.
\newpage
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
N-{5-[acetil(metil)amino]-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-difluoropropanamida
(1,00 g, 2,70 mmol) a 90ºC durante una noche en ácido acético (20
ml). Se concentró el disolvente. El producto en bruto se purificó
por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando MeOH 3,5% y
acetona 8% en DCM como eluyente, dando el compuesto del título.
Rendimiento: 0,48 g (50%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 352,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilacetamida
(0,48 g, 1,37 mmol) a 80ºC durante una noche en HCl concentrado (80
ml). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se llevó a pH
ligeramente básico usando una disolución de NaOH. El compuesto se
extrajo con EtOAc (3 X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
filtraron. Se concentró el disolvente dando el compuesto del título,
que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 0,42 g (98%); MS (ESI) (M+H)^{+}: 310,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (0,28 g, 1,27 mmol) a una
disolución de
2-(1,1-difluoroetil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(0,26 g, 0,84 mmol) y DMAP (0,21 g, 1,69 mmol) en DCE (50 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 1 h. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar el
compuesto del título. Rendimiento: 415 mg (99%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 495,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
(415 mg, 0,84 mmol) en EtOAc (100 ml) catalizado por Pd/C al 10% a
276 kPa (40 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una
almohadilla de celite. Se concentró el disolvente dando el
compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 386 g (99%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 465,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetato de
2-cloro-2-oxoetilo
(36 mg, 0,26 mmol) a una disolución de
4-amino-N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(100 mg, 0,21 mmol) y Et_{3}N (44 \mul, 0,32 mmol) en DCM
(20 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar
el compuesto del título. Rendimiento: 74 mg (62%); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 565,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (45 mg, 0,19 mmol) a una
disolución de
2-(1,1-difluoroetil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(50 mg, 0,16 mmol) y DMAP (39 mg, 0,32 mmol) en MeCN (5 ml) a 70ºC.
Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. Se concentró el disolvente. El producto en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa preparativa usando
10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizó para dar el compuesto del título como la sal
de TFA correspondiente. Rendimiento: 87 mg (86%); ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD): \delta
1,39-1,55 (m, 5 H), 2,14 (s, 3 H), 2,21 (t, J=19,33
Hz, 3 H), 3,24 (s, 3 H) 3,32-3,38 (m, 2 H),
3,88-3,97 (m, 2 H), 4,34 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,23
(dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
7,43-7,48 (m, 2 H), 7,64 (d, J=8,79 Hz, 1 H),
7,67-7,73 (m, 2 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
507,0; Anál. Calc. para C_{24}H_{28}F_{2}N_{4}O_{4}S +
1,20 TFA + 0,20 H_{2}O + 0,10 MeCN: C, 49,07; H, 4,63; N, 8,82.
Encontrado: C, 49,04; H, 4,59; N, 8,84.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
3-metilbutanoilo (15 mg, 0,12 mmol) a una disolución
de
4-amino-N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(50 mg, 0,10 mmol) y Et_{3}N (22 \mul, 0,16 mmol) en DCM (10
ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar
el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 25 mg (35%); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,03 (d, J=6,44 Hz, 6 H), 1,43-1,56
(m, 4 H), 2,16-2,35 (m, 6 H), 3,13 (s, 1 H), 3,21
(s, 3 H), 3,29-3,41 (m, 2 H),
3,94-4,05 (m, 2 H), 4,27 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,33
(s, 1 H), 7,37-7,43 (m, 2 H),
7,45-7,53 (m, 3 H), 7,63 (d, J=8,79 Hz, 2 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 549,0; Anál. Calc. para
C_{27}H_{34}F_{2}N_{4}O_{4}S + 1,40 TFA + 0,30 MeCN: C,
50,67; H, 5,08; N, 8,36. Encontrado: C, 50,68; H, 5,07; N,
8,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
2,2-dimetilpropanoilo (15 mg, 0,12 mmol) a una
disolución de
4-amino-N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(50 mg, 0,10 mmol) y Et_{3}N (22 \mul, 0,16 mmol) en DCM (10
ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró el
disolvente. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar
el compuesto del título. Rendimiento: 31 mg (43%); ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (s, 9 H), 1,46-1,56
(m, 3 H), 1,69 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,26 (t, J=19,23 Hz, 3 H),
3,29-3,40 (m, 2 H), 3,98 (dt, J=11,23, 2,98 Hz, 2
H), 4,26 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H),
7,32-7,42 (m, 2 H),
7,47-7,53 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H),
7,62-7,69 (m, 2 H); MS (ESI) (M+H)^{+}:
549,0; Anál. Calc. para C_{27}H_{34}F_{2}N_{4}O_{4}S: C,
59,11; H, 6,25; N, 10,21. Encontrado: C, 59,54; H, 6,16; N,
10,05.
\newpage
Ejemplo
79
Se añadió 2-isocianatopropano
(exceso) a una disolución de
4-amino-N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida
(50 mg, 0,10 mmol) en DCE (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
90ºC durante una noche. Se concentró el disolvente. El producto en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa preparativa usando
10-90% de CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y
después se liofilizó para dar el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. Rendimiento: 12 mg (16%); ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (d, J=6,44 Hz, 6 H), 1,23
(d, J=6,64 Hz, 1 H), 1,44-1,57 (m, 4 H), 1,80 (s, 1
H), 2,26 (t, J=19,14 Hz, 3 H), 3,19 (s, 3 H),
3,28-3,41 (m, 2 H), 3,91-4,05 (m, 3
H), 4,27 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H),
7,31-7,48 (m, 6 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}: 550,0.
(M+H)^{+}: 550,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
El compuesto del título se obtuvo como
subproducto en el Ejemplo 79. El material se purificó por HPLC de
fase inversa preparativa usando 10-90% de
CH_{3}CN/H_{2}O como eluyente y después se liofilizó para dar la
sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 18 mg (22%); ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15 (d, J=6,64 Hz, 12 H),
1,44-1,55 (m, 4 H), 1,82 (s, 2 H), 2,27 (t, J=19,23
Hz, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,29-3,39 (m, 2 H),
3,88-4,03 (m, 3 H), 4,25 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,55
(s, 1 H), 7,24 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,59
Hz, 2 H), 7,53 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,59 Hz, 2 H); MS
(ESI) (M+H)^{+}: 635,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron hidrocloruro de
N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-amina
(76,1 mg, 0,2 mmol) (para su preparación, véanse las siguientes
etapas B, C, D, E, F y G), DMAP (97,7 mg, 0,8 mmol) y cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (93,5 mg, 0,4 mmol) en MeCN
(5 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se calmó con H_{2}O (6 ml). Tras la evaporación, el
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
20-70% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 49,1 mg (48%). ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): 1,39-1,56 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H),
2,19-2,32 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H),
3,31-3,39 (m, 2 H),
3,85-4,01 (m, 2 H), 4,32 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,32
(dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
7,43-7,49 (m, 2 H), 7,67-7,75 (m, 3
H). MS (ESI) (M+H)^{+} = 511,0. Anál. Calc. para
C_{23}H_{25}F_{3}N_{4}O_{4}S + 0,4 TFA + 0,2 H_{2}O
(559,75): C, 51,07, H, 4,65, N, 10,01; Encontrado: C, 51,16; H,
4,74; N, 9,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
4-fluoro-3-nitroanilina
(45,0 g, 0,288 mol) a anhídrido acético (150 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Se recogió el sólido blanco y se secó a vacío para dar
el compuesto del título (42,0 g, 70%). ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,23 (s, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,50 (s ancho,
1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,23 (dd, J=6,44, 2,73 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones hidruro de sodio (2,40 g,
60 mmol) a una disolución de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(7,93 g, 40 mmol) en THF (120 ml) a 0ºC. Después de agitar durante
20 min, se añadió yodometano (17,0 g, 120 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se calmó con
NaHCO_{3} saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (2 x 30
ml). Después de la filtración y concentración, se obtuvieron 8,73 g
(100%) del compuesto del título como un sólido marrón. ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 7,38
(s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
\newpage
Etapa
D
Se añadió 4-aminometilpirano
(2,50 g, 21,7 mmol) a una mezcla de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-N-metilacetamida
(4,61 g, 21,27 mmol) y carbonato de sodio (5,10 g, 47,7 mmol) en
EtOH (120 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
calentó durante 3 días a 60ºC. Tras la evaporación del etanol, el
residuo se disolvió en EtOAc (400 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 50
ml), NaCl saturado (3 x 50 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la filtración y concentración, se obtuvieron 6,62 g
(100%) del compuesto del título como un sólido
naranja-rojo. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,38-1,52 (m, 2 H),
1,72-1,81 (m, 2 H), 1,90 (s, 3 H),
1,93-2,02 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H),
3,23-3,27 (m, 2 H), 3,36-3,49 (m, 2
H), 4,01-4,07 (m, 2 H), 6,91 (d, J=9,18 Hz,
1 H), 7,29 (dd, J=9,08, 2,64 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=2,34
Hz, 1 H), 8,22 (t, J=5,37 Hz, 1 H). MS (ESI)
(M+H)^{+} = 309,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se hidrogenó
N-metil-N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
(5,39 g, 16,7 mmol) en acetato de etilo (200 ml) catalizado por
Pd/C al 10% (0,2 g) a 207-276 kPa
(30-40 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante
18 h a temperatura ambiente. Después de una filtración a través de
celite y concentración, se obtuvieron 6,0 g (100%) de un sólido
púrpura como sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,32-1,46 (m, 2 H),
1,78-1,84 (m, 2 H), 1,85 (s, 3 H),
1,91-2,06 (m, 1 H), 3,16 (d, J=6,83
Hz, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,39-3,51 (m, 2 H),
3,94-4,03 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,59
Hz, 1 H), 7,12 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,49,
4,39 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)^{+} = 278,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Una disolución de hidrocloruro de
N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida
(395,1 mg, 1,42 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se calentó
a reflujo durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente,
el producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS (ESI) (M+H)^{+}: 356,02.
\newpage
Etapa
G
La
N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
en bruto (\sim500 mg, 1,42 mmol) se disolvió en 10 ml de
EtOH-2N HCl (3:2), y después se calentó a
120ºC en un instrumento de microondas SmithSynthesizer de Personal
Chemistry durante 4 h. Después de una concentración y secado a
vacío, se obtuvieron 539 mg (100%) de un sólido blanco grisáceo como
producto del título, que se usó directamente para la Etapa A. MS
(ESI) (M+H)+ = 314,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 81,
usando hidrocloruro de
N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-amina
(76,1 mg, 0,2 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C,
D, E, F y G en el Ejemplo 81), DMAP (97,7 mg, 0,8 mmol) y cloruro
de
4-[(aminocarbonil)amino]bencenosulfonilo (94,0 mg,
0,4 mmol) en MeCN (6 ml), el producto en bruto se purificó por HPLC
de fase inversa usando 20-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el
compuesto del título como la sal de TFA correspondiente.
Rendimiento: 42,9 mg (42%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,40-1,52 (m, 4 H),
2,15-2,34 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H),
3,31-3,40 (m, 2 H),
3,87-3,98 (m, 2 H), 4,32 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,32
(dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,37-7,43
(m, 3 H), 7,48-7,56 (m, 2 H), 7,72 (d, J=8,79 Hz, 1
H). MS (ESI) (M+H)^{+} = 512,0. Anál. Calc. para
C_{22}H_{24}F_{3}N_{5}O_{4}S + 0,3 TFA (545,73): C,
49,74, H, 4,49, N, 12,83; Encontrado: C, 49,84; H, 4,55; N,
12,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 81,
usando hidrocloruro de
N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-amina
(387,0 mg, 1,0 mmol) (para su preparación, véanse las etapas B, C,
D, E, F y G en el Ejemplo 81), DMAP (488,7 mg, 4,0 mmol) y cloruro
de 4-nitrobencenosulfonilo (443,2 mg, 2,0
mmol) en MeCN (10 ml), el producto en bruto se purificó por MPLC
usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 295,0 mg (59%) de
un sólido amarillo como compuesto del título. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,39-1,54 (m, 4 H),
2,14-2,34 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H),
3,33-3,40 (m, 2 H), 3,86-4,01 (m, 2
H), 4,32 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,31 (dd, J=8,88, 2,05 Hz,
1 H), 7,45 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,98 Hz, 1 H),
7,76-7,82 (m, 2 H), 8,27-8,42 (m, 2
H). MS (ESI) (M+H)^{+} = 499,0. Anál. Calc. para
C_{21}H_{21}F_{3}N_{4}O_{5}S + 0,50 TFA + 0,20 H_{2}O
(559,10): C, 47,26; H, 3,95; N, 10,02%. Encontrado: C, 47,24; H,
3,80; N, 10,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
N-metil-4-nitro-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(235,6 mg, 0,47 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 83) en
acetato de etilo (20 ml) catalizado por Pd/C al 10% (90 mg) a
207-276 kPa (30-40 psi) de H_{2}
en un agitador Parr durante 5 h a temperatura ambiente. Después de
una filtración a través de celite y concentración, se obtuvieron
229,8 mg (100%) de un sólido blanco. Las pequeñas cantidades del
producto en bruto se purificaron por HPLC de fase inversa usando
20-70% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se
liofilizaron proporcionando el compuesto del título como la sal de
TFA correspondiente. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
1,38-1,55 (m, 4 H),
2,15-2,35 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H),
3,33-3,40 (m, 2 H), 3,82-4,02 (m, 2
H), 4,32 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,58-6,69 (m,
2 H), 7,15-7,23 (m, 2 H), 7,35 (dd, J=8,98, 1,95
Hz, 1 H), 7,40 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,79 Hz, 1 H), MS
(ESI) (M+H)^{+} = 469,0. Anál. Calc. para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}S + 0,40 TFA (514,11): C,
50,93; H, 4,59; N, 10,90%. Encontrado: C, 51,00; H, 4,72; N,
10,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
4-amino-N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(50,3 mg, 0,107 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 84),
DMAP (59,0 mg, 0,483 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (14,7 mg,
0,122 mmol) en MeCN (5 ml) durante 6 h a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con
NaHCO_{3} saturado (10 ml) y NaCl saturado (10 ml), y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación, el residuo se purificó
por MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar 30,5 mg
(52%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H NMR
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,29 (s, 9 H),
1,39-1,58 (m, 4 H), 2,15-2,37 (m, 1
H), 3,24 (s, 3 H), 3,31-3,40 (m, 2 H),
3,87-3,99 (m, 2 H), 4,32 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,32
(dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=1,95 Hz, 1 H),
7,42-7,49 (m, 2 H), 7,72 (d, J=8,98
Hz, 1 H), 7,74-7,79 (m, 2 H), 9,35 (s, 1 H). MS
(ESI) (M+H)^{+} = 553,0. Anál. Calc. para
C_{26}H_{31}F_{3}N_{4}O_{4}S + 0,1 TFA + 0,50 H_{2}O
(573,03): C, 54,92; H, 5,65; N, 9,78%. Encontrado: C, 54,77; H,
5,54; N, 10,09.
\newpage
Ejemplo
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 85,
usando
4-amino-N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(113,0 mg, 0,241 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 84),
DMAP (109,0 mg, 0,892 mmol) y acetato de
2-cloro-2-oxoetilo
(38,1 mg, 0,279 mmol) en MeCN (10 ml), el producto en bruto se
purificó por MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar
90,0 mg (66%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H
NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,41-1,54 (m, 4
H), 2,16 (s, 3 H), 2,20-2,33 (m, 1 H), 3,25
(s, 3 H), 3,31-3,40 (m, 2 H),
3,87-3,98 (m, 2 H), 4,32 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 4,69
(s, 2 H), 7,32 (dd, J=8,88, 2,45 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=1,56 Hz, 1
H), 7,44-7,50 (m, 2 H), 7,69-7,76
(m, 3 H), 10,24 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)^{+} = 569,1.
Anál. Calc. para C_{25}H_{27}F_{3}N_{4}O_{6}S + 0,1 TFA +
0,40 H_{2}O (587,18): C, 51,55; H, 4,79; N, 9,54%. Encontrado: C,
51,60; H, 4,74; N, 9,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
4-amino-N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida
(31,3 mg, 0,067 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 84) y
2-isocianatopropano (0,5 ml) en DCE (5 ml) durante
una noche a 80ºC. Después de la evaporación, el producto en bruto se
purificó por MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) en gel de sílice para dar
17,2 mg (46%) de un sólido blanco como compuesto del título. ^{1}H
NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,17 (d, J=6,44
Hz, 6 H), 1,41-1,53 (m, 4 H),
2,18-2,33 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H),
3,31-3,39 (m, 2 H), 3,83-3,90 (m, 1
H), 3,90-3,96 (m, 2 H), 4,32 (d, J=7,42 Hz, 2 H),
7,32 (dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1 H), 7,36-7,40
(m, 2 H), 7,40 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,46-7,52 (m, 2
H), 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)^{+} = 554,0.
Anál. Calc. para C_{25}H_{30}F_{3}N_{5}O_{4}S + 0,70 TFA
+ 0,20 H_{2}O + 0,5 CH_{3}OH (653,06): C, 49,48; H, 5,11; N,
10,72%. Encontrado: C, 49,50; H, 5,16; N, 10,71.
\newpage
Ejemplo
88
Se agitó acetato de
2-{[4-({metil[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]amino}-2-oxoetilo
(56,3 mg, 0,107 mmol) (para su preparación, véase el Ejemplo 86) y
una gota de metóxido de sodio (25% en MeOH) en MeOH (10 ml) durante
una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
15-65% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 36,6 mg (65%). ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,39-1,56 (m, 4 H),
2,15-2,35 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H),
3,32-3,41 (m, 2 H), 3,86-4,00 (m, 2
H), 4,13 (s, 2 H), 4,32 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,33 (dd, J=8,88, 2,05
Hz, 1 H), 7,41 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,45-7,53 (m, 2
H), 7,72 (d, J=8,40 Hz, 1 H),
7,76-7,85 (m, 2 H). MS (ESI) (M+H)^{+} =
527,0. Anál. Calc. para C_{23}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5}S +
0,80 H_{2}O (540,95): C, 51,07; H, 4,96; N, 10,36%. Encontrado:
C, 51,22; H, 5,11; N, 10,14.
Claims (21)
1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8}, y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8}, y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4}, y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4}, y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6}, en
donde dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6} usado en
la definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre CH_{3}C(=O)-O-,
halógeno, ciano, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi y amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6}, en
donde dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y acilo C_{1-6} usado en
la definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre CH_{3}C(=O)-O-,
halógeno, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino,
y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
alquilo C_{1-3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1,
R^{1} se selecciona entre
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidropiranil-etilo,
tetrahidrofuranil-metilo,
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
N-metil-piperdinilmetilo, y
piperdinil-metilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo, y 2-propilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6} y acilo C_{1-6},
en donde dicho alquilo C_{1-6} y acilo
C_{1-6} usado en la definición de R^{3} está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo y morfolinilo; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} se selecciona entre
ciclohexil-metilo,
ciclopentil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo y
tetrahidropiranil-metilo;
R^{2} es t-butilo y
1,1-difluoroetilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
formilo, acetilo, uriedo,
N-isopropil-ureido, etilcarbonilo,
2-propilcarbonilo,
t-butilcarbonilo,
2-amino-acetilo,
2-metilamino-acetilo,
2-dimetilamino-acetilo,
2-acetiloxi-acetilo,
2-hidroxi-acetilo,
2-bromo-acetilo,
2-(morfolin-1-il)-acetilo,
y
2-(pirrolindin-1-il)-acetilo;
y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
5. Un compuesto seleccionado entre:
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida;
4-Amino-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)propanamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2-metilpropanamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-(etilamino)-N-metilbencenosulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-(formilamino)-N-metilbencenosulfonamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida;
N^{1}-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida;
N^{1}-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)glicinamida;
Acetato de
2-[(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo;
N-(4-{[[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2-hidroxiacetamida;
5-Bromo-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-cloro-N-metilpiridina-3-sulfonamida;
5-Bromo-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-[(2-hidroxietil)amino]-N-metilpiridina-3-sulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-[(2-hidroxietil)amino]-N-metilpiridina-3-sulfonamida;
N-(5-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}piridin-2-il)acetamida;
N-(3-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N^{1}-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-N^{2}-(2-hidroxietil)glicinamida;
4-[(Aminocarbonil)amino]-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-(4-{[(2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-N-metilacetamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2-hidroxiacetamida;
N^{1}-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida;
N^{1}-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)glicinamida;
N^{1}-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-N^{2}-metilglicinamida;
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-[(2-hidroxietil)amino]-N-metilpiridina-3-sulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-[(2-metoxietil)amino]-N-metilpiridina-3-sulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-6-(formilamino)-N-metilpiridina-3-sulfonamida;
N-(5-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}piridin-2-il)acetamida;
N-[4-({[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
N-[4-({(2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-(4-{[{2-terc-butil-1-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-(4-{[(2-terc-butil-1-{[(2R)-1-metilpiperidin-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-[4-({metil[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
4-Bromo-N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetiletil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-[(2-hidroxietil)amino]-N-metilbencenosulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-(dimetilamino)-N-metilbencenosulfonamida;
4-[bis(2-hidroxietil)amino]-N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;
N-[4-({metil[2-(1-metil-1-piridin-2-iletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](etil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
\newpage
4-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etilbencenosulfonamida;
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etil-4-{[(metilamino)carbonil]amino}bencenosulfonamida;
4-amino-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etilbencenosulfonamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](etil)amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida;
Acetato de
2-[(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](etil)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetilo;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](etil)amino]sulfonil}fenil)-2-hidroxiacetamida;
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-etil-4-{[(isopropilamino)carbonil]amino}bencenosulfonamida;
N-[4-({etil[2-(1-metil-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
4-[(aminocarbonil)amino]-N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-{[(metilamino)carbonil]amino}bencenosulfonamida;
4-amino-N-etil-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
N-[4-({etil[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida;
Acetato de
2-{[4-({etil[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]amino}-2-oxoetilo;
N-[4-({etil[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]-2-hidroxiacetamida;
N-etil-4-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
N-(4-{[[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
4-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida;
2-Hidroxi-N-(4-{[[2-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-(4-{[[2-(1-etoxi-1-metiletil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-[4-({[1-(2-azetidin-1-iletil)-2-terc-butil-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
Acetato de
3-[5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il]propilo;
N-{4-[({1-[(1S,4S)-biciclo[2.2,1]hept-5-en-2-ilmetil]-2-terc-butil-1H-bencimidazol-5-il}amino)sulfonil]fenil}acetamida;
N-[4-({[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
N-{4-[({2-terc-butil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1H-bencimidazol-5-il}amino)sulfonil]fenil}acetamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
4-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida;
N-(4-{[[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2-hidroxiacetamida;
N-(4-{[[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-(4-{[[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-3-metilbutanamida;
N-(4-{[[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida;
N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-4-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-metilbencenosulfonamida;
4-{Bis[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-[4-({metil[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
4-[(aminocarbonil)amino]-N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
N-metil-4-nitro-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-amino-N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
2,2-dimetil-N-[4-({metil[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]propanamida;
Acetato de
2-{[4-({metil[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfo-
nil)fenil]amino}-2-oxoetilo;
nil)fenil]amino}-2-oxoetilo;
4-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]bencenosulfonamida;
2-hidroxi-N-[4-({metil[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
6. Un compuesto de la Fórmula IA, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros,
o mezclas de los mismos:
en la
que:
G es CH ó N;
X^{1} es halógeno;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
CH_{3}C(=O)-O-, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{2-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, heteroarilo C_{3-5}, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{3} y R^{3}_{a} se seleccionan
independientemente entre -H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquilo
C_{1-3}-O-C(=O)-,
alquilo
C_{1-6}-HN-C(=O)-,
H_{2}N-C(=O)- y acilo
C_{1-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
acilo C_{1-6} usado en la definición de R^{3}
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
entre CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, ciano, metoxi,
etoxi, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino,
dialquil-C_{1-6}-amino
y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que
G es CH ó N;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi,
CH_{3}C(=O)-O-, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, heteroarilo C_{3-5}, metoxi, etoxi e
hidroxi;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquilo
C_{1-3}-O-C(O)-,
alquilo
C_{1-3}-HN-C(=O)-,
H_{2}N-C(=O)- y acilo
C_{1-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
acilo C_{1-6} usado en la definición de R^{3}
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
entre CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, etoxi,
hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, y heterocicloalquilo
C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
alquilo C_{1-3}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que
G es CH ó N;
R^{1} se selecciona entre
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexanometilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-metilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidropiranil-etilo,
tetrahidrofuranil-metilo,
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
N-metil-piperidinilmetilo, y
piperdinil-metilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo, y 2-propilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6} y acilo C_{1-6},
en donde dicho alquilo C_{1-6} y acilo
C_{1-6} usado en la definición de R^{3} está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, metoxi, hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que
G es CH ó N;
X^{1} es bromo;
R^{1} es ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
4,4-difluorociclohexano-metilo,
N-metilpiperidina-2-il-metilo,
y tetrahidropiranil-metilo;
R^{2} es t-butilo y
1,1-difluoroetilo;
R^{3} se selecciona entre -H,
metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
formilo, acetilo, uriedo,
N-isopropil-ureido, etilcarbonilo,
2-propilcarbonilo,
t-butilcarbonilo,
2-amino-acetilo,
2-metilamino-acetilo,
2-dimetilamino-acetilo,
2-acetiloxi-acetilo,
2-hidroxi-acetilo,
2-bromo-acetilo,
2-(morfolin-1-il)-acetilo,
y
2-(pirrolindin-1-il)-acetilo;
y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
10. Un compuesto de la Fórmula IB, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros,
o mezclas de los mismos:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
"Het" es un anillo heterociclo que contiene
nitrógeno (como se muestra en la Fórmula IB) que está condensado
con el anillo de fenilo "Ar", en donde "Het" está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
alquilo C_{1-3}, halógeno, ciano, metoxi, etoxi,
hidroxi y amino; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} y
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, y
cicloalquenil-C_{4-6}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, etoxi e hidroxi;
"Het" es morfolinilo, en donde dicho
morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre alquilo C_{1-3}, halógeno,
ciano, metoxi, etoxi, hidroxi y amino; y
R^{4} se selecciona entre -H y
alquilo C_{1-3}.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que
R^{1} se selecciona entre
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexil-metilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetilo,
tetrahidropiranil-metilo,
tetrahidropiranil-etilo,
tetrahidrofuranil-metilo;
morfolinil-metilo, piperdiniletilo,
N-metil-piperdinilmetilo y
piperdinil-metilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetil,1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo y 2-propilo;
"Het" es morfolinilo, en donde dicho
morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo
C_{1-3}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que
R^{1} es ciclohexil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopropil-metilo,
4,4-difluorociclohexano-metilo,
N-metilpiperidina-2-il-metilo
y tetrahidropiranil-metilo;
R^{2} es t-butilo y
1,1-difluoroetilo;
"Het" es morfolinilo, en donde dicho
morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo
C_{1-3}; y
R^{4} se selecciona entre -H y
metilo.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13 para uso como medicamento.
15. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-13 en la fabricación de un
medicamento para la terapia del dolor.
16. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-13 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
17. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-13 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, cáncer, corea de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos
cardiovasculares.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13 y un excipiente farmacéutica aceptable.
19. Un método para preparar un compuesto de la
Fórmula I,
que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II,
con un compuesto de R^{2}COX, en
presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un
reactivo de acoplamiento, seguido de tratamiento con un
ácido;
en la
que:
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, metoxi, metoxi, metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{3} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6} y acilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
CH_{3}C(=O)-O-, halógeno, ciano, metoxi, etoxi,
hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino y heterocicloalquilo
C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
20. Un compuesto de
2-Bromo-N-(4-{[[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]sulfonil}fenil)acetamida.
21. Un método para preparar un compuesto de la
Fórmula IA,
que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
IIA,
con un compuesto de R^{2}COX, en
presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un
reactivo de acoplamiento, seguido de tratamiento con un
ácido;
en la
que:
X y X^{1} se seleccionan independientemente
entre Cl, Br, F y OH;
G es CH ó N;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4},
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4},
heterocicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{4-8} y heterocicloalquilo
C_{3-6} usado en la definición de R^{1} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi,
CH_{3}C(=O)-O-, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{2} se selecciona entre alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4}, en donde dicho alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil-C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} y
cicloalquenil-C_{4-8}-alquilo
C_{1-4} usado en la definición de R^{2} está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
halógeno, heteroarilo C_{3-5}, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino
y
di-alquil-C_{1-6}-amino;
R^{3} y R^{3}_{a} se seleccionan
independientemente entre -H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquilo
C_{1-3}-O-C(=O)-,
alquilo
C_{1-6}-HN-C(=O)-,
H_{2}N-C(=O)-, y acilo C_{1-6},
en donde dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, y acilo C_{1-6} usado
en la definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre CH_{3}C(=O)-O-,
halógeno, ciano, metoxi, etoxi, hidroxi, amino,
alquil-C_{1-6}-amino,
dialquil-C_{1-6}-amino,
y heterocicloalquilo C_{3-6}; y
R^{4} se selecciona entre -H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
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