ES2307566T3 - Composiciones estables para el cuidado de la piel que contienen un retinoide y un sistema reforzador del retinoide. - Google Patents
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Abstract
Una composición estable de cuidado de la piel conteniendo: entre aproximadamente el 0,0001% y aproximadamente el 50% de al menos dos reforzadores de retinoide en el que al menos un reforzador se selecciona del grupo constituido por citral, damascenona, 1,3-dimetil 2 imidazolidinona, geraniol, N-lauroil sarcosina, linoleamida DEA, alfa ionona; y al menos un reforzador de retinoide seleccionado del grupo constituido por, cetoconazol, miconazol, climbazol, amino benzotriazol, 3,4-dihidroquinolina, y 2-hidroxiquinolina; entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 10% de un retinoide seleccionado del grupo constituido por retinil ésteres, retinol, retinal y mezclas de los mismos; y un vehículo cosméticamente aceptable, en el que la composición estable para el cuidado de la piel está contenida en un envase para que la composición no esté en contacto con el oxígeno; en el que el envase está hecho de aluminio.
Description
Composiciones estables para el cuidado de la
piel que contienen un retinoide y un sistema reforzador del
retinoide.
La invención se refiere a composiciones
estables para el cuidado de la piel que incluyen retinoide y un
sistema reforzador del retinoide contenidos en envases de manera
que los composiciones no estén en contacto con el oxígeno.
Los retinoides (p.e. retinol y retinil ésteres)
son ingredientes comunes en productos cosméticos. El retinol
(vitamina A) es un compuesto endógeno que se encuentra naturalmente
en el cuerpo humano y es esencial para la diferenciación normal de
la célula epitelial. Los derivados naturales y sintéticos de
vitamina A se han usado extensamente en el tratamiento de distintos
trastornos dérmicos y se han usado como agentes reparadores
dérmicos ó renovadores El ácido retinoico se ha empleado para
tratar una variedad de condiciones dérmicas, e.g..., acné, arrugas,
psoriasis, manchas de la edad y decoloración. Ver p.e. Vahlquist, A.
et. al., J. Invest. Dermatol., Vol. 94, Holland D.B.
and Cunliffe, W.J. (1990), PP. 496-498; Ellis, C.N.
et. Al., "Pharmacology of Retinols in Skin", Basel,
Karger, Vol. 3,(1989), pp. 249-252; y PCT
Patent Aplication Nº. WO 93/19743.
El retinol, sin embargo, es particularmente
inestable en las formulaciones cosméticas ya que puede sufrir
degradación química como consecuencia de muchos factores los que
incluyen oxidación, inestabilidad térmica y degradación inducida
por UV. Los retinil ésteres también están sujetos a estas
inestabilidades aunque en menor grado que el retinol. Los
beneficios de los retinoides en la piel pueden ser mejorados con la
aplicación conjunta de moléculas reforzadoras de retinoides. Sin
embargo, muchas si no todas las moléculas reforzadoras de
retinoides también incrementan la inestabilidad del retinol. Por lo
tanto es necesario proteger en mayor grado las formulaciones que
contienen reforzadores, que las que contienen solo retinol.
Varias referencias buscan crear composiciones
estables que contengan retinol. Por ejemplo, U.S. Patent
Nº 5,976,555 asignada a Johnson & Johnson, describe composiciones para el cuidado de la piel que constan de emulsiones de aceite en agua que contienen retinoides, un sistema emulsionante, y un co - emulsionante. La patente describe el uso de un recipiente para almacenar la composición de manera que la composición no este en contacto con oxígeno. El recipiente se describe para el uso de la composición retinoide y un sistema emulsionante y co - emulsionante solo y no protege al retinoide de la degradación debida al contacto con reforzadores de retinoides.
Nº 5,976,555 asignada a Johnson & Johnson, describe composiciones para el cuidado de la piel que constan de emulsiones de aceite en agua que contienen retinoides, un sistema emulsionante, y un co - emulsionante. La patente describe el uso de un recipiente para almacenar la composición de manera que la composición no este en contacto con oxígeno. El recipiente se describe para el uso de la composición retinoide y un sistema emulsionante y co - emulsionante solo y no protege al retinoide de la degradación debida al contacto con reforzadores de retinoides.
La U.S.Patent Nº 5, 800,596, asignada a
L'Oreal, desvela una emulsión de agua en aceite que contiene retinol
en un dispositivo de administración que tiene paredes impermeables
al oxígeno o a la luz UV, y un dispositivo de retención de
oxigeno. La patente no enseña o sugiere el uso de reforzadores y los
problemas asociados con la estabilidad del retinoide en la
presencia de reforzadores.
Ninguna de las referencias antes citadas enseña
o sugieren sistemas para la estabilización de composiciones
retinoides en presencia de reforzadores de retinoides. Por
consiguiente, continúa existiendo la necesidad de tales
composiciones cosméticas estables que contengan retinoides y
reforzadores de retinoides.
La presente invención proporciona una
composición estable para el cuidado de la piel que contiene:
Entre el 0,0001% y el 50% de al menos dos
reforzadores de retinoides en los que por lo menos un reforzador se
selecciona del grupo constituido por citral, damascenona,
1,3-dimetil 2 imidazolidinona, geraniol,
N-lauroil sarcosina, linoleamida DEA, alfa ionona;
y
Por lo menos un reforzador de retinoide
seleccionado del grupo constituido por cetoconazol, miconazol,
climbazol, amino benzotriazol,
3,4-di-hidroxiquinolina, y
2-hidroxiquinolina;
Entre el 0,001% y el 10% de un retinoide
seleccionado del grupo constituido por retinil ésteres, retinol,
retinal, y mezclas del mismo; y
Un vehículo cosméticamente aceptable, en el que
la composición estable para el cuidado de la piel esta contenida en
un envase para que la composición no esté en contacto con el
oxígeno.
En el que el envase está hecho de aluminio.
Las composiciones de la invención contienen como
ingrediente preferido retinol o retinil éster. El término
"retinol" incluye los siguientes isómeros de retinol: todos los
trans-retinol,
13-cis-retinol,
11-cis-retino,
9-cis-retinol,
3,4-didehidroretinol,
3,4-didehidro-13-cis-retinol;
3,4-didehidro-11-cis-retinol;
3,4-didehidro-9-cis-retinol.
Los isómeros preferidos son todos los
trans-retinol,
13-cis-retinol,
3,4-didehidro-retinol,
9-cis-retinol. Los más preferidos
son todos los trans-retinol, debido a su
disponibilidad comercial.
El retinil éster es un éster de retinol. El
término "retinol" se ha definido arriba. Los retinil ésteres
adecuados para el uso en la presente invención son los ésteres
C_{1}-C_{30} de retinol, preferiblemente ésteres
C_{2}-C_{20}, y más preferiblemente ésteres
C_{2}, C_{3}, y C_{16} porque están comúnmente más
disponibles. Ejemplos de retinil esteres incluyen, aunque no se
limitan a: palmitato de retinilo, formato de retinilo, acetato
de retinilo, propionato de retinilo, butirato de retinilo, valerato
de retinilo, isovalerato de retinilo, hexanoato de retinilo,
heptanoato de retinilo, octanoato de retinilo, nonanoato de
retinilo, decanoato de retinilo, undecanoato de retinilo, laurato
de retinilo, tridecanoato de retinilo, miristato de retinilo,
pentadecanoato de retinilo, heptadecanoato de retinilo, estearato
de retinilo, isoestearato de retinilo, nonadecanoato de retinilo,
araquidonato de retinilo, behenato de retinilo, linoleato de
retinilo, oleato de retinilo.
El éster preferido para su uso en la presente
invención se selecciona del palmitato de retinilo, del acetato de
retinilo, y del propionato de retinilo, ya que son los más
comercialmente disponibles y por lo tanto los más baratos. El
linoleato de retinilo y el oleato de retinilo también son preferidos
por su eficacia.
El retinol o éster de retinol se emplea en la
composición de la invención en una cantidad de entre el 0,001% y el
10% preferiblemente en cantidades de entre el 0,01% y el 1%,
preferiblemente n cantidades de entre el 0,01% a y el 0,5%.
Se cree que los retinoides se convierten
enzimáticamente en la piel en ácido retinoico de acuerdo con el
mecanismo descrito en el Gráfico 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Metabolismo del retinol en la
epidermis: nombres de
enzimas
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto, sorprendentemente, que
ciertos compuestos inhiben la ARAT/LRAT, la retinal reductasa,la
CRABPII y la oxidación del ácido retinoico (el ultimo catalizado por
los sistemas citocromo P450), mientras que algunos otros compuestos
refuerzan la retinol deshidrogenasa. Los compuestos son
colectivamente denominados en esta invención como
"reforzadores" y están codificados como grupos B1 a B5, como
puede verse arriba en el Grafico 1 Los reforzadores, solos o en
combinación unos con otros, potencian la acción de un retinoide
incrementando las cantidades de retinol disponibles para la
conversión a ácido retinoico e inhibiendo la degradación de ácido
retinoico. Los reforzadores actúan en conjunción con los retinoides,
p.e. Retinol, retinil éster, retinal, ácido retinoico), el último
presente en forma endógena en la piel. La composición preferida, sin
embargo, incluye un retinoide en la composición, junto con por lo
menos dos reforzadores, para optimizar el rendimiento.
La presente invención incluye, en parte, una
segunda composición conteniendo entre e 0,0001% y el 50%
preferiblemente entre el 0,001% y el 10%, mas preferiblemente entre
el 0,001% y el 5% del peso de la composición de al menos dos
componentes reforzadores en el que el componente, tanto solo como en
una concentración combinada de 10 mM, inhiba
transglutaminasa en un análisis de transglutaminasa in vivo
de mas del 50%, y un vehículo cosméticamente aceptable.
Los reforzadores incluidos en la composición de
la invención se seleccionan del grupo compuesto por:
- (a)
- Dos reforzadores, en los que ambos son seleccionados del mismo grupo compuesto por
- B2; B3; B4;
- (b)
- Combinaciones binarias de reforzadores seleccionados de grupos constituidos por:
- B1/B2; B1/B3; B1/B4; B1/B5; B2/B3; B2/B4; B2/B5, B3/B4; B3/B5; B4/B5
- (c)
- Combinaciones ternarias de reforzadores seleccionados de grupos constituidos por
- B1/B2/B3; B1/B2/B4; B1/B2/B5; B1-B3/B4; B1/B3/B5; B1/B4/B5; B2/B3/B4; B2/B3/B5; B2/B4/B5; B3/B4/B5
- (d)
- Combinaciones cuaternarias de reforzadores seleccionados del grupo constituido por
- B1/B2/B3/B4; B1/B2/B3/B5; B1/B2/B4/B5; B1/B3/B4/B5; B2/B3/B4/B5; y
- (e)
- Una combinación de cinco grupos de reforzadores:
- B1/B2/B3/B4/B5.
La composición preferida incluye al menos un
reforzador de grupos diferentes (p.e., grupos (b) a través de
grupos(e) mencionados arriba). Sin embargo, cualquier
combinación de reforzadores elegidos de los diferentes grupos
pueden emplearse también en las composiciones de la invención para
los efectos reforzadores deseados.
Los compuestos incluidos en la presente
invención como reforzadores son seleccionados basándose en primer
lugar en la capacidad de los mismos para pasar, a una cierta
concentración listada en la Tabla A, un Ensayo Microsomal
in-vitro para una encima específica como se
describe mas abajo en las secciones 2.1 a 2.7. El componente (solo
o en combinación con otro reforzador) se somete entonces a un ensayo
in vitro con transglutaminasa descrito abajo, a una
concentración individual o combinada de 10 mM. Si tal combinación
inhibe la transglutaminasa a más del 50%, entonces es adecuada para
su uso en la presente invención. Si un reforzador fue examinado
individualmente, y pasó el ensayo transglutaminasa, entonces puede
ser combinado con otro reforzador o combinación que haya pasado el
ensayo transglutaminasa.
Las composiciones preferidas de acuerdo con la
presente invención contienen combinaciones de reforzadores que a
una concentración individual de 10 mM inhiben la transglutaminasa a
más del 50%.
El término "acondicionamiento" tal como se
usa en esta invención significa prevención y tratamiento de piel
seca, acné, piel dañada por el sol, aparición de arrugas, manchas de
la edad, piel envejecida, incremento de la flexibilidad del estrato
córneo, aclaramiento del color de la piel, control de la excreción
de sebo y en general aumento de la calidad de la piel. La
composición puede usarse para mejorar la descamación de la piel y
la diferenciación epidérmica.
Un reforzador es un componente que supera un
Ensayo Microsomal in vitro descrito mas adelante en las
secciones 2.1 a 2.7. Un compuesto adecuado para el uso en la
presente invención inhibe o mejora a una concentración listada en
la Tabla A, una enzima, a por lo menos un amplio % listado en la
Tabla A.
\newpage
Los Ensayos Microsomales empleados para
determinar la idoneidad de la inclusión del compuesto en la
composición de la invención son los siguientes:
Todos los trans-retinol, todos
los trans-ácido retinóico, palmitoil CoA, dilauroil fosfatidil
colina, NAD y NADPH se adquirieron de Sigma Chemical Company. El
stock de soluciones de retinoides para los ensayos microsomales se
realizaron en HPCL de acetonitrilo en gradiente. Todas las
soluciones estándar de retinoides para el análisis de HPCL se
prepararon en etanol, se almacenaron bajo una atmósfera de N2 a -
70ºC y se mantuvieron en hielo bajo luz ámbar mientras no estaban
almacenadas. Se dispuso comercialmente de otros químicos e
inhibidores a partir de proveedores o compañías químicas tales
como Aldrich o International Flavors and Fragances
Se obtuvieron 50 globos oculares de vaca
seccionados a la mitad, con la retina y el humor acuoso removidos,
de W. L. Lawson Co., Lincoln, NE, USA. Los ojos fueron descongelados
durante la noche y la membrana iridiscente coloreada fue removida
despegándola con fórceps. Cada globo ocular fue lavada con 2 x 0,5
mL de tampón frío (PO4 0,1M/DTT 1 mM/sacarosa 0,25M, pH 7)
frotando as células pigmentadas oscuras con un pincel artístico o
un caucho policía Se agregó la suspensión celular a las membranas
iridiscentes y la suspensión se agitó durante varios minutos en un
vaso precipitador con un agitador de Teflón. Se filtró la
suspensión a través de un filtro grueso (malla de polietileno
Spectra/Por con un tamaño de poro 925 \mu) para extraer grandes
partículas, y la suspensión de color oscuro resultante se
homogeneizó usando un Glas - Col con un homogeinizador de Teflón
motorizado. El homogeneizado celular se centrifugó durante 30 min.
a 20.000 g (Centrifugadora Sorvaal modelo RC - 5B) con un rotor
SS34 en tubos de 2,5 x 10 cm a 14.000 RPM). El sobrenadante
resultante se sometió a una centrifugación adicional durante 10 min.
a 150.000 g Ultracentrífuga modelo Beckman L80 con un rotor SW50.1
en tubos de 13 x 51 mm a 40.000 RPM). Los sedimentos resultantes se
dispersaron en \sim5 mL de tampón 0,1 M P040,1M/5 mM DTT 5 mM pH
7 usando un Sistemas Ultrasónicos de Calor, Inc modelo W185D
Disruptor Celular Ultrasónico y la dispersión microsomal resultante
se dividió en alícuotas en pequeños tubos y se almacenó a -70ºC.
Las concentraciones de proteínas de los microsomas se determinaron
usando el ensayo de unión BioRad Dye, utilizando BSA como el
estándar.
Se homogeneizaron aproximadamente 6 gramos de
hígado de rata congelado (obtenidos de ratas Harlan Sprague de
Achúrate Chemical and Scientific Corp.) en 3 volúmenes de tampón
tris 0,1M/KCl 0,1M/EDTA 1 mM/sacarosa 0,25M, pH 7,4 usando un
Brinkmann Polytron. La suspensión de tejido resultante se
homogeneizó en el homogeneizador de Teflón motorizado descrito
arriba. El homogeneizado resultante se centrifugó sucesivamente
durante 30 min. a 10.000 g, 30 min. a 20.000 g, y 15 min. a 30.000
g, y el sobrenadante resultante se ultracentrifugó durante 80 min a
105.000 g. El sedimento se sometió a ultrasonido en \sim5 mL de
tampón PO_{4} 0,1M/EDTA 0,1 mM/MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4 tal como
se describe antes y almacenado como alícuotas a -70ºC. Las
concentraciones de proteínas se determinaron como se describe
arriba.
El procedimiento descrito a continuación es una
modificación de el método descrito en J. C. Saari & D. L.
Bredberg, "ARAT & LRAT Activities of Bovine Retinal Pigment
Epithelial Microsomas", Methods Enzymol. 190,
156-163 (1990). El siguiente tampón se preparó y
almacenó a 4ºC: PO_{4} 0,1M/ditrioteitol 5 mM, pH 7,0
(PO_{4}/DTT). En el día del ensayo, se agregaron 2 mg de BSA por
mL para dar un tampón PO_{4}/DTT/BSA de trabajo. El sustrato de
retinol 1 mM se preparó en acetonitrilo y se almacenó en botellas
ambarinas en gas nitrógeno a - 20ºC. Las soluciones de
palmitoil-CoA 4 mM en tampón de trabajo (almacenados
en alícuotas) y la dilauroil fosfatidil colina 4 mM en etanol se
prepararon y almacenaron a -20ºC. Los inhibidores se prepararon
como stock de soluciones 10 mM en H_{2}O, etanol, acetonitrilo o
DMSO. La solución amortiguadora se preparó usando etanol puro que
contenía de hidroxitolueno butilado (BHT) 50 \muM/mL, y se usó una
solución de hexano conteniendo de BHT 50 \muM/mL para las
extracciones.
Para un vial de vidrio de dos dram, se añaden en
el siguiente orden: tampón PO_{4}/DTT/BSA para darle un volumen
total de 500 \muL, 5 \muL de donante acilo
(palmitoil-CoA 4 mM y/ó dilauroil fosfatidil
colina), 5 \muL de inhibidor o solvente blanco (stock 10 mM o
diluciones adicionales) seguido de aproximadamente 15 \mug de
proteína microsomal RPE (aproximadamente 15 \muL de una alícuota
de proteína microsomal \sim1 mg/mL). Incubar durante 5 min. a 37ºC
para equilibrar la temperatura de reacción y entonces agregar 5
\muL de retinol 1 mM. Tapar los viales, mezclar en el vortex
durante 5 segundos e incubar durante 30-90 minutos a
37ºC. Amortiguar la reacción agregando 0,5 mL de etanol/BHT. Extraer
los retinoides añadiendo 3 mL de hexano/BHT, mezclar en el vortex
durante varios segundos varias veces y centrifugar los tubos a baja
velocidad por 5 min. para separar rápidamente las capas. Extraer la
capa superior de hexano en un vial limpio, y volver a extraer la
capa acuosa con otros 3 mL de hexano/BHT, como se describió arriba.
Combinar las capas de hexano y evaporar el hexano por secado a 37ºC
bajo un chorro de gas nitrógeno sobre un bloque de aluminio
caliente. Almacenar el residuo seco hasta el análisis HPCL a -20ºC.
Medir la cantidad de palmitato de retinilo y laurato de retinilo
para la actividad ARAT y LRAT, respectivamente, por integración de
la señal HPCL como se describe mas abajo.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Advertir que las soluciones de incubación
contienen donante acilo 40 \muM, inhibidor 100 \muM o menos,
retinol 10 \muM, aproximadamente 30 \mug/mL de proteína
microsomal, y aproximadamente PO_{4} 0,1M, pH 7/DTT 5 mM/BSA 2
mg/mL. Todos los pasos posteriores al agregado de retinol se
realizaron en la oscuridad o bajo luces ámbar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las siguientes soluciones de
stock.
- \quad
- Tampón KH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 7.4, filtrado estéril.
- \quad
- Todos los trans-retinol 10 mM (Sigma R7632) en DMSO.
- \quad
- Fosfato dinucleótido de nicotinamida adenina 200 mM, sal sódica (NADP) (Sigma N0505) en agua estéril.
- \quad
- Compuesto de ensayo 40 mM en solvente apropiado (agua, tampón, etanol, cloroformo o DMSO).
- \quad
- Dilución 1:10 de microsomas de hígado de rata en tampón KH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 7.4 (4 ug/ul).
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial de dos dram con tapa a rosca, se
añaden los siguientes en orden:
- \quad
- Tampón para dar un volumen final de 400 \mul
- \quad
- 25 \mul de Microsomas diluidos (final = 100 \mug) - usar microsomas hervidos para los controles y microsomas regulares para las muestras de ensayo.
- \quad
- 4 \mul de NADP 200 mM (final = 2 mM)
- \quad
- 1 \mul del compuesto en ensayo 40 mM (final = 100 \muM)
- \quad
- 8 \mul de retinol 10 mM (final = 200 \muM)
\vskip1.000000\baselineskip
Se incuban los viales agitando en un baño de
agua durante 45 minutos. Se añaden 500 \mul de etanol enfriado en
hielo a cada vial para amortiguar la reacción. Se extraen los
retinoides dos veces con hexano enfriado en hielo (2,7 ml por
extracción). Se agrega acetato de retinilo (5 \mul de un stock 900
mM) a cada vial durante la primera extracción como una forma de
monitorear la eficacia de la extracción en cada muestra. Las
muestras fueron agitadas en vortex durante 10 segundos antes de
centrifugar suavemente durante cinco minutos a 1000 rpm, a 5ºC en
una centrífuga BECKMAN GS - 6R. La capa superior de hexano que
contiene los retinoides es removida de la capa acuosa después de
cada extracción a un vial limpio de dos dram. Se evapora el hexano
bajo un suave chorro de gas nitrógeno. Se almacena el residuo seco
a -20ºC hasta el análisis HPCL.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las soluciones de stock se prepararon como
se muestra arriba con las siguientes sustituciones:
- \quad
- Todos los trans-retinaldehido 10 mM (Sigma R2500) en DMSO - en lugar de retinol.
- \quad
- Fosfato dinucleótido de nicotinamida adenina 200 mM, en forma reducida, sal tetrasódica (NADPH) (Sigma N7505) en agua estéril - en lugar de NADP.
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial de dos dram con tapa a rosca, se
agregan los siguientes en orden:
- \quad
- Tampón para dar un volumen final de 400 \mul.
- \quad
- 25 \mul de Microsomas diluidos (final = 100 \mug) - usar Microsomas hervidos para los controles y Microsomas regulares para las muestras en ensayo.
- \quad
- 4 \mul de NADPH 200 mM (final = 2 mM).
- \quad
- 1 \mul del compuesto de ensayo 40 mM (final = 100 \muM)
- \quad
- 3 \mul de retinaldehído 10 mM (final = 75 \muM)
Se siguen los mismos procedimientos de
incubación y extracción detallados mas arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se clonó el gen CRABPII en plásmido pET
29a-c(+) (Novagen). El gen clonado estaba bajo
control de fuertes señales de transcripción y translación del
bacteriófago T7. La fuente de polimerasa T7 fue provista por la
célula huésped E. Coli
BLR(DE3)pLysS(Novagen). Esta última tiene una
copia cromosómica de T7 polimerasa bajo control lacUV5, inducida
por la presencia de IPTG. Se transfirió el plásmido en las células
E. Coli BLR (DE3) pLysS por transformación de acuerdo al
protocolo del fabricante (Novagen).
Se diluyó un cultivo de las células
transformadas durante la noche 1:100 en 2xYT conteniendo Kanamicina
50 \mug/mL y cloramfenicol 25 \mug/mL. Las células crecieron
mientras eran agitadas a 37ºC hasta que el OD de 600 nm alcanzó
0,6 - 0,8. Entonces se agregó IPTG a una concentración final de 1 mM
y el cultivo fue incubado durante dos horas adicionales. Las
células se recolectaron por centrifugación a 5.000 g durante 10
minutos a temperatura ambiente. El residuo se almacenó a -20ºC.
La purificación se realizó por el método
descrito en Norris y Li, 1997.
El residuo congelado fue descongelado a
temperatura ambiente y suspendido nuevamente en 1-2-
volúmenes de residuo de tampón preparado fresco
(Tris-ClH 50 mM, pH 8, sacarosa al 10% (p/v), EDTA 1
mM, azida sódica 0,05% (p/v), DTT 0,5 mM, MnCl_{2} 10 mM, fenil
metil sulfonil fluoruro 2,5 mM, benzamidina 2,5 mM, DNasa 6
\mug/mL). El lisado se incubó durante 30 min. a temperatura
ambiente. Se realizaron lisis adicionales mediante aplicación de
ultrasonido (6 ráfagas de 30 segundos a 10.000 psi alternadas con 5
retardos de 30 segundos en hielo). La fracción insoluble del lisado
se removió por centrifugación a 15.000 rpm 1 hora a 4ºC y el
sobrenadante se almacenó a -20ºC.
El sobrenadante del paso a. se cargó en una
columna de 2,5x100 cm. de sephacryl S-300
(Pharmacia) a temperatura ambiente. El tampón de elusión fue
Tris-ClH 20 mM, pH 8, DTT 0,5 mM, azida sódica 0,05%
(tampón A). El caudal fue de 2 mL/min. Se recogieron fracciones de
2 mL y se comprobaron para absorbancia ultravioleta a 280 nm. Las
fracciones que representaban los picos se examinaron mediante
SDS-page para la presencia de CRABPII.
Se cargaron 2 mL de fracciones filtradas de gel
conteniendo CRABPII en una columna de intercambio de aniones de
aminas cuaternarias FPLC (Cromatografía Rápida de Proteína Liquida)
tipo monoQ (Pharmacia). Se eluyó CRABPII usando un tampón en
gradiente de tampón A al 100% a tampón B al 30% (100% del tampón B =
tampón A + NaCl 250 mM) durante un período de 20 minutos a
temperatura ambiente. Se recogieron fracciones de 1 mL cada minuto.
Nuevamente se comprobó la presencia de CRABPII por SDS page. Se
almacenó el CRABPII a 4ºC previamente congelado y secado usando un
Micromodulyo 1.5K con una plataforma vial adjunta (Edwards High
Vaccum Internacional). Las muestras desecadas se almacenaron a
temperatura ambiente hasta su uso en el ensayo de unión.
La expresión y purificación de CRABPII se validó
usando electroforesis en gel de poliacrilamida con desnaturalización
por SDS (SDS-PAGE) en un gel de poliacrilamida al
7-15% (Biorad). Se mezclaron muestras de 10 \muL
con 10 \muL de 2x de tampón de carga (Tris HCl 100 mM pH 6,8, SDS
al 4%, BPB 0,2%, glicerol al 20%, DTT 1 mM) y desnaturalizadas por
calor (2 minutos a 80ºC). Las muestras fueron cargadas en el gel que
se sumergió en un tampón 1x tris - glicina (Biorad) y se aplicó
corriente constante (25 mA) durante 1 hora a temperatura ambiente.
Después de teñir con azul de Coomassie, se identificó la proteína
de acuerdo a su peso molecular como se determina con la escala de
referencia Benchmark (Gibco BRL) de proteína
pre-teñida.
Se usó western blot para confirmar la presencia
de CRABPII. Las proteínas separadas en el SDS_PAGE se transfirieron
a una membrana de transferencia Immobilon-P
(Millipore) usando un casete Biorad. La transferencia tuvo lugar en
un tampón 1x Tris-glicina (Biorad) + metanol al 10%.
Se aplicó una corriente eléctrica (60 mA) durante 3 horas para
permitir que la proteína migrara a través de la membrana. Después,
la membrana fue bloqueada con leche seca al 5% en 1x TBS durante 1
hora a temperatura ambiente y fue sondeada (con anticuerpos
primarios a CRABPII (dilución 1/1.000 de anticlonal de ratón
5-CRA-B\cdot) en el mismo tampón a
4ºC durante la noche. Al día siguiente, se lavó la con PBS (3 x 5
minutos) y luego se incubó con una dilución 1:2.000 del anticuerpo
secundario, anticuerpo anti-ratón conjugado con
peroxidasa (ECLTM, Amersham), durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se lavó la membrana con 1x PBS (3 x 5 minutos) y la
proteína se detectó usando el kit de detección ECL de acuerdo con
las instrucciones del fabricante (Amersham).
Las concentraciones de CRABPII purificado se
determinaron usando kit BSA (Pierce).
Se incubaron 220 pmol de CRABPII en de tampón
Tris-HCl 20 mM pH 7,4 con 15 pmol de ácido retinoico
todo trans radioactivo (NEN) en un volumen total de 70 \muL. Para
el ensayo competitivo se agregó otro ligando a la mezcla (6670:1,
670:1, o 70:1). La reacción tuvo lugar durante una hora a
temperatura ambiente en la oscuridad. A fin de separar el ácido
retinoico todo-trans no unido del ácido retinoico
todo-trans unido, se usó una columna
minicromatográfica de límite 6kD (Biorad). El tampón acumulado fue
descartado usando un colector Microplex de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (Pharmacia). Las muestras se cargaron
en la columna y la separación tuvo lugar por gravedad en un período
de 30 minutos. El ácido retinoico ("AR") unido a CRABPII
apareció en el filtrado mientras el AR libre permaneció en la
columna. La radioactividad del filtrado fue medida con un contador
de centelleo.
El procedimiento descrito a continuación es una
modificación del método descrito por R. Martini & M. Murray,
"Participation of P450 3ª Enzymes in Rat Hepatic Microsomal
Retinoic Acid 4-Hydroxylation", Archives
Biochem. Biophys. 303, 57-66 (1993). Se prepara
el siguiente tampón de ensayo y se guarda a 4ºC: PO_{4} 0,1M/EDTA
0,1 mM/MgCl_{2} 5 mM, pH 7.4. En el día del ensayo, se prepara una
solución en tampón de NADPH a 60 mM. Se preparan los stocks de
inhibidor, etanol acidificado/solución amortiguada BHT/ y hexano/BHT
como se describió antes. Se preparó una solución de trabajo de
ácido retinoico 1 mM por dilución de un stock 15 mM (en DMSO) con
etanol.
Para un vial de 2 dram, se añaden en el
siguiente orden: tampón de ensayo para dar un volumen final de 500
\muL, 20 \muL de NADPH 60 mM, 5 \muL de inhibidor o solvente
blanco, seguido por aproximadamente 2 mg de proteína microsomal de
hígado de rata. Se incuba durante 5 min. a 37 ºC y después se añaden
(5 \muL de solución de trabajo de ácido retinoico 1 mM. Se
continúa la incubación durante 60 min. a 37 ºC sin tapar los viales,
ya que el proceso de oxidación requiere O_{2} molecular agregado
a NADPH. Se amortigua con etanol acidificado/BHT y se extrae con
hexano/BHT como se describe antes. Se valoran los metabolitos de
ácido retinoico polares eluídos rápidamente (presumiendo que son
4-oxo ácido retinoico) por integración de la señal
HPCL, como se describe antes.
Observar que todos los pasos consiguientes al
añadido del ácido retinoico se realizaron en la oscuridad o bajo
luces ámbar. La incubación final de la solución contiene NADPH 2,4
mM, 100 \muM o menos de inhibidor, ácido retinoico 10 \muM,
proteína microsomal de hígado de rata de aproximadamente 4 mg/mL, y
cerca de PO_{4} 0,1M/EDTA 0,1 mM/MgCl_{2} 5 mM.
Las muestras para la cuantificación de
retinoide por HPCL se prepararon por disolución del residuo en cada
vial con 100 \muL de metanol. La solución se transfirió a un tubo
cónico de vidrio de 150 \muL en una vaina vial de 1 mL, tapada
fuertemente, y colocada en un Autosampler Waters 715. Inmediatamente
se inyectaron alícuotas de 60 \muL y se analizó el contenido de
retinoide.
Los instrumentos de cromatografía consistieron
en un controlador de gradiente con bomba Waters 600, un detector
de Ensayo Fotodiodo Waters 996 y un detector de Exploración de
Fluorescencia Waters 474. Se usaron dos protocolos HPCL para el
análisis de retinoide. Para el ensayo ARAT y LRAT, la separación de
retinol y ésteres de retinol se realizó con una columna analítica
de fase reversa Waters 3,9 x 300 mm C18 de Novapak y una columna de
protección Waters Sentry C18 de Novapak con una fase móvil
isocrática 80:20 (v/v) metanol/THF ajustada a una velocidad de
flujo de 1 mL/min. El eluido se monitorizó para absorbancia a 325 nm
y fluorescencia a 325ex/480em. Se usaron columnas mas cortas
analíticas de fase reversa Waters 3,9x150 mm C18 de Novapak y de
protección Waters Sentry C18 de Novapak para separar los ácidos
retinoicos y alcoholes para los ensayos de oxidación del retinol y
del ácido retinoico utilizando una modificación de un sistema de
gradiente descrito por A. B. Barua, "Análisis of
Water-Soluble Compounds: Glucuronides",
Methods Enzymol. 189, 136-145 (1990). Este
sistema estaba constituido por un gradiente lineal durante 20 min.
de 68:32 (v/v) metanol/agua conteniendo acetato de amonio 10 mM para
4:1 (v/v) metanol : diclorometano seguido de 5 min. a velocidad de
flujo mantenida a 1 mL/min. La columna eluida se monitorizó para
300 nm a 400 nm.
Estos protocolos se seleccionaron en base a su
habilidad para resolver claramente ácidos retinoides pertinentes,
alcoholes, aldehídos, y/ó ésteres para cada ensayo, y una relativa
rapidez en la separación. La identificación de retinoides
individuales mediante HPCL se basó en un emparejamiento exacto del
tiempo de retención de picos desconocidos con aquellos auténticos
retinoides estándar disponibles y análisis para espectro UV (300 -
400 nm) de picos desconocidos contra los retinoides auténticos
disponibles.
Los reforzadores apropiados para posterior
testeo en el ensayo de transglutaminasa incluyen pero no están
limitados a los reforzadores listados en las Tablas B1 hasta la B5,
a continuación.
Activadores de Retinol
Deshidrogenasa
(B2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibidores de Retinilaldehido
Reductasa
(B3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Antagonistas de CRABPII
(B4)
Inhibidores de Oxidación de
Ácido Retinoico
(B5)
Los reforzadores o combinaciones de los mismos
inhiben la transglutaminasa (denominada en lo sucesivo "Tgasa")
en un ensayo de transglutaminasa descrito más abajo, al menos en un
50% a una concentración 10 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Durante el proceso de diferenciación terminal en
la epidermis, se forma una gruesa capa de 15 nm de proteína,
conocida como envoltura córnea (EC), en la superficie interior de la
periferia celular. La EC está compuesta de numerosas proteínas
distintas que se encuentran entrecruzadas por la formación de
enlaces N^{\varepsilon}-(Y-glutamil) lisina
isodipéptidos catalizados por la acción de por lo menos dos
transglutaminasas (TGasas) diferentes expresadas en la epidermis.
La TGasa I se expresa en abundancia en las capas diferenciadas de la
epidermis, especialmente en la capa granular, pero está ausente en
la epidermis basal indiferenciada. Por consiguiente la TGasa I es
un marcador útil de la diferenciación de los queratinocitos
epidérmicos con altos niveles de TGasa I indicando un estado más
diferenciado. Se usó un ensayo ELISA basado en TGasa I, usando un
anticuerpo TGasa I, para determinar el estado de diferenciación de
los queratinocitos cultivados en los ejemplos que siguen.
Los queratinocitos (cultivados como se describe
más adelante) se sembraron en 96 placas de cultivo a una densidad
de 4.000-5.000 células por placa en 200 \mul de
medio. Después de la incubación durante dos o tres días, o hasta
que las células confluyeran \sim50%, se cambió el medio por otro
conteniendo los compuestos analizados (cinco replicaciones por
examen). Las células se cultivaron por otras 96 horas después de las
cuales se aspiró el medio y las placas se almacenaron a -70ºC. Las
placas se sacaron del congelador, y las células se lavaron dos
veces con 200 \mul de 1x PBS. Se incubaron durante una hora a
temperatura ambiente (T/A) con TBS/BSA al 5% (tampón de lavado,
albúmina sérica bovina). Luego se agregó el anticuerpo primario
TGasa: 50 \mul de anti-TGasa I Ab monoclonal B:C:
diluido 1:2.000 en tampón de lavado. Se incubó durante 2 horas el
anticuerpo primario a 37ºC y luego se lavó 6x con tampón de
lavado. Las células se incubaron entonces con 50 \mul del
anticuerpo secundario (Fragmento Fab, IgG anti-ratón
conjugado con peroxidasa obtenido de Amersham) diluido 1:4.000 en
tampón de lavado durante dos horas a 37ºC, luego se lavó tres veces
con tampón de lavado. Después del lavado con tampón, se lavaron las
células 3x con PBS. Para realizar la colorimetría, se incubaron las
células con 100 \mul de la solución sustrato (4 mg de
o-fenilendiamina y 3,3 \mul de H_{2}O_{2} al
30% en 10 ml de tampón citrato 0,1 M pH 5,0) durante cinco minutos
exactos, T/A, en la oscuridad (bajo papel de aluminio). Se detuvo
la reacción por el agregado de 50 \mul de H_{2}SO_{4} 4N. La
absorbancia de las muestras se leyó a 492 nm en un
espectrofotómetro de 96 pocillos. De las cinco replicaciones, se
trataron cuatro con ambos anticuerpos, el quinto se usó como
control de TGasa. Los niveles de TGasa se determinaron y expresaron
como porcentajes de control.
Los niveles de Transglutaminasa se determinaron
y expresaron en las Tablas B1 a B5 indicadas más arriba, en
cualquiera de las dos formas:
(i) % (reforzador + inhibición de
retinol/inhibición control) - % (inhibición ROH/inhibición control),
lo que mide el efecto de agregar el reforzador + inhibición de
retinol inducida por TGasa sobre retinol solo, ó
(ii) como un valor IC50 cuando se examinó el
efecto inhibitorio de concentraciones múltiples de reforzador -esto
provee la concentración de reforzador que, en combinación con una
concentración constante de retinol de 10 ^{-7} M, inhibe a la
TGasa un 50%.
Este es el valor IC50 que se usó como referencia
en la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Compuestos
B1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos
B2
\newpage
Compuestos
B3
\vskip1.000000\baselineskip
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Compuestos
B4
\newpage
Compuestos
B5
Como se ha tratado aquí antes, las composiciones
que incluyen retinoides son generalmente inestables y pueden sufrir
degradación química. Además, ha sido sorprendente encontrar que los
reforzadores, si bien son provechosos para potenciar los beneficios
del retinoide, también contribuyen a la inestabilidad química de los
retinoides. La desestabilización del reforzador inducida por
retinol reduce dramáticamente la eficacia general del sistema de
retinoide reforzado cuando ambos ingredientes están contenidos en
una formula única. Por consiguiente, se necesita proteger las
composiciones retinoides en las formulaciones que contienen
reforzadores en un mayor grado que el que se necesita para las
composiciones que contienen retinoides solos. Es necesario crear, de
manera específica, composiciones estables con retinoides y
reforzadores de retinoides que proporcionen el efecto reforzador
benéfico así como prevenir la degradación del retinoide antes que
pueda aparecer el efecto reforzador. La presente invención, por lo
tanto, proporciona un envase que es de mínima permeabilidad al
oxígeno para estabilizar las composiciones retinoides y
reforzadores, y con ello minimizar la degradación inducida de los
retinoides.
El envase de mínima permeabilidad al oxígeno
puede ser realizado por varios métodos por personas con
conocimientos básicos en la materia. En forma específica, las
composiciones de la invención no deben estar en contacto directo
con oxígeno o aire, y se debe prevenir el filtrado del oxígeno a
través de las paredes externas del envase. Se deben usar envases
opacos a la luz e impermeables al oxígeno. Se puede, por ejemplo,
usar aluminio en las paredes del envase, o como revestimiento
interno.
El producto de acuerdo con la presente también
consta de un vehículo aceptable para actuar como diluyente,
dispersante o transportador para los componentes activos en las
composiciones, tanto la primera como la segunda ó en ambas, y así
facilitar su distribución cuando son aplicadas en la piel.
Otros vehículos con o sin el añadido de agua,
pueden incluir emolientes líquidos o sólidos, solventes,
humectantes, espesantes y polvos. Un vehículo no acuoso
especialmente preferido es un polidimetil siloxano y/ó polidimetil
fenil siloxano.
Las siliconas de esta invención pueden ser
aquellas cuyas viscosidades oscilen entre cerca de 10 a 10.000.000
centiestoquios a 25ºC. Es especialmente deseable que sean mezclas de
siliconas de alta y baja densidad. Esta siliconas están disponibles
por la General Electric Company con marca registrada Vicasil, SE y
SF y por Dow Corning Company como Series 200 y 550. Las cantidades
de silicona que pueden ser utilizadas en la composición de la
invención oscilan entre el 5 y el 95%, preferiblemente del 25 al 90%
del peso de la composición.
Puede estar presente un aceite o material
oleoso, junto con un emulsionante para proporcionar tanto una
emulsión agua-en-aceite como
aceite-en-agua, dependiendo
ampliamente del promedio del balance
hidrofílico-lipofílico (BHL) del emulsionante
empleado.
Pueden estar presentes varios tipos de
ingredientes activos en la composición cosmética de la presente
invención y se describen a continuación. Los activos son definidos
como agentes beneficiosos para la piel o el cabello aparte de
emolientes y aquellos ingredientes que simplemente mejoren las
características físicas de la composición. Los ejemplos generales,
aunque no están limitados a esta categoría, incluyen protectores
solares, agentes aclaradores de la piel, agentes bronceadores.
Los protectores solares incluyen aquellos
materiales empleados comúnmente para bloquear la luz ultravioleta.
Los compuestos ilustrativos son derivados del PABA, cinamato y
salicilato. Por ejemplo, pueden ser usados el octal metoxicinamato
y la
2-hidroxi-4-metoxi
benzofenona (también conocida como oxibenzona), y están disponibles
comercialmente con marca registrada, Parsols MCX y
Benzofenona-3, respectivamente.
La cantidad exacta de protector solar empleado
en las emulsiones puede variar dependiendo del grado de protección
para la radiación UV solar deseada.
Otros ingredientes opcionales preferentes se
seleccionan de ácidos grasos esenciales (AGEs), es decir, aquellos
ácidos grasos que son esenciales para la formación de la membrana
plasmática de todas las células, en los queratinocitos la
deficiencia de AGEs hace a las células hiperproliferativas. El
suplemento de AGE lo corrige. Los AGEs además mejoran la
biosíntesis epidérmica de lípidos y proporcionan lípidos para la
formación de la barrera de la epidermis. Los ácidos grasos
esenciales se escogen preferiblemente de ácido linoleico, ácido
Y-linolénico, ácido
homo-Y-linolénico, ácido
columbínico, ácido
eicosa-(n-6,9,13)-trienoico, ácido
araquidónico, ácido timnodónico, ácido hexaenoico y mezclas de
ellos.
También se incorporan emolientes en las
composiciones cosméticas de la presente invención. Los niveles de
dichos emolientes pueden abarcar desde aproximadamente el 0,5% hasta
el 50%, preferiblemente 5% al 3% del peso de la composición total.
Los emolientes pueden ser clasificados en categorías químicas
generales tales como ésteres, ácidos grasos, alcoholes, polioles e
hidrocarburos.
Los ésteres pueden ser mono- o di- ésteres. Los
ejemplos aceptables de di-ésteres grasos incluyen dibutil adipato,
dietil sebacato, diisopropil dimerato, y dioctil succinato. Los
ésteres grasos aceptables de cadena ramificada incluyen
2-etil-hexil-miristato,
isopropil estearato e isoestearil palmitato. Los ésteres ácido
tribásicos aceptables incluyen triisopropil trilinoleato y trilauril
citrato. Los ésteres grasos de cadenas rectas aceptables incluyen
laurel palmitato, miristil lactato, oleil leurcato, y estearil
oleato. Los ésteres preferidos incluyen
cococaprilato-caprato (una mezcla de
coco-caprilato y coco-caprato),
propilen glicol miristil éter acetato, diisopropil adipato y cetil
octanoato.
Los alcoholes y ácidos grasos disponibles
incluyen aquellos compuestos que tengan de 10 a 20 carbonos. Con
especial preferencia por compuestos tales como cetilo, miristilo,
ácidos y alcoholes palmítico y estearilo.
Entre los polioles que pueden ser usados como
emolientes están los compuestos alquil polihidroxilo de cadena
lineal y ramificada. Por ejemplo, se prefieren propilen glicol,
sorbitol y glicerina. También pueden ser de utilidad los polioles
poliéricos tales como propilen glicol y polietilen glicol. Como
potenciadores de penetración tienen especial preferencia butileno y
propilen glicol.
Los hidrocarburos ejemplares que pueden servir
como emolientes son aquellos que poseen cadena hidrocarbonada en
cualquier parte entre los átomos carbono 12 a 30. Los ejemplos
específicos incluyen aceite mineral, vaselina, escualeno, e
isoparafinas.
Los espesantes son otra categoría de
ingredientes funcionales dentro de las composiciones cosméticas de
esta invención. Un espesante deberá usualmente estar presente en
cantidades de aproximadamente el 0,1% al 20% del peso,
preferiblemente entre el 0,5% y el 10% del peso de la composición.
Los espesantes ejemplares son poliacrilatos de enlace cruzado, este
material está disponible con la marca Carbopol de B.F. Goodrich
Company. Se pueden emplear gomas tales como xantana, carragenano,
gelatina, karaya, pectina y goma de algarrobo. Bajo ciertas
circunstancias la función espesante se puede obtener con un material
que también sirva como silicona o emoliente. Por ejemplo, la goma
silicona en exceso de 10 centiestoquios y ésteres como el glicerol
estearato poseen funcionalidad dual.
Se pueden incorporar polvos en la composición
cosmética de la presente invención. Estos polvos incluyen tiza,
talco, tierra de Fuller, kaolín, almidón, arcilla smectite, aluminio
silicato de magnesio químicamente modificado arcilla
montmorillonite orgánicamente modificada, silicato de aluminio
hidratado, sílice pirógena, almidón octenil succinato de aluminio y
mezclas de los mismos.
Pueden ser incorporados en la composición de la
presente invención otros adyuvantes menores. Estos ingredientes
pueden incluir agentes colorantes, agentes para producir opacidad, y
perfumes. Las cantidades de estos materiales pueden estar entre el
0,001% y el 20% del peso de la composición.
La intención primaria de las composiciones de
esta invención es un producto de aplicación tópica en la piel
humana, especialmente como agente de acondicionamiento y suavizante
de la piel, y previniendo o reduciendo la aparición de arrugas o
envejecimiento de la piel.
En uso, una pequeña cantidad de la composición,
por ejemplo de 1 a 5 ml, se aplica en áreas expuestas de la piel,
desde un envase adecuado o con aplicador y, si es necesario, se
extiende y/o frota en la piel usando la mano, los dedos o un
dispositivo apropiado.
La composición para tratamiento tópico de la
piel de la invención puede ser formulada como una loción, crema
fluida, crema ó gel.
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Ejemplo
1
Se disolvió retinol (al 50% en tween 80) en
etanol acuoso aproximadamente al 50% para proporcionar una solución
con un OD a 360 nm de aproximadamente 0,6 cuando se midió en un
volumen de 200 \mul en una placa de 96 pocillos usando un
espectrofotómetro estándar de 96 pocillos.
Se agregaron las moléculas reforzadoras en una
concentración aproximada del 0,1% y el OD 360 se midió como se ha
descrito antes inmediatamente, y después de 60 horas a temperatura
ambiente y en la oscuridad. Se aplicó una corrección al OD después
de 60 horas (se divide por 0,85) para contar el incremento del
retinol debido a la evaporación del solvente desde la placa.
Los Reforzadores examinados causaron un marcado
incremento en la inestabilidad del retinol.
Esto hará necesario usar opciones de
formulación/embalaje que proporcionen una estabilidad
considerablemente mayor al retinol cuando se usan reforzadores, en
comparación con aquellas necesarias para el retinol solo.
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Ejemplo
2
Para establecer si la inhibición sinérgica de la
expresión de la transglutaminasa ocurrió por combinaciones de los
compuestos activos B1 y B5 con el retinol, es esencial determinar
los perfiles de dosis-respuesta (incluyendo los
valores IC50) de los compuestos activos cuando se examinan
individualmente en presencia de retinol. Estos datos se usaron para
determinar una apropiada concentración inhibitoria sub- máxima de
cada compuesto activo, para hacer posible la identificación de
efectos sinérgicos de la mezcla de los compuestos activos en
presencia de retinol. Para demostrar sinergia de dos compuestos, es
esencial seleccionar concentraciones para testear que sean como
mucho, en otras palabras, una concentración del compuesto que
refuerce individualmente la inhibición del retinol de la expresión
de la transglutaminasa un 20%. Dos de estos compuestos tendrían una
inhibición aditiva del 40%. Usando esta estrategia para determinar
concentraciones deja una ventana de 40-100% para
mayores inhibiciones de transglutaminasa en la detección de
sinergias de los dos compuestos bajo examen. Un criterio de
concentración más exigente podría ser seleccionar concentraciones de
compuestos que solos no mostraran inhibición de la transglutaminasa
por retinol reforzado. En este estudio, sin embargo, se eligieron
criterios más exigentes todavía. Se seleccionaron concentraciones
de compuestos que fueran 10 a 100 veces menores que la
concentración mínima efectiva de inhibición de transglutaminasa. La
identificación de combinaciones sinérgicas usando tan bajas
concentraciones llevó a que se identificaran las combinaciones
sinérgicas más efectivas.
Los datos de la siguiente tabla representan las
concentraciones de compuesto que son dos logs menores que la
concentración de compuesto mínimamente inhibitoria. Estas fueron las
concentraciones usadas en los estudios de combinación B1/B5.
Para investigar la inhibición sinérgica de la
expresión de la transglutaminasa mediante combinaciones de los
compuestos activos B1 y B5 con retinol, se testearon combinaciones
seleccionadas de los compuestos a concentraciones dadas en las
tablas superiores. Se obtuvieron los siguientes datos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia de las combinaciones B1/B5 se
dividió en dos clases - combinaciones particularmente efectivas
(destacadas en la tabla anterior, es decir, las primeras 14
combinaciones) y combinaciones apenas efectivas (no destacadas, es
decir, las últimas seis combinaciones). Fue inesperado que algunas
combinaciones B1/B5 resultaran mejores que otras. Aquellas
combinaciones apenas efectivas fueron (i) amidas de ácidos grasos +
azoles (ii) amidas de hidroxi ácidos grasos + azoles y (iii) y
naringenina/quercetina + azoles. Las combinaciones efectivas
contenían reforzadores B1 con reforzadores B5 de las clases
siguientes: tensioactivos grasos de hidroxietil imidazolina,
compuestos insaturados alifáticos cíclicos, triterpenos poli
cíclicos, amidas de ácido graso n-sustituidas.
Si bien la presente invención se ha descrito
aquí con alguna especificidad, y con referencia a ciertas formas
preferidas de realización de las mismas, aquellos que posean
conocimientos básicos en la materia, reconocerán numerosas
variaciones, modificaciones y sustituciones de las que se ha
descrito que pueden realizarse, y que están dentro del ámbito y
espíritu de la invención. Se intenta que todas esas modificaciones y
variaciones se hallen en el ámbito de la presente invención, tal
como se describe y reivindica aquí, y que las invenciones solo se
limiten por el alcance de las reivindicaciones siguientes, y que
tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea
razonable. A lo largo de esta solicitud, han sido citadas varias
publicaciones y libros. La totalidad de cada una de estas
publicaciones y libros ha sido incorporadas en esta invención como
referencia.
Claims (5)
1. Una composición estable de cuidado de
la piel conteniendo:
entre aproximadamente el 0,0001% y
aproximadamente el 50% de al menos dos reforzadores de retinoide en
el que al menos un reforzador se selecciona del grupo constituido
por citral, damascenona, 1,3-dimetil 2
imidazolidinona, geraniol, N-lauroil sarcosina,
linoleamida DEA, alfa ionona; y
al menos un reforzador de retinoide seleccionado
del grupo constituido por, cetoconazol, miconazol, climbazol,
amino benzotriazol, 3,4-dihidroquinolina, y
2-hidroxiquinolina;
entre aproximadamente el 0,001% y
aproximadamente el 10% de un retinoide seleccionado del grupo
constituido por retinil ésteres, retinol, retinal y mezclas de los
mismos; y
un vehículo cosméticamente aceptable, en el que
la composición estable para el cuidado de la piel está contenida en
un envase para que la composición no esté en contacto con el
oxígeno;
en el que el envase está hecho de aluminio.
2. La composición estable de cuidado de la piel
de la reivindicación 1, en la que dicho retinoide está presente en
una cantidad de entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el
1%.
3. La composición estable de cuidado de la piel
de la reivindicación 1, se compone además de entre aproximadamente
el 0,5% y el aproximadamente el 50% de un emoliente seleccionado del
grupo consistente en ésteres, ácidos grasos, alcoholes, polioles, e
hidrocarburos.
4. El uso de una composición estable para el
cuidado de la piel según la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento para acondicionamiento de la piel.
5. Una composición estable para el cuidado de la
piel según la reivindicación 1 para acondicionamiento de la
piel.
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BR0112142A (pt) * | 2000-06-30 | 2003-10-07 | Unilever Nv | Composição para cuidado com a pele e métodos cosméticos de condicionar a pele e de reproduzir o efeito sobre a pele de ácido retinóico |
NL1022443C2 (nl) * | 2003-01-20 | 2004-07-22 | Tno | Sphingolipiden voor verbetering van de samenstelling van de darmflora. |
JP2006516280A (ja) * | 2003-01-20 | 2006-06-29 | ネーデルランドセ オルガニサティエ フォール トエゲパストナトールヴェテンシャッペリク オンデルゾエク ティエヌオー | 血漿コレステロール及びトリアシルグリセロールレベルを減少するためにスフィンゴ脂質を使用する方法 |
EP1729597B1 (en) * | 2004-03-16 | 2011-03-09 | Nederlandse Organisatie voor toegepast -natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | The use of sphingolipids in the treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance and metabolic syndrome |
ATE539741T1 (de) * | 2004-11-30 | 2012-01-15 | Tno | Sphingolipide bei der behandlung und prävention von hepatischer steatose |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2591105B1 (fr) | 1985-12-11 | 1989-03-24 | Moet Hennessy Rech | Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide. |
US5583136A (en) | 1990-01-29 | 1996-12-10 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Retinoid containing skin care compositions containing imidazoles |
DK0459505T3 (da) | 1990-06-01 | 1996-11-18 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Imidazonaphthyridinderivater |
US5750570A (en) | 1992-03-31 | 1998-05-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of treatment of hyperpigmentation in black skin with retinoic acid and method of lightening black skin with retinoic acid |
GR1002207B (en) * | 1992-08-06 | 1996-03-27 | Johnson & Johnson Consumer | Skin care compositions containing imidazoles. |
FR2714595B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-02 | Oreal | Emulsion eau dans huile contenant du rétinol, son utilisation et son conditionnement. |
JP3681200B2 (ja) * | 1994-09-07 | 2005-08-10 | ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社 | スキンケア組成物用容器 |
WO1996007396A2 (en) | 1994-09-07 | 1996-03-14 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Retinoid compositions |
US6461622B2 (en) | 1994-09-07 | 2002-10-08 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical compositions |
US5976555A (en) * | 1994-09-07 | 1999-11-02 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Topical oil-in-water emulsions containing retinoids |
US5599548A (en) * | 1995-05-08 | 1997-02-04 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing fatty acid amides and retinol or retinyl ester |
US5536740A (en) * | 1995-06-01 | 1996-07-16 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing dimethyl imidazolidinone and retinol or retinyl ester |
US5693330A (en) | 1996-04-25 | 1997-12-02 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing melinamide and a retinoid |
US5716627A (en) | 1996-04-25 | 1998-02-10 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester |
US5747051A (en) * | 1996-09-27 | 1998-05-05 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid |
CA2265635C (en) * | 1996-09-27 | 2005-07-05 | Unilever Plc | Skin care compositions containing combinations of compounds for mimicking the effect on skin of retinoic acid |
US5665367A (en) | 1996-09-27 | 1997-09-09 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing naringenin and/or quercetin and a retinoid |
US5756109A (en) | 1996-09-27 | 1998-05-26 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing geranyl geraniol and retinol or retinyl esters |
US5955092A (en) | 1996-09-27 | 1999-09-21 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing an n-substituted fatty acid amide and retinol or retinyl ester |
US5855893A (en) * | 1997-02-14 | 1999-01-05 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Trichodesma lanicum seed extract as an anti-irritant in compositions containing hydroxy acids or retinoids |
FR2777194A1 (fr) | 1998-04-10 | 1999-10-15 | Lvmh Rech | Compositions cosmetiques ou dermatologiques sous forme d'emulsions de type eau-dans-huile renfermant des hydrocarbures ramifies liquides et des phospholipides et leur procede de preparation |
IT1313595B1 (it) | 1999-08-03 | 2002-09-09 | Giorgio Panin | Dispositivo per erogazione spray di una composizione per applicazionetopica comprendente vitamina e e acidi grassi essenziali. |
US6358517B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-03-19 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco | Cosmetic compositions containing resveratrol and retinoids |
BR0112142A (pt) | 2000-06-30 | 2003-10-07 | Unilever Nv | Composição para cuidado com a pele e métodos cosméticos de condicionar a pele e de reproduzir o efeito sobre a pele de ácido retinóico |
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