ES2307494T3 - Vacuna del virus de la gripe inactivo para su administracion via nasalu oral. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una composición que contiene virus de la gripe inactivados y aluminio como único adyuvante para la preparación de una vacuna contra el virus de la gripe para la administración nasal u oral.
Description
Vacuna del virus de la gripe inactivo para su
administración vía nasal u oral.
La invención se refiere a una composición para
una vacuna que incluye como mínimo un antígeno inactivado del virus
de la gripe y aluminio como adyuvante para la administración vía
nasal u oral en la profilaxis de infecciones por el virus de la
gripe.
Las infecciones debidas al virus de la gripe
representan un riesgo cada vez mayor para la salud, especialmente
en el caso de personas mayores y de personas con enfermedades
crónicas, ya que, con frecuencia, una infección en estos grupos de
personas conduce a un mayor índice de mortalidad. Desde que en los
años 40 se introdujo una vacuna de la gripe inactivada, que
contenía material inactivado del virus obtenido a partir de huevos
infectados incubados se redujo el riesgo y el desarrollo de la
infección, y con ello el índice de mortalidad en el caso de
personas mayores.
Las vacunas inactivadas contra el virus de la
gripe utilizadas hasta la fecha tienen licencia para la
administración parenteral en el hombre e inducen anticuerpos
anti-HA-IgG en el suero. Sin
embargo, la protección cruzada contra virus de la gripe
heterólogos, en caso de una infección natural, ha de atribuirse en
primera instancia a la reactividad cruzada de anticuerpos IgA (Liew
y col., 1984, Eur. J. Immunol. 14: 350-356). Por
ello, en el desarrollo de nuevos procedimientos de inmunización
contra infecciones por el virus de la gripe se trató de estimular
la respuesta inmunitaria de la IgA mucosal.
Para este fin se desarrolló una serie de
productos para la administración intranasal u oral de vacunas
contra el virus de la gripe. Así, por ejemplo, la administración de
una vacuna inactivada contra el virus (Waldman y col., 1968, Nature
218:594-595, Avtushenko y col., 1996, J. of
Biotehnology 44: 21-28), de una vacuna inactivada
combinada con un polímero de carboxivinilo (Oka y col., 1990,
Vaccine 8: 573-576) o con un olígomero
pertussis-toxina B (Oka y col., 1994, Vaccine 12:
1255-1258), una vacuna del virus fragmentado con
toxina del cólera, enterotoxina inestable al calor de E. coli
o liposomas (Tamura y col., 1992, J. Immunol. 149:
981-988, Komasse y col., 1998, Vaccine 16:
248-254, de Haan, 1995, Vaccine 13:
155-162), una vacuna inactivada en emulsión
(Avutshenko y col., 1996, J. Biotechnol. 44: 21-28)
o una vacuna del virus de la gripe con atenuación vital adaptado al
frío (Belshe y col., 1998, N. Engl. J. Med. 338:
1405-1412) no solamente conduce a la inducción de
anticuerpos HAI-IgG en suero, sino también de
anticuerpos IgA secretados de la membrana mucosal.
Sin embargo, los virus inactivados como vacuna
de administración oral o nasal han de emplearse en altas
concentraciones para conducir a un aumento significativo de
anticuerpos. Por tanto, en caso de una administración nasal u oral,
la administración de virus inactivados de la gripe o sus antígenos
en dosis comercialmente razonables y sin efectos secundarios no
conduce a una respuesta inmunitaria satisfactoria sin adyuvantes
(Chen y col., 1989, Current Topics in Microbiology and Immunology,
146: 101-106, Couch y col., 1997, J. Infect. Dis.
176: 38-44). Así, por ejemplo, para la inducción
óptima de una respuesta inmunitaria en caso de administrarse una
vacuna inactivada en emulsión es necesario un contenido en antígeno
de entre 66 \mug de antígeno/dosis y 384 \mug de antígeno/dosis
(Avtushenko y col., 1996, J. Biotechnol. 44: 21-28).
Esta dosis queda, por tanto, muy por encima para una vacuna
inactivada de administración parenteral, que es de aproximadamente
15 \mug de antígeno/dosis.
Aunque la toxina del cólera, la toxina inestable
al calor de E. coli y la toxina pertussis tengan un efecto
adyuvante efectivo en la administración oral o nasal del antígeno
gripal, no se utilizan para la aplicación humana debido a sus
efectos secundarios tóxicos. El único adyuvante admitido hasta la
fecha para la administración en el hombre es el aluminio.
Una vacuna del virus de atenuación vital
adaptada al frío que se encuentra en estudio clínico para la
administración nasal se basa en antígenos virales, de éstos se han
de producir anualmente reasortantes mediante métodos genéticos,
donde se transmiten los genes para los antígenos de hemaglutinina y
neuramidasa de la correspondiente cepa gripal A o B a una cepa
viral maestra atenuada adaptada al frío. Este método requiere mucho
tiempo y un trabajo intensivo. Además, existe el peligro de que, por
la reversión el virus atenuado, éste vuelva a mutar a un virus
virulento y pueda desencadenar así una viremia. Durante la
inmunización con virus vivos se produce, además, una mayor difusión
en el cuerpo de la persona vacunada. Cuando se utilizan virus
adaptados al frío también existe la necesidad de conservar la vacuna
viral por debajo del punto de congelación, a ser posible a -20ºC,
lo que requiere el indispensable mantenimiento de la cadena de frío
para poder garantizar una estabilidad suficiente de la vacuna.
La producción de reasortantes del virus y la
multiplicación de los virus de las vacunas se lleva a cabo en
huevos, debido a lo cual existe el riesgo de que se transmitan
posibles agentes infecciosos contaminantes. La purificación de
virus vivos tampoco está libre de problemas, ya que representan un
material infeccioso y, por ello, ha de observarse un alto estándar
de seguridad.
En la publicación WO 94/19013 A se describe una
composición de vacuna que contiene antígenos de un polipéptido
viral de alta pureza como antígeno gripal y 3D-MPL
(3-o-deacilado monofosforil lípido
A) como adyuvante e induce a una respuesta inmunitaria más efectiva
en ratones que un antígeno del virus de la gripe de alta pureza de
este tipo solo. En caso dado, este compuesto puede contener otros
adyuvantes.
\newpage
En la WO 96/40290 A se revelan compuestos
inmunológicos de diversos antígenos bacterianos y virales que
contienen una lipoproteína y, en caso dado, un adyuvante.
En la WO 97/49423 se describe un antígeno de la
gripe con contenido en vacuna
sub-unit-influenza y un
inmunopotenciador de citoquinas, donde preferentemente se ha
intercalado un liposoma.
Por tanto, el objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar una composición para una vacuna contra el
virus de la gripe que no presente las desventajas arriba descritas y
que induzca una respuesta inmunitaria de IgA e IgG efectiva en
mamíferos.
Este objetivo se alcanza según la invención
mediante la utilización de una composición que contiene como mínimo
un virus de la gripe inactivado o un antígeno del virus de la gripe
y aluminio como único adyuvante, para la administración vía nasal u
oral. La composición descrita es especialmente adecuada como vacuna
para la profilaxis contra infecciones por el virus de la gripe.
Dentro del marco de la presente invención, se ha
observado que una vacuna del virus inactivado de la gripe que
contiene aluminio como adyuvante y que se administra vía nasal u
oral provoca una respuesta inmunitaria de IgG y IgA efectiva en
mamíferos. Esto era especialmente sorprendente debido a que con los
preparados realizados hasta la fecha para desarrollar vacunas
efectivas contra el virus de la gripe se descubrió que el efecto
adyuvante del aluminio, para aumentar la inmunogenicidad del
antígeno, es muy pequeño, incluso en una vacuna administrada por
vía parenteral (Davenport y col., 1968, J. Immunol. 100:
1139-1140).
Se descubrió, además, que con la utilización
nasal u oral de la composición de vacuna según la invención se
alcanza una titulación de IgG e IgA considerablemente mayor, además
de una titulación de HAI mayor, en mamíferos que con los preparados
de vacuna conocidos hasta la fecha, que contienen solamente virus de
la gripe inactivados, virus inactivados con toxina del cólera o
virus vivos (Tabla 1).
Por tanto, la utilización según la invención es
especialmente adecuada para la inducción de una respuesta
inmunitaria de IgA mucosal protectora y una repuesta inmunitaria de
IgG sistémica.
Puesto que el aluminio es el único adyuvante
admitido para la administración en el hombre, la utilización según
la invención de la combinación de la vacuna del virus inactivado de
la gripe y aluminio tiene la gran ventaja de que no presenta
problemas para su utilización directa en el hombre. Por tanto, la
especial ventaja de la utilización según la invención consiste
también, además de la mayor reactividad inmunitaria de la
composición de la vacuna con administración nasal u oral, en que
mediante la utilización de un adyuvante puesto a prueba durante
muchos años, cuya aplicación está permitida en el hombre, la vacuna
está completamente libre de efectos secundarios.
Para la utilización según la invención,
preferentemente la composición contiene el aluminio en forma de
hidróxido de aluminio (Al(OH)_{3}) o de fosfato de
aluminio (AlPO_{4}). Preferentemente la cantidad de aluminio
presente en la vacuna se encuentra a una concentración final del
0,05% al 0,5%.
La cantidad de antígeno de virus de la gripe en
la vacuna es la cantidad de antígeno usual para una vacuna. La
cantidad de antígeno contenida en una dosis de vacuna se encuentra
entre 1,5 \mug de antígeno/dosis y 50 \mug de antígeno/dosis
para el hombre.
El antígeno del virus de la gripe puede
prepararse a partir de huevos infectados y purificarse mediante
métodos convencionales.
Sin embargo, preferentemente el antígeno del
virus se obtiene a partir de un cultivo de células infectadas, tal
como se describe, por ejemplo, en la WO 96/15231. Especialmente
preferente para su utilización según la invención en la producción
de una vacuna contra el virus de la gripe es un antígeno del virus
de la gripe que se obtiene a partir de un cultivo de células VERO
infectado con el virus de la gripe y cultivado en un medio libre de
suero y de proteínas. El antígeno del virus obtenido del cultivo
celular infectado se desactiva primero con formalina y a
continuación puede prepararse como un preparado antígeno del virus
purificado y concentrado mediante centrifugado continuo de
densidad, con el gradiente de tratamiento de la ADNasa y
diafiltración y filtración estéril. Este preparado concentrado
puede utilizarse entonces junto con el aluminio como adyuvante para
la utilización según la invención en la producción de una vacuna de
administración vía nasal u oral.
Una especial ventaja de la preparación de la
vacuna consiste en que el material del virus se inactiva antes de
la purificación, debido a lo cual se consigue una pureza
considerablemente mayor del preparado de antígeno en comparación
con la purificación de virus vivos atenuados.
Una especial ventaja de la utilización de
antígenos del virus de la gripe obtenidos de un cultivo celular
infectado con el virus de la gripe libre de suero y proteínas es la
ausencia de proteínas específicas de huevo, que pueden provocar,
posiblemente, una reacción alérgica contra estas proteínas. Por
tanto, la utilización según la invención es adecuada para la
profilaxis de infecciones debidas al virus de la gripe, en especial
para aquellas personas que pertenecen a grupos de alto riesgo, como
pueden ser asmáticos, alérgicos, pero también personas
inmunosuprimidas y en el caso de personas mayores.
La aplicación de la vacuna puede llevarse a cabo
por diferentes vías.
Según un tipo de realización de la invención, la
administración se lleva a cabo vía intranasal mucosal. La
administración intranasal de la composición de la vacuna puede
formularse, por ejemplo, en forma líquida, como gotas nasales,
pulverizaciones, o adecuadamente para la inhalación, en forma de
polvo, crema o emulsión.
La composición puede contener diferentes
aditivos, por ejemplo estabilizantes, sustancias tampón o agentes
conservantes.
Preferentemente, para la aplicación simple se
introduce la composición de la vacuna en un recipiente adecuado
para la distribución del antígeno en forma de gotas nasales o como
aerosol.
Según otro tipo de realización de la invención
la administración es oral, pudiendo presentar la vacuna, por
ejemplo, en forma de pastillas o encerrada en una cápsula de
gelatina o en una microcápsula, por lo que se simplifica la
administración oral. La preparación de esta forma de aplicación
forma parte del conocimiento general del técnico en la materia.
A continuación se explica más en detalle la
invención con ayuda de los siguientes ejemplos no limitativos de la
invención.
Ejemplo
1
Se obtuvo el virus de la gripe a partir de
cultivos de células VERO libre de proteínas infectados con la cepa
del virus gripal A ó B según la WO 96/15231 o de acuerdo con métodos
convencionales, a partir de líquido alantoideo de huevos de gallina
infectados incubados.
Para la producción de un preparado del virus de
la gripe inactivado a partir de cultivos celulares se mezcló el
sobrenadante de un cultivo celular VERO infectado con formalina
(concentración final 0,025%) y se desactivaron los virus a 32ºC
durante 24 horas. Este material se purificó por centrifugado zonal
en un gradiente de sacarosa continuo del 0-50%, un
tratamiento de ADNasa, diafiltración y filtración estéril. El
material purificado se almacenó a -70ºC. El producto final se ensayó
en cuanto a contaminaciones residuales y se determinaron los
siguientes criterios por cada dosis:
Ejemplo
2
Los preparados de antígeno del Ejemplo 1 se
diluyeron en PBS hasta alcanzar un contenido en antígeno HA de 15
\mug/ml y se mezclaron preferentemente con
Al(OH)_{3} como adyuvante hasta alcanzar una
concentración final del 0,2% o con toxina de cólera. Para la
realización de un preparado para la inmunización intranasal de
ratones se diluyó con PBS la solución con la cantidad
correspondiente de antígeno, que contenía eventualmente
Al(OH)_{3} o toxina de cólera.
Se inmunizaron en cada caso vía intranasal 4
ratones Balb/c con diferentes preparados contra el virus de la
gripe, introduciendo en cada caso, por goteo, 50 \mul de una
solución que contenía el antígeno del virus de la gripe, y en caso
dado un adyuvante, en las fosas nasales de los ratones. La primera
inmunización se produjo en el día 0, la segunda en el día 7 y la
tercera en el día 14. El día 28 se determinaron las titulaciones de
IgG, IgA y HAI a partir de suero, saliva y de un lavado
pulmonar.
\newpage
La Tabla 1 muestra el esquema de la inmunización
intranasal de los distintos grupos de ratones con diferentes
preparados contra el virus de la gripe.
Ejemplo
3
El día 28 después de la inmunización se tomaron
muestras de la saliva, del pulmón y de suero del animal y se
determinó el título de anticuerpos en las distintas muestras.
Las muestras de saliva se recogieron de la
cavidad bucal del ratón mediante inyección de 0,5 ml de PBS y se
examinaron en cuanto a la presencia de anticuerpos IgA.
Para la obtención de muestras de lisado pulmonar
fue necesario sacrificar a los ratones, se extrajo el pulmón y se
lavó con PBS. A continuación se trocearon los pulmones y se
centrifugó el homogenado para eliminar tejidos celulares. Se
recogió el sobrenadante y se conservó a -20ºC hasta su examen en
cuanto a los anticuerpos IgA.
La titulación de anticuerpos IgG e IgA se
determinó mediante un ensayo ELISA (Genzume Virotech) comercial del
tipo de virus de la gripe A y B. Después de incubación durante 2
horas a 37ºC se detectaron los anticuerpos específicos IgG e IgA
con un IgG o IgA conjugado
cabra-anti-ratón (Pharmigen) y un
sustrato cromógeno con contenido en H_{2}O_{2} y
O-fenildiamina.
Para determinar el título HAI se extrajo sangre
a los ratones y se examinó el suero obtenido según el ensayo de
hemaglutinación de gripe A ó B (título HAI) según el método de
Palmer y col. (1975, Advanced laboratory technicals for
immunolgical diagnostic, U.S. Dept. Health. Ed. Welfare. P.H.S.
Atlanta, Immunology Ser. No. 6, Prodecural guide, parte 2,
haemagglutination - inhibition test, P. 25-62).
La Tabla 2 muestra un resumen de la
determinación de la titulación de anticuerpos IgA en saliva, lisado
pulmonar y suero y de anticuerpos IgG y HAI en suero. Los datos
muestran claramente que con una vacuna de virus completo inactivado
sin adyuvante no se estimula ni la respuesta inmunitaria de IgA ni
de IgG. Por el contrario, durante la inmunización con virus vivos o
virus completos inactivados con toxina de cólera como adyuvante se
produce un aumento del título de IgAS, IgG y HAI en los ratones,
igual que después de la inmunización con virus completos
inactivados con aluminio como adyuvante, siendo incluso la respuesta
inmunitaria de IgG en suero en la última vacuna incluso mayor que
la de todos los preparados examinados. En la vacuna inactivada con
aluminio también se obtuvo la mayor titulación de HAI.
Los resultados muestran que la inmunización vía
intranasal con la vacuna del virus de la gripe inactivado con
aluminio como adyuvante, en comparación con los preparados de vacuna
conocidos contra el virus de la gripe, induce una reacción
inmunitaria IgA ligeramente aumentada y una respuesta inmunitaria de
IgG considerablemente mayor en los mamíferos, sin presentar las
desventajas de una vacuna de virus vivos o de una vacuna con un
adyuvante tal como la toxina del cólera, no permitido para su
administración en el hombre.
Ejemplo
4
Para los ensayos de estabilidad se almacenaron
cargas monovalentes (MB) de cepas de la vacuna del virus de la
gripe Johannesburg 82, Nachang y B/Harbin durante 12 meses a +4ºC,
-20ºC y -80ºC. Después de 6 y 12 meses se determinó el contenido
(HA), mediante un ensayo específico de hemaglutinación, de las
cargas monovalentes Johannesburg 82 (MG/J/0197), Nanchang
(MB/N/0197) y B/Harbin (MB/H/0397) sin Pluronic y Johannesburg 82
(MG/J/0297/P), Nanchang (MB/N/0297P) y B/harbin (MB/H/0497P) con
Pluronic, mediante un ensayo SRD (Single Radial Immunodiffusion)
según Wood y col., 1977, J. Biol. Standard 5:
237-247, y se calculó la desviación frente al valor
inicial en porcentaje.
Las cargas trivalentes (TVB) 410197 (sin
Pluronic) y 4102997P (con Pluronic) también se almacenaron durante
12 meses a +4ºC y a continuación se ensayaron con SRD. Además, se
analizaron después de 12 meses según el SRD también las muestras de
reserva de éstas MBs y TVBs almacenadas a temperatura ambiente para
los ensayos de esterilidad.
Los resultados de las MBs están recopilados en
la Tabla 3 y los resultados de las TVBs en la Tabla 4.
El almacenamiento de las MBs a +4ºC y -80ºC
durante un año no muestra prácticamente reducción del contenido
específico de HA alguna en comparación con el valor inicial en el
caso de Johannesburg 82 y Nachang. Los preparados de B/Harbin
parecen ser menos estables, es decir reflejan una reducción de
aproximadamente un 25% (sin Pluronic) y aproximadamente un 40% (con
Pluronic) El almacenamiento a -20ºC parece tener una influencia
significativa sobre la estabilidad, en el caso de Johannesburg 82
descienden los valores en un 27% (sin Pluronic) o un 11% (con
Pluronic), en el caso de Nanchang en un 9% (sin Pluronic) o un 19%
(con Pluronic) y en el caso de B/Harbin en un 34% (sin Pluronic) o
un 47% (con Pluronic). Los resultados del almacenamiento a
temperatura ambiente muestran una estabilidad sorprendente del
preparado. En el caso de Johannesburg 82 se puede detectar todavía
aproximadamente un 89% del contenido original de HA, en el caso de
Nanchang aproximadamente un 65% y en el caso de B/Harbin
aproximadamente un 45%. El almacenamiento de las TVBs a +4ºC durante
1 año de nuevo no muestra ninguna diferencia significativa en el
contenido de HA. La estabilidad de las TVBs a temperatura ambiente
durante 1 año se diferencia en las 3 cepas: en el caso de
Johannesburg 82 no existe ninguna diferencia significativa en el
contenido de HA, en el caso de Nanchang se reduce ligeramente
(aprox. 10%) y en el caso de B/Harbin se reduce en
aproximadamente
un tercio.
un tercio.
Los preparados son, en general, muy estables,
incluso en caso de almacenamiento a temperatura ambiente, y no
existen diferencias significativas entre los preparados con y sin
Pluronic.
\newpage
Almacenamiento de los TVBs
(trivalent bulks - cargas trivalentes) a +4ºC y a temperatura
ambiente
Claims (10)
1. Utilización de una composición que contiene
virus de la gripe inactivados y aluminio como único adyuvante para
la preparación de una vacuna contra el virus de la gripe para la
administración nasal u oral.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque la vacuna es adecuada para la profilaxis
de infecciones por el virus de la gripe.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la vacuna contra el virus de la gripe
tiene un contenido en antígeno del virus de entre 1,5 \mug
antígeno/dosis y 50 \mug antígeno/dosis en el hombre.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque la vacuna se presenta para la
administración en forma de gotas, aerosol o en una forma adecuada
para la inhalación.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque la vacuna se presenta para la
administración en forma de pastillas, cápsulas de gelatina o
microcápsulas.
6. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la vacuna se presenta para la
administración en forma de crema o emulsión.
7. Procedimiento para la preparación de una
vacuna contra el virus de la gripe para administración nasal u oral
según se define en una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque se combina un virus de la gripe
inactivado con aluminio y se formula para obtener una vacuna que se
puede administrar.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el virus de la gripe inactivado se
obtiene a partir de un cultivo de células infectadas.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 ó 8,
caracterizado porque el virus de la gripe inactivado se
obtiene a partir de un cultivo de células cultivadas en un medio
libre de suero y proteínas infectado con el virus de la gripe.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el virus
inactivado de la gripe se somete a una purificación después de la
inactivación.
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