ES2305479T3 - Formulaciones aerosol para inhalacion que contienen un agente anticolinergico. - Google Patents
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Abstract
Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas propulsor, para inhalación, el cual contiene, como único principio activo, un compuesto de la fórmula 1 (Ver fórmula) en donde X- significa un anión seleccionado del grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, al menos un ácido farmacológicamente tolerable, así como eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente tolerables.
Description
Formulaciones aerosol para inhalación que
contienen un agente anticolinérgico.
El presente invento se refiere a una formulación
aerosol acuosa, exenta de gas propulsor, para agentes
anticolinérgicos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X ^{-} significa un
anión.
Los compuestos de la fórmula 1 se conocen del
documento WO 02/32899. Poseen valiosas propiedades farmacológicas y
pueden desplegar una utilidad terapéutica como agentes
anticolinérgicos altamente eficaces en la terapia de las
enfermedades de las vías respiratorias, especialmente en la terapia
de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías
respiratorias, especialmente en la terapia del asma o de la COPD
(chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar
obstructiva crónica).
El presente invento se ocupa de las
formulaciones líquidas del principio activo de estos compuestos,
administrables por vía inhalativa, debiendo cumplir las
formulaciones líquidas conformes al invento elevados estándares de
calidad. Las formulaciones conformes al invento se pueden inhalar en
este caso por vía peroral o vía nasal. Para conseguir una
distribución óptima del principio activo de las sustancias activas
en el pulmón, se ofrece la administración de una formulación
líquida, que prescinde de gas propulsor, mediante inhaladores
adecuados para ello. Particularmente adecuados son los inhaladores
que, en el espacio de pocos segundos, pueden nebulizar una pequeña
cantidad de una formulación líquida, en la dosificación terapéutica
necesaria, en forma de un aerosol terapéutica e inhalativamente
adecuado. En el marco del presente invento son preferidos los
nebulizadores en los que se puede nebulizar ya una cantidad menor
que 100 microlitros, preferentemente menor que 50 microlitros y, de
modo muy preferido, menor que 20 microlitros, preferentemente con
una embolada o dos emboladas, en forma de un aerosol con un tamaño
medio de partículas menor que 20 micrómetros, preferentemente menor
que 10 micrómetros, de tal modo que la proporción inhalable de
aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada de
un medicamento líquido para su administración inhalativa se
describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud de patente
internacional WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", así
como también en el documento WO 97/12687, allí las Figuras 6a y 6b
y la descripción correspondiente. En un nebulizador de este tipo,
una solución medicamentosa se transforma mediante una elevada
presión de hasta 500 bar en un aerosol accesible a los pulmones, y
se pulveriza. En el marco de la presente descripción del invento se
hace referencia expresamente, en su totalidad, a las referencias
citadas. En estos inhaladores, las soluciones de la formulación se
almacenan en un depósito. En este caso, es necesario que las
formulaciones de principio activo utilizadas presenten una
suficiente estabilidad al almacenamiento y, al mismo tiempo, estén
constituidas de tal modo que, de forma correspondiente a la
finalidad medicinal, se puedan administrar, en lo posible,
directamente sin otra manipulación. Además, no deben presentar
componentes algunos que puedan interaccionar con el inhalador de
modo que el inhalador o la calidad farmacéutica de la solución o,
respectivamente, del aerosol creado, puedan resultar
perjudicados.
Para la nebulización de la solución se utiliza
una tobera especial, como la que se describe, por ejemplo, en el
documento WO 94/07607 o en el documento WO 99/16530. A las dos se
hace, con ello, expresa referencia.
Es misión del presente invento poner a
disposición una formulación acuosa del compuesto de la fórmula 1 que
cumpla con los elevados estándares que son necesarios para poder
nebulizar óptimamente una solución mediante los inhaladores citados
al comienzo. Las formulaciones de principio activo conformes al
invento tienen que presentar, también, en este caso, una suficiente
calidad farmacéutica, es decir deben ser farmacéuticamente estables
durante un tiempo de almacenamiento de algunos años, preferentemente
de al menos un año y, de modo más preferido, de dos años.
Además, estas formulaciones de soluciones
exentas de gas propulsor deben poder ser nebulizadas a presión,
mediante un inhalador, de modo que la masa expulsada en el aerosol
formado se encuentre de forma reproducible dentro de un intervalo
definido.
En el marco del presente invento, se aplican
preferentemente los compuestos de la fórmula 1, en los cuales el
anión X^{-} se selecciona del grupo constituido por cloruro,
bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato,
maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato,
benzoato y p-toluenosulfonato.
Se utilizan, preferentemente, las sales de la
fórmula 1, en donde X^{-} significa un anión seleccionado del
grupo cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y
metanosulfonato.
Conforme al invento, particularmente preferidas
en el marco del presente invento son las formulaciones que
contienen el compuesto de la fórmula 1, en la cual X^{-}
representa bromuro.
Las referencias al compuesto de la fórmula 1 en
el marco del presente invento incluyen siempre todas las
modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto.
Las referencias al compuesto de la fórmula 1 en el marco del
presente invento incluyen, además, todos los posibles solvatos e
hidratos que se pueden formar de este compuesto.
Una eventual referencia al compuesto 1' en el
marco del presente invento se considera como una referencia al
catión farmacológicamente activo contenido en las sales 1 de la
fórmula siguiente
En la formulación conforme al invento, el
compuesto 1 se presenta disuelto en agua. Eventualmente, se pueden
emplear cosolventes. Sin embargo, conforme al invento no se emplea
preferentemente otro disolvente más.
Preferentemente, conforme al invento la
formulación sólo contiene una única sal de la fórmula 1. Sin
embargo, la formulación puede contener, también, una mezcla de
diferentes sales de la fórmula 1. No son objeto del invento
formulaciones que contienen otros principios activos que los de la
fórmula 1.
La concentración del compuesto de la fórmula 1
referida a la proporción del catión 1' farmacológicamente eficaz en
el preparado medicamentoso conforme al invento se sitúa conforme al
invento en aproximadamente 4 a 2.000 mg por cada 100 ml y, de
preferencia, en aproximadamente 8 a 1.600 mg por cada 100 ml. De
modo particularmente preferido 100 ml de las formulaciones
conformes al invento contienen aproximadamente 80 hasta
aproximadamente 1.360 mg de 1'.
Si como compuesto de la fórmula 1 se emplea el
compuesto particularmente preferido conforme al invento, en el cual
X^{-} representa el bromuro, la proporción de 1 se sitúa conforme
al invento en aproximadamente 5 a 2.500 mg por cada 100 ml, de
preferencia en aproximadamente 10 a 2.000 mg por cada 100 ml de
preparado medicamentoso. De modo particularmente preferido, 100 ml
de las formulaciones conformes al invento contienen aproximadamente
100 a 1.700 mg de 1.
El valor del pH de la formulación conforme al
invento se sitúa conforme al invento preferentemente en un intervalo
entre 2,5 y 6,5, preferentemente, entre 3,0 y 5,0 y, de modo
particularmente preferido, entre aproximadamente 3,5 y 4,5.
El valor del pH se ajusta por adición de ácidos
farmacológicamente tolerables. Para ello se pueden aplicar ácidos
inorgánicos u orgánicos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de
los ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan del grupo
constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de los ácidos orgánicos
particularmente adecuados se seleccionan del grupo constituido por
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y ácido propiónico. Los ácidos inorgánicos preferidos son
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, teniendo particular
significado conforme al invento el ácido clorhídrico. Entre los
ácidos orgánicos son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico
y ácido cítrico, siendo particularmente preferido conforme al
invento el ácido cítrico. Eventualmente, se pueden emplear también
mezclas de los citados ácidos, especialmente en el caso de ácidos
que, junto a sus propiedades acidificantes, poseen también otras
propiedades, por ejemplo como sustancias saborizantes o
antioxidantes, tales como, por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido
ascórbico.
Eventualmente, para la exacta titulación del
valor del pH se pueden emplear también bases farmacológicamente
tolerables. Como bases son adecuadas, por ejemplo, hidróxidos
alcalinos y carbonatos alcalinos. El ion alcalino preferido es
sodio. Si se utilizan tales bases, hay que tener cuidado de que
también las sales resultantes de ellas, las cuales están contenidas
después en la formulación medicamentosa acabada, sean
farmacológicamente aceptables con el ácido citado
anteriormente.
Como demás componentes, las formulaciones
conformes al invento pueden contener formadores de complejos. En el
marco del presente invento, por formadores de complejos se entienden
moléculas que están en situación de formar uniones complejas.
Mediante estos compuestos se deben complejar preferentemente
cationes y, de modo particularmente preferido, cationes metálicos.
Como formadores de complejos, las formulaciones conformes al
invento contienen preferentemente ácido editínico (EDTA) o una sal
conocida de éste, por ejemplo EDTA-sodio o
EDTA-disodio. Preferentemente se emplea edetato de
sodio, eventualmente en forma de sus hidratos y, de modo
particularmente preferido, en forma de su dihidrato.
Si en el marco de las formulaciones conformes al
presente invento se utilizan formadores de complejos, su contenido
se sitúa entonces, preferentemente, en un intervalo de 5 a 20 mg por
cada 100 ml y, de modo particularmente preferido, en un intervalo
de 7 a 15 mg por cada 100 ml de la formulación conforme al invento.
Preferentemente, las formulaciones conformes al invento contienen
un formador de complejos en una cantidad de aproximadamente 9 a 12
mg por cada 100 ml y, de modo particularmente preferido, de
aproximadamente 10 mg por cada 100 ml de la formulación conforme al
invento.
Lo mismo que se ha expuesto ya para el edetato
de sodio, vale también para los posibles aditivos comparables con
EDTA o sus sales, que presenten propiedades formadoras de complejos
y que se puedan utilizar en lugar de aquellos como, por ejemplo,
ácido nitrilotriacético y sus sales.
A la formulación conforme al invento se pueden
añadir otros coadyuvantes farmacológicamente tolerables. A este
respecto, por coadyuvantes y aditivos se entiende cualquier
sustancia farmacológicamente tolerable y terapéuticamente
razonable, que no sea principio activo alguno, pero que pueda ser
formulada junto con el principio activo en el disolvente
farmacológicamente adecuado, para mejorar las propiedades
cualitativas de la formulación del principio activo.
Preferentemente, estas sustancias no despliegan ningún efecto
farmacológico o, en el contexto de la terapia pretendida, ningún
efecto farmacológico digno de mención o al menos ninguno no
deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo,
estabilizantes, antioxidantes y/o conservantes, los cuales
prolongan el tiempo de utilización de la formulación medicamentosa
acabada, así como saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos
conocidos en el estado actual de la técnica. A los aditivos
pertenecen también sales farmacológicamente inocuas tales como, por
ejemplo, cloruro de sodio.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen los
antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que
no se utilice ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina
E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas parecidas que se
presentan en el organismo humano.
Se pueden emplear conservantes para proteger la
formulación de la contaminación con gérmenes patógenos. Como
conservantes son adecuados los conocidos en el estado actual de la
técnica, especialmente cloruro de benzalconio o ácido benzoico o,
respectivamente, los benzoatos tales como benzoato de sodio, en la
concentración conocida en el estado actual de la técnica.
Preferentemente, a la formulación conforme al invento se añade por
mezcladura cloruro de benzalconio. En este caso, la cantidad de
cloruro de benzalconio está comprendida entre 1 mg y 50 mg por cada
100 ml de formulación, de preferencia aproximadamente 7 a 15 mg por
cada 100 ml y, de modo particularmente preferido, aproximadamente 9
a 12 mg por cada 100 ml de la formulación conforme al invento.
Además del disolvente agua y los compuestos de
la fórmula 1, las formulaciones preferidas contienen ya sólo
cloruro de benzalconio, edetato de sodio y el ácido necesario para
ajustar el valor del pH.
Las formulaciones medicamentosas conformes al
invento con compuestos de la fórmula 1 se utilizan preferentemente
en un inhalador del tipo descrito anteriormente, para preparar a
partir de ellas los aerosoles exentos de gas propulsor conformes al
invento. En este lugar se remite de nuevo expresamente a los
documentos de patente descritos al comienzo, haciendo referencia,
con ello, a su pleno contenido.
Tal como se expone al comienzo, en el documento
WO 97/12687 se da a conocer una forma de realización más
desarrollada del inhalador preferido (véanse allí especialmente las
figuras 6a y 6b y las partes descriptivas referentes a ellas). Este
nebulizador (Respimat®) se puede emplear ventajosamente para la
creación de los aerosoles inhalables conformes al invento. En
virtud de su forma similar a un cilindro y a un tamaño manejable de
menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de anchura, el paciente
puede llevar este dispositivo en cualquier momento. El nebulizador
pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa
aplicando elevadas presiones a través de pequeñas toberas, de modo
que se forman aerosoles inhalables.
Esencialmente, el pulverizador preferido se
compone de una parte superior de la carcasa, una carcasa de la
bomba, una tobera, un mecanismo tensor de bloqueo, una carcasa del
muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por
- -
- una carcasa de la bomba, fijada en la parte superior de la carcasa, y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o, respectivamente, una disposición de toberas,
- -
- un émbolo hueco con el cuerpo de la válvula,
- -
- una brida de salida en la que se fija el émbolo hueco, y la cual se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo tensor de bloqueo, que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- una carcasa del muelle con el muelle situado dentro, la cual se aloja de forma giratoria mediante un cojinete giratorio en la parte superior de la carcasa,
- -
- una parte inferior de la carcasa, la cual se extiende en sentido axial sobre la carcasa del muelle.
\vskip1.000000\baselineskip
El émbolo hueco con el cuerpo de la válvula
corresponde a uno de los dispositivos dados a conocer en el
documento WO 97/12687. Éste penetra parcialmente en el cilindro de
la carcasa de la bomba y está dispuesto en el cilindro de forma
desplazable axialmente. Se hace referencia especialmente a las
Figuras 1-4 -especialmente a la Figura 3- y a las
partes descriptivas correspondientes a ellas de la solicitud de
patente internacional anteriormente citada. El émbolo hueco con el
cuerpo de la válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el
momento de disparar el muelle, una presión de 5 a 6 MPa
(aproximadamente 50 a 600 bar), preferentemente 10 a 60 MPa
(aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida
de principio activo. En este caso son preferidos volúmenes de 10 a
50 microlitros, particularmente preferidos son volúmenes de 10 a 20
microlitros y, muy particularmente preferido, es un volumen de 10 a
15 microlitros por embolada.
El cuerpo de la válvula se ha dispuesto
preferentemente en el extremo del émbolo hueco situado enfrente del
cuerpo de la tobera.
Preferentemente, la tobera en el cuerpo de la
tobera está microestructurado, es decir fabricado por microtécnica.
Cuerpos de tobera microestructurados se dan a conocer, por ejemplo,
en el documento WO-99/16530; al contenido de esta
memoria se hace con ello referencia, especialmente a la Figura 1 y a
su descripción, allí dadas a conocer.
El cuerpo de la tobera consta, por ejemplo, de
dos placas de vidrio y/o silicio unidas sólidamente entre sí, de
las cuales al menos una placa presenta uno o varios canales
microestructurados, los cuales comunican la cara de entrada de la
tobera con la cara de salida de la tobera. En la cara de salida de
la tobera hay al menos una abertura redonda o no redonda de 2 a 10
micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo
preferentemente la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y la
longitud de 7 a 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas en la tobera,
preferentemente son dos, las direcciones de los chorros de las
toberas en el cuerpo de la tobera pueden discurrir paralelamente
entre sí o tienden una contra la otra en sentido de la abertura de
la tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos
aberturas de tobera en la cara de salida, las direcciones de los
chorros pueden tender una contra la otra con un ángulo de 20 grados
hasta 160 grados, siendo preferido un ángulo de 60 a 150 grados, y,
de modo especialmente preferido, de 80 a 100º.
Las aberturas de la tobera están dispuestas
preferentemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, de modo
más preferido a una distancia de 10 a 100 micrómetros y, de modo
particularmente preferido a 30 hasta 70 micrómetros. Preferido de
modo máximo son 50 micrómetros.
Por consiguiente, las direcciones de los chorros
se encuentran en el entorno de las aberturas de la tobera.
Como ya se ha mencionado, el preparado
medicamentoso líquido incide con una presión de entrada de hasta 600
bar, preferentemente 200 a 300 bar sobre el cuerpo de la tobera y,
a través de las aberturas de la tobera, se pulveriza en forma de un
aerosol inhalable. Los tamaños de partículas preferidos del aerosol
se sitúan en hasta 20 micrómetros, preferentemente en 3 a 10
micrómetros.
El mecanismo tensor de bloqueo contiene un
muelle, preferentemente un muelle de presión cilíndrico helicoidal,
como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa sobre la
brida de salida como elemento de resorte, cuyo movimiento se
determina por la posición de un órgano de bloqueo. La carrera de la
brida de salida se limita con precisión por medio de un tope
superior y un tope inferior. El muelle se tensa preferentemente a
través de un mecanismo transmisor de fuerza, por ejemplo un
mecanismo de empuje helicoidal, por un momento de giro externo que
se crea al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa
del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la
parte superior de la carcasa y la brida de salida contienen un
mecanismo de cuña de una o varias entradas.
El órgano de bloqueo con superficies retráctiles
de bloqueo se dispone anularmente alrededor de la brida de salida.
En sí, está constituido, por ejemplo, por un anillo deformable
radialmente de forma elástica de material sintético o de metal. El
anillo está dispuesto en un plano vertical al eje de pulverización.
Después de tensar el muelle, las bridas de bloqueo del órgano de
bloqueo se desplazan en la trayectoria de la brida de salida e
impiden el destensado del muelle. El órgano de bloqueo se dispara
mediante una tecla. La tecla de disparo está unida o acoplada al
órgano de bloqueo. Para disparar el mecanismo tensor de bloqueo, la
tecla de disparo se desplaza paralelamente al plano del anillo y,
ciertamente, de modo preferido, al interior del pulverizador; en
este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo.
Los detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo se
describen en el documento WO 97/20590.
La parte inferior de la carcasa se empuja en
sentido axial sobre la carcasa del muelle y cubre el cojinete, el
accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el
fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior
de la carcasa se gira en contra de la parte inferior de la carcasa,
de modo que la parte inferior de la carcasa arrastra consigo el
muelle. En este caso, el muelle se comprime a través del mecanismo
de empuje helicoidal y se tensa, y el mecanismo de bloqueo se
encastra automáticamente. El ángulo de giro es preferentemente una
fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados.
Simultáneamente con el tensado del muelle, la pieza de salida en la
parte superior de la carcasa se desplaza un trayecto preestablecido,
el émbolo hueco se retrae dentro del cilindro en la carcasa de la
bomba, por lo que se aspira una cantidad parcial del fluido del
depósito de reserva al recinto de alta presión delante de la
tobera.
Eventualmente, en el pulverizador se pueden
introducir y usar sucesivamente varios depósitos de reserva
recambiables, que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de
reserva contiene el preparado aerosol acuoso conforme al
invento.
El proceso de pulverización se inicia por una
ligera presión sobre la tecla de disparo. En este caso, el mecanismo
de bloqueo deja libre el camino para la pieza de salida. El muelle
tensado empuja el émbolo hacia el interior del cilindro de la
carcasa de la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en
forma pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en
las solicitudes PCT de la patente WO 97/12683 y WO 97/20590.
Los elementos constructivos del pulverizador
(nebulizador) son de un material correspondientemente adecuado a su
función. La carcasa del pulverizador y -siempre que la función lo
permita- también otras piezas son preferentemente de material
sintético, por ejemplo producido por el procedimiento de fundición
inyectada. Para fines medicinales se utilizan materiales
fisiológicamente inocuos.
En las Figuras 6a/b del documento WO 97/12687 se
describe el nebulizador (Respimat®) con el cual se pueden inhalar
ventajosamente los preparados acuosos de aerosol conformes al
invento.
La Figura 6a muestra una sección longitudinal
del pulverizador con el muelle tensado y la Figura 6b muestra una
sección longitudinal del pulverizador con el muelle destensado.
La parte superior de la carcasa (51) contiene la
carcasa de la bomba (52), en cuyo extremo está dispuesto el soporte
(53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se encuentra el
cuerpo de la tobera (54) y un filtro (55). El émbolo hueco (57)
fijado en la brida de salida (56) del mecanismo tensor de bloqueo
penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. En
su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo de la válvula (58). El
émbolo hueco está hermetizado mediante la junta (59). Dentro de la
parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60), sobre el
que se apoya la brida de salida cuando el muelle está destensado. En
la brida de salida se encuentra el tope (61), sobre el cual se
apoya la brida de salida cuando el muelle está tensado. Después de
tensar el muelle se corre el elemento de bloqueo (62) entre el tope
(61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla
de disparo (64) se comunica con el elemento de bloqueo. La parte
superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está cerrada
con la tapa protectora insertable (66).
La carcasa del muelle (67) con el muelle de
presión (68) está fijada de manera giratoria en la parte superior
de la carcasa mediante los resbalones (69) y el cojinete giratorio.
Sobre la carcasa del muelle se ha desplazado la parte inferior de
la carcasa (70). Dentro de la carcasa del muelle se encuentra el
depósito de reserva recambiable (71) para el fluido a pulverizar
(72). El depósito de reserva está cerrado con el tapón (73), a
través del cual el émbolo hueco penetra en el depósito de reserva y
se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de
principio activo).
En la superficie de la camisa de la carcasa del
muelle se ha dispuesto el husillo (74) para el contador mecánico.
En el extremo del husillo, orientado hacia la parte superior de la
carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75). Sobre el
husillo se asienta el caballete (76).
El nebulizador descrito anteriormente es
adecuado para nebulizar los preparados aerosol conformes al invento
en forma de un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación conforme al invento se
nebuliza mediante la técnica anteriormente descrita (Respimat®), la
masa expulsada debería corresponder, al menos en un 97%,
preferentemente al menos en un 98% de todos los servicios del
inhalador (embolada o emboladas), a una cantidad definida, con un
intervalo de tolerancia de máximo 25%, preferentemente 20% de esta
cantidad. Preferentemente, en cada embolada se expulsan como masa
definida entre 5 y 30 mg de formulación y, de modo particularmente
preferido, entre 5 y 20 mg.
La formulación conforme al invento se puede
nebulizar también mediante otros inhaladores distintos al descrito
anteriormente, por ejemplo los inhaladores de chorro a propulsión
(jet-stream).
El presente invento se refiere, además, a un
estuche para inhalación constituido por uno de los preparados
medicamentosos conformes al invento descritos anteriormente, y por
un inhalador adecuado para la nebulización de este preparado
medicamentoso. El presente invento se refiere preferentemente a un
estuche para inhalación constituido por uno de los preparados
medicamentosos conformes al invento descritos anteriormente y por el
inhalador Respimat® anteriormente descrito.
100 ml del preparado medicamentoso, en agua
purificada o, respectivamente, agua para fines de inyección con una
densidad de 1,00 g/cm^{3} a una temperatura de 15ºC a 31ºC,
contienen:
Claims (11)
1. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, para inhalación, el cual contiene, como único principio
activo, un compuesto de la fórmula 1
en
donde
- X ^{-}
- significa un anión seleccionado del grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato,
al menos un ácido
farmacológicamente tolerable, así como eventualmente otros
coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente
tolerables.
2. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según la reivindicación 1, que contiene al menos un
compuesto de la fórmula 1, en donde X^{-} se selecciona del grupo
constituido por cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato
y metanosulfonato.
3. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según la reivindicación 1 ó 2, en donde el ácido
farmacológicamente tolerable se selecciona de los ácidos inorgánicos
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico o de los ácidos orgánicos ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y ácido propiónico.
4. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por un pH de 2,5 a 6,5.
5. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque como coadyuvante contiene cloruro de
benzalconio.
6. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según la reivindicación 5, caracterizado porque
el contenido en cloruro de benzalconio es 1 a 50 mg por cada 100 ml
de solución.
7. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque el contenido en 1' es aproximadamente 4
a 2.000 mg por cada 100 ml de solución.
8. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque como demás componentes contiene un
formador de complejos.
9. Preparado medicamentoso acuoso, exento de gas
propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado porque el contenido en formador de complejos
es 5 a 20 mg por cada 100 ml de solución.
10. Uso de un preparado medicamentoso acuoso,
exento de gas propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 9
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias.
11. Estuche para inhalación constituido por un
preparado medicamentoso acuoso, exento de gas propulsor, según una
de las reivindicaciones 1 a 9 y un inhalador adecuado para la
nebulización de este preparado medicamentoso.
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