ES2304886B1 - "COMPOSITIONS TO NUTRIR THE ARTICULATIONS". - Google Patents
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Abstract
Composiciones para nutrir las articulaciones.Compositions to nourish the joints
La presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden ácido hialurónico y sulfato de dermatano para la preparación de alimentos o de suplementos alimenticios para nutrir el liquido sinovial presente en la articulación y para mejorar el movimiento articular. Preferentemente las composiciones contienen además hidrolizado de colágeno y ácidos nucleicos.The present invention relates to the use of compositions comprising hyaluronic acid and sulfate dermatan for food or supplement preparation food to nourish the synovial fluid present in the joint and to improve joint movement. Preferably the compositions also contain hydrolyzate of collagen and nucleic acids.
Description
Composiciones para nutrir las articulaciones.Compositions to nourish the joints
La presente invención se refiere al uso de composiciones para la preparación de alimentos o de complementos alimenticios para nutrir las articulaciones.The present invention relates to the use of compositions for the preparation of food or supplements food to nourish the joints.
La artrosis es una enfermedad degenerativa articular que afecta a la mayoría de las personas a partir de los 65 años de edad.Osteoarthritis is a degenerative disease articulate that affects most people from 65 years old
La artrosis se puede definir como la degeneración del cartílago hialino articular. Secundario a este efecto se produce la afectación de la membrana sinovial y el hueso subcondral (hueso en contacto con el cartílago), así como la formación de hueso nuevo en los márgenes de las superficies de la articulación.Osteoarthritis can be defined as the degeneration of hyaline articular cartilage. Secondary to this effect occurs the involvement of the synovial membrane and bone subchondral (bone in contact with cartilage), as well as the new bone formation on the margins of the surfaces of the joint.
El cartílago permite que los huesos se muevan deslizándose unos sobre otros. También absorbe la tensión que produce el movimiento físico. En la artrosis, la superficie del cartílago se rompe y desgasta causando que los huesos se muevan unos contra otros, produciendo fricción, dolor, hinchazón y pérdida de movimiento en la articulación. Con el paso del tiempo la articulación puede deformarse.The cartilage allows the bones to move sliding over each other. It also absorbs the tension that It produces physical movement. In osteoarthritis, the surface of the cartilage breaks and wears causing the bones to move against each other, causing friction, pain, swelling and loss of movement in the joint. With the passage of time the joint can deform.
En condiciones normales, la renovación del cartílago es un proceso muy lento que consiste en una constante síntesis (anabolismo) y degradación (catabolismo) de los componentes de la matriz extracelular. El condrocito es la célula responsable de este metabolismo, proceso que debe estar perfectamente coordinado.Under normal conditions, the renewal of cartilage is a very slow process that consists of a constant synthesis (anabolism) and degradation (catabolism) of components of the extracellular matrix. The chondrocyte is the cell responsible for this metabolism, a process that must be perfectly coordinated.
Aunque se desconoce todavía la etiología de la artrosis, actualmente se acepta como cierto que las primeras alteraciones se producen a nivel de condrocito, alteraciones que posteriormente darán origen a la aparición de una articulación artrósica.Although the etiology of the osteoarthritis, it is currently accepted as true that the first alterations occur at the chondrocyte level, alterations that later they will give rise to the appearance of a joint arthritic
Se han descrito una serie de factores de riesgo para la aparición de la enfermedad, entre estos se encuentran: el envejecimiento, la herencia, la obesidad, los trastornos por sobrecarga, los sobreesfuerzos físicos en deportistas, las lesiones o traumatismos, la actividad laboral y la densidad mineral ósea.A series of risk factors have been described for the onset of the disease, among these are: aging, inheritance, obesity, disorders overload, physical overexertion in athletes, injuries or trauma, work activity and mineral density that is.
La artrosis es una enfermedad que no tiene un tratamiento definitivo. Resaltaremos las siguientes posibilidades terapéuticas actuales:Osteoarthritis is a disease that does not have a definitive treatment We will highlight the following possibilities Current therapeutics:
Los fármacos de acción sintomática que actúan de forma rápida. Entre estos se encuentran: los analgésicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los corticoides y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). El uso de algunos de ellos conlleva un alto riesgo de efectos secundarios potencialmente graves, como son los problemas gastrointestinales en el caso de los AINEs.Symptomatic drugs that act as quick way. Among these are: analgesics, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids and selective cyclooxygenase 2 inhibitors (COX-2). The use of some of them entails a high risk of potentially serious side effects, such as gastrointestinal problems in the case of NSAIDs.
Los fármacos de acción sintomática que actúan de
forma algo más lenta. Son conocidos como SYSADOA ((Symptomatic Slow
Acting Drug for Osteoarthritis (Fármacos con acción sintomática
lenta para el tratamiento de la artrosis) (M.G. Lequesne, Rev.
Rhum. (Eng./Ed.), 61, 69-73 (1994); B.F.
Leeb et al., J. Rheumatol., 27,
205-211 (2000)). Entre estas sustancias se
encuentran: el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, el
clorhidrato de glucosamina y el llamado sulfato de glucosamina.
Este grupo se caracteriza por presentar una eficacia global similar
a los AINEs y, además, como ventajas adicionales, una mayor
seguridad y una acción más prolongada, incluso durante algunos meses
después de la supresión del tratamiento (efecto carry over o
remanente). Algunos ensayos clínicos realizados con ácido
hialurónico (M. Dougados Semin. Artritis. Rheum., 30
(2 Suppl 1), 19-25 (2000)) y sulfato de condroitina
(D. Uebelhart et al., Osteoarthritis Cart., 12,
269-276 (2004)). han puesto en evidencia la
posibilidad de que ambos compuestos, además de actuar como SYSADOA,
puedan influir en el curso de la enfermedad artrósica, frenando o
retrasando la enfermedad como fármacos S/DMOAD (Structure/Disease
Modifying anti-Osteoarthritis
Drug).Symptomatic drugs that act somewhat slower. They are known as SYSADOA ((Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) (MG Lequesne, Rev. Rhum . (Eng./Ed.), 61 , 69-73 (1994); BF Leeb et al ., J. Rheumatol ., 27 , 205-211 (2000). Among these substances are: hyaluronic acid, chondroitin sulfate, glucosamine hydrochloride and the so-called glucosamine sulfate. It is characterized by presenting a global efficacy similar to NSAIDs and, in addition, as additional advantages, greater safety and longer action, even for a few months after treatment suppression ( carry over or remaining effect). Some clinical trials conducted with hyaluronic acid (M. Dougados Semin. Arthritis. Rheum ., 30 (2 Suppl 1), 19-25 (2000)) and chondroitin sulfate (D. Uebelhart et al ., Osteoarthritis Cart ., 12 , 269-276 (2004 )). have evidenced the possibility that both compounds, in addition to acting ar as SYSADOA, may influence the course of arthritis disease, slowing or delaying the disease as S / DMOAD drugs (Structure / Disease Modifying anti-Osteoarthritis
Drug)
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no sulfatado de origen natural, con una estructura polimérica constituida por disacáridos de N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico. Se extrae principalmente de órganos o tejidos de aves y mamíferos. Es uno de los principales componentes del cartílago, de la membrana sinovial y del líquido sinovial. El ácido hialurónico endógeno es sintetizado principalmente por los sinoviocitos, además de, en menor grado, por los condrocitos. En los pacientes que padecen artrosis, el líquido sinovial presenta una menor concentración de ácido hialurónico endógeno, en consecuencia, el efecto lubricante y las propiedades viscoelásticas del líquido sinovial se hallan disminuidas, ya que el líquido sinovial, que es un líquido viscoso que está presente en la cavidad articular, lubrica y nutre el cartílago articular, reduciendo la fricción entre las superficies articulares, con lo que facilita el movimiento de la articulación. La vía de administración más extendida del ácido hialurónico en el tratamiento de la artrosis es la intraarticular. La acción del ácido hialurónico intraarticular radica en mejorar la movilidad de las articulaciones con superficie del cartílago degenerativa y alteraciones en el líquido sinovial.Hyaluronic acid is a non-sulfated glycosaminoglycan of natural origin, with a polymer structure consisting of disaccharides of N- acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid. It is mainly extracted from organs or tissues of birds and mammals. It is one of the main components of cartilage, synovial membrane and synovial fluid. Endogenous hyaluronic acid is synthesized mainly by synoviocytes, in addition to, to a lesser extent, by chondrocytes. In patients suffering from osteoarthritis, synovial fluid has a lower concentration of endogenous hyaluronic acid, consequently, the lubricating effect and viscoelastic properties of synovial fluid are diminished, since synovial fluid, which is a viscous liquid that is present In the joint cavity, it lubricates and nourishes the articular cartilage, reducing friction between the articular surfaces, thereby facilitating the movement of the joint. The most widespread route of administration of hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis is intraarticular. The action of intraarticular hyaluronic acid lies in improving the mobility of joints with degenerative cartilage surface and changes in synovial fluid.
El ácido hialurónico también se utiliza en el campo de los implantes intraarticulares, en oftalmología, para acelerar la cicatrización de las heridas y en cosmética.Hyaluronic acid is also used in the field of intra-articular implants, in ophthalmology, for Accelerate wound healing and cosmetic.
El sulfato de dermatano, también denominado sulfato de condroitina B, es un glicosaminoglicano de origen natural, con una estructura polimérica constituida mayoritariamente por disacáridos de N-acetil-D-galactosamina sulfatada y ácido L-idurónico. Algunas unidades de disacáridos contienen N-acetil-D-galactosamina sin grupos sulfatos o ácido D-glucurónico en vez de ácido L-idurónico. Se extrae de órganos o tejidos de aves y mamíferos.Dermatan sulfate, also called chondroitin B sulfate, is a naturally occurring glycosaminoglycan, with a polymeric structure consisting mostly of disaccharides of N- acetyl-D-galactosamine sulfated and L-iduronic acid. Some disaccharide units contain N- acetyl-D-galactosamine without sulfate groups or D-glucuronic acid instead of L-iduronic acid. It is extracted from organs or tissues of birds and mammals.
El sulfato de dermatano se utiliza, mezclado con otros glicosaminoglicanos, como antitrombótico por vía subcutánea y en la fabricación de cosméticos.Dermatan sulfate is used, mixed with other glycosaminoglycans, such as antithrombotic subcutaneously and in the manufacture of cosmetics.
El hidrolizado de colágeno está constituido por una mezcla de aminoácidos y péptidos de peso molecular bajo. Se obtiene por hidrólisis enzimática controlada de la proteína colagenosa contenida en la piel y en otros tejidos conjuntivos. Se utiliza mayoritariamente en cosmética.The collagen hydrolyzate is constituted by a mixture of amino acids and low molecular weight peptides. Be obtained by controlled enzymatic hydrolysis of the protein collagen contained in the skin and other connective tissues. Be used mostly in cosmetics.
La solicitud de patente US 2005084518 describe un alimento para la salud (health food) que contiene ácido hialurónico y sulfato de dermatano. Dicho alimento difiere de las composiciones de la presente invención en que es útil para el embellecimiento de la piel.US patent application 2005084518 describes a health food that contains acid hyaluronic and dermatan sulfate. Such food differs from those compositions of the present invention in which it is useful for the skin beautification
En US 6607745 se describe un complemento nutricional que consiste esencialmente de ácido hialurónico para aliviar el dolor articular y otros malestares asociados a la artrosis.In US 6607745 a complement is described Nutritional consisting essentially of hyaluronic acid for relieve joint pain and other discomforts associated with osteoarthritis
El problema a solucionar por la presente invención es conseguir una composición más eficaz para nutrir la articulación y para mejorar el movimiento articular.The problem to be solved hereby invention is to achieve a more effective composition to nourish the joint and to improve joint movement.
Hasta el momento no se ha encontrado descrito el uso de una composición que comprenda ácido hialurónico y sulfato de dermatano en la preparación de un alimento o de un complemento alimenticio para nutrir la articulación, más en concreto para nutrir el líquido sinovial presente en la articulación o para mejorar el movimiento articular.So far it has not been described described use of a composition comprising hyaluronic acid and sulfate of dermatan in the preparation of a food or a supplement food to nourish the joint, more specifically for nourish the synovial fluid present in the joint or to improve joint movement.
La presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden ácido hialurónico y sulfato de dermatano para la preparación de un alimento o de un complemento alimenticio para nutrir las articulaciones. Preferentemente para nutrir el líquido sinovial presente en las articulaciones.The present invention relates to the use of compositions comprising hyaluronic acid and sulfate dermatan for the preparation of a food or a supplement food to nourish the joints. Preferably for nourish the synovial fluid present in the joints.
Otro aspecto de la invención es el uso de composiciones que comprenden ácido hialurónico y sulfato de dermatano para la preparación de un alimento o de un complemento alimenticio para mejorar el movimiento articular.Another aspect of the invention is the use of compositions comprising hyaluronic acid and sulfate dermatan for the preparation of a food or a supplement food to improve joint movement.
En una realización preferida las composiciones contienen además hidrolizado de colágeno. La relación en peso preferida entre el ácido hialurónico, sulfato de dermatano e hidrolizado de colágeno está comprendida entre 1:0,1:0,1 y 1:0,5:0,5.In a preferred embodiment the compositions They also contain collagen hydrolyzate. Weight ratio preferred among hyaluronic acid, dermatan sulfate e Collagen hydrolyzate is between 1: 0.1: 0.1 and 1: 0.5: 0.5.
En una realización igualmente preferida las composiciones contienen además hidrolizado de colágeno y ácidos nucleicos.In an equally preferred embodiment the compositions also contain collagen and acid hydrolyzate nucleic
El ácido hialurónico y el sulfato de dermatano para ser utilizados en la presente invención pueden ser de origen natural obtenidos a partir de aves y mamíferos, productos semisintéticos o bien productos obtenidos por biotecnología, los cuales, cuando sea necesario, pueden ser transformados mediante métodos químicos.Hyaluronic acid and dermatan sulfate to be used in the present invention can be of origin natural obtained from birds and mammals, products semi-synthetic or products obtained by biotechnology, the which, when necessary, can be transformed by chemical methods
Cuando se habla de producto semisintético se refiere al que se obtiene llevando a cabo modificaciones estructurales mediante reacciones químicas a partir del extracto natural.When talking about semi-synthetic product refers to the one obtained by carrying out modifications structural by chemical reactions from the extract natural.
El ácido hialurónico de origen natural se puede obtener, mediante extracción, a partir de tejidos de aves o de mamíferos, por ejemplo a partir de humor vítreo, piel de mamífero, cordón umbilical, crestas de aves y por fermentación de microorganismos, por ejemplo Streptococcus, siguiendo procedimientos descritos en la literatura (D.A. Swann, Biochim. Biophys. Acta 156, 17-30 (1968); H. Akasaka et al. Prepints of the XIVth I.F.S.C.C. Congress, Barcelona, 1, 265-281 (1986); US 4780414).Hyaluronic acid of natural origin can be obtained, by extraction, from tissues of birds or mammals, for example from vitreous humor, mammalian skin, umbilical cord, bird crests and by fermentation of microorganisms, for example Streptococcus , following procedures described in the literature (DA Swann, Biochim. Biophys. Acta 156 , 17-30 (1968); H. Akasaka et al . Prepints of the XIVth IFSCC Congress, Barcelona, 1 , 265-281 (1986); US 4780414).
El sulfato de dermatano se puede obtener a partir de tejidos de aves o de mamíferos, por ejemplo a partir de mucosa porcina o bovina y crestas de aves, siguiendo procedimientos descritos en la literatura ((N. Volpi, Anal. Biochem. 218, 382-391 (1994); R. Del Bono et al. US 5,116,963)).Dermatan sulfate can be obtained from tissues of birds or mammals, for example from pig or bovine mucosa and bird crests, following procedures described in the literature ((N. Volpi, Anal. Biochem . 218, 382 -391 (1994); R. Del Bono et al . US 5,116,963)).
El hidrolizado de colágeno se puede obtener de piel de mamífero o de crestas de gallo, siguiendo procedimientos descritos en la literatura ("Final Report on the Safety Assessment of Hydrolyzed Collagen", Journal of the American College of Toxicology 4, nº 5, 199-221, Mary Ann Liebert, Inc., Publishers, (1985)).Collagen hydrolyzate can be obtained from mammalian skin or cockscomb, following procedures described in the literature ("Final Report on the Safety Assessment of Hydrolyzed Collagen", Journal of the American College of Toxicology 4 , No. 5, 199- 221, Mary Ann Liebert, Inc., Publishers, (1985)).
El hidrolizado de colágeno de la presente invención presenta un contenido en prolina mayor del 9%.The collagen hydrolyzate of the present The invention has a proline content greater than 9%.
Los pesos moleculares medios del ácido hialurónico y del sulfato de dermatano utilizados en la presente invención pueden variar dependiendo del procedimiento de obtención. Preferentemente el peso molecular medio del ácido hialurónico está comprendido entre 300.000 y 2.000.000 daltons, más preferentemente entre 500.000 y 1.000.000 daltons y el del sulfato de dematano entre 10.000 y 35.000 daltons, más preferentemente entre 15.000 y 25.000 daltons.The average molecular weights of the acid hyaluronic and dermatan sulfate used herein invention may vary depending on the method of obtaining. Preferably the average molecular weight of hyaluronic acid is between 300,000 and 2,000,000 daltons, more preferably between 500,000 and 1,000,000 daltons and that of dematan sulfate between 10,000 and 35,000 daltons, more preferably between 15,000 and 25,000 daltons.
Las composiciones de la presente invención se pueden obtener directamente como extractos naturales a partir de tejidos de aves o de mamíferos. Así, por ejemplo, se puede partir de crestas de gallo congeladas, las cuales una vez picadas se digieren con un enzima proteolítico. Posteriormente se desactiva el enzima mediante calentamiento, se filtra y se precipita con disolventes. A continuación se filtra, se lava y se seca. Finalmente se puede proceder al molturado. El producto obtenido contiene ácido hialurónico, sulfato de dermatano, hidrolizado de colágeno (en forma de aminoácidos y péptidos de bajo peso molecular) y ácidos nucleicos, o bien una parte de esos componentes. La presencia de todos o de parte de los componentes y la proporción entre ellos dependerá del procedimiento de obtención (tipo de enzima, temperatura, tiempo de reacción y proceso de purificación).The compositions of the present invention are they can get directly as natural extracts from tissues of birds or mammals. So, for example, it can be split of frozen rooster crests, which once chopped are digest with a proteolytic enzyme. Subsequently the enzyme by heating, filtered and precipitated with solvents It is then filtered, washed and dried. Finally you can proceed to milling. The product obtained Contains hyaluronic acid, dermatan sulfate, hydrolyzate collagen (in the form of amino acids and low weight peptides molecular) and nucleic acids, or a part of those components. The presence of all or part of the components and the proportion between them will depend on the procedure for obtaining (type of enzyme, temperature, reaction time and process of purification).
Si se desea, se pueden preparar las composiciones de la presente invención mezclando los diversos componentes, obtenidos por separado, en las proporciones deseadas. Así, se pueden preparar composiciones que contengan ácido hialurónico y sulfato de dermatano, o bien ácido hialurónico, sulfato de dermatano e hidrolizado de colágeno (aminoácidos y péptidos de bajo peso molecular), o bien ácido hialurónico, sulfato de dermatano, hidrolizado de colágeno y ácidos nucleicos.If desired, you can prepare compositions of the present invention mixing the various components, obtained separately, in the desired proportions. Thus, compositions containing acid can be prepared hyaluronic acid and dermatan sulfate, or hyaluronic acid, dermatan sulfate and collagen hydrolyzate (amino acids and low molecular weight peptides), or hyaluronic acid, sulfate of dermatan, collagen hydrolyzate and nucleic acids.
Para preparar los alimentos o los complementos alimenticios (también denominados alimentos funcionales o nutracéuticos) para ser utilizados según la invención, las composiciones de la invención se formulan con componentes y excipientes adecuados empleados en nutrición. Los alimentos pueden estar, por ejemplo, en forma sólida o líquida. Se contemplan también las preparaciones en forma sólida que se puedan convertir, antes de ser utilizadas, en bebidas, sopas o cremas. Los complementos alimenticios pueden estar, por ejemplo, en forma sólida, líquida, emulsión, suspensión o como gel. En este caso también se contemplan las preparaciones en forma sólida que se puedan convertir, antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma líquida o en suspensiones.To prepare food or supplements food (also called functional foods or nutraceuticals) to be used according to the invention, the compositions of the invention are formulated with components and suitable excipients used in nutrition. Food can be, for example, in solid or liquid form. They are contemplated also solid form preparations that can be converted, before being used, in drinks, soups or creams. The food supplements may be, for example, in shape solid, liquid, emulsion, suspension or gel. In this case preparations in solid form are also contemplated which are can convert, before being used, into preparations in liquid form or in suspensions.
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En la Figura 1 se representa el efecto a las 12 horas de una composición de la invención (55% de ácido hialurónico, 15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado de colágeno y 4% de ácidos nucleicos), de ácido hialurónico obtenido a partir de tejidos de aves (AH extracción) y de ácido hialurónico obtenido por fermentación de un microorganismo (AH fermentación) sobre los niveles extracelulares de ácido hialurónico endógeno sintetizado por los sinoviocitos artrósicos humanos.Figure 1 shows the effect at 12 hours of a composition of the invention (55% hyaluronic acid, 15% dermatan sulfate, 15% collagen hydrolyzate and 4% nucleic acids), of hyaluronic acid obtained from poultry tissues (AH extraction) and hyaluronic acid obtained by fermentation of a microorganism (AH fermentation) on extracellular levels of synthesized endogenous hyaluronic acid by human arthrosic synoviocytes.
En la Figura 2 se representa el efecto a las 24 horas de una composición de la invención (55% de ácido hialurónico, 15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado de colágeno y 4% de ácidos nucleicos), de ácido hialurónico obtenido a partir de tejidos de aves (AH extracción) y de ácido hialurónico obtenido por fermentación de un microorganismo (AH fermentación) sobre los niveles extracelulares de ácido hialurónico endógeno sintetizado por los sinoviocitos artrósicos humanos.Figure 2 shows the effect at 24 hours of a composition of the invention (55% hyaluronic acid, 15% dermatan sulfate, 15% collagen hydrolyzate and 4% nucleic acids), of hyaluronic acid obtained from poultry tissues (AH extraction) and hyaluronic acid obtained by fermentation of a microorganism (AH fermentation) on extracellular levels of synthesized endogenous hyaluronic acid by human arthrosic synoviocytes.
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Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no representan una limitación del alcance de la presente invención.The following examples are merely illustrative and do not represent a limitation of the scope of the present invention
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Ejemplo 1Example one
El siguiente procedimiento se puede aplicar a la evaluación de la eficacia de cualquiera de las composiciones de la presente invención.The following procedure can be applied to the evaluation of the effectiveness of any of the compositions of the present invention
El objetivo era estudiar el efecto de una composición de la invención y también el de dos ácidos hialurónicos sobre la síntesis de ácido hialurónico endógeno por los sinoviocitos, determinando si existían diferencias entre ellos.The objective was to study the effect of a composition of the invention and also that of two hyaluronic acids on the synthesis of endogenous hyaluronic acid by synoviocytes, determining if there were differences between them.
Se utilizó una composición que contenía 55% de ácido hialurónico, 15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado de colágeno y 4% de ácidos nucleicos (relación en peso: 1:0,27:0,27:0,07).A composition containing 55% of hyaluronic acid, 15% dermatan sulfate, 15% hydrolyzate of collagen and 4% nucleic acids (weight ratio: 1: 0.27: 0.27: 0.07).
Uno de los ácidos hialurónicos utilizados se obtuvo a partir de tejidos de aves (AH extracción), y tenía un peso molecular medio de 1.000.000 daltons (producto comercial disponible en Bioibérica, S.A., www.bioiberica.com ).One of the hyaluronic acids used was obtained from bird tissues (AH extraction), and had an average molecular weight of 1,000,000 daltons (commercial product available at Bioibérica, SA, www.bioiberica.com ).
El otro ácido hialurónico utilizado provenía de la fermentación de un microorganismo (AH fermentación) y tenía un peso molecular medio de 1.000.000 daltons (producto comercial disponible en IBC como sodium hyaluronate powder).The other hyaluronic acid used came from the fermentation of a microorganism (AH fermentation) and had a average molecular weight of 1,000,000 daltons (commercial product available at IBC as sodium hyaluronate powder).
Se incubaron por separado la composición de la invención, el AH extracción y el AH fermentación con los sinoviocitos durante 12 y 24 horas. Se utilizaron los siguientes concentraciones tanto de la composición de la invención como de los ácidos hialurónicos: 10 \mug/ml, 100 \mug/ml y 200 \mug/ml.The composition of the invention, the extraction AH and the fermentation AH with the synoviocytes for 12 and 24 hours. The following were used concentrations of both the composition of the invention and the hyaluronic acids: 10 µg / ml, 100 µg / ml and 200 \ mug / ml.
Los tejidos sinoviales se obtuvieron de los recambios de tres articulaciones artrósicas.The synovial tissues were obtained from the spare parts of three arthritic joints.
Se introdujo el tejido sinovial en un vial (estéril) con DMEM (Dulbecco's Modification of Eagle's Medium) (2%), penicilina (150 U/ml), estreptomicina (50 mg/ml) y anfotericina B (2 \mug/ml) y se introdujeron en una nevera (temperatura 0-4ºC) para su transporte hasta zona de cultivos celulares. Se troceó el tejido sinovial en fragmentos de aproximadamente 2x2x2 mm^{3}. Se lavaron tres veces los fragmentos con medio de cultivo (RPMI 2% P/S/A). Se añadieron 20 ml de medio de cultivo con 10% de tripsina y se incubó en baño de agua a 37ºC durante 10-15 minutos. Posteriormente se digirió el sinovium añadiendo 25 ml de solución de colagenasa [colagenasa tipo II 2 mg/ml; suero bovino fetal 5% (FCS); P/S/A 2%; L-glutamina 1% y deoxiribonucleasa 10.1 mg/ml o 150 U/I en RPMI]. El vial se introdujo en un agitador giratorio a 37ºC durante aproxidamente 2-4 horas. Las células fueron filtradas a través de un filtro de nylon con poros de 25 \mum de diámetro. Se hizo recuento celular y se cultivaron las células a una densidad de 5.000 a 10.000 células/cm^{2} en botellas de cultivo de 25 ó 75 cm^{2} de superficie. El medio de cultivo empleado fue RPMI suplementado con FCS 10%, P/S 1% y L-glutamina 1%. Los sinoviocitos que se utilizaron en los experimentos fueron todos del pase 2-3.The synovial tissue was introduced into a vial (sterile) with DMEM (Dulbecco's Modification of Eagle's Medium) (2%), penicillin (150 U / ml), streptomycin (50 mg / ml) and amphotericin B (2 µg / ml) and placed in a refrigerator (temperature 0-4ºC) for transport to the area of Cell cultures. The synovial tissue was cut into fragments of approximately 2x2x2 mm3. They washed three times fragments with culture medium (RPMI 2% P / S / A). 20 ml was added of culture medium with 10% trypsin and incubated in a water bath at 37 ° C for 10-15 minutes. Subsequently digested synovium by adding 25 ml of collagenase solution [type II collagenase 2 mg / ml; 5% fetal bovine serum (FCS); P / S / A 2%; 1% L-glutamine and 10.1 mg / ml deoxyribonuclease or 150 U / I in RPMI]. The vial was introduced on a rotating shaker at 37 ° C for approximately 2-4 hours. The cells were filtered through a nylon filter with pores of 25 µm diameter. Cell count was made and cells were cultured at a density of 5,000 to 10,000 cells / cm2 in bottles of 25 or 75 cm 2 surface culture. Culture medium employee was RPMI supplemented with FCS 10%, P / S 1% and L-glutamine 1%. The synoviocytes that were used in the experiments they were all of pass 2-3.
Después de 24 horas en cultivo, los sinoviocitos (100.000 células por pocillo en una placa de 24-pocillos con 250 \mul de medio) fueron estimulados con la composición de la invención, AH extracción y AH fermentación durante 12 y 24 horas. Después de este tiempo, el sobrenadante de los diferentes pocillos fue recogido. El contenido de ácido hialurónico endógeno fue medido por ELISA (Corgenix Inc, USA).After 24 hours in culture, the synoviocytes (100,000 cells per well on a plate of 24-wells with 250 µl of medium) were stimulated with the composition of the invention, AH extraction and AH fermentation for 12 and 24 hours. After this time, the Supernatant from the different wells was collected. The content of endogenous hyaluronic acid was measured by ELISA (Corgenix Inc, USES).
Los resultados se presentan como la media de 9 experimentos individuales realizados en cultivos. Los resultados se expresan como medias ± SD y SE. El análisis estadístico se realizó con el test de la "t" de Student de dos colas para datos no apareados. Se considera una diferencia estadísticamente significativa cuando la p< 0.05.The results are presented as the average of 9 individual experiments performed on cultures. The results are express as means ± SD and SE. Statistical analysis was performed. with the two-tailed Student's "t" test for non-data paired It is considered a difference statistically significant when p <0.05.
Tanto la composición de la invención como los ácidos hialurónicos causaron un incremento dosis dependiente en los niveles de ácido hialurónico endógeno medidos en los sobrenadantes de los cultivos de sinoviocitos. Se encontraron diferencias significativas entre la composición de la invención y los ácidos hialurónicos a la concentración de 100 y 200 \mug/ml a las 12 y 24 horas (Figuras 1 y 2).Both the composition of the invention and the hyaluronic acids caused a dose-dependent increase in levels of endogenous hyaluronic acid measured in supernatants of synoviocyte cultures. Differences were found significant between the composition of the invention and acids hyaluronic at the concentration of 100 and 200 µg / ml at 12 and 24 hours (Figures 1 and 2).
A las 12 horas y a la concentración de 200 \mug/ml los niveles más altos medidos se obtuvieron en las células cultivadas con la composición de la invención (89.185 ng/ml) y los niveles más bajos en las células cultivadas con el AH fermentación (62.618 ng/ml). Este patrón de respuesta también se observó con la dosis de 100 \mug/ml (composición de la invención=40.814 ng/ml; AH extracción=25.762 ng/ml; AH fermentación=9.724 ng/ml) (Figura 1).At 12 hours and at the concentration of 200 \ mug / ml the highest levels measured were obtained in the cells cultured with the composition of the invention (89,185 ng / ml) and the lowest levels in cells cultured with AH fermentation (62,618 ng / ml). This response pattern is also observed with the dose of 100 µg / ml (composition of the invention = 40,814 ng / ml; AH extraction = 25,762 ng / ml; AH fermentation = 9,724 ng / ml) (Figure 1).
A las 24 horas la diferencia entre la composición de la invención y los ácidos hialurónicos fue más acusada. A 200 \mug/ml el nivel medido en las células cultivadas con la composición de la invención fue 131.660 ng/ml, con el AH extracción 91.538 ng/ml y con el AH fermentación 72.594 ng/ml Este patrón de respuesta también se produjo a la dosis de 100 \mug/ml (composición de la invención=81.550 ng/ml; AH extracción=27.634 ng/ml; AH fermentación=15.706 ng/ml) (Figura 2).At 24 hours the difference between the composition of the invention and hyaluronic acids was more accused. At 200 µg / ml the level measured in cultured cells with the composition of the invention it was 131,660 ng / ml, with the AH Extraction 91,538 ng / ml and with the fermentation AH 72,594 ng / ml East response pattern also occurred at the dose of 100 µg / ml (composition of the invention = 81,550 ng / ml; AH extraction = 27,634 ng / ml; AH fermentation = 15,706 ng / ml) (Figure 2).
En relación al efecto de la composición de la invención sobre la medición de niveles de ácido hialurónico endógeno en los sobrenadantes de sinoviocitos en cultivo podemos destacar que muestra un patrón dosis y tiempo dependiente.Regarding the effect of the composition of the invention on measuring levels of hyaluronic acid endogenous in culture synoviocyte supernatants we can Note that it shows a dose and time dependent pattern.
Tanto a las 12 como a las 24 horas y a las dosis de 100 y 200 \mug/ml, la composición de la invención estimula la producción de ácido hialurónico endógeno por los sinoviocitos humanos. A un tiempo de incubación de 24 horas ambas dosis muestran un mayor efecto.Both at 12 and 24 hours and at doses of 100 and 200 µg / ml, the composition of the invention stimulates the production of endogenous hyaluronic acid by synoviocytes humans. At an incubation time of 24 hours both doses show A greater effect.
Como se puede observar tanto en la Figura 1 como en la Figura 2, la composición de la invención ensayada es significativamente más eficaz que cualquiera de los dos ácidos hialurónicos.As can be seen in both Figure 1 and in Figure 2, the composition of the invention tested is significantly more effective than either acid hyaluronic
Debido a que la composición de la invención ensayada a una determinada concentración contiene 55% de ácido hialurónico, y es más eficaz que el ácido hialurónico ensayado a la misma concentración, se puede afirmar que los otros componentes que acompañan al ácido hialurónico en la composición de la invención potencian la acción del ácido hialurónico.Because the composition of the invention tested at a certain concentration contains 55% acid hyaluronic acid, and is more effective than the hyaluronic acid tested at same concentration, it can be said that the other components that accompany hyaluronic acid in the composition of the invention enhance the action of hyaluronic acid.
Debido a que la composición de la invención estimula la producción de ácido hialurónico endógeno por los sinoviocitos articulares, y teniendo en cuenta la relación entre la disminución del contenido de ácido hialurónico endógeno en el líquido sinovial y la presencia de la patología artrósica, se puede afirmar que la composición de la invención es útil para nutrir la articulación y para mejorar el movimiento articular.Because the composition of the invention stimulates the production of endogenous hyaluronic acid by articular synoviocytes, and taking into account the relationship between decreased content of endogenous hyaluronic acid in the synovial fluid and the presence of arthritic pathology, you can affirm that the composition of the invention is useful for nourishing the joint and to improve joint movement.
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Ejemplo 2Example 2
Los ensayos se realizaron utilizando ratas machos de la raza OFA. Se estudiaron las siguientes partes del intestino delgado: duodeno, yeyuno e íleon.The tests were performed using rats males of the OFA breed. The following parts of the small intestine: duodenum, jejunum and ileum.
El duodeno es la primera parte del intestino delgado y se localiza entre el estómago y el yeyuno. Después de que los alimentos se combinan con el ácido estomacal, estos descienden al duodeno en donde se mezclan con la bilis proveniente de la vesícula biliar y los jugos digestivos del páncreas.The duodenum is the first part of the intestine thin and is located between the stomach and the jejunum. After what food is combined with stomach acid, these descend to the duodenum where they mix with bile from the Gallbladder and digestive juices of the pancreas.
El yeyuno es la porción del intestino delgado de más o menos 2,2 metros de longitud que se extiende desde el duodeno al íleon.The jejunum is the small intestine portion of about 2.2 meters in length that extends from the duodenum to the ileum.
El íleon es la última parte del intestino delgado y se localiza entre el yeyuno y el ciego, que es la primera porción del intestino grueso.The ileum is the last part of the intestine thin and is located between the jejunum and the blind, which is the first portion of the large intestine.
Se utilizó una composición que contenía 55% de ácido hialurónico, 15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado de colágeno y 4% de ácidos nucleicos (relación en peso: 1:0,27:0,27:0,07).A composition containing 55% of hyaluronic acid, 15% dermatan sulfate, 15% hydrolyzate of collagen and 4% nucleic acids (weight ratio: 1: 0.27: 0.27: 0.07).
Para evaluar el grado de absorción se utilizó la técnica del saco intestinal invertido (Everted Rat Intestinal Sac).To assess the degree of absorption, the Inverted intestinal sac technique (Everted Rat Intestinal Sac)
Para analizar la cantidad de composición absorbida se siguió la técnica descrita por Farndale et al. (Connective Tissue Research, 9, 247-248, (1982)) para la determinación de glicosaminoglicanos.To analyze the amount of composition absorbed, the technique described by Farndale et al . (Connective Tissue Research, 9, 247-248, (1982)) for the determination of glycosaminoglycans.
Se obtuvieron los siguientes valores absolutos para cada porción del intestino delgado: 40% para el duodeno, 19% para el yeyuno y 7% para el íleon.The following absolute values were obtained for each portion of the small intestine: 40% for the duodenum, 19% for the jejunum and 7% for the ileum.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos se puede afirmar que la composición se absorbe bien en el intestino delgado, principalmente en el duodeno.Taking into account the results obtained, can affirm that the composition is well absorbed in the intestine thin, mainly in the duodenum.
También se puede determinar la eficacia de las composiciones de la presente invención llevando a cabo estudios en caballos para valorar el movimiento articular.You can also determine the effectiveness of compositions of the present invention carrying out studies in horses to assess joint movement.
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