ES2303795B1

ES2303795B1 - PROCEDURE TO OBTAIN TIENILAZOLILALCOXIETANAMIN ENANTIOMERS.

Info

Publication number: ES2303795B1
Application number: ES200750038A
Authority: ES
Inventors: Antoni Torrens Jover; Helmut H. Buschmann; Detleff Heller; Hans Joachim Drexler
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2005-12-26
Publication date: 2009-06-12
Anticipated expiration: 2025-12-26
Also published as: ES2303795A1

Abstract

Procedimiento para obtener enantiómeros de tienilazolilalcoxietanaminas.Procedure to obtain enantiomers of thienylazolyl alkoxyethanamines.

Se describe un procedimiento para la preparación de un alcohol precursor de (\pm)-2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)
metoxi]-N,N-dimetiletanamina y, en general, para tienilazolilalcoxietanaminas y sus enantiómeros. Comprende la reducción asimétrica de una cetona proquiral en presencia de un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina para dar alcoholes quirales. Los alcoholes quirales están adicionalmente O-alquilados para dar las etanaminas farmacéuticamente activas correspondientes.A process for the preparation of a precursor alcohol of (±) -2- [thienyl (1-methyl-1 H -pyrazol-5-yl) is described.
methoxy] - N, N- dimethylethanamine and, in general, for thienylazolyl alkoxyethanamines and their enantiomers. It comprises the asymmetric reduction of a prochiral ketone in the presence of a chiral ruthenium (II) catalyst system comprising at least one bidentate ligand containing phosphorus and a diamine ligand to give chiral alcohols. The chiral alcohols are additionally O-alkylated to give the corresponding pharmaceutically active ethanamines.

Description

Campo de la invenciónField of the Invention

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de carbinoles enantioméricamente enriquecidos sustituidos simultáneamente con heterociclos de pirazolilo y tienilo. El procedimiento comprende la hidrogenación asimétrica enantioselectiva de cetonas usando sistemas catalíticos quirales para dar alcoholes quirales no racémicos. Más particularmente, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de los enantiómeros puros de alcoholes intermedios que son intermedios útiles para la preparación de tienilazolilalcoxietanaminas farmacéuticamente activas.The present invention relates to a new procedure for the preparation of enantiomerically carbinoles enriched simultaneously substituted with heterocycles of pyrazolyl and thienyl. The process comprises hydrogenation. enantioselective ketone ketone using catalytic systems chiral to give non-racemic chiral alcohols. Plus particularly, it refers to a new procedure for preparation of pure enantiomers of intermediate alcohols that they are useful intermediates for the preparation of Pharmaceutically active thienylazolyl alkoxyethanamines.

Antecedentes de la invenciónBackground of the invention

El compuesto (\pm)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina, también denominado en lo sucesivo (\pm)-5-[\alpha-(2-dimetilaminoetoxi)bencil]-1-metil-1H-pirazol, o cizolirtina de fórmulaThe compound (±) -2- [phenyl (1-methyl-1 H -pyrazol-5-yl) methoxy] -N, N- dimethylethanamine, also referred to hereafter (±) -5 - [α- (2-dimethylaminoethoxy) benzyl] -1-methyl-1 H -pyrazol, or cizolirtine of formula

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se describió en la patente europea EP289380. Este compuesto es un potente analgésico que está actualmente en ensayos clínicos de fase II. La resolución óptica mediante cristalización fraccionada con ácidos ópticamente activos se ha aplicado al racemato de cizolirtina (documento W099/02500).It was described in the European patent EP289380. This compound is a powerful analgesic that is currently in phase II clinical trials. Optical resolution by fractional crystallization with optically active acids has been applied to cizolirtine racemate (document W099 / 02500).

En el documento W099/52525 se ha descrito otra familia de compuestos activos en la que está presente un anillo de tiofeno en lugar del anillo de fenilo. Entre éstos, el compuesto (\pm)-2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina de fórmula (I)In W099 / 52525 another family of active compounds has been described in which a thiophene ring is present instead of the phenyl ring. Among these, the compound (±) -2- [thienyl (1-methyl-1 H -pyrazol-5-yl) methoxy] - N, N- dimethylethanamine of formula (I)

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está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de depresión. Puede prepararse mediante O-alquilación del compuesto de fórmula II:is currently in rehearsals clinics for the treatment of depression. Can prepare by O-alkylation of the compound of formula II:

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Los carbinoles, tales como el de fórmula II, son productos intermedios clave para llegar a los compuestos descritos en el documento WO99/52525. Los enantiómeros puros de (+)-I y (-)-I pueden prepararse mediante la O-alquilación por separado de los productos intermedios enantioméricamente puros (+)-II y (-)-II. Por tanto, se necesita un procedimiento sintético para dar los productos intermedios enantioméricamente puros/enriquecidos (+)-II y (-)-II.The carbinoles, such as that of formula II, are key intermediates to reach the compounds described in WO99 / 52525. The pure enantiomers of (+) - I and (-) - I can be prepared by O-alkylation separately from enantiomerically pure intermediates (+) - II and (-) - II. Therefore, it you need a synthetic procedure to give the products enantiomerically pure / enriched intermediates (+) - II and (-) - II.

La reducción enantioselectiva de cetonas proquirales se ha propuesto en la síntesis orgánica para obtener alcoholes secundarios con alta pureza enantiomérica. Por consiguiente, se han desarrollado varias estrategias para la reducción asimétrica de cetonas proquirales a alcoholes enantioméricos simples [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73].The enantioselective reduction of prochiral ketones has been proposed in organic synthesis to obtain secondary alcohols with high enantiomeric purity. Accordingly, several strategies have been developed for the asymmetric reduction of prokyl ketones to simple enantiomeric alcohols [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed ., 2001, 40, 40-73].

Una estrategia para la reducción enantioselectiva de cetonas proquirales aromáticas y heteroaromáticas con altos valores de ee comprende el uso de un sistema de catalizador de difosfano/Ru/diamina/base inorgánica ópticamente activo. Ejemplos de reducción asimétrica de cetonas heteroaromáticas se describen en el documento WO2004/011452 y en P. Cao, X. Zhang, J. Org. Chem. 1999, 64, 2127. La hidrogenación enantioselectiva de estructuras cetónicas para dar alcoholes secundarios no racémicos también se ha logrado con una amplia variedad de sistemas de catalizadores de rutenio quiral que pueden prepararse mediante diferentes combinaciones de fosfanos quirales de Ru (II) y ligandos de diamina. El grado de enantioselectividad obtenido con las diferentes cetonas depende en buena parte de la naturaleza de los sustituyentes de la cetona proquiral como se muestra por el estado de la técnica [véase, por ejemplo, tabla 2, en la página 53: R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40-73]. También se sabe que las cetonas heteroaromáticas pueden hidrogenarse enantioselectivamente a alcoholes secundarios no racémicos con estos sistemas de catalizadores de rutenio quiral [C. Chen, R. A. Reamer, J. R. Chilenski, C. J. McWilliams,
Org. Lett. 2003, 5, 5039].A strategy for the enantioselective reduction of aromatic and heteroaromatic prochemical ketones with high ee values comprises the use of an optically active diphosphane / Ru / diamine / inorganic base catalyst system. Examples of asymmetric reduction of heteroaromatic ketones are described in WO2004 / 011452 and in P. Cao, X. Zhang, J. Org. Chem 1999, 64 , 2127. The enantioselective hydrogenation of ketone structures to give non-racemic secondary alcohols has also been achieved with a wide variety of chiral ruthenium catalyst systems that can be prepared by different combinations of chiral phosphanes of Ru (II) and ligands of diamine The degree of enantioselectivity obtained with the different ketones depends largely on the nature of the substituents of the prochiral ketone as shown by the state of the art [see, for example, table 2, on page 53: R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40-73]. It is also known that heteroaromatic ketones can be enantioselectively hydrogenated to non-racemic secondary alcohols with these chiral ruthenium catalyst systems [C. Chen, RA Reamer, JR Chilenski, CJ McWilliams,
Org. Lett . 2003, 5 , 5039].

Sin embargo, se ha descubierto que un catalizador específico o una clase de catalizadores no pueden usarse de igual modo en todas las hidrogenaciones. Por tanto, para alcanzar valores de ee satisfactorios mediante la hidrogenación enantioselectiva de cetonas proquirales, cada problema de hidrogenación debe investigarse por separado con respecto al sustrato, al catalizador y a las condiciones de reacción para encontrar las condiciones óptimas para obtener los mejores resultados.However, it has been discovered that a specific catalyst or a class of catalysts cannot be used equally in all hydrogenations. Therefore for achieve satisfactory ee values by hydrogenation enantioselective of prochiral ketones, each problem of hydrogenation should be investigated separately with respect to substrate, catalyst and reaction conditions for find the optimal conditions to get the best results.

El objeto de la presente invención era proporcionar un procedimiento para la hidrogenación enantioselectiva de una tienil pirazoil cetona. Este procedimiento debe funcionar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio en lo referente a rendimiento, conversión y exceso enantiomérico. En particular, el procedimiento debe ser adecuado para proporcionar de un modo ventajoso alcoholes enriquecidos con enantiómeros específicos como intermedios para la preparación de (+)- y (-)-tienilazolilalcoxietanaminas.The object of the present invention was provide a process for hydrogenation enantioselective of a thienyl pyrazoyl ketone. This procedure it must work particularly well on an industrial scale and be satisfactory in terms of performance, conversion and excess enantiomeric In particular, the procedure must be adequate. to advantageously provide alcohols enriched with specific enantiomers as intermediates for the preparation of (+) - and (-) - thienylazolyl alkoxyethanamines.

Resumen de la invenciónSummary of the Invention

Sorprendentemente, los inventores han logrado la hidrogenación enantioselectiva con un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral de una cetona proquiral con un sustituyente tienilo y uno metil-pirazol que comprende dos átomos de nitrógeno, con alto valor de ee y conversión muy alta. Las investigaciones llevadas a cabo por los inventores han mostrado de una manera imprevisible que la cetona proquiral con un sustituyente tienilo y uno metil-pirazol proporciona la hidrogenación enantioselectiva catalítica de dicha cetona con alta enantioselectividad y excelente conversión. Esto no podría haberse predicho de la naturaleza del sustrato. Por tanto, este procedimiento se ha aplicado a la síntesis de los intermedios enantioméricamente puros (+)-II y (-)-II y a un procedimiento para obtener 2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina y en general tienilazolilalcoxietanaminas y sus enantiómeros. Este procedimiento debería funcionar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio con respecto a exceso enantiomérico, cantidad y disponibilidad del catalizador y, en general, costes de los materiales de partida.Surprisingly, the inventors have achieved enantioselective hydrogenation with a chiral ruthenium (II) catalyst system of a prochiral ketone with a thienyl substituent and a methyl-pyrazole substituent comprising two nitrogen atoms, with high ee value and very high conversion. The investigations carried out by the inventors have shown in an unpredictable way that the prochiral ketone with a thienyl and a methyl-pyrazole substituent provides the catalytic enantioselective hydrogenation of said ketone with high enantioselectivity and excellent conversion. This could not have been predicted of the nature of the substrate. Therefore, this procedure has been applied to the synthesis of enantiomerically pure intermediates (+) - II and (-) - II and to a procedure to obtain 2- [thienyl (1-methyl-1 H -pyrazol-5-yl) methoxy] - N, N- dimethylethanamine and in general thienylazolyl alkoxyethanamines and their enantiomers. This procedure should work particularly well on an industrial scale and be satisfactory with respect to enantiomeric excess, quantity and availability of the catalyst and, in general, costs of starting materials.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):Accordingly, the present invention is refers to a process for the preparation of a compound enantiomerically enriched of formula (II):

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en el que:at that:

R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo o arilo inferior;R_ {1} and R2_ are selected regardless of hydrogen, halogen, alkyl or aryl lower;

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que comprende la hidrogenación asimétrica de una cetona proquiral de fórmula (III)comprising the asymmetric hydrogenation of a Prochiral ketone of formula (III)

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en presencia de una base y un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina.in the presence of a base and a chiral ruthenium (II) catalyst system comprising the minus a bidentate ligand containing phosphorus and a ligand of diamine

En una realización preferida, cualquiera de R_{1} o R_{2} es H, preferentemente ambos son H.In a preferred embodiment, any of R1 or R2 is H, preferably both are H.

Dicho procedimiento permite la preparación de los productos intermedios conocidos de fórmula II, que pueden transformarse opcionalmente en compuestos farmacéuticamente activos enantioméricamente puros.Said procedure allows the preparation of known intermediate products of formula II, which can optionally transformed into pharmaceutically active compounds enantiomerically pure.

Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):According to another aspect, the present invention is refers to a process for the preparation of a compound enantiomerically enriched of formula (II):

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en el que:at that:

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en presencia de una base y un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo seleccionado de TolBINAP y BINAP y un ligando de diamina seleccionado de DPEN y DAIPEN.in the presence of a base and a chiral ruthenium (II) catalyst system comprising the minus a bidentate ligand containing phosphorus selected from TolBINAP and BINAP and a diamine ligand selected from DPEN and DAIPEN

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

El procedimiento de la invención da el producto deseado de fórmula II con conversión y exceso enantiomérico altos. Este procedimiento tiene la ventaja adicional de que los materiales de partida no son caros y funciona a presiones bajas o normales. Se conocen hidrogenaciones similares, como se mencionan anteriormente, pero esta es la primera vez que se aplican a un sustrato de tienil-pirazol-cetona. Aunque podrían haberse esperado problemas debido a la coordinación del pirazol, al contrario, se ha descubierto que la reacción funciona increíblemente bien, proporcionando una ruta sencilla para dar alcoholes de fórmula (II) con conversión y exceso enantiomérico altos. Permite sintetizar directamente los compuestos de la fórmula (II) anterior a partir de los compuestos de fórmula (III) sin ninguna etapa adicional intermedia o separación laboriosa de las formas isoméricas.The process of the invention gives the product desired of formula II with high conversion and enantiomeric excess. This procedure has the additional advantage that the materials Starting are not expensive and works at low or normal pressures. Be know similar hydrogenations, as mentioned above, but this is the first time they apply to a substrate of thienyl-pyrazole-ketone. Though problems could have been expected due to the coordination of pyrazole, on the contrary, it has been found that the reaction works incredibly well, providing a simple route to give alcohols of formula (II) with conversion and enantiomeric excess high. It allows to synthesize directly the compounds of the formula (II) above from the compounds of formula (III) without no additional intermediate stage or laborious separation of isomeric forms.

El producto de fórmula II es especialmente útil en la preparación de los enantiómeros de (\pm)-2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina, entre otros. Será fácilmente evidente para el experto en la materia que el procedimiento también puede aplicarse a la hidrogenación de otras cetonas que comprenden un sustituyente tienilo y que tienen un heterociclo diferente que contiene nitrógeno en lugar del anillo de metilpirazol, tal como metilpirrol, metilimidazol y metiltriazol. Diferentes compuestos pueden obtenerse dependiendo de los sustituyentes presentes en los anillos heterocíclicos que contienen tienilo o N.The product of formula II is especially useful in the preparation of the enantiomers of (±) -2- [thienyl (1-methyl-1 H -pyrazol-5-yl) methoxy] -N, N- dimethylethanamine, among others. It will be readily apparent to the person skilled in the art that the process can also be applied to the hydrogenation of other ketones comprising a thienyl substituent and having a different nitrogen-containing heterocycle instead of the methylpyrazole ring, such as methylpyrrole, methylimidazole and methyltriazole. Different compounds can be obtained depending on the substituents present in the heterocyclic rings containing thienyl or N.

A continuación se tratarán los diferentes reactivos y condiciones para el procedimiento de la invención.Then the different ones will be treated reagents and conditions for the process of the invention.

El sistema de catalizador de rutenio (II) quiral usado en el procedimiento de la presente invención es conocido para el experto en la materia y está compuesto de complejos de rutenio (II) con dos ligandos diferentes, un ligando bidentado que contiene fósforo y una diamina, en presencia de una base. Dichos componentes del sistema de catalizador pueden proporcionarse individualmente -a la mezcla de reacción para formar el sistema de catalizador reactivo in situ o pueden proporcionarse como complejos preformados.The chiral ruthenium (II) catalyst system used in the process of the present invention is known to the person skilled in the art and is composed of ruthenium (II) complexes with two different ligands, a phosphorus-containing bidentate ligand and a diamine , in the presence of a base. Such components of the catalyst system can be provided individually - to the reaction mixture to form the reactive catalyst system in situ or can be provided as preformed complexes.

El ligando bidentado que contiene fósforo es en general de los tipos bifosfinas o bifosfitos, más preferentemente es del tipo bifosfina. Ejemplos ilustrativos de difosfinas quirales no racémicas son 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73], 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-diciclopentano (BICP) [P. Cao, X. Zhang, J. Org. Chem. 1999, 64, 2127-2129], 2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-bis-3,3'-bipiridina (P-Phos), Tol-P-Phos y Xyl-P-Phos [J. Wu, H. Chen, W. Kwok, R. Guo, Z. Zhou, C. Yeung, A. S. C. Chan, J. Org. Chem. 2002, 63, 7908-7910], 4,12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciclofano (PhanePhos) y Xyl-PhanePhos [M. J. Burk, W. Hems, D. Herzberg, C. Malan, A. Zanotti-Gerosa, Org. Lett. 2000, 2, 4173-4176] y equivalentes a éstos que son reconocidos por aquellos expertos en la materia.The bidentate ligand containing phosphorus is generally of the bisphosphine or bisphosphite types, more preferably it is the bisphosphine type. Illustrative examples of non-racemic chiral diphosphines are 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), TolBINAP and XylBINAP [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73], 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-dicyclopentane (BICP) [P. Cao, X. Zhang, J. Org. Chem 1999, 64 , 2127-2129], 2,2 ', 6,6'-tetramethoxy-4,4'-bis (diphenylphosphino) -bis-3,3'-bipyridine (P-Phos), Tol-P-Phos and Xyl-P-Phos [J. Wu, H. Chen, W. Kwok, R. Guo, Z. Zhou, C. Yeung, ASC Chan, J. Org. Chem 2002, 63 , 7908-7910], 4,12-bis (diphenylphosphino) [2.2] paracyclofan (PhanePhos) and Xyl-PhanePhos [MJ Burk, W. Hems, D. Herzberg, C. Malan, A. Zanotti-Gerosa, Org. Lett . 2000, 2 , 4173-4176] and equivalent to these that are recognized by those skilled in the art.

En una realización preferida, el ligando de difosfina comprende un grupo binaftilo. Se seleccionan más preferentemente del grupo constituido por los enantiómeros de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP [véase R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73].In a preferred embodiment, the ligand of Diphosphine comprises a binaphthyl group. More are selected preferably from the group consisting of the enantiomers of 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), TolBINAP and XylBINAP [see R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73].

Son diaminas adecuadas especies de 1,2-diamina que presentan una actividad o selectividad suficiente en el catalizador que está siendo estudiado. Pueden ser quirales o no quirales. Ejemplos ilustrativos son cualquier estereoisómero de 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN), 1,2-diaminociclohexano (DACH) o diaminas aquirales tales como etilendiamina. Las aminas aquirales se tratan adicionalmente en el documento US6,743,921, que se incorpora en su totalidad en este documento como referencia.Suitable diamines are species of 1,2-diamine presenting an activity or sufficient selectivity in the catalyst being studied. They can be chiral or non-chiral. Illustrative examples are any stereoisomer of 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1,2-butanediamine (DAIPEN), 1,2-diphenylethylenediamine (DPEN), 1,2-diaminocyclohexane (DACH) or achylamine diamines such as ethylenediamine. Aqural amines are treated additionally in document US6,743,921, which is incorporated in its whole in this document as a reference.

El uso de diaminas enantioméricamente enriquecidas tales como DAIPEN y DPEN ha demostrado ser particularmente ventajoso; DPEN en lo que se refiere a costes y DAIPEN en lo que se refiere a mayor actividad y selectividad.The use of enantiomerically diamines enriched such as DAIPEN and DPEN has proven to be particularly advantageous; DPEN in terms of costs and DAIPEN in regard to greater activity and selectivity.

El ligando bidentado que contiene fósforo junto con la diamina y el rutenio (II) forman un complejo denominado en lo sucesivo el componente de rutenio (II) del sistema de catalizador. Ejemplos de complejos preformados del rutenio con el ligando de difosfina y la diamina incluyen complejos representados por la fórmula RuX_{2}LA, en la que X representa un átomo de halógeno o grupo pseudo-haluro, preferentemente cloruro o bromuro, L representa el ligando de difosfina y A es la diamina. Ejemplos adecuados son RuCl_{2}[(S)-BINAP][(R,R)-DPEN], RuCl_{2}[(S)-BINAP][(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R,R)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN], RuCl_{2}[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN]. Se han logrado condiciones especialmente buenas con el uso de RUCl_{2}[TolBINAP][DPEN] (véase la tabla 2).The bidentate ligand containing phosphorus together with diamine and ruthenium (II) form a complex called in hereinafter the ruthenium component (II) of the system catalyst. Examples of preformed complexes of ruthenium with the diphosphine ligand and diamine include complexes represented by the formula RuX_ {2} LA, in which X represents an atom of halogen or pseudo-halide group, preferably chloride or bromide, L represents the diphosphine ligand and A is the diamine Suitable examples are RuCl_ {2} [(S) -BINAP] [(R, R) -DPEN], RuCl_ {2} [(S) -BINAP] [(S, S) -DPEN], RuCl_ {2} [(R) -BINAP] [(R, R) -DPEN], RuCl_ {2} [(R) -BINAP] [(S, S) -DPEN], RuCl_ {2} [(R) -BINAP] [(R) -DAIPEN], RuCl_ {2} [(S) -BINAP] [(S) -DAIPEN]. Especially good conditions have been achieved with the use of RUCl_ {2} [TolBINAP] [DPEN] (see table 2).

Dicho componente está presente en cantidades catalíticas, que significa inferiores a la estequiométrica respecto a los reactivos de cetona y tan bajas como sean posibles mientras se asegure la velocidad de conversión óptima posible. La cantidad mínima del componente de rutenio (II) del sistema de catalizador puede depender de la actividad de la composición del sistema de catalizador específico, la temperatura de reacción, la concentración de los reactivos y componentes del sistema de catalizador en la disolución y el tiempo máximo permitido para completarse la reacción. En una realización típica, la relación molar del componente de rutenio (II) del catalizador respecto al reactivo de cetona (s/c) está en el intervalo de aproximadamente 50 a 20.000, preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 20.000, más preferentemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 20.000.Said component is present in quantities catalytic, which means lower than stoichiometric respect to ketone reagents and as low as possible while ensure the optimum conversion speed possible. The amount minimum of the ruthenium component (II) of the catalyst system may depend on the activity of the composition of the system specific catalyst, reaction temperature, concentration of reagents and system components catalyst in the solution and the maximum time allowed for The reaction is complete. In a typical embodiment, the relationship molar of the ruthenium component (II) of the catalyst with respect to ketone reagent (s / c) is in the range of approximately 50 to 20,000, preferably from about 200 to about 20,000, more preferably about 10,000 to Approximately 20,000

Bases adecuadas incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas que no deben tener una influencia negativa en, por ejemplo, la pureza enantiomérica de los productos que se forman. Preferentemente, la base se selecciona del grupo constituido por un hidróxido, alcóxido C_{1}-C_{5}, bicarbonato, carbonato, fosfato di y tribásico, borato, fluoruro, amina opcionalmente sustituida con alquilo o arilo C_{1}-C_{4}, silano opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3}.Suitable bases include organic bases and bases inorganic that should not have a negative influence on, for For example, the enantiomeric purity of the products that are formed. Preferably, the base is selected from the group consisting of a hydroxide, C 1 -C 5 alkoxide, bicarbonate, carbonate, di and tribasic phosphate, borate, fluoride, amine optionally substituted with alkyl or aryl C 1 -C 4, optionally substituted silane with C 1 -C 3 alkyl.

A este respecto son ventajosos alcoholatos de metales alcalinos tales como por ejemplo t-BuOK, además de bases inorgánicas tales como por ejemplo KOH o K_{2}CO_{3}. También se usan bases de nitrógeno orgánico tales como NEt_{3} y sales como por ejemplo AgCF_{3}SO_{3}. En una realización más preferida se usa t-BuOK. Si la base usada es t-BuOK, se añade preferentemente al recipiente de reacción en forma de una disolución de t-BuOK en t-BuOH.In this regard, alkali metal alcoholates such as for example t- BuOK are advantageous, in addition to inorganic bases such as, for example, KOH or K 2 CO 3. Organic nitrogen bases such as NEt 3 and salts such as AgCF 3 SO 3 are also used. In a more preferred embodiment, t- BuOK is used. If the base used is t- BuOK, it is preferably added to the reaction vessel in the form of a solution of t- BuOK in t- BuOH.

Se ha descubierto que es ventajoso un exceso molar de base en relación al componente de rutenio (II) del sistema de catalizador. La relación en moles típica base:componente de rutenio (II) del sistema de catalizador está comprendida entre 10:1 y 1, más preferentemente entre aproximadamente 6:1 y aproximadamente 4:1. Se ha descubierto que tanto la actividad como la selectividad de la hidrogenación varían con la cantidad de base. A este respecto, la actividad de la hidrogenación aumenta con el aumento de la concentración de base. Sin embargo, si la concentración de base es demasiado alta, existe la posibilidad de racemización del producto final, lo cual no es deseable. Se prefiere particularmente una relación de aproximadamente 6:1.It has been found that an excess is advantageous base molar in relation to the ruthenium (II) component of the system of catalyst. The typical base mole ratio: component of Ruthenium (II) of the catalyst system is between 10: 1 and 1, more preferably between about 6: 1 and approximately 4: 1. It has been discovered that both activity and The selectivity of hydrogenation vary with the amount of base. In this regard, the hydrogenation activity increases with the increase in base concentration. However, if the base concentration is too high, there is the possibility of Racemization of the final product, which is not desirable. Be he particularly prefers a ratio of about 6: 1.

La reacción de hidrogenación se realiza en un sistema disolvente que puede disolver el sistema de catalizador y es inerte a la reacción. El término sistema disolvente se usa para indicar que puede usarse un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes. El término inerte a la reacción se usa para indicar que el sistema disolvente no reacciona desfavorablemente con los reactivos, productos o el sistema de catalizador. El sistema disolvente no tiene que provocar la disolución completa del reactivo de cetona o el producto de alcohol quiral. El reactivo de cetona puede estar incompletamente disuelto al inicio de la reacción o el producto de alcohol quiral puede estar incompletamente disuelto al final de la reacción, o ambos. Disolventes representativos son disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, sec-butanol o t-butanol y sus mezclas, disolventes orgánicos que contienen heteroátomos tales como DMF y éteres como THF. Preferentemente, el sistema disolvente comprende un disolvente de alcohol, más preferentemente metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas. Se prefiere particularmente
terc-butanol.The hydrogenation reaction is carried out in a solvent system that can dissolve the catalyst system and is inert to the reaction. The term solvent system is used to indicate that a single solvent or a mixture of two or more solvents can be used. The term inert to the reaction is used to indicate that the solvent system does not react adversely with the reagents, products or the catalyst system. The solvent system does not have to cause complete dissolution of the ketone reagent or chiral alcohol product. The ketone reagent may be incompletely dissolved at the start of the reaction or the chiral alcohol product may be incompletely dissolved at the end of the reaction, or both. Representative solvents are alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, sec- butanol or t -butanol and mixtures thereof, organic solvents containing heteroatoms such as DMF and ethers such as THF. Preferably, the solvent system comprises an alcohol solvent, more preferably methanol, isopropanol, t- butanol and mixtures thereof. It is particularly preferred
tert -butanol.

La hidrogenación tiene lugar en un reactor adecuado conocido para el experto en la materia, tal como un autoclave. Es aconsejable llevar a cabo la hidrogenación bajo una atmósfera de gas inerte. Son medios adecuados gas nitrógeno o un gas noble tal como argón.Hydrogenation takes place in a reactor suitable known to the person skilled in the art, such as a autoclave. It is advisable to carry out hydrogenation under a atmosphere of inert gas. Suitable means are nitrogen gas or a noble gas such as argon.

En principio, el experto en la materia puede elegir arbitrariamente la temperatura durante la reacción siempre y cuando se garantice una reacción suficiente rápida y selectiva. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la temperatura depende considerablemente del disolvente y que algunos sistemas de catalizadores son inestables por encima de 40ºC. En realizaciones típicas, la reacción se realiza adecuadamente a una temperatura comprendida entre 10-45ºC, preferentemente entre 20-35ºC.In principle, the person skilled in the art can arbitrarily choose the temperature during the reaction provided and when a fast and selective sufficient reaction is guaranteed. However, it should be noted that the temperature depends considerably of the solvent and that some systems of Catalysts are unstable above 40 ° C. In realizations typical, the reaction is carried out properly at a temperature between 10-45 ° C, preferably between 20-35 ° C.

La hidrogenación se refiere a hacer reaccionar la cetona con una fuente de átomos de hidrógeno en condiciones apropiadas de tal manera que dos átomos de hidrógeno se añaden al grupo carbonilo de la cetona para producir el grupo hidroxilo del alcohol quiral. Preferentemente, la fuente de átomos de hidrógeno incluye hidrógeno molecular (H_{2}). Si la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno molecular, la presión del hidrógeno en la reacción es preferentemente baja, normalmente al menos aproximadamente 1,3 atm. Normalmente está en el intervalo de 0,8 a 100 bar. Más normalmente, la presión del hidrógeno está el intervalo de 1,3 a 8 bar.Hydrogenation refers to reacting the ketone with a source of hydrogen atoms in conditions appropriate so that two hydrogen atoms are added to the carbonyl group of the ketone to produce the hydroxyl group of the chiral alcohol Preferably, the source of hydrogen atoms includes molecular hydrogen (H2). If hydrogenation is carried carried out in the presence of molecular hydrogen, the pressure of hydrogen in the reaction is preferably low, usually at minus about 1.3 atm. It is usually in the range of 0.8 to 100 bar. More normally, the hydrogen pressure is the range from 1.3 to 8 bar.

La cetona de fórmula (III) es conocida y puede prepararse como se describe, por ejemplo; en el documento WO99/52525 o cualquier otro procedimiento fácilmente evidente para el experto en la materia. Normalmente, el sustrato de cetona (III), el sistema de catalizador y la base (si es un sólido) se pesan y se introducen en el reactor. Entonces, el disolvente se añade y se agita hasta la completa disolución del catalizador. A partir de entonces se añade la base, si no es un sólido. El reactor se lleva a la temperatura y presión adecuadas para completar la reacción. Alternativamente, la cetona de fórmula (III) se disuelve en un disolvente apropiado, luego se añaden los constituyentes del sistema de catalizador o el catalizador en forma preformada y luego se realiza la hidrogenación a una temperatura apropiada y presión de hidrógeno adecuada.The ketone of formula (III) is known and can prepare as described, for example; in WO99 / 52525 or any other procedure easily apparent to the expert in the matter. Normally, the ketone substrate (III), the system of catalyst and base (if it is a solid) are weighed and introduced in the reactor. Then, the solvent is added and stirred until the complete dissolution of the catalyst. From then on add the base, if it is not a solid. The reactor is carried to the adequate temperature and pressure to complete the reaction. Alternatively, the ketone of formula (III) is dissolved in a appropriate solvent, then the constituents of the catalyst system or catalyst in preformed form and then hydrogenation is performed at an appropriate temperature and pressure of suitable hydrogen.

La concentración de cetona oscila de aproximadamente 0,025 a 0,125 mol/l, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 0,1 mol/l. En general, la reacción se deja continuar hasta la completa conversión de la cetona. Son suficientes tiempos comprendidos entre 1 y 110 horas, aunque en términos de economía del procedimiento se prefieren tiempos más cortos.The ketone concentration ranges from about 0.025 to 0.125 mol / l, preferably of approximately 0.05 to 0.1 mol / l. In general, the reaction is left continue until the complete conversion of the ketone. They are sufficient times between 1 and 110 hours, although in terms of procedure economics times are more preferred short

Las ventajas asociadas con la invención son numerosas: el procedimiento según la invención proporciona un medio de acceso sencillo a isómeros que previamente eran relativamente difíciles de obtener, y también permite que esto se haga a una gran escala industrial con excelente productividad. El procedimiento según la invención hace posible preparar el producto deseado no sólo en altos rendimientos, sino también con enantioselectividad muy alta. No se necesitan etapas adicionales de purificación, los productos pueden procesarse adicionalmente directamente cuando se producen.The advantages associated with the invention are numerous: the process according to the invention provides a means easy access to isomers that were previously relatively difficult to obtain, and also allows this to be done at a great industrial scale with excellent productivity. The procedure according to the invention makes it possible to prepare the desired product not only in high yields, but also with enantioselectivity very high. No additional stages of purification are needed, the products can be processed additionally directly when produce

Mediante el procedimiento de la presente invención se logran conversiones del 100% de cetona. Las proporciones de enantiómeros logradas por el procedimiento de la invención son superiores al 94% de ee. Debido a que los constituyentes del catalizador (diamina, rutenio (II) y ligando bidentado -que contiene fósforo) pueden usarse en varias formas diaestereoméricas y enantioméricas y, por tanto, el complejo puede estar presente en cada caso en las denominadas configuraciones apareadas o desapareadas con respecto a la cetona quiral, el experto en la materia debe comprobar qué par funciona más adecuadamente en lo referente a selectividad.Through the procedure herein invention conversions of 100% ketone are achieved. The proportions of enantiomers achieved by the procedure of the invention are greater than 94% of ee. Because the catalyst constituents (diamine, ruthenium (II) and ligand bidentate - which contains phosphorus) can be used in several ways diastereomeric and enantiomeric and, therefore, the complex can be present in each case in the so-called configurations paired or mismatched with respect to chiral ketone, the subject matter expert should check which pair works the most adequately in relation to selectivity.

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En una realización preferida, el procedimiento se refiere a la síntesis de cada uno de los siguientes alcoholes de fórmula II con la pureza enantiomérica más alta posible:In a preferred embodiment, the process refers to the synthesis of each of the following alcohols of formula II with the highest possible enantiomeric purity:

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88

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en los que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente.in which R_ {1} and R2_ are as defined previously.

Será fácilmente evidente para el experto en la materia que el procedimiento también puede aplicarse a la hidrogenación de otras tienilcetonas que tienen un heterociclo diferente que contiene nitrógeno en lugar del anillo de pirazol, tal como pirrol, imidazol y triazol.It will be readily apparent to the expert in the matter that the procedure can also be applied to the hydrogenation of other thienyl ketones that have a heterocycle different that contains nitrogen instead of the pyrazole ring, such as pyrrole, imidazole and triazole.

Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento como se define anteriormente que comprende además la etapa de O-alquilación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) para dar el enantiómero deseado de un compuesto farmacéuticamente activo como se describe en el documento W099/52525. Con este fin, el compuesto de fórmula (II) se trata con una amina de fórmulaTherefore, in another aspect, the invention is refers to a procedure as defined above that it also comprises the O-alkylation stage of a enantiomerically enriched compound of formula (II) to give the desired enantiomer of a pharmaceutically active compound as described in document W099 / 52525. To this end, the compound of formula (II) is treated with an amine of formula

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99

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en la quein the that

X es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, más preferentemente cloro, bromo o yodo; un hidroxilo esterificado reactivo, por ejemplo arilsulfoniloxi tal como fenilsulfoniloxi; tosiloxi; mesiloxi; alquil C_{1-4}-sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi; arilfosforiloxi, por ejemplo difenilfosforiloxi, dibencilfosforiloxi o un alquil C_{1-4}-fosforiloxi, por ejemplo dimetilfosforiloxi, y R_{3}, R_{4} y R_{4B} se seleccionan independientemente de H y un alquilo inferior.X is a suitable leaving group such as halogen, more preferably chlorine, bromine or iodine; a hydroxyl esterified reagent, for example arylsulfonyloxy such as phenylsulfonyloxy; tosyloxy; mesyloxy; rent C 1-4 -sulfonyloxy, for example methanesulfonyloxy; arylphosphoryloxy, for example diphenylphosphoryloxy, dibenzylphosphoryloxy or an alkyl C 1-4 -phosphoryloxy, for example dimethylphosphoryloxy, and R 3, R 4 and R 4B are selected independently of H and a lower alkyl.

Preferentemente R_{3} es hidrógeno.Preferably R 3 is hydrogen.

Preferentemente R_{4} Y R_{4B} se seleccionan independientemente de H y metilo.Preferably R4 and R4B are independently selected from H and methyl.

En una realización, tanto R_{4} como R_{4B} son metilo.In one embodiment, both R4 and R4B They are methyl.

Una amina particularmente preferida para la etapa de O-alquilación es X-CH_{2}-CH_{2}N(Me)_{2}. Más preferentemente, X es cloro.A particularly preferred amine for O-alkylation stage is X-CH 2 -CH 2 N (Me) 2. More preferably, X is chlorine.

La O-alquilación se ha descrito en el documento W099/52525, el contenido de esta solicitud de patente se incorpora en su totalidad en este documento.O-alkylation has been described. in document W099 / 52525, the content of this request for Patent is incorporated in its entirety in this document.

Preferentemente, la alquilación lleva a cabo directamente en el mismo medio de reacción resultante del procedimiento de la invención, sin purificación adicional del carbinol. En general, la O-alquilación se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase usando, por ejemplo, 2-cloro-N,N,-dimetiletilamina (también son posibles otros grupos salientes en lugar de cloro), una disolución acuosa alcalina tal como NaOH o KOH, en presencia de un catalizador tal como una sal de amonio cuaternario. Por consiguiente, se usa el mismo disolvente que el usado en el procedimiento de la invención, tal como tolueno. En estas condiciones se tiene la ventaja adicional de que las impurezas, como cualquier sal de cinc restante, también se eliminan a través de la fase acuosa.Preferably, the alkylation is carried out directly in the same reaction medium resulting from the process of the invention, without further purification of carbinol. In general, the O-alkylation is carried out under phase transfer conditions using, for example, 2-chloro- N, N , -dimethylethylamine (other leaving groups are also possible instead of chlorine), an alkaline aqueous solution such as NaOH or KOH, in the presence of a catalyst such as a quaternary ammonium salt. Accordingly, the same solvent is used as that used in the process of the invention, such as toluene. Under these conditions there is an additional advantage that impurities, like any remaining zinc salt, are also removed through the aqueous phase.

El producto resultante de fórmula I está enantioméricamente enriquecido; puede purificarse adicionalmente usando disolventes orgánicos polares. Además, puede formarse una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto obtenido. Por ejemplo, la sal de citrato puede prepararse disolviendo la amina de fórmula I en etanol y tratando la disolución con ácido cítrico monohidratado. La preparación de otras sales será fácilmente evidente para el experto en la materia.The resulting product of formula I is enantiomerically enriched; can be further purified using polar organic solvents. In addition, a pharmaceutically acceptable salt of the compound obtained. By For example, the citrate salt can be prepared by dissolving the amine from formula I in ethanol and treating the solution with citric acid monohydrate The preparation of other salts will be easily evident to the person skilled in the art.

Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.The following examples will illustrate additionally the invention and should not be construed as limiting the scope of the invention.

Ejemplos Examples Procedimientos generales y materialesGeneral procedures and materials a) Reacciones en autoclavea) Autoclave reactions

En el procedimiento de la presente invención se usaron el sustrato y los componentes del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral: el ligando bidentado que contiene fósforo, la amina y la base (si la base es un sólido) se pesan (no necesariamente de manera anaerobia) en un matraz schlenk. El sustrato se carga directamente en el autoclave con mayores cantidades de sustrato (superiores a 1,5 mmol). El matraz schlenk se cierra bien y el disolvente (solución madre) se añade en condiciones anaerobias. La suspensión formada se agita hasta la disolución del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral (aproximadamente 5 min). Entonces la disolución de base se añade con una jeringa de vidrio Hamilton bien cerrada y se agita de nuevo 5 min si ya no se había añadido como un sólido al principio. Después, la disolución se transfiere al autoclave bien cerrado que permanece a vacío (mediante presión capilar y de argón). Entonces, la disolución de reacción se calienta hasta la temperatura deseada. Se ajusta la presión de hidrógeno deseada.In the process of the present invention, they used the substrate and the components of the catalyst system of chiral ruthenium (II): the phosphorus-containing bidentate ligand, the amine and the base (if the base is a solid) are weighed (not necessarily anaerobically) in a schlenk flask. He substrate is loaded directly into the autoclave with older substrate amounts (greater than 1.5 mmol). The schlenk flask it closes well and the solvent (stock solution) is added in anaerobic conditions The suspension formed is stirred until chiral ruthenium (II) catalyst system solution (approximately 5 min). Then the base solution is added with a well closed Hamilton glass syringe and shake again 5 min if it was no longer added as a solid at the beginning. Then, the solution is transferred to the well-closed autoclave which remains empty (by capillary and argon pressure). So, The reaction solution is heated to the desired temperature. The desired hydrogen pressure is adjusted.

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b) Reacciones a presión normalb) Reactions at normal pressure

En el procedimiento de la presente invención se usaron el sustrato y los componentes del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral: el ligando bidentado que contiene fósforo, la amina y la base (si la base es un sólido) se pesan (no necesariamente de manera anaerobia) y se añaden a un recipiente de reacción de dos cuellos que puede acondicionarse térmicamente. Éste se conecta a un embudo de goteo que contiene el disolvente (solución madre, condiciones anaerobias) y al equipo de registro de la presión normal. Después, este sistema completo se cierra cuidadosamente. Además, la disolución en el embudo de goteo se añade a los sólidos en el recipiente reacción y la disolución de base se añade a la suspensión. Entonces, el argón se sustituye con hidrógeno (3 x aseguramiento con hidrógeno). La presión normal se ajusta liberando la sobrepresión por un contador de burbujas y se inicia la medición.In the process of the present invention, they used the substrate and the components of the catalyst system of chiral ruthenium (II): the phosphorus-containing bidentate ligand, the amine and the base (if the base is a solid) are weighed (not necessarily anaerobically) and are added to a container of Two-necked reaction that can be thermally conditioned. This connects to a drip funnel that contains the solvent (stock solution, anaerobic conditions) and the registration team normal pressure Afterwards, this complete system closes carefully. In addition, the solution in the drip funnel is add to the solids in the reaction vessel and dissolve base is added to the suspension. Then, argon is replaced with hydrogen (3 x hydrogen bonding). Normal pressure is adjust by releasing the overpressure by a bubble counter and it Start the measurement.

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(Tabla pasa a página siguiente)(Table goes to page next)

Ejemplo 1Example 1 Preparación de tienil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecidoPreparation of thienyl-1-methylpyrazoyl-carbinol enantiomerically enriched

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TABLA 1TABLE 1 Preparación de tienil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecido (variación de la condición normal*)Preparation of thienyl-1-methylpyrazoyl-carbinol enantiomerically enriched (condition variation normal*)

1010

11eleven

Entradas 1, 2 y 3 según el procedimiento a)Inputs 1, 2 and 3 according to process to)

El compuesto se preparó a partir de 0,5 mmol de tienil-1-metilpirazoil-cetonaThe compound was prepared from 0.5 mmol of thienyl-1-methylpyrazoyl ketone

0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R-DAIPEN, R,R-DPEN o R,R-DACH;0.01 mmol of R Ru (BINAP); 0.01 mmol of R -DAIPEN, R, R -DPEN or R, R -DACH;

0,06 mmol de t-BuOK (60 \mul, disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);0.06 mmol of t- BuOK (60 µL, 1.0 M solution of t- BuOK in t- BuOH);

20 ml de isopropanol,20 ml of isopropanol,

a 25ºC y 8 bar de H_{2}.at 25 ° C and 8 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 1,5 h con 90% de ee para R-DAIPEN,100% after 1.5 h with 90% ee for R -DAIPEN,

\quadquad: 100% después de 1,5 h con 86% de ee para R,R-DPEN y100% after 1.5 h with 86% ee for R, R -DPEN and

\quadquad: 100% después de 4 h con 83% de ee para R,R-DACH.100% after 4 h with 83% ee for R, R- DACH.

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 4, 5 y 6 según el procedimiento a)Inputs 4, 5 and 6 according to process to)

0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN;0.01 mmol of R Ru (BINAP); 0.01 mmol of R, R -DPEN;

20 ml de isopropanol,20 ml of isopropanol,

a 25ºC y 3, 20 u 80 bar de H_{2}.at 25 ° C and 3, 20 or 80 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 3 h con 85% de ee para 3 bar,100% after 3 h with 85% ee for 3 Pub,

\quadquad: 100% después de 1 h con 85% de ee para 20 bar y100% after 1 h with 85% ee for 20 bar Y

\quadquad: 100% después de 0,5 h con 86% de ee para 80 bar.100% after 0.5 h with 86% ee for 80 Pub.

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 7, 8 y 9 según el procedimiento a)Tickets 7, 8 and 9 according to process to)

El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de tienil-1-metilpirazoil-cetonaThe compound was prepared from 1 mmol of thienyl-1-methylpyrazoyl ketone

20 ml de isopropanol, 20 ml de t-butanol o 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;20 ml of isopropanol, 20 ml of t -butanol or 19 ml of t -butanol and 1 ml of isopropanol;

a 30ºC y 8 bar de H_{2}.at 30 ° C and 8 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 0,5 h con 86% de ee para 20 ml de isopropanol,100% after 0.5 h with 86% ee for 20 ml of isopropanol,

\quadquad: 100% después de 2 h con 86% de ee para 20 ml de t-butanol y100% after 2 h with 86% ee for 20 ml of t -butanol and

\quadquad: 100% después de 0,4 h con 86% de ee durante 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol.100% after 0.4 h with 86% ee for 19 ml of t- butanol and 1 ml of isopropanol.

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 10 y 11 según el procedimiento a)Entries 10 and 11 according to process to)

El compuesto se preparó a partir de 1,25 mmol o 5 mmol de tienil-1-metilpirazoil-cetonaThe compound was prepared from 1.25 mmol or 5 mmol of thienyl-1-methylpyrazoyl ketone

19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;19 ml of t- butanol and 1 ml of isopropanol;

a 30ºC y 8 bar de H_{2}.at 30 ° C and 8 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 0,6 h con 86% de ee para 1,25 mmol de cetona y100% after 0.6 h with 86% ee for 1.25 mmol ketone and

\quadquad: 100% después de 3,5 h con 87% de ee para 5 mmol de cetona.100% after 3.5 h with 87% ee for 5 mmol of ketone

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 12, 13 y 14 según el procedimiento b)Entries 12, 13 and 14 according to process b)

a 25ºC (30ºC para t-butanol puro) y 1 bar de H_{2}.at 25 ° C (30 ° C for pure t- butanol) and 1 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 97% después de 4 h con 84% de ee para 20 ml de isopropanol,97% after 4 h with 84% ee for 20 ml of isopropanol,

\quadquad: 100% después de 4,5 h con 88% de ee para 20 ml de t-butanol y100% after 4.5 h with 88% ee for 20 ml of t -butanol and

\quadquad: 100% después de 4,5 h con 88% de ee para 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol.100% after 4.5 h with 88% ee for 19 ml of t- butanol and 1 ml of isopropanol.

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Los mejores resultados referentes a la selectividad se obtuvieron con la entrada 1 de DAIPEN y referentes a la actividad con la mezcla 19 a 1 de t-butanol e isopropanol a 8 bar y 30ºC, véase la entrada 11.The best results regarding selectivity were obtained with entry 1 of DAIPEN and regarding activity with the 19 to 1 mixture of t -butanol and isopropanol at 8 bar and 30 ° C, see entry 11.

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(Tabla pasa a página siguiente)(Table goes to page next)

Ejemplo 2Example 2 Preparación de tienil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecidoPreparation of thienyl-1-methylpyrazoyl-carbinol enantiomerically enriched TABLA 2TABLE 2 Preparación de tienil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecido. Variación del ligando de difosfina (variación de la condición normal*)Preparation of thienyl-1-methylpyrazoyl-carbinol enantiomerically enriched. Diphosphine ligand variation (variation of normal condition *)

1212

1313

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Entrada 15 según el procedimiento b)Entry 15 according to the procedure b)

El compuesto se preparó a partir de 2 mmol de tienil-1-metilpirazoil-cetonaThe compound was prepared from 2 mmol of thienyl-1-methylpyrazoyl ketone

0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN;0.01 mmol of R, R- Ru (BINAP); 0.01 mmol of R, R -DPEN;

0,06 mmol de t-BuOK (120 \mul, disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);0.06 mmol of t- BuOK (120 µL, 0.5 M solution of t- BuOK in t- BuOH);

a 30ºC y 1 bar de H_{2}.at 30 ° C and 1 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 4,5 h con 86% de ee100% after 4.5 h with 86% ee

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 16, 17, 18, 19 y 20 según el procedimiento a)Entries 16, 17, 18, 19 and 20 according to The procedure to)

a 17ºC, 20ºC, 30ºC, 40ºC o 50ºC y 8 bar de H_{2}.at 17ºC, 20ºC, 30ºC, 40ºC or 50ºC and 8 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 5 h con 89% de ee a 17ºC,100% after 5 h with 89% ee a 17 ° C,

\quadquad: 100% después de 6 h con 89% de ee a 20ºC,100% after 6 h with 89% ee a 20 ° C,

\quadquad: 100% después de 2 h con 88% de ee a 30ºC,100% after 2 h with 88% ee a 30 ° C,

\quadquad: 100% después de 2 h con 84% de ee a 40ºC y100% after 2 h with 84% ee at 40 ° C Y

\quadquad: 100% después de 1 h con 89% de ee a 50ºC.100% after 1 h with 89% ee a 50 ° C

       \newpage\ newpage

Entradas 21 y 22 según el procedimiento a)Entries 21 and 22 according to process to)

a 30ºC y 20 bar o 50 bar de H_{2}.at 30 ° C and 20 bar or 50 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 0,5 h con 87% de ee a 20 bar y100% after 0.5 h with 87% ee at 20 bar Y

\quadquad: 100% después de 0,25 h con 86% de ee a 50 bar.100% after 0.25 h with 86% ee at 50 Pub.

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 23 y 24 según el procedimiento a)Entries 23 and 24 according to process to)

El compuesto se preparó a partir de 2 mol de tienil-1-metilpirazoil-cetonaThe compound was prepared from 2 mol of thienyl-1-methylpyrazoyl ketone

0,01 mmol de R-Ru(CTH-PHOS), S,S-Ru(TolBINAP) o R,R-Ru(TolBINAP); 0,01 mol de R,R-DPEN;0.01 mmol of R- Ru (CTH-PHOS), S, S- Ru (TolBINAP) or R, R- Ru (TolBINAP); 0.01 mol of R, R -DPEN;

0,06 mol de t-BuOK (120 \mul, disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);0.06 mol of t- BuOK (120 µL, 0.5 M solution of t- BuOK in t- BuOH);

a 30ºC y 8 bar de H_{2}.at 30 ° C and 8 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 100% después de 3,5 h con 74% de ee con R-Ru(CTH-PHOS),100% after 3.5 h with 74% ee with R- Ru (CTH-PHOS),

\quadquad: 100% después de 2 h con 94% de ee con R,R-Ru (TolBINAP).100% after 2 h with 94% ee with R, R -Ru (TolBINAP).

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Entradas 25, 26 y 27 según el procedimiento a)Entries 25, 26 and 27 according to process to)

El compuesto se preparó a partir de 50 ó 100 mmol de tienil-1-metilpirazoil-cetonaThe compound was prepared from 50 or 100 mmol of thienyl-1-methylpyrazoyl ketone

0,06 mmol o 0,24 mmol de t-BuOK (120 \mul o 500 \mul, disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);0.06 mmol or 0.24 mmol of t- BuOK (120 µL or 500 µL, 0.5 M solution of t- BuOK in t- BuOH);

a 30ºC y 50 bar de H_{2}.at 30 ° C and 50 bar of H2.

Conversión:Conversion:: 95% después de 4 h con 88% de ee y 100% después de 20 h con 50 mol de cetona y 0,06 mmol de t-BuOK,95% after 4 h with 88% ee and 100% after 20 h with 50 mol of ketone and 0.06 mmol of t- BuOK,

\quadquad: 50% después de 21 h- con 89% de ee y 64% después de 45 h con 100 mmol de cetona y 0,06 mmol de t-BuOK, y50% after 21 h- with 89% ee and 64% after 45 h with 100 mmol of ketone and 0.06 mmol of t- BuOK, and

\quadquad: 92% después de 24 h con 89% de ee y 97% después de 45 h con 100 mmol de cetona y 0,24 mmol de t-BuOK.92% after 24 h with 89% ee and 97% after 45 h with 100 mmol of ketone and 0.24 mmol of t- BuOK.

Los mejores resultados referentes a la selectividad se obtuvieron con la entrada 24 de R,R-Ru(TolBINAP) y referentes a la actividad con la entrada 25 de s/c de 5000 (TOF = 1180 h^{-1}).The best results regarding selectivity were obtained with entry 24 of R, R -Ru (TolBINAP) and referring to activity with entry 25 of s / c of 5000 (TOF = 1180 h -1).

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):1. A procedure for the preparation of a enantiomerically enriched compound of formula (II):

1414

en el que:at that:

15fifteen

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando de bisfosfina que comprende un grupo binaftilo, preferentemente seleccionado del grupo formado por los estereoisómeros de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), To1BINAP y XylBINAP.2. A method according to claim 1, in which the phosphorus containing bidentate ligand is a ligand bisphosphine comprising a binaphthyl group, preferably selected from the group consisting of stereoisomers of 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), To1BINAP and XylBINAP.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diamina es una 1,2-diamina enantioméricamente enriquecida, preferentemente seleccionada del grupo constituido por 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) o 1,2-diaminociclohexano (DACH).3. A method according to claim 1, in which the diamine is a 1,2-diamine enantiomerically enriched, preferably selected from group consisting of 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1,2-butanediamine (DAIPEN), 1,2-diphenylethylenediamine (DPEN) or 1,2-diaminocyclohexane (DACH).

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la diamina es DAIPEN.4. A method according to claim 3, in which the diamine is DAIPEN.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la diamina es DPEN.5. A method according to claim 3, in which the diamine is DPEN.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base se selecciona de alcoholatos de metal alcalino, preferentemente t-butanolato.6. A process according to claim 1, wherein the base is selected from alkali metal alcoholates, preferably t- butanolate.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base se selecciona de t-BuOK, K_{2}CO_{3}, NEt_{3} y AgCF_{3}SO_{3}, preferentemente t-BuOK.7. A method according to claim 1, wherein the base is selected from t- BuOK, K 2 CO 3, NEt 3 and AgCF 3 SO 3, preferably t- BuOK.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación en moles base:componente de rutenio (II) del sistema de catalizador está comprendida entre 10:1 y 1:1, preferentemente entre 6:1 y 2:1, más preferentemente entre aproximadamente 6:1 y 4:1.8. A method according to claim 1, in which the base mole ratio: ruthenium (II) component of the catalyst system is between 10: 1 and 1: 1, preferably between 6: 1 and 2: 1, more preferably between approximately 6: 1 and 4: 1.

9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en un alcohol, preferentemente seleccionado de metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas, más preferentemente es t-butanol.9. A process according to claim 1, wherein the solvent in an alcohol, preferably selected from methanol, isopropanol, t- butanol and mixtures thereof, more preferably is t -butanol.

10. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende además una O-alquilación del compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula II.10. A method according to claim 1 which further comprises an O-alkylation of enantiomerically enriched compound of formula II.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la O-alquilación se lleva a cabo en el producto del procedimiento como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, sin una etapa de separación intermedia o de purificación.11. A method according to claim 10, in which the O-alkylation is carried out in the product of the procedure as defined in any one of the claims 1-9, without a separation step intermediate or purification.

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12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cualquiera de R_{1} o R_{2} es H, preferentemente ambos son H.12. A procedure according to any one of the claims 1-11, wherein any of R1 or R2 is H, preferably both are H.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):13. A procedure for the preparation of a enantiomerically enriched compound of formula (II):

1616

en el que:at that:

1717