ES2302373T3 - Agentes y metodos para la proteccion, tratamiento y reparacion de tejidos conectivos. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un aminoazúcar y L-ergotionina.
Description
Agentes y métodos para la protección,
tratamiento y reparación de tejidos conectivos.
La presente invención se refiere a composiciones
para la protección, el tratamiento y la reparación de tejidos
conectivos en humanos y en animales.
Los tejidos de los mamíferos, incluyendo
humanos, se encuentran en un constate estado de flujo entre los
procesos anabólicos que construyen tejidos y los procesos
catabólicos que degradan tejidos. Un estado saludable se
caracteriza porque existe un equilibrio entre estos dos procesos, y
las alteraciones del equilibrio producen enfermedades. Este hecho
es válido para todos los tejidos del cuerpo. Los tejidos conectivos
son de especial importancia por varias razones. En primer lugar,
son el soporte de las "células funcionales" del cuerpo, es
decir, de las células epiteliales, musculares y neuronales. En
segundo lugar, desempeñan papeles críticos en la comunicación
intercelular, que es esencial para la vida multicelular.
El proceso inflamatorio ocupa una posición clave
en dicho equilibrio. Cuando se produce una lesión en los tejidos,
la inflamación inicia los procesos bioquímicos que dan lugar a la
reparación del tejido. Debido a que la inflamación produce síntomas
de dolor, de inflamación y de hinchamiento de los tejidos
implicados, a menudo es considerada tanto por pacientes como por
médicos un estado anormal y no deseado, que debería tratarse y
aliviarse tan pronto y tan completamente como sea posible. Como
resultado, las farmacias están llenas de "fármacos
anti-inflamatorios" (tales como los
corticosteroides y los fármacos antiinflamatorios no esferoidales,
como la aspirina). En determinadas circunstancias, la inflamación
puede ser incluso destructiva; sin embargo, es importante recordar
que la inflamación está estrechamente relacionada con la curación de
los tejidos. De hecho, la inflamación no es fácilmente clasificable
como estrictamente anabólica o catabólica, puede presentar
cualquier efecto. Su propósito en el cuerpo es eliminar, diluir o
extraer agente(s) lesivo(s). También pone en marcha
los procesos bioquímicos que reparan y reconstruyen el tejido
dañado. Debido a que es esencial para curar, y debido a que también
puede provocar la destrucción del tejido, la inflamación y sus
mediadores son factores importantes en el equilibrio anabólico y
catabólico.
Una clase muy importante de mediadores
inflamatorios es el grupo eicosanoide. Los eicosanoides se
sintetizan en el cuerpo a partir de ácidos grasos esenciales
("FAs"). Mediante una serie de reacciones bioquímicas, los
ácidos grasos precursores se modifican para producir metabolitos
intermedios, ácido araquidónico ("AA"), y FA
omega-6; y ácido eicosapentanoico ("EPA"), y FA
omega-3. Los eicosanoides producidos a partir de
ácido araquidónico incluyen la serie 2 de prostaglandinas y la
serie 4 de leucotrienos, que generalmente son
pro-inflamatorios. Los eicosanoides derivados de
EPA, tales como la serie 3 de prostaglandinas y el ácido
hidroxieicosapentaenoico ("HEPE"), son menos inflamatorios que
los derivados de AA. Además, dichos eicosanoides pueden tener
incluso efectos anti-inflamatorios.
Como clase, los eicosanoides tienen una vida
corta y son activos localmente. Son los responsables de las etapas
iniciales de la inflamación, que incluyen la vasodilatación, el
incremento de la permeabilidad vascular y la quimiotáxis. Además,
los eicosanoides son instrumentales en las primeras etapas de los
procesos de curación. Por ejemplo, los eicosanoides activan la
liberación de citoquinas tales como el TGF-\beta,
que a su vez estimula la migración y la proliferación de células de
tejido conectivo, y la deposición de matriz extracelular. Los
eicosanoides constitutivos específicos también presentan efectos
protectores en la mucosa gastrointestinal y en el riñón, debido a
que mantienen la síntesis de glicosaminoglicano y la perfusión
normal de dichos órganos.
Debido a estos procesos metabólicos, y debido a
la influencia de agentes anti-catabólicos y
anti-oxidantes naturales en el cuerpo, el resultado
de la mayoría de los casos de inflamación es la resolución de la
lesión y la curación de los tejidos dañados. Únicamente en
situaciones patológicas se vuelve la propia inflamación un
contribuyente a la enfermedad.
La investigación sobre el uso de FAs precursores
de eicosanoides (incluyendo los ácidos cis-linoleico
y alfa-linoleico, los ácidos grasos denominados
omega-3 y omega-6) se ha dirigido
principalmente a su uso como inhibidores competitivos de la
síntesis de eicosanoides, y por tanto, a sus efectos
anti-inflamatorios. Excepto en los casos de
deficiencia dietética grave o absoluta, se ha prestado poca
atención a los efectos anabólicos beneficiosos que presentan los
eicosanoides en los tejidos conectivos. Sin embargo, las
deficiencias "subclínicas" naturales de eicosanoides
probablemente contribuyen significativamente a las enfermedades, y
quedan fuera del diagnóstico. Por ejemplo, la enzima
delta-6-desaturasa es responsable de
la etapa comprometida de la síntesis de AA. La actividad de esta
enzima, (delta-6-desaturasa)
disminuye con la edad. Esto probablemente demuestra un factor
significativo en el aumento de la incidencia de la disfunción de
tejido conectivo en los segmentos de población con más edad, ya que
una deficiencia de AA disminuiría los procesos anabólicos y
permitiría que predominaran los eventos catabólicos.
Dada la importancia de la inflamación en la
curación de tejidos, y la función protectora que desempeñan algunos
eicosanoides, no es sorprendente que los productos farmacéuticos que
disminuyen la inflamación bloqueando la producción de eicosanoides
presenten también efectos negativos sobre la curación y los procesos
anabólicos. Se sabe desde hace tiempo que los fármacos de
corticosteroides, que son fuertemente
anti-inflamatorios, también retrasan la curación y
disminuyen la producción de componentes de la matriz extracelular.
Esto se debe a que el cortisol y compuestos relacionados
estabilizan las membranas celulares y por tanto inhiben la
liberación de fosfolipasa A2, el precursor de AA. Recientemente se
ha fijado la atención en los fármacos
anti-inflamatorios no esteroides ("NSAIDs").
Numerosos estudios han demostrado que los NSAIDs, como los
corticosteroides, pueden reducir la síntesis de componentes de la
matriz en las células de tejido conectivo, ya que inhiben la
prostaglandina endoperoxidasa sintasa, y por tanto bloquean el
mecanismo de la ciclooxigenasa.
Puesto que el proceso inflamatorio es condición
necesaria para la curación del tejido, y puesto que los eicosanoides
son los mediadores del proceso inflamatorio, el uso de AA (y de
otros compuestos eicosanoides) es una nueva estrategia para la
terapia de tejidos lesionados. Kirkpatrick y col. investigaron el
uso de precursores de prostanoide sobre el cartílago embrionario de
pollo en cultivo de órganos, y no descubrieron ningún efecto
significativo. [Kirkpatrick, C.J., "Effects of Prostanoid
Precursors and Indomethacin on Chick Embryonic Cartilage Growth in
Organ Culture", Expl. Cell. Biol., 51:
192-200 (1993)]. El modelo experimental de este
trabajo puede haber contribuido a la ausencia de efectos
significativos, debido a que el cartílago de ave y el cartílago
embrionario difieren significativamente del cartílago postnatal de
mamífero. Por ejemplo, para empezar, el cartílago embrionario de
cualquier especie es hipermetabólico y anabólico debido a que se
encuentra en un periodo de crecimiento exponencial. Kent y col.
examinaron los efectos de AA en cartílago lapino y encontraron un
efecto positivo, aunque investigaciones previas y posteriores no
pudieron confirmarlo. [Kent, L. y col., "Differential Response of
Articular Chondrocyte Populations to Thromboxane B2 and Analogs of
Prostaglandin Cyclic Endoperoxidases", Prostaglandins,
19: 391-406 (1980)]. Kirkpatrick y Gardner
descubrieron que el AA y diversos metabolitos de AA presentaban
efectos insignificantes o inhibidores sobre la biosíntesis.
[Kirkpatrick C.J. y Gardner, D.L., "Influence of PGA1 on
Cartilage Growth", Experientia 33 (4): 504 (1976)]. Estos
resultados variables no son inesperados, ya que el equilibrio entre
los procesos anabólicos y los catabólicos en el cuerpo es delicado
y fácilmente alterable. Phan y col. sugieren que los productos de AA
vía mecanismo de ciclooxigenasa son
anti-fibrogénicos, mientras que los productos de AA
vía mecanismo de lipoxigenasa son pro-fibrogénicos.
Este fenómeno demuestra la complejidad de las interacciones de
eicosanoides.
Los eventos catabólicos normalmente están
mediados en el cuerpo por enzimas que rompen constituyentes del
cuerpo. El catabolismo es esencial para la salud y una deficiencia
de las enzimas necesarias da como resultado enfermedades, tales
como las enfermedades de almacenamiento como la mucopolisacaridosis.
Un catabolismo excesivo también puede dar como resultado problemas
en los tejidos y conducir a enfermedades, como en las enfermedades
degenerativas tipo osteoartritis o en las enfermedades autoinmunes
tipo esclerosis múltiple. Diversas sustancias
anti-catabólicas del organismo ayudan a contener y a
equilibrar el catabolismo. Por ejemplo, el sulfato de condroitina
compensa las metaloproteinasas que catabolizan colágeno y
proteoglicanos en la matriz cartilaginosa. De forma similar, la
anti-tripsina alfa-uno inhibe los
efectos de la elastasa, que contribuye a la ruptura alveolar en el
enfisema.
El daño oxidativo también tiene un impacto en el
equilibrio del anabolismo y del catabolismo en el cuerpo. Este daño
es el resultado de los efectos de los radicales libres, sustancias
que presentan un electrón desapareado. Los radicales libres se
forman constantemente en el cuerpo como consecuencia de reacciones
normales como la producción de ATP. También se forman durante el
proceso inflamatorio. Los radicales libres provocan daños celulares
debido a que tiene una elevada reactividad química. Debido a que
tiene únicamente un electrón, (una condición que la naturaleza
aborrece como hace con el vacío), estas sustancias "roban"
electrones de las moléculas que hay en su proximidad. Las moléculas
que constituyen estructuras celulares, tales como la membrana
celular o el ADN, pasan a ser por ello deficientes en electrones.
La deficiencia en electrones a su vez hace más inestable a la
estructura celular y se produce una disfunción celular, que incluye
la fabricación de proteínas anormales, la ruptura celular y la
muerte celular. El daño oxidativo está implicado en muchos sucesos
catabólicos del cuerpo, incluyendo el proceso de envejecimiento.
Los anti-oxidantes, tales como la vitamina C, la
vitamina E, la superóxido dismutasa (SOD), el selenio y la
glutationa son sustancias que capturan radicales libres antes que
se produzca el daño oxidativo. En el sentido de que evitan el daño
celular, los anti-oxidantes son un tipo específico
de agente anti-catabólico.
El cuerpo también contiene compuestos anabólicos
que estimulan el crecimiento de tejidos. La glucosamina es una
azúcar aminada que se forma naturalmente en el cuerpo a partir de
glucosa. Cuando se suministra exógenamente, la glucosamina estimula
la síntesis celular de tejido conectivo, y con ello aumenta la
cantidad de matriz extracelular normal. La glucosamina también es
la unidad de construcción de los glicosaminoglicanos en los
cartílagos y en otros tejidos conectivos. Por tanto, el suministro
de glucosamina adicional proporciona al cuerpo materia prima extra
para la síntesis de matriz en los tejidos conectivos. Otros ejemplos
de compuestos anabólicos en el cuerpo incluyen la somatropina, que
estimula la síntesis de proteínas, y las somatomedinas o factores
de crecimiento tipo insulina, que estimulan la proliferación de
condorcitos y de fibroblastos y potencian la síntesis de
matriz.
Las acciones e interacciones de estos compuestos
son complejas. Un compuesto dado puede presentar diferentes efectos
en diferentes tejidos. Por ejemplo, la somatotropina aumenta la
síntesis proteica (anabolismo), pero también acelera la ruptura de
grasas (catabolismo). Los efectos que un determinado compuesto o
combinación de compuestos puedan tener dependen de muchos factores,
que incluyen la ruta de administración, la dosis y la duración de
la terapia.
Anteriores investigadores han estudiado el uso
de compuestos individuales para determinar sus efectos anabólicos,
anti-oxidantes o anti-catabólicos.
Se ha descubierto que la glucosamina en cultivo celular estimula las
células de tejido conectivo para que produzcan los componentes de
la matriz: colágeno y glicosaminoglicanos (GAGs). [Jiménez, S.,
"The Effects of Glucosamine sulfate on Chondrocyte Gene
Expression", Eular Symposium, Madrid Octubre de 1996,
Libro de Actas, página 8-10]. Se sabe que la
S-adenosilmetionina participa en varias reacciones
de síntesis, incluyendo la sulfonación de GAGs. [Champe, P.,
Biochemistry, 2ª edición, J.B. Lippincott Co., Philadelphia,
1994, pág. 248, 250, 265]. Se ha descubierto que el ácido
araquidónico estimula la curación corneal. [Nakamura, M.,
"Arachidonic Acid Stimulates Corneal Epithelial Migration",
J. Ocul. Pharmacol., Verano: 10 (2):
453-9 (1994)]. Por tanto, estos compuestos presentan
efectos anabólicos.
Se ha demostrado que el sulfato de condroitina
inhibe enzimas degradadoras, incluyendo las metaloproteinasas que
destruyen la matriz cartilaginosa. [Bartolucci, C.,
"Chondroprotective action of chondroitin sulfate", Int. J.
Tiss. Reac., XIII (6): 311-317 (1991)].
Los estudios con sulfato de pentosano han demostrado que previene
el daño mediado por complemento en células de miocardio de conejo.
[Kilgore, K., "The Semisynthetic Polysaccharide Pentosan
Polysulfate Prevents Complement-Mediated Myocardial
Injury in the Rabbit Perfused Herat", J. Pharmacol. Exp.
Ther., 285 (3): 987-94 (1998)]. Se ha
demostrado que la administración oral de colágeno de tipo II reduce
la respuesta inmune negativa que destruye el tejido de
articulaciones en la artritis reumatoide. Los análogos de
tetraciclina son potentes inhibidores de las metaloproteinasas de
matriz. [Ryan, M., "Potential of Tetracyclines to Modify
Cartilage Breakdown in Osteoarthritis", Curr. Opin.
Rheumatol., 8 (3): 238-47 (1996)]. La
diacereina modifica el proceso inflamatorio inhibiendo la actividad
de interleuquina-1, y también mediante efectos
directos sobre los linfocitos y los neutrófilos. [Beccerica, E.,
"Diacetylrhein and rhein: in vivo and in vitro
effect on lymphocyte membrana fluidity", Pharmacol. Res.,
22 (3): 277-85 (1990); Mian, M.,
"Experimental Studies on Diacerhein: Effects on the Phagocytosis
of Neutrophil Cells from Subcutaneous
Carregeenan-Induced Exudate", Drugs Exp.
Clin. Res., 13 (11): 695-8 (1987);
Spencer, C., "Diacerein", Drugs, 53 (1):
98-106 (1997)]. Estos compuestos pueden
clasificarse como agentes anti-catabólicos.
La L-ergotionina captura
radicales hidroxilo y puede inhibir la formación de oxígeno
singlete, [Han J.S., "Effects of Various Chemical Compounds on
Spontaneous and Hydrogen Peroxide Induced Reversión in Strain TA104
of Salmonella typhimurium", Mutant Res., 266
(2): 77-84 (1992)], mientras que la superóxido
dismutasa captura radicales superóxido [Mathews C.,
Biochemistry, 2ª edición, Benjamin/Cummings Pub. Co., Menlo
Park CA, 1996, página 551]. Estos compuestos pueden clasificarse
como anti-oxidantes.
Aunque estos compuestos han sido estudiados
individualmente, hasta donde alcanza nuestro conocimiento nadie
excepto los presentes inventores ha examinado los efectos de
determinadas combinaciones de cualquiera o de todos los agentes
anabólicos, anti-catabólicos y
anti-oxidantes para mantener la salud y para
promover la curación. De acuerdo con la presente invención, se
pueden usar combinaciones de dichos agentes para maximizar los
efectos anabólicos apropiados (curación) y para disminuir los
efectos catabólicos no deseados (degradación) y el daño oxidativo,
a la vez que se minimiza o se evita la aparición de reacciones
adversas. Por lo tanto, se puede observar que existe una necesidad
de proporcionar composiciones que aprovechen los efectos
beneficiosos de las combinaciones de agentes anabólicos, agentes
anti-catabólicos y agentes oxidantes para mantener y
reparar tejidos conectivos en humanos y
animales.
animales.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona nuevas
composiciones para tratar, reparar y evitar el daño en tejidos
conectivos en humanos y animales que usen dichas composiciones. Por
tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas
composiciones de cualquiera o de todos los agentes anabólicos,
anti-catabólicos y anti-oxidantes
para la protección, el tratamiento y la reparación de tejidos
conectivos en humanos y animales.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un aminoazúcar y L-ergotionina.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un glicosaminoglicano (GAG) o uno o más fragmentos del mismo y
L-ergotionina.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un aminoazúcar y L-ergotionina
en la preparación de un agente para el tratamiento, la reparación o
la prevención del daño en tejidos conectivos.
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un glicosaminoglicano (GAG) o de uno o más
fragmentos del mismo y de L-ergotionina en la
preparación de un agente para el tratamiento, la reparación o la
prevención del daño en tejidos conectivos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 proporciona una descripción
detallada del mecanismo biosintético para la creación de GAGs tales
como el sulfato de condroitina.
La Figura 2 es la estructura molecular de SAMe y
su precursor inmediato.
La Figura 3 proporciona un diagrama simplificado
de la función de SOD.
La glucosamina, un ejemplo de aminoazúcar, se
forma en el cuerpo de forma natural a partir de glucosa. Cuando se
suministra exógenamente, la glucosamina estimula la síntesis de
células de tejido conectivo, aumentando la cantidad de matriz
extracelular normal. La glucosamina también es la unidad de
construcción de los glicoaminoglicanos ("GAGs") en los
cartílagos y en otros tejidos conectivos, por tanto, el suministro
de glucosamina adicional aporta al cuerpo materias primas extra
para la síntesis de matriz en tejidos conectivos. El componente de
aminoazúcar de las composiciones de la presente invención puede
comprender aminoazúcares naturales, sintéticos o
semi-sintéticos que incluyen, aunque sin limitarse a
ellas, las sales de glucosamina que incluyen hidrocloruro de
glucosamina y el sulfato de glucosamina, y
N-acetilglucosamina y las sales y/o mezclas de las
mismas. Adicionalmente, el término aminoazúcar también se usa en la
presente memoria para abarcar aminoazúcares que pueden haber sido
modificados químicamente pero que todavía mantienen su función.
Dichas modificaciones químicas incluyen, aunque sin limitarse a
ellas, esterificación, sulfatación, polisulfatación, acetilación y
mutilación. Además, se contempla que el término aminoazúcar pueda
extenderse a cualquier composición de materia que sea
insustancialmente diferente del aminoazúcar tal cual se ha descrito
antes.
El componente GAG de las composiciones de la
presente invención puede comprender GAGs naturales, sintéticos o
semi-sintéticos, compuestos de tipo GAG ó
precursores de GAG, que incluyen, aunque sin limitarse a ellos,
condroitina, ácido hialurónico, ácido glucurónico, ácido idurónico,
sulfato de quetarano, sulfato de heptarano, sulfato de dermatina, y
los fragmentos, sales y mezclas de los mismos. Además, el término
GAG tal como se usa en la presente memoria abarca también los GAGs
que han sido alterados químicamente pero que aún mantienen su
función. Dichas modificaciones incluyen, aunque sin limitarse a
ellas, esterificación, sulfatación, poli-sulfatación
y mutilación. De hecho, los GAGs sulfatados son un componente
preferido de las composiciones de la presente invención. Por tanto,
los GAGs mono-sulfatados y
poli-sulfatados (o sobresulfatados) son componentes
GAG preferidos de las composiciones de la presente invención. El
término GAGs también pretende abarcar la nomenclatura alternativa
para el mismo grupo de compuestos descritos anteriormente, por
ejemplo, mucopolisacáridos, proteoglicanos y heparanoides.
Adicionalmente, el componente GAG o de tipo GAG de las composiciones
de la presente invención puede derivar de fuentes vegetales o
animales, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, árboles de haya,
de formas de cartílagos de animales que incluyen cartílago de
tiburón, tráquea de bovino, membrana de ballena y morros de
porcino, y de invertebrados tales como Perna canaliculus y el
pepino de mar.
El sulfato de condroitina es un GAG preferido.
El sulfato de condroitina es el glicosaminoglicano más abundante en
el cartílago articular y también se encuentra presente en muchos
otros tejidos conectivos del organismo. Adicionalmente, el sulfato
de condroitina inhibe competitivamente a las enzimas degradativas
que degradan el tejido conectivo en condiciones de inflamación
anormal excesiva. El sulfato de condroitina es un polímero
compuesto de unidades de repetición de ácido glucurónico y de
galactosamina sulfatada. [Lester M., Morrison M.D. y O. ARNE
Schjeide, Ph.D., Coronary Heart Disease and the
Mucopolysaccharides (Glycosaminoglycans) 12 (1974); Philip C.
Champe y Richard A. Harvey, Lippincott's Illustrated Reviews:
Biochemistry, 148-50 (2ª edición, 1994)]. El
especialista en la técnica comprenderá que el sulfato de condroitina
debe presentar al menos dos, y potencialmente muchas, de las
unidades de repetición de ácido glucurónico y de galactosamina
sulfatada.
La Figura 1 proporciona una descripción
detallada del mecanismo biosintético para la creación de GAGs, tales
como el sulfato de condroitina. Adicionalmente, la presente
invención puede incluir fragmentos de GAGs, tales como fragmentos
de sulfato de condroitina. El especialista actual de la técnica
entenderá que los "fragmentos de glicosaminoglicanos" son
grupos de sacáridos que constituyen menos de dos unidades de
repetición del glicosaminoglicano. Por tanto, se entiende que los
fragmentos de estas sustancias estarían compuestos por grupos de
sacáridos que constituyen menos de dos de las unidades de
repetición del respectivo polímero.
Por ejemplo, el especialista en la técnica
entenderá que los fragmentos de sulfato de condroitina son moléculas
compuestas de los sacáridos que comprenden las unidades de
repetición del sulfato de condroitina, pero que están presentes en
grupos de menos de dos unidades de repetición de las descritas
anteriormente. Por tanto, una molécula compuesta por un ácido
glucurónico y por galactosamina sulfatada constituiría un fragmento
de sulfato de condroitina. De hecho, existen ocho estructuras de
disacárido diferentes que pueden constituir fragmentos de sulfato
de condroitina. [Timothy E. Hardingham y Amanda J. Fosang,
Proteoglycans: Many Forms and Many Functions, FASEB J.,
6: 861-862 (1992)].
En esta invención se pueden usar otros
glicosaminoglicanos naturales, por ejemplo, ácido hialurónico.
Asimismo, también se pueden utilizar fragmentos de los
glicosaminoglicanos. Una persona especializada en la técnica
comprenderá los términos "fragmentos de condroitina",
"fragmentos de sulfato de condroitina", "fragmentos de sales
de condroitina", "fragmentos de glicosaminoglicano" y
"fragmentos de sulfato de condroitina", y además entenderá que
abarcan grupos de sacáridos (o sales de los mismos) que constituyen
menos de dos unidades de repetición del glicosaminoglicano.
El especialista esperaría que los fragmentos de
sulfato de condroitina, por ejemplo, tuvieran la misma utilidad que
el propio sulfato de condroitina. El sulfato de condroitina se
descompone en varias unidades más pequeñas dentro del organismo, y
se reformula en la producción de cartílago y de otros tejidos
conectivos. Por tanto, se entiende que el cuerpo utiliza fragmentos
de sulfato de condroitina del mismo modo que utiliza el propio
sulfato de condroitina. Esto también es válido referido a los
"fragmentos de condroitina", los "fragmentos de sales de
condroitina", y los "fragmentos de glicosaminoglicano". La
condroitina, las sales de condroitina y otros glicosaminoglicanos,
cuando se ingieren, se descomponen en el cuerpo y se reformulan en
la producción de cartílago y de otros tejidos conectivos. Por
tanto, el cuerpo utiliza fragmentos de condroitina del mismo modo
que utiliza la propia condroitina, utiliza fragmentos de sales de
condroitina del mismo modo que utiliza las sales de condroitina, y
utiliza fragmentos de glicosaminoglicanos del mismo modo que utiliza
glicosaminoglicanos.
Además, se pretende que el término GAG se pueda
extender a cualquier composición de materia que sea
insustancialmente diferente de los GAGs descritos anteriormente. Un
ejemplo de dichos compuestos tipo GAG que se encuentra dentro del
alcance de la presente invención es el polisulfato de pentosano
(PPS), así como las sales del mismo tales como el PPS derivado de
calcio o el PPS sódico. Por consiguiente, un compuesto tipo GAG
preferido que puede usarse en las composiciones de la presente
invención es el PPS.
El PPS es un xilano polisulfatado
semi-sintético que es una forma sulfatada de un
compuesto extraído de hemicelulosa de haya que consiste en unidades
de repetición de
\beta-D-xilano-piranosas
ligadas (1,4). Más específicamente, el PPS se produce extrayendo
estos compuestos de hemicelulosa de la madera mediante una serie de
reacciones químicas, y a continuación añadiendo numerosos grupos
sulfato a las cadenas de polisacáridos purificadas. Este proceso da
como resultado cadenas de polisacáridos lineales de bajo peso
molecular que portan numerosos grupos sulfato cargados
negativamente. El PPS es un heparinoide
semi-sintético que es considerado una forma
sobresulfatada de un GAG.
Existen varias formas de PPS que presentan las
actividades anteriormente descritas. El PPS sódico y un PPS
derivado de calcio (denominado CAPPS) pueden usarse ambos para
obtener las funciones de PPS. Cada una de estas formas de PPS
exhibe actividad de tipo GAG, y por tanto se denominarán a partir de
este momento compuestos tipo GAG.
\vskip1.000000\baselineskip
El mecanismo de acción del pentosano se puede
resumir como sigue:
- 1.
- Actividades anti-inflamatorias a través de la estabilización y la mejora de la microcirculación en los tejidos inflamados y a través de efectos anti-Complemento (disminuye la liberación de los mediadores humorales de la inflamación denominada cascada de Complemento).
- 2.
- Inhibición de la quimiotaxis de granulocitos, que son células sanguíneas blancas que contribuyen a la inflamación.
- 3.
- Efecto estimulador sobre la síntesis de proteoglicanos.
- 4.
- Efectos estimuladores sobre la síntesis de ácido hialurónico mediante fibroblastos sinoviales.
- 5.
- Potente inhibición de enzimas catabólicas que incluyen la granulocito elastasa humana (inhibición no competitiva), la hialuronidasa (inhibición competitiva), la condroitina-4-sulfatasa y la N-acetil-glucosaminidasa, en concentraciones muy inferiores a las de los NSAIDs.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta invención se pueden usar otros
glicosaminoglicanos o compuestos de tipo glicosaminoglicano
sintéticos o semi-sintéticos, tales como los
glicosaminoglicanos polisulfatados.
El uso de S-adenosilmetionina
(SAMe) no forma parte de la presente invención, tal como se define
en las reivindicaciones. Sin embargo, se incluye una dilución de
SAMe para facilitar la comprensión. La SAMe es un compuesto endógeno
importante, presente en todo el cuerpo, que toma parte en un gran
número de reacciones biológicas tales como las reacciones de
trans-sulfatación. En esta función es un reactivo
importante en la síntesis de muchos componentes estructurales de
los tejidos conectivos, que incluyen proteínas y proteoglicanos. De
este modo, la SAMe tiene efectos anabólicos significativos que
podrían potenciar las acciones de otros agentes anabólicos. La SAMe
también presenta efectos anti-inflamatorios como
consecuencia de su acción antioxidante.
La SAMe es un compuesto sintetizado en el cuerpo
a partir de trifosfato de adenosina ("ATP") y de metionina
(Figura 2). Está presente en muchos tejidos, que incluyen el sistema
nervioso central. La función primaria en el SNC de la SAMe es la de
donar grupos metilo en reacciones que sintetizan diversos compuestos
cruciales, que incluyen los neurotransmisores y los fosfolípidos.
Por ejemplo, la SAMe facilita la conversión de fosfatidiletanolamina
a fosfatidilcolina, que forma parte de la capa interna de lípidos
de la membrana de plasma. Con ello, la SAMe aumenta la fluidez de
la membrana y potencia la eficacia de la unión receptor/ligando.
[Champ y Harvey, Biochemistry, 1994; Stramentinoli, G.,
"Pharmacologic Aspects of
S-Adenosylmethionine", American J. Med.,
83 (5A): 35 (1987); Baldessarini, F., "Neuropharmacology
of S-Adenosyl Methionine", American J.
Med., 83 (5A): 95 (1987); Carney, M.,
"Neuropharmacology of S-Adenosyl Methionine",
Clin. Neuropharmacol., 9 (3): 235 (1986); Janicak, P.,
"S-Adenosylmethionine in Depression",
Alabama J. Med. Sci. 25 (3): 306 (1988)]. Estas
funciones también pueden ser cubiertas por otros dadores de grupos
metilo tales como la betaína (trimetilglicina), el
5-metiltetrahidrofolato, el ácido fólico y la
dimetilglicina. [Champ y Harvey, Biochemistry, 1994)].
El uso de superóxido dismutasa (SOD) no forma
parte de la invención reivindicada. Sin embargo, se proporciona una
discusión de SOD para facilitar la comprensión. La SOD es una enzima
presente de forma natural en los tejidos de animales, que ha sido
investigada recientemente como agente en el control de la
inflamación. Actúa interceptando los radicales oxígeno tóxicos en
el espacio intracelular durante los procesos inflamatorios
destructivos. No inhibe la biosíntesis de prostaglandina, pero
detiene la sobreproducción de prostaglandinas resultantes de la
inflamación destructiva. Alguno de sus efectos incluye la inhibición
de la formación de edemas y la inhibición de signos agudos de
inflamación y de cambios articulares secundarios (rigidez y
calcificación) en la artrosis inducida por adyuvantes. Al no tener
efectos analgésicos, no contribuye al uso excesivo de las
articulaciones afectadas que finalmente conduce a más daños en el
cartílago articular, como hacen los NSAIDs. Asimismo, no tiene
efectos adversos sobre los sistemas cardio-
vascular, nervioso central o endocrino. La Figura 3 proporciona un diagrama simplificado de la función de la SOD.
vascular, nervioso central o endocrino. La Figura 3 proporciona un diagrama simplificado de la función de la SOD.
La L-ergotioneina es un
antioxidante intracelular que existe de forma natural en plantas y
animales, pero que no se sintetiza en el cuerpo humano: sólo
proviene de fuentes dietéticas. Las propiedades antioxidantes de la
L-ergotioneina parecen estar relacionadas con su
capacidad para capturar especies reactivas de oxígeno (radicales
libres), para producir quelatos de diversos cationes metálicos, para
activar enzimas antioxidantes tales como la glutationa peroxidada
(SeGPx) y la manganeso superóxido dismutasa (Mn SOD) y para inhibir
las enzimas generadoras de superóxidos tales como la
NADPH-Citocromo C reductasa, y para afectar a la
oxidación de varias hemoproteínas tales como la hemoglobina y la
mioglobina. Debido a que todos los tejidos del cuerpo dependen de
estas dos moléculas portadoras de oxígeno, esta característica es
extremadamente beneficiosa. [Brummel, M.C., "In Search of a
Physiological Function for L-ergothioneine",
Med. Hypotheses, 18 (4): 351-70
(Diciembre de 1985); Brummel, M.C., "In Search of a Physiological
Function for L-ergothionine, -II", Med.
Hypotheses, 30 (1): 39-48 (Septiembre de
1989); Han, J.S., "Effects of Various Chemical Compounds on
Spontaneous and Hydrogen Peroxide-Induced Reversion
in Strain TA104 of Salmonella typhimurium", Mutat.
Res., 266 (2): 77-84 (Abril de 1992); Arduini,
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Nitrite-Induced Oxidation of Oxyhemoglobin by
Ergothioneine and Uric Acid", Arch. Biochem. Biophys.,
294 (2): 398-402 (Mayo de 1992)].
El uso de colágeno de Tipo II no forma parte de
la invención reivindicada. Sin embargo, se presenta una discusión
del mismo para facilitar la comprensión. El colágeno de Tipo II
también presenta efectos beneficiosos que ayudan a mantener el
equilibrio normal entre el anabolismo y el catabolismo.
Específicamente, las enfermedades del tejido conectivo pueden
derivar de procesos autoinmunes, en los que el sistema inmune ataca
y cataboliza los propios tejidos conectivos del individuo como si
fueran un "invasor exterior".
La administración oral de colágeno de Tipo II
puede insensibilizar al sistema inmune, evitando posteriores
ataques y normalizando las respuestas inmunes en estos individuos.
Esto disminuye los procesos catabólicos en los tejidos conectivos y
maximiza el anabolismo. La ingestión de colágeno de Tipo II presenta
esta molécula a las células inmunes en los tejidos linfoides
asociados a la tripa (GALT, también conocido como parches de
Peyer). Las interacciones entre la molécula de colágeno y las
células específicas dentro del GALT activa células inmunes móviles
denominadas células supresoras T. Dichas células, a su vez, moderan
la reacción inmune destructiva contra el propio colágeno de Tipo II
del individuo (en tejidos conectivos).
El uso de compuestos en la familia de la
tetraciclina no forma parte de la invención reivindicada. Sin
embargo, se proporciona una discusión de dichos compuestos para
facilitar la comprensión. Dichos compuestos incluyen tetraciclina,
doxiciclina, análogos de tetraciclina, y compuestos de "tipo
tetraciclina", y han sido usados terapéuticamente por sus
efectos antimicrobianos. La investigación actual se centra en los
compuestos de "tipo tetraciclina" que poseen efectos
antimicrobianos insignificantes, pero que tienes efectos
anti-catabólicos. Específicamente, los compuestos
de "tipo tetraciclina" son compuestos policíclicos que inhiben
las metaloproteinasas de los tejidos que degradan los componentes
de matriz extracelular que incluyen el colágeno y los
proteoglicanos, y que aún así presentan efectos antimicrobianos
insustanciales. Esta función de estos compuestos, así como de otros
compuestos de la familia de las tetraciclinas, puede estar
relacionada con la capacidad de dichos compuestos para formar
quelatos con iones de calcio y de zinc. Por ejemplo, se ha
demostrado que la doxiciclina inhibe la actividad de colagenasa en
el cartílago de las articulaciones.
Aunque los efectos de estos compuestos se han
investigado aislados, la presente invención comprende nuevas
combinaciones de agentes anabólicos, agentes
anti-catabólicos y agentes
anti-oxidantes que maximicen los efectos anabólicos
beneficiosos (de curación) y que minimicen cualquier efecto
potencialmente negativo. De este modo, la presente invención
proporciona nuevas combinaciones de estos agentes y de agentes
anti-oxidantes (en particular un aminoazúcar y un
GAG o un fragmento de GAG con un L-ergotionina) para
la protección, el tratamiento y la reparación de los tejidos
conectivos en humanos y en animales.
Estos compuestos presentan una variedad de
efectos beneficiosos en los tejidos conectivos de animales y
humanos, y, debido a que funcionan a través de una variedad de
mecanismos, actúan bien en combinación unos con otros. Aunque cada
compuesto tiene un número de funciones, pueden agruparse
aproximadamente de la siguiente manera: (1) agentes anabólicos, que
incluyen glucosamina, SAMe y AA, que promueven los procesos de
crecimiento en el cuerpo; (2) agentes
anti-catabólicos, tales como el sulfato de
condroitina, el sulfato de pentosano, el colágeno de tipo II y las
tetraciclinas que inhiben los procesos destructivos o catabólicos; y
(3) antioxidantes, tales como SOD y L-ergotionina,
que previenen el daño en los tejidos atrapando las especies tóxicas
de oxígeno (radicales libres). Naturalmente, algunos compuestos
podrían clasificarse en más de un grupo, en virtud de que sus
funciones solapen. La presente invención establece que las
combinaciones de estos compuestos funcionarían bien.
Los presentes inventores han investigado
determinadas combinaciones de los anteriores agentes y han
documentado una nueva respuesta en varias combinaciones. Se han
estudiado los efectos de determinadas combinaciones de sulfato de
condroitina, glucosamina, SAMe, ácido araquidónico, colágeno,
pentosano y superóxido dismutasa en cultivos de células
cartilaginosas de bovino adulto en diferentes experimentos (véase el
ejemplo 2). Determinadas combinaciones presentaron un efecto
inhibidor (hipometabólico) en este estudio concreto. Las nuevas
interacciones estimulantes y las inhibidoras podrían ser ambas
beneficiosas en varios estados de enfermedad. Por ejemplo, un
estado hipermetabólico es parte de la patogénesis de algunas
enfermedades. En dichas enfermedades una respuesta inhibidora
(hipometabólica) sería beneficiosa para el individuo. Se han
planeado estudios futuros para investigar los efectos de un
intervalo de concentraciones en los agentes estudiados en varios
modelos experimentales. Nótese que tanto los aumentos como las
disminuciones de la actividad biosintética son nuevas interacciones
y podrían ser beneficiosas para los organismos en circunstancias
seleccionadas. Por ejemplo, muchos investigadores creen actualmente
que la osteoartritis tiene un componente hipermetabólico,
especialmente en las etapas iniciales de la patogénesis. Los
investigadores están divididos en cuanto a si el tratamiento
deberían enfocarse a agentes que estimulen la producción de matriz
cartilaginosa, o a agentes que sean inhibidores y por tanto hagan
que el entorno del cartílago sea más hipometabólico, lo que a su
vez podría tener un efecto estabilizador sobre el tejido
cartilaginoso.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse a través de cualquier ruta, incluyendo
intramuscularmente, intravenosamente, oralmente, subcutáneamente,
rectalmente, tópicamente, transcutáneamente, intranasalmente e
intraarticularmente, sublingualmente, intraperitonealmente.
Asimismo, se puede usar cualquier sal de cualquier compuesto
presente para favorecer la absorción, por ejemplo HCl de
glucosamina, sulfato de glucosamina, sulfato sódico de condroitina,
etc. Adicionalmente, la composición se puede administrar en todas
las formas de dosis comunes, incluyendo las formas de dosificación
de liberación extendida, por ejemplo, píldoras, comprimidos,
cápsulas, etc.
Los intervalos de dosis de las composiciones de
la presente invención variarán dependiendo de las necesidades del
humano o animal al que se administren las composiciones. Los
intervalos de dosificación correspondientes a los diversos
componentes descritos anteriormente son los mostrados a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis están diseñadas para cubrir el
espectro de pesos corporales desde animales pequeños a animales
grandes, considerando a los humanos en el medio. Los siguientes
ejemplos son ilustrativos.
En nuestras investigaciones preliminares se
indujo inestabilidad quirúrgica en la articulación entre el fémur y
la tibia de conejos blancos de Nueva Zelanda mediante una
modificación de la técnica de Hulth. Tras la operación se sometió a
los conejos a ejercicio 1 hora al día. Se evaluaron las fórmulas
dietarias experimentales para determinar el efecto de
estabilización sobre los cartílagos. Se investigó la dieta estándar
Harland (Teklad) para conejo (control); una dieta estándar que
también contiene un 2% de aceite fúngico que contiene un 40% de AA
en peso (Arasco); y una dieta estándar que también contiene ácido
araquidónico y glucosamina/condroitina. A las 16 semanas, se
extrajeron los femorales condilares de todos los conejos y se evaluó
cuantitativamente la degeneración de los cartílagos con un sistema
de gradiente histológico-histoquímico de Mankin
modificado con portaobjetos teñidos con safranin-O.
Los cartílagos de todas las articulaciones con inestabilidad
quirúrgica exhibieron diversos grados de lesiones degenerativas
macroscópicas. Nuestros resultados preliminares indicaron que la
adición de ácido araquidónico a glucosamina/sulfato de condroitina
tiene el potencial de producir una nueva interacción en el
cartílago. Esta nueva interacción tiene el potencial de presentar un
efecto modulador del cartílago.
Se extrajo asépticamente cartílago articular de
articulaciones humanas o animales y se colocó en una placa petri
grande en una pequeña cantidad de DMEM/F-12 ó de
F-12. Se cortó el tejido hasta unas dimensiones de
1-2 mm y se transfirió a un matraz de cultivo
pequeño que contenía 20 mL de DMEM o de F-12 + 400
u/mL de colagenasa. Se llevó el matraz al agitador y se incubó
durante una noche.
Se aspiró repetidamente el resultado de la
digestión celular para aumentar la liberación de células. A
continuación se llevó la digestión celular a un tubo de centrífuga
esterilizado de 50 mL y se centrifugó en el Beckman a 1000 RPM
durante 10 minutos. Se desechó el medio con una pipeta y se añadió
DMEM/F-12 fresco que contenía un 1% de FCS.
Dependiendo del tamaño de la partícula, se añadieron aproximadamente
20-40 mL de medio. Se determinaron las cuentas
celulares mediante hemocitómetro y la digestión se completó hasta
una concentración de 100.000 células/0,2 mL.
Para llevar a cabo la síntesis de GAG, se
colocaron alícuotas de 0,2 mL en cada pocillo de una placa de 96
pocillos usando un pipeteador de 8 canales, y se permitió que las
células se unieran durante 24 horas. Se retiró el medio y se
añadieron 0,3 mL de medio fresco de FCS al 1% durante
2-3 días. El día del experimento, se retiró el
medio y se añadieron las disoluciones experimentales que contenían
isótopo de sulfato 35. Se continuó con la incubación durante 4
horas. Finalización: al final del periodo de incubación, se retiró
el medio de marcado, y enjuagó repetidamente la capa de células con
0,3 mL de DMEM o de F-12 frío (aproximadamente 5X),
y se congeló la capa de células para realizar el conteo.
La capa de células de los experimentos de
síntesis fue calentada a 50 grados después de añadir 100 uL de NaOH
1 N durante un periodo de 2 horas. Se añadieron 200 uL de
centelleante y las placas fueron llevadas al contador. Se usó el
programa n sulfate con un tiempo de conteo de 1 minuto. Los datos se
expresaron como CPM/100.000 células.
En este modelo, en las concentraciones
estudiadas, las combinaciones representativas presentaron un efecto
inhibidor (hipometabólico) en este estudio concreto. Este efecto
hipometabólico podría ser beneficioso en varios estados de
enfermedad, de hecho las nuevas interacciones estimuladoras e
inhibidoras podrían ser ambas beneficiosas en varios estados de
enfermedad. Por ejemplo, un estado hipermetabólico es parte de la
patogénesis de algunas enfermedades. En dichas enfermedades una
respuesta inhibidora (hipometabólica) sería beneficiosa para el
individuo. Se han planificado estudios futuros para investigar los
efectos de un intervalo de concentraciones de los agentes
estudiados en varios modelos experimentales. Nótese que tanto los
aumentos como los descensos de la actividad biosintética son
interacciones nuevas y podrían ser beneficiosas para los organismos
en determinadas circunstancias seleccionadas. Por ejemplo, muchos
investigadores creen actualmente que la osteoartritis tiene un
componente hipermetabólico, especialmente en las etapas iniciales de
la patogénesis. Los investigadores están divididos en cuanto a si
el tratamiento debería centrarse en los agentes que estimulan la
producción de matriz cartilaginosa, o en los agentes que son
inhibidores y por tanto hacen que el entorno del cartílago sea más
hipometabólico, lo que a su vez podría tener un efecto estabilizador
sobre el tejido cartilaginoso.
Un niño de 4 años presenta artritis reumatoide
juvenil en la que el sistema inmune ataca inapropiadamente a
tejidos conectivos endógenos con anticuerpos contra colágeno nativo
de tipo II. La inflamación resultante y la degradación de cartílago
provocan dolor y disfunción en las articulaciones sinoviales. Los
tratamientos actuales incluyen corticosteroides que suprimen de
forma no selectiva el sistema inmune, dejando de este modo al
cuerpo vulnerable frente a enfermedades infecciosas, o metotrexato,
que inhibe la síntesis, reparación y replicación celular de ADN,
afectando de este modo no sólo al sistema inmune sino también a la
mucosa intestinal y la médula ósea. A dicho niño se le administran
2 mg de colágeno de tipo II diariamente, y 10 mg de SOD diariamente.
El colágeno disminuye el ataque inmune inapropiado, y la SOD
desactiva radicales libres destructivos que dañan a las células.
Previniendo el daño celular, la SOD ayuda a maximizar la función
normal de las células de tejido conjuntivo. Esta combinación no
tiene efectos secundarios dañinos en dosis terapéuticas y es una
adición beneficiosa a las terapias actuales de la artritis
reumatoide.
Un caballo de carreras purasangre de 6 años de
edad presenta inflamación neutrofílica del carpo. En esta condición,
el trauma en los tejidos de la articulación afecta a las células y
por tanto da como resultado la liberación de citoquinas que atraen
grandes cantidades de neutrófilos en el espacio sinovial. Esta
respuesta es beneficiosa en casos de sepsis, pero en condiciones no
sépticas los neutrófilos no proporcionan ningún servicio útil al
animal. De hecho, debido a que los neutrófilos producen diversos
compuestos degradadores, que incluyen moléculas de superóxido, su
presencia en la articulación contribuye a un ciclo vicioso de
inflamación, daño en el tejido y aumento de la inflamación.
Actualmente esta afección se trata con fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales, los cuales
suprimen la síntesis de prostaglandina y por tanto presentan muchos
efectos secundarios. A este caballo se le administró una mezcla de
100 mg de diacerina, 200 mg de pentosano y 1000 mg de SAMe. La
diacerina y el pentosano inhiben ambos la quimiotaxis (la atracción
de las células sanguíneas blancas hacia el área afectada) y por
tanto reducen el número de neutrófilos en la articulación.
Adicionalmente, el pentosano estimula la síntesis de fluido
sinovial y de este modo favorece la función normal de la
articulación. La diacerina inhibe la producción de superóxido; y ya
que la producción de superóxido es uno de los mecanismos mediante
los cuales los neutrófilos generan sus efectos dañinos, esta acción
de la diacerina es obviamente beneficiosa. El SAMe favorece la
estructura y la función de las membranas celulares, y por lo tanto
ayuda a reparar células de tejido articular afectadas, bloqueando
con ellos los eventos que inician la inflación dañina. Esta
combinación no tiene efectos secundarios nocivos en dosis
terapéuticas y supone una gran mejora sobre las terapias
actuales.
El especialista en la técnica comprenderá que
las combinaciones de los compuestos mostrados en la presente
invención pueden actuar sinérgicamente. Por ejemplo, se entiende que
la glucosamina tiene efectos estimuladores del metabolismo de
condrocitos, lo que, en sí mismo, ayuda a paliar enfermedades de
degradación de cartílagos. Sin embargo, un aumento del metabolismo
celular también puede producir un aumento en la producción de
radicales libres, como sub-producto natural de la
fosforilación oxidativa. El aumento de la producción de radicales
libres diluiría los efectos beneficiosos de la administración de
glucosamina. Combinando L-ergotioneina con
glucosamina, es de esperar que se produzca un aumento en el
metabolismo y una reducción en el daño debido a radicales libres,
proporcionando un mayor beneficio que cuando se administran los
compuestos que conducen a uno de estos efectos. Por lo tanto, el
especialista en la técnica, en base a las enseñanzas de la presente
invención, entendería que combinar glucosamina con
L-ergotioneina sería más beneficioso que
proporcionarlas por separado. La sinergia que existe entre
determinados compuestos en la presente invención también permite el
uso de menores dosis de cada compuesto. Aunque estos compuestos son
bastante seguros, puede existir un potencial de efectos
secundarios. Por ejemplo, dosis mayores de sulfato de glucosamina o
de sulfato de condroitina pueden provocar molestias
gastrointestinales en determinados individuos. Adicionalmente, estos
compuestos son costosos; por estas razones es deseable la
posibilidad de minimizar la dosis consiguiendo los mismos efectos
beneficiosos.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
aminoazúcar y L-ergotionina.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
glicosaminoglicano (GAG) o uno o más fragmentos del mismo y
L-ergotionina.
3. Una composición farmacéutica como la
reivindicada en la reivindicación 1, en la que el aminoazúcar es
glucosamina, N-acetilglucosamina o una sal de uno
de ellos.
4. El uso de un aminoazúcar y de
L-ergotionina en la preparación de un agente para el
tratamiento, reparación o prevención de daño en tejidos
conectivos.
5. El uso de un glicosaminoglicano (GAG) o de
uno o más fragmentos del mismo y de L-ergotionina en
la preparación de un agente para el tratamiento, reparación o
prevención de daño en tejidos conectivos.
6. El uso como el reivindicado en la
reivindicación 4, en el que el aminoazúcar es glucosamina,
N-acetilglucosamina o una sal de uno de ellos.
7. Una composición farmacéutica como la
reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para
usar en medicina.
8. Una composición farmacéutica como la
reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para
usar en el tratamiento, reparación o prevención de daño en tejidos
conectivos.
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