ES2302007T3 - Sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones. - Google Patents
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Abstract
Sales metálicas compatibles farmacológicamente de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H+/K+-ATPasa, en las que al menos un equivalente de carga positiva del ion metálico está contrarrestado por un ion hidroxilo, y sus hidratos.
Description
Sales alcalinas de inhibidores de la bomba de
protones.
La presente invención se refiere a sales
alcalinas de inhibidores de la bomba de protones. Las nuevas sales
pueden ser usadas en la industria farmacéutica para preparar
medicamentos.
Debido a su acción inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa, los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
tales como los conocidos, por ejemplo, por los documentos
EP-A-0005129,
EP-A-0166287,
EP-A-0174726 y
EP-A-0268956, son de considerable
importancia en la terapia de trastornos asociados con el aumento de
la secreción de ácido gástrico.
Ejemplos de compuestos activos de este grupo,
que son disponibles comercialmente o están en desarrollo clínico,
son
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(nombre INN o DCI: omeprazol),
(S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: esomeprazol),
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: pantoprazol),
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: lansoprazol),
2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol
(DCI: rabeprazol) y
5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5b]piridina
(DCI: tenatoprazol).
Debido a su mecanismo de acción, los derivados
de sulfinilo antes mencionados se denominan también inhibidores de
la bomba de protones o, de forma abreviada, PPI, por sus siglas en
inglés.
Por vez primera, la solicitud de patente europea
EP0080602 describe la preparación específica de una sal sódica y de
una sal cálcica de determinado compuesto de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol.
Más tarde, la solicitud de patente europea EP0124495 (patente de
EE.UU. nº 4738974) describe y reivindica nuevas sales del omeprazol
con cationes tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+},
Ca^{2+} o Ti^{4+}.
Una propiedad común de todos los PPI antes
mencionados es su sensibilidad a los ácidos (al final, esencial
para su eficacia) que se hace evidente en su fuerte tendencia a
descomponerse en un entorno neutro y en particular ácido, dando
lugar a productos de descomposición intensamente coloreados. En el
pasado, no han faltado esfuerzos considerables, a pesar de la
sensibilidad de los PPI a los ácidos, para obtener formas de
dosificación oral estables y almacenables, que comprenden estos
PPI. Un procedimiento muy común de obtener formas estables de
dosificación oral de PPI, tales como comprimidos, es la adición de
un compuesto con reacción alcalina, tal como el carbonato sódico, a
la forma de dosificación oral, con el fin de poner en medio ácido el
microentorno del PPI lábil, a un pH de 7 a 12 (véase la patente
europea 244380). En consecuencia, ahora son obtenibles formas de
dosificación oral (por ejemplo comprimidos o cápsulas) estables y
almacenables. Sin embargo, la preparación de estas formas de
dosificación oral es relativamente complicada y, también con
respecto al envasado, se han de tomar cierta complicadas
precauciones para que las formas de dosificación sean
suficientemente estables en el almacenamiento, incluso bajo
condiciones de almacenamiento extremas (por ejemplo en zonas
tropicales a temperaturas elevadas y con una humedad atmosférica
alta). Tampoco se han escatimado en el pasado esfuerzos para
adaptar la liberación de los PPI en el organismo humano de la mejor
manera posible a los respectivos requerimientos.
La solicitud de patente internacional WO
92/08716 describe un proceso químico que permite separar los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
en sus antípodas ópticos. Los compuestos mencionados como ejemplos
de preparación incluyen, entre otros, los compuestos (+) y (-)
-5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
[= (+) y (-) pantoprazol]. La solicitud de patente internacional WO
92/08716 menciona que los antípodas ópticos de los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles,
esto es, los enantiómeros (+) y (-) o los enantiómeros (R) y (S),
son útiles como compuestos activos en medicamentos para el
tratamiento de trastornos gastrointestinales. Para el modo de
aplicación y la dosificación de los compuestos activos, se hace
referencia, entre otros, a la patente europea 166 287.
En un simposio celebrado en Montreal en
septiembre de 1993, se presentó un póster de Kohl et al. que
mostraba la síntesis y la actividad biológica de enantiómeros de
pantoprazol.
Las solicitudes de patente internacional WO
94/24867 y WO 94/25028 reivindican el uso de los compuestos de (-)
y (+)-pantoprazol para el tratamiento de trastornos
gástricos en seres humanos. Se dice que cada estereoisómero tiene
ventajas médicas en comparación con los otros respectivos
estereoisómeros. Las descripciones también mencionan varias
posibles sales de los estereoisómeros distintas, y se da una
preferencia particular a la sal sódica.
En la solicitud de patente internacional WO
94/27988 (patente de EE.UU. nº 5693818) se describen ciertas sales
de (+)- y (-)-omeprazol, y métodos para su
preparación.
La solicitud de patente internacional WO
97/41114 describe cierto procedimiento para preparar sales de
magnesio de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
Lo que se describe en una manera ejemplar es, entre otras, la
preparación de la sal de magnesio de pantoprazol. De acuerdo con los
datos analíticos dados, la sal que se prepara es pantoprazol
magnesio en forma anhidra.
La solicitud de patente internacional WO
00/10995 (patente de EE.UU. nº 6410569) describe el dihidrato de la
sal magnésica de pantoprazol racémico.
La patente de EE.UU. nº 6369085 se refiere a una
nueva forma de la sal magnésica del enantiómero S del omeprazol
trihidrato y a procedimientos para preparar tal forma de sal
magnésica de S-omeprazol, y composiciones
farmacéuticas que la contienen.
La solicitud de patente internacional WO
02/045693 (documento DE 10061137) describe un nuevo preparado que
es adecuado para producir formas farmacéuticas de dosificación. En
el nuevo preparado, el ingrediente activo, que es por ejemplo un
PPI o una sal del mismo, está presente en forma dispersa de una
manera esencialmente uniforme en una matriz excipiente compuesta
por uno o más excipientes elegidos entre el grupo de alcohol graso,
triglicérido, glicérido parcial y éster de ácido graso.
La patente de EE.UU. nº 5.997.903 se refiere a
formas orales de presentación para el pantoprazol, que consisten en
un núcleo, una capa intermedia y una capa exterior que es resistente
a los jugos gástricos.
La solicitud de patente internacional WO
04/013126 describe (S)-pantoprazol magnesio e
hidratos del mismo.
Se ha encontrado ahora que pueden producirse
sales de PPI con reacción alcalina que, a causa de sus propiedades
y de su alta estabilidad, son extraordinariamente adecuadas para el
posterior procesado en formas de dosificación oral, incluso sin la
adición de otro compuesto con reacción alcalina.
En consecuencia, la invención proporciona, en un
aspecto general, sales con reacción alcalina de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
con actividad inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa.
De acuerdo con la invención, se entiende que las
"sales con reacción alcalina" incluyen sales de metales
farmacológicamente compatibles de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
con actividad inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa, en las que al menos un
equivalente de carga positiva del ion metálico está contrarrestado
por un ion hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, se
entiende que los
"piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
con actividad inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa" incluyen pantoprazol,
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol en forma
racémica, así como los enantiómeros de estos compuestos, tales como
(R)- y (S)-pantoprazol, (R)- y
(S)-omeprazol, (R)- y
(S)-lansoprazol, (R)- y
(S)-rabeprazol y (R)- y
(S)-tenatoprazol en forma pura, sus mezclas en
cualquier relación que se desee, incluyendo en particular un
enantiómero que está sustancialmente libre del otro enantió-
mero.
mero.
En particular, las sales con reacción alcalina
de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
con actividad inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa'' de acuerdo con la presente
invención pueden caracterizarse por la fórmula general 1
(1)[Me]_{x}[PPI]_{Y}[OH]_{Z}
en la
que
Me es un ion metálico divalente aceptable
farmacológicamente,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol,
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, y sus
enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es un número entero positivo, de 1 a 3,
Y es un número entero positivo, de 1 a 5, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 5,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
\newpage
Más en particular, la invención proporciona
compuestos de fórmula 1, en la que
Me es un ion metálico divalente aceptable
farmacológicamente, elegido entre magnesio, calcio y zinc,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol,
omeprazol, lansoprazol y rabeprazol, y sus enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es un número entero positivo, de 1 a 3, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto preferido de la presente invención son
compuestos de fórmula 1 en la que
Me es magnesio
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol,
(R)-pantoprazol y
(S)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3, y
Z es el número 1 ó 3
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto particularmente preferido de la
presente invención son compuestos de fórmula 1 en la que
Me es magnesio
PPI es (S)-pantoprazol,
sustancialmente libre de (R)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3, y
Z es el número 1 ó 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora que la sal sódica de (-)-
o (S)-pantoprazol, que es particularmente preferida
en la solicitud de patente internacional WO 94/24867, no forma una
forma de almacenamiento estable. Intentando obtener una forma de
dosificación estable para (-)-pantoprazol, se ha
encontrado ahora que las sales de magnesio con reacción alcalina de
(S)-pantoprazol, en particular en la forma de
hidrato, tienen propiedades de estabilidad sorprendentemente altas,
haciendo de ellas candidatos particularmente adecuados para ser
usadas en formas de dosificación oral o sólidas. En comparación con
la sal sódica de (-)-pantoprazol, tienen propiedades
de estabilidad considerablemente mejores. Así, por ejemplo, el
compuesto de fórmula 1 en la que Me es magnesio, PPI es
(S)-pantoprazol, X es 1, Y es 1 y Z es 1 en su forma
de hidrato, es, a 70ºC, completamente estable durante una semana, y
prácticamente no muestra decoloración o descomposición, mientras que
en el mismo periodo de tiempo, y en condiciones idénticas, el color
del hidrato de (-)-pantoprazol sódico cambia a
pardo, con la formación de cantidades considerables de productos de
descomposición. Además, el compuesto de fórmula 1, en la que Me es
magnesio, PPI es (S)-pantoprazol, X es 1, Y es 1 y Z
es 1 en su forma de hidrato, muestra una disolución sorprendente e
inesperadamente más rápida que el pantoprazol magnésico racémico
dihidrato.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención y sus hidratos pueden usarse para el tratamiento y la
prevención de todos los trastornos que pueden ser tratados o
prevenidos usando PPI. En particular, los compuestos de acuerdo con
la presente invención y sus hidratos pueden usarse para tratar
trastornos gástricos. En este contexto, ha de hacerse una mención
particular de la relativamente elevada estabilidad de los compuestos
de acuerdo con la presente invención y sus hidratos. Por ejemplo,
en el almacenamiento bajo condiciones atmosféricas, la suma de
subproductos en
[Mg][(S)-pantoprazol][OH]xH_{2}O se
mantiene prácticamente constante, mientras que en el caso del
(-)-pantoprazol sódico, bajo condiciones idénticas
(almacenamiento a 60-70ºC), la pureza (según la
HPLC) desciende de 99,5 a 96-97%. Esta estabilidad
de almacenamiento relativamente elevada hace a los compuestos de
acuerdo con la presente invención y a sus hidratos particularmente
adecuados para ser usados en medicamentos.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención y a sus hidratos se preparan de una manera específica
haciendo reaccionar el PPI con una sal de Me en presencia de un
hidróxido alcalino, o a partir de una sal de PPI fácilmente soluble
(por ejemplo (-)-pantoprazol sódico), usando, por
ejemplo, una sal de magnesio tal como cloruro de magnesio, una
solución de hidróxido sódico, en agua o en mezclas de agua con
disolventes orgánicos polares (por ejemplo alcoholes,
preferentemente metanol, etanol o isopropanol, o cetonas,
preferentemente acetona).
Las sales de Me adecuadas para ser usadas en el
procedimiento son, por ejemplo, cloruro de Me, bromuro de Me,
fluoruro de Me, yoduro de Me, formiato de Me, acetato de Me,
propionato de Me, gluconato de Me o carbonato de Me También es
posible hacer reaccionar alcóxidos de Me (por ejemplo metóxido de
Me, etóxido de Me, isopropóxido de Me, butóxido de Me, hexóxido de
Me o fenóxido de Me) en medio alcoholato con una sal de PPI
fácilmente soluble en presencia de una solución de hidróxido
alcalino, y cristalizar la sal de PPI alcalina en su forma hidrato
mediante la adición de agua. Además es posible recristalizar los
compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos en
mezclas de metanol y agua.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención
con más detalle. P. de f. indica punto de fusión, min indica
minutos y h indica horas.
Se disuelven 10,7 g de pantoprazol sódico
sesquihidrato en 110 ml de agua. Se añaden 2,48 g de NaOH al 40% a
25ºC, y la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 5,01 g de
cloruro de magnesio hexahidrato en 20 ml de agua, y la solución se
añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal
sódica de pantoprazol. Se sigue agitando durante 1 h. La suspensión
resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 50 ml
de agua. El precipitado se resuspende en 100 ml de agua y de nuevo
se filtra y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a
40-45ºC, para dar 10,76 g (94,6%) del compuesto del
título, de p. de f. 184-187ºC (con descomposición)
en forma de un sólido blanquecino.
Análisis
Se disuelven 10,9 g de sal sódica de
(-)-pantoprazol en 110 ml de agua. Se añaden 2,48 g
de NaOH al 40% a 50ºC, y la solución se agita durante 1 hora. La
solución se enfría a temperatura ambiente. Se disuelven 5,01 g de
cloruro de magnesio hexahidrato en 20 ml de agua. La solución de
cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a
la solución de sal sódica de (-)-pantoprazol. Se
sigue agitando durante 18 h. La suspensión resultante se filtra con
succión y el precipitado se lava con 50 ml de agua. El precipitado
se resuspende en 100 ml de agua y de nuevo se filtra y se seca en un
secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para
dar 10,01 g (88,0%) del compuesto del título, de p. de f.
164-167ºC (con descomposición) en forma de un
sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} =
-123 (c = 0,5, metanol)
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,0 g de sal sódica de
(+)-pantoprazol en 50 ml de agua. Se añaden 1,23 g
de NaOH al 40% a 35ºC, y la solución se agita durante 1 hora. La
solución se enfría a temperatura ambiente. Se disuelven 2,50 g de
cloruro de magnesio hexahidrato en 15 ml de agua. La solución de
cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a
la solución de sal sódica de (+)-pantoprazol. Se
sigue agitando durante 18 h. La suspensión resultante se filtra con
succión y el precipitado se lava en 3 porciones con 50 ml de agua y
se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a
50-55ºC, para dar 4,33 g (74,6%) del compuesto del
título, de p. de f. 161-165ºC (con descomposición)
en forma de un sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} =
+112 (c = 0,5, metanol)
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 25,0 g de pantoprazol sódico
sesquihidrato en 250 ml de agua. Se añaden 1,33 ml de NaOH al 40% a
25ºC, y la solución se agita durante 15 min. Se disuelven 3,92 g de
cloruro de magnesio hexahidrato en 31 ml de agua. La solución de
cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a
la solución de sal sódica de pantoprazol. Se sigue agitando durante
2,5 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el
precipitado se lava en 3 porciones con 150 ml de agua. El
precipitado se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a
40-45ºC, para dar 12,47 g (52,7%) del compuesto del
título, de p. de f. 182-185ºC (con descomposición)
en forma de un sólido blanquecino.
\newpage
Análisis
Se disuelven 6,0 g de
(-)-pantoprazol sódico en 60 ml de agua. Se añaden
0,49 g de NaOH al 40% a 30-35ºC, y se agita durante
15 min. Se disuelven 1,02 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 8
ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade gota a gota
bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de
(-)-pantoprazol. Se sigue agitando durante 18 h. La
suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava
en 2 porciones con 50 ml de agua. El precipitado se seca en un
secador bajo vacío (< 50 mbares) a 60ºC, para dar 2,41 g (48,3%)
del compuesto del título, de p. de f. 162-166ºC (con
descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} =
-125 (c = 0,5 en metanol)
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,0 g de
(+)-pantoprazol sódico en 50 ml de agua. Se añaden
0,27 ml de NaOH al 40% a 30-35ºC, y la solución se
agita durante 15 min. Se disuelven 0,78 g de cloruro de magnesio
hexahidrato en 6 ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se
añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal
sódica de (+)-pantoprazol. Se sigue agitando
durante 2 días. La suspensión resultante se filtra con succión y el
precipitado se lava en 3 porciones con 25 ml de agua. El precipitado
se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40ºC, para dar
2,10 g (40,1%) del compuesto del título, de p. de f.
161-166ºC (con descomposición) en forma de un
sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} =
+114,5 (c = 0,5 en metanol)
\newpage
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 21,6 g de pantoprazol sódico
sesquihidrato en 250 ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y
la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 5,55 g de cloruro
cálcico (seco) en 50 ml de agua. La solución de cloruro cálcico se
añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de
pantoprazol sódico. Se sigue agitando durante 20 horas. La
suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava
con 200 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50
mbares) a 40-45ºC, para dar 21,86 g (91,8%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de
Karl-Fischer): 7,6%
P. de f.: 157-160ºC (con
descomposición)
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 22,7 g de
(-)-pantoprazol sódico (húmedo, 0,05 mmoles) en 250
ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y la solución se agita
durante 1 hora a 40ºC. Se disuelven 5,55 g de cloruro cálcico en 50
ml de agua. La solución de cloruro cálcico se añade gota a gota
bajo agitación, a 25ºC, a la solución de pantoprazol sódico. Se
sigue agitando durante 20 h. La suspensión resultante se filtra con
succión y el precipitado se lava con 200 ml de agua y se seca en un
secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para
dar 21,44 g (89,9%) del compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino.
Agua (valoración por el método de
Karl-Fischer): 7,8%
P. de f.: 137-147ºC (con
descomposición)
\newpage
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 21,6 g de pantoprazol sódico
sesquihidrato en 250 ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y
la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 6,80 g de cloruro
de zinc (seco) en 50 ml de agua. La solución de cloruro de zinc se
añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal
sódica de pantoprazol. Se sigue agitando durante 20 horas. La
suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava
con 200 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50
mbares) a 40-45ºC, para dar 23,08 g (94,2%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de
Karl-Fischer): 5,1%
P. de f.: 167-179ºC (con
descomposición)
Análisis
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 22,7 g de
(-)-pantoprazol sódico (húmedo, 0,05 moles) en 250
ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y la solución se agita
durante 1 hora. Se disuelven 6,80 g de cloruro de zinc (seco) en 50
ml de agua. La solución de cloruro de zinc se añade gota a gota
bajo agitación, a 25ºC, a la solución de pantoprazol sódico. Se
sigue agitando durante 20 horas. La suspensión resultante se filtra
con succión y el precipitado se lava con 200 ml de agua y se seca
en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC,
para dar 22,87 g (94,2%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de
Karl-Fischer): 4,3%
P. de f.: 163-173ºC (con
descomposición)
\newpage
Análisis
Se disuelven 6,20 kg de
(-)-pantoprazol sódico (húmedo, 14,06 moles) en 64 l
de agua. Se añaden 0,56 kg de NaOH a temperatura ambiente, y la
solución se agita durante 1 hora a 40ºC. La solución se enfría a
temperatura ambiente. Se disuelven 2,86 kg de cloruro de magnesio
hexahidrato en 11,4 l de agua. La solución de cloruro de magnesio
se añade bajo agitación a 25ºC a la solución de
(-)-pantoprazol sódico. Se sigue agitando durante
18 horas. La suspensión resultante se centrifuga, y el precipitado
se lava con 41 l de agua y se seca en un secador bajo vacío (<
50 mbares) a 40-45ºC, para dar 3,97 kg (58,84%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Pureza (HPLC): 99,4%
ee: >99%
Agua (valoración por el método de
Karl-Fischer): 7,7%
Análisis
Los compuestos según la presente invención y sus
hidratos tienen propiedades farmacológicas útiles, que los hacen
utilizables comercialmente. En particular, tienen un pronunciado
efecto inhibidor sobre la secreción de ácido gástrico y una
excelente acción protectora gastrointestinal en animales de sangre
caliente, en particular en el hombre. Debido a sus características
de estabilidad únicas, los compuestos de acuerdo con la presente
invención y sus hidratos son particularmente adecuados para la
producción de formas de dosificación de PPI orales estables. Por la
presencia del ion hidroxilo en los compuestos de acuerdo con la
presente invención, los PPI, que son inestables a los ácidos y
susceptibles a trazas de ácido, tienen una
auto-protección frente a la descomposición no
deseada en el almacenamiento.
En el contexto de la invención, "protección
gastrointestinal" se ha de entender como la prevención y el
tratamiento de trastornos gastrointestinales, en particular
lesiones y trastornos gastrointestinales inflamatorios (tales como,
por ejemplo, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, gastritis,
intestino irritable debido a un aumento de la producción de ácido o
como consecuencia de medicamentos, GERD, enfermedad de Crohn, IBD)
que pueden ser causados, por ejemplo, por microorganismos (por
ejemplo Helicobacter pilori), toxinas bacterianas,
medicamentos (por ejemplo ciertos fármacos antiflogísticos y
antirreumáticos), productos químicos (por ejemplo etanol), ácido
gástrico o estrés.
Con sus excelentes propiedades, los compuestos
de acuerdo con la presente invención seleccionados y sus hidratos,
en varios modelos para la determinación de propiedades
antiulcerógenas y antisecretoras, son sorprendentemente superiores
claramente a los compuestos de la técnica anterior, en particular en
lo que se refiere a su estabilidad y sus propiedades
farmacológicas. Debido a estas propiedades, los compuestos
[Mg][(S)-pantoprazol][OH]xH_{2}O y
[Mg]_{2}[(S)-pantoprazol]_{3}[OH]xH_{2}O por ejemplo son muy adecuados para ser usados en medicina humana y veterinaria, en la que se usan, en general, para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos gastrointestinales.
[Mg]_{2}[(S)-pantoprazol]_{3}[OH]xH_{2}O por ejemplo son muy adecuados para ser usados en medicina humana y veterinaria, en la que se usan, en general, para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos gastrointestinales.
En consecuencia, la invención proporciona además
compuestos de acuerdo con la invención y sus hidratos, para ser
usados en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades
anteriormente mencionadas.
La invención abarca también el uso de compuestos
de acuerdo con la presente invención y sus hidratos para preparar
medicamentos usados para el tratamiento y/o la profilaxis de las
enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invención proporciona también
medicamentos que comprenden compuestos de acuerdo con la invención
y sus hidratos.
Los medicamentos se preparan por procedimientos
que son conocidos per se, que son familiares a los
profesionales expertos en la técnica. Como medicamentos, los
compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos se
emplean como tales o bien, preferentemente, en combinación con
auxiliares o vehículos farmacéuticos adecuados en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios,
emplastos (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones o
soluciones, en donde el contenido de compuesto activo es
ventajosamente de 0,1 a 95% y en donde es posible producir formas
farmacéuticas de dosificación (por ejemplo formas de liberación en
flujo o formas entéricas) que, mediante la apropiada elección de
auxiliares y vehículos, se preparan adaptadas para el compuesto
activo y/o el comienzo de la acción que se desee, y/o su
duración.
Los auxiliares o vehículos adecuados para las
formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidos por los
profesionales con experiencia en la técnica. Además de disolventes,
agentes de formación de geles, bases de supositorios, auxiliares
para confección de comprimidos y otros vehículos para los compuestos
activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, antiespumantes, agentes de enmascaramiento del sabor,
conservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular,
promotores de la permeación y agentes formadores de complejos (por
ejemplo ciclodextrinas).
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención y sus hidratos pueden ser administrados oralmente,
parenteralmente o por vía percutánea.
En medicina humana se ha encontrado
generalmente que es ventajoso administrar los compuestos según la
invención y sus hidratos, cuando se dan diariamente, en una dosis
diaria de aproximadamente 0,1 a 2, preferentemente de 0,2 a 1,5 y
en particular de 0,3 a 1,1 mg/kg de peso corporal (basado en PPI),
si es apropiado en forma de varias dosis individuales,
preferentemente de 1 a 4, para obtener el resultado deseado. Para
tratamiento parenteral, es posible usar dosis similares o dosis
generalmente más bajas (en particular cuando los compuestos activos
se administran por vía intravenosa). La dosificación óptima y el
tipo de administración de los compuestos activos que se requieren
en cada caso pueden ser determinados fácilmente por un experto en la
técnica.
Otro aspecto de la presente invención es
entonces un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con
la presente invención o su hidrato, junto con productos auxiliares
habituales, en el que la dosis simple comprende de 10 a 100 mg de
PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la invención
o su hidrato, junto con productos auxiliares habituales, en el que
la dosis simple comprende de 20 a 80 mg de
(-)-pantoprazol.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para tratar
trastornos gastrointestinales.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para tratar
trastornos gastrointestinales en pacientes que son metabolizadores
lentos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para
tratar trastornos gastrointestinales en pacientes que tienen riesgo
de interacciones con fármacos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para
tratar trastornos gastrointestinales en pacientes que necesitan la
inhibición de la secreción de ácido durante un periodo de tiempo
más largo.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser
usado en pacientes que son metabolizadores lentos, que comprende un
compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con
sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual
comprende de 10 a 100 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser
usado en pacientes que son metabolizadores lentos, que comprende un
compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con
sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual
comprende de 20 a 80 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser
usado en pacientes que tienen riesgo de interacciones con fármacos,
que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su
hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la
dosis individual comprende de 10 a 100 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser
usado en pacientes que tienen riesgo de interacciones con fármacos,
que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su
hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la
dosis individual comprende de 20 a 80 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser
usado en pacientes que tienen necesidad de inhibición de la
secreción de ácido durante un periodo de tiempo más largo, que
comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato,
junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis
individual comprende de 10 a 100 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser
usado en pacientes que tienen necesidad de inhibición de la
secreción de ácido durante un periodo de tiempo más largo, que
comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato,
junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis
individual comprende de 20 a 80 mg del PPI.
Si un compuesto de acuerdo con la presente
invención o su hidrato se va a usar para tratar las enfermedades
antes mencionadas, los preparados farmacéuticos pueden comprender
también uno o más ingredientes activos farmacológicamente de otros
grupos de medicamentos. Los ejemplos que pueden mencionarse son:
tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, p.
ej. diazepam), fármacos espasmolíticos (p. ej. bietamiverina o
camilofina), fármacos anticolinérgicos (p. ej. oxifenciclimina o
fencarbamida), anestésicos locales (p. ej. tetracaína o procaína),
opcionalmente también enzimas, vitaminas o aminoácidos.
En este contexto, se da un énfasis particular a
la combinación de los compuestos de acuerdo con la presente
invención con otros productos farmacéuticos que amortiguan o
neutralizan el ácido gástrico, o que inhiben la secreción de ácido,
tales como, por ejemplo, antiácidos (tal como, por ejemplo,
magaldrato) o bloqueantes H_{2} (p. ej. cimetidina, ranitidina),
y con antagonistas de la gastrina con la intención de potenciar la
acción principal en un sentido aditivo o superaditivo y/o eliminar o
reducir efectos secundarios u obtener un establecimiento más rápido
de la acción. También cabe mencionar la combinación fija o libre con
NSAIDs (siglas en inglés de "fármacos antiinflamatorios no
esteroides") (tales como, por ejemplo, etofenamato, diclofenac,
indometacina, ibuprofeno o piroxicam) para prevenir el daño
gastrointestinal causado por los NSAIDs, o con sustancias
antibacterianas (tales como, por ejemplo, cefalosporinas,
tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o bien sal
de bismuto) para controlar el Helicobacter pylori. Los
participantes de la combinación antibacteriana que cabe mencionar
son, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina,
cefoxitina, cefotaxima, imipenem, gentamicina, amicacina,
eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina,
azitromicina y combinaciones de los mismos (p. ej. claritromicina +
metronidazol o amoxicilina + claritromicina).
Claims (12)
1. Sales metálicas compatibles
farmacológicamente de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
con actividad inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa, en las que al menos un
equivalente de carga positiva del ion metálico está contrarrestado
por un ion hidroxilo, y sus hidratos.
2. Sales metálicas compatibles
farmacológicamente según la reivindicación 1ª, en las que los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
con actividad inhibidora de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa se eligen entre el grupo de
pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol,
(R)- y (S)-pantoprazol, (R)- y
(S)-omeprazol, (R)- y
(S)-lansoprazol, (R)- y
(S)-rabeprazol y (R)- y
(S)-tenatoprazol, y sus hidratos.
3. Sales metálicas compatibles
farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas
por la fórmula general 1
(1)[Me]_{x}[PPI]_{Y}[OH]_{Z}
en la
que
Me es un ion metálico divalente aceptable
farmacológicamente,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol,
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, y sus
enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es un número entero positivo, de 1 a 3,
Y es un número entero positivo, de 1 a 5, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 5,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y
sus hidratos.
4. Sales metálicas compatibles
farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas
por la fórmula general 1 de la reivindicación 3ª, en la que
Me es un ion metálico divalente aceptable
farmacológicamente, elegido entre magnesio, calcio y zinc,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol,
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, y sus
enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es un número entero positivo, de 1 a 3, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y
sus hidratos.
5. Sales metálicas compatibles
farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas
por la fórmula general 1 de la reivindicación 3ª, en la que
Me es magnesio
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol,
(R)-pantoprazol y
(S)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3, y
Z es el número 1 ó 3
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y
sus hidratos.
6. Sales metálicas compatibles
farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas
por la fórmula general 1 de la reivindicación 3ª, en la que
Me es magnesio
PPI es (S)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3,
Z es el número 1 ó 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y
sus hidratos.
7. Sal metálica compatible farmacológicamente
según la reivindicación 1ª, que es Mg[pantoprazol]OH,
y sus hidratos.
8. Sal metálica compatible farmacológicamente
según la reivindicación 1ª, que es
Mg[(S)-pantoprazol]OH, y sus hidratos.
9. Sal metálica compatible farmacológicamente
según la reivindicación 1ª, que es
Mg_{2}[pantoprazol]_{3}OH, y sus hidratos.
10. Sal metálica compatible farmacológicamente
según la reivindicación 1ª, que es
Mg_{2}[(S)-pantoprazol]_{3}OH, y sus
hidratos.
11. Medicamento que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, junto con auxiliares
habituales.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 10ª para la preparación de un medicamento
para tratar trastornos gastrointestinales.
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