ES2301084T3 - IN SITU TRAINING IMPLANT FOR ANIMALS. - Google Patents

Abstract

Composición para formar un implante sólido in situ dentro de un organismo mediante la exposición a fluidos corporales, adecuada para una liberación controlada de material bioactivo, que comprende un polímero termoplástico, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, que es insoluble en medios acuosos o fluidos corporales de seres humanos o de animales, un disolvente orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble en agua, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, un adyuvante biocompatible, soluble en agua y farmacéuticamente aceptable y un agente biológicamente activo, caracterizada porque la cantidad en peso de dicho disolvente es superior a la de dicho polímero termoplástico y porque el adyuvante se selecciona del grupo que consiste en etanol, glicerol y glicerol formal.Composition for forming a solid implant in situ within an organism by exposure to body fluids, suitable for a controlled release of bioactive material, which comprises a thermoplastic, biodegradable, pharmaceutically acceptable polymer, which is insoluble in aqueous media or body fluids of beings. human or animal, a water insoluble or slightly water soluble, biodegradable, pharmaceutically acceptable organic solvent, a biocompatible, water soluble and pharmaceutically acceptable adjuvant and a biologically active agent, characterized in that the amount by weight of said solvent is greater than that of said thermoplastic polymer and because the adjuvant is selected from the group consisting of ethanol, glycerol and formal glycerol.

Description

Implante de formación in situ para animales. In situ training implant for animals.

Se han hecho muchos intentos para desarrollar formulaciones galénicas, aplicables como vehículos de liberación lenta en la administración de fármacos. La mayor parte de las veces estos vehículos de liberación lenta son polímeros, normalmente compuestos por resinas termoplásticas, que se licuan o se ablandan tras el calentamiento y vuelven a solidificarse tras el enfriamiento, se forman generalmente en la estructura deseada según su uso, por ejemplo, como clips, grapas o implantes quirúrgicos, antes de la inserción en el organismo. Una vez que se inserta, conservan su forma.Many attempts have been made to develop Galenic formulations, applicable as release vehicles Slow in drug administration. Most of the time These slow-release vehicles are polymers, usually composed of thermoplastic resins, which are liquefied or softened after heating and solidify again after cooling, they are generally formed in the desired structure according to its use, for example, as clips, staples or surgical implants, before insertion into the organism. Once it is inserted, They retain their shape.

Sorprendentemente, sólo algunos de estos sistemas de liberación lenta, por ejemplo, Profact®, Zoladex® y Atri-
dox®, alcanzaron la fase comercial lo que indica aparentemente que los vehículos de liberación lenta conocidos muestran efectos secundarios no deseados dificultando la comercialización.Surprisingly, only some of these slow-release systems, for example, Profact®, Zoladex® and Atri-
dox® reached the commercial stage, which apparently indicates that known slow-release vehicles show unwanted side effects making marketing difficult.

Cuando se usan como dispositivos de administración de fármacos, se incorpora el fármaco dentro de la composición polimérica y la forma del dispositivo se forma fuera del organismo. Entonces, este implante sólido se inserta normalmente en el organismo de un ser humano o animal a través de una incisión. Ciertos polímeros pueden inyectarse por medio de una jeringa como una composición líquida. Composiciones poliméricas líquidas biodegradables aplicables para sistemas de administración de fármacos de liberación lenta se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense nº 5.702.716 y en la patente estadounidense nº 4.938.763. Estas composiciones poliméricas se administran en el organismo en un estado líquido o, alternativamente, como una solución, normalmente por medio de un jeringa. En el organismo la composición coagula o cura dando un sólido. Un tipo de composición polimérica consiste en un polímero o copolímero termoplástico no reactivo disuelto en un disolvente miscible en agua. Esta solución polimérica se coloca en el organismo en el que el polímero se espesa o se solidifica tras la disipación o difusión del disolvente en el tejido corporal circundante.When used as devices drug administration, the drug is incorporated into the polymer composition and the shape of the device is formed outside of the organism. Then, this solid implant is inserted normally in the organism of a human or animal being through an incision. Certain polymers can be injected by means of a syringe as a liquid composition. Polymer compositions biodegradable liquids applicable for administration systems of slow-release drugs are described, for example, in the U.S. Patent No. 5,702,716 and in U.S. Pat. No. 4,938,763. These polymeric compositions are administered in the organism in a liquid state or, alternatively, as a solution, usually by means of a syringe. In the organism the Coagulate or cure composition giving a solid. A type of composition polymer consists of a non-thermoplastic polymer or copolymer reagent dissolved in a water miscible solvent. This solution polymer is placed in the organism in which the polymer thickens or solidifies after dissipation or diffusion of the solvent in the surrounding body tissue.

Se sabe que la presencia de un plastificante dentro de una composición de liberación sostenida anticipa la liberación del material bioactivo por el polímero. Se han usado plastificantes conocidos para potenciar la administración de fármacos a partir de sistemas de administración de liberación lenta, por ejemplo descritos por K. Juni en Chem. Pharm. Bull. 33, 1609 (1985) y por Wong et al. en la patente estadounidense nº 4.127.127. Aunque se usan plastificantes líquidos insolubles en agua para ablandar el polímero o copolímero, aumentando el coeficiente de difusión para fármacos no iónicos, se aplican plastificantes solubles en agua, si el objetivo es crear una estructura microporosa de la composición polimérica, provocada por su lixiviación lenta desde la resina polimérica tras la exposición a un entorno acuoso, haciendo así la composición más permeable a los fármacos.It is known that the presence of a plasticizer within a sustained release composition anticipates the release of the bioactive material by the polymer. Known plasticizers have been used to enhance the administration of drugs from slow release delivery systems, for example described by K. Juni in Chem. Pharm. Bull. 33, 1609 (1985) and by Wong et al . in U.S. Patent No. 4,127,127. Although water-insoluble liquid plasticizers are used to soften the polymer or copolymer, increasing the diffusion coefficient for non-ionic drugs, water-soluble plasticizers are applied, if the objective is to create a microporous structure of the polymer composition, caused by its slow leaching from the polymeric resin after exposure to an aqueous environment, thus making the composition more permeable to drugs.

Aunque las composiciones poliméricas líquidas conocidas han mostrado sus ventajas en el uso para la liberación sostenida de fármacos en aplicaciones médicas, sus velocidades de liberación normalmente son ligeramente controlables y generalmente demasiado altas. Normalmente, minutos u horas tras la implantación de la composición, se observa un pico no deseado del agente bioactivo en el nivel en sangre, seguido por la liberación lenta dirigida a lo largo del tiempo. Este pico es potencialmente nocivo ya que puede conducir a sobredosis y efectos tóxicos. Más allá de esto, se reduce el tiempo global para una liberación de una cantidad eficaz de fármacos. Por tanto, existe una necesidad de una composición polimérica líquida, que permite el control de la administración de fármacos a lo largo de un periodo definido, preferiblemente largo.Although liquid polymer compositions known have shown their advantages in the use for release Sustained drug use in medical applications, their rates of release are usually slightly controllable and generally too high Normally, minutes or hours after implantation of the composition, an unwanted peak of the agent is observed bioactive in the blood level, followed by slow release Directed over time. This peak is potentially harmful as it can lead to overdose and toxic effects. Beyond this reduces the overall time for a release of an amount Effective of drugs. Therefore, there is a need for a liquid polymer composition, which allows the control of drug administration over a defined period, preferably long.

El documento EP 0 950 403 describe la adición de vehículos protectores como aceites vegetales a sistemas de administración in situ para reducir el arranque inicial del implante de formación in situ.EP 0 950 403 describes the addition of protective vehicles such as vegetable oils to on-site administration systems to reduce the initial start-up of the implant in situ formation.

Sorprendentemente, las propiedades de liberación y de biodegradación de un sistema a base de polímero de liberación lenta pueden mejorarse significativamente si la composición polimérica contiene, además de una matriz sólida, microporosa de un polímero termoplástico y un material bioactivo, un gran exceso de un tercer componente, que no sólo sirve como disolvente para el polímero termoplástico sino que también actúa como agente de modificación de la velocidad controlando la velocidad de liberación del material bioactivo. No obstante, a continuación se denominará este tercer componente como disolvente.Surprisingly, the release properties and biodegradation of a polymer based release system slow can be significantly improved if the composition polymeric contains, in addition to a solid, microporous matrix of a thermoplastic polymer and a bioactive material, a large excess of a third component, which not only serves as a solvent for the thermoplastic polymer but also acts as an agent of speed modification controlling the release speed of the bioactive material. However, it will be referred to below This third component as solvent.

Por tanto, la presente invención se refiere, en primer lugar, a una composición para formar un implante sólido in situ dentro de un organismo mediante la exposición a fluidos corporales, adecuada para una liberación controlada de material bioactivo, que comprende un polímero termoplástico, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, que es insoluble en medios acuosos o fluidos corporales de seres humanos o de animales, un disolvente orgánico insoluble en agua o de manera preferible ligeramente soluble en agua, biodegradable, farmacéuticamente aceptable y un agente biológicamente activo, caracterizada porque la cantidad en peso de dicho disolvente es superior a la de dicho polímero termoplástico.Therefore, the present invention relates, first, to a composition for forming a solid implant in situ within an organism by exposure to body fluids, suitable for a controlled release of bioactive material, comprising a thermoplastic, biodegradable polymer. , pharmaceutically acceptable, which is insoluble in aqueous media or body fluids of humans or animals, an organic solvent insoluble in water or preferably slightly soluble in water, biodegradable, pharmaceutically acceptable and a biologically active agent, characterized in that the amount in weight of said solvent is greater than that of said thermoplastic polymer.

Otro objeto es proporcionar una composición mejorada según esto para un sistema de administración de fármacos de liberación lenta que puede administrarse en forma líquida en el organismo.Another object is to provide a composition improved accordingly for a drug delivery system slow-release that can be administered in liquid form in the organism.

Un objeto adicional es proporcionar una composición según esto que forma una matriz sólida dentro del organismo tras la administración en forma líquida, que puede liberar un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo deseado.An additional object is to provide a composition according to this that forms a solid matrix within the organism after administration in liquid form, which can release a drug over a desired period of time.

Aún otro objeto es proporcionar composición según esto que permite el control de la cantidad y de la velocidad de la administración de fármacos a lo largo de un periodo preferiblemente largo.Still another object is to provide composition according to this that allows the control of quantity and speed of drug administration over a period preferably long.

Por tanto, la invención se refiere a un sistema polimérico, a un método para tratamiento terapéutico usando el sistema polimérico y el precursor del sistema polimérico, a una composición líquida.Therefore, the invention relates to a system polymeric, to a method for therapeutic treatment using the polymer system and the precursor of the polymer system, at a liquid composition

El sistema polimérico de la presente invención coagula para dar una matriz sólida in situ tras la aplicación de la composición líquida al medio acuoso de los fluidos corporales, en los que es esencialmente insoluble, mientras que el disolvente orgánico se difunde gradualmente en los fluidos corporales circundantes. El proceso de coagulación es responsable del desarrollo de la velocidad y control de la liberación y varía como una función de los parámetros y de los componentes mencionados a continuación. La simple combinación de los componentes sin pasar la fase de la composición líquida no da como resultado el perfil de liberación controlada de la presente invención.The polymeric system of the present invention coagulates to give a solid matrix in situ upon application of the liquid composition to the aqueous medium of the body fluids, in which it is essentially insoluble, while the organic solvent gradually diffuses into the surrounding body fluids. . The coagulation process is responsible for the development of speed and release control and varies as a function of the parameters and components mentioned below. The simple combination of the components without passing the phase of the liquid composition does not result in the controlled release profile of the present invention.

El proceso de difusión y de coagulación esencialmente simultáneos crea la estructura microporosa de la matriz que se cree que es la responsable del control de la velocidad y del grado de liberación de fármacos. En las condiciones de la invención, la estructura de la matriz muestra un núcleo que contiene grandes poros, encerrado por una piel relativamente no porosa con poros muy pequeños. La matriz sólida resultante adopta la forma de la cavidad dentro del organismo dentro del que se coloca la composición.The diffusion and coagulation process essentially simultaneous creates the microporous structure of the matrix that is believed to be responsible for controlling the speed and degree of drug release. In the conditions of the invention, the matrix structure shows a core that It contains large pores, enclosed by a relatively non-skin Porous with very small pores. The resulting solid matrix adopts the shape of the cavity within the organism within which it is placed the composition.

Durante el proceso del sistema polimérico que coagula para dar una matriz sólida in situ, la velocidad de liberación de la sustancia bioactiva se aumenta generalmente de manera temporal hasta después del final del proceso de coagulación, que se expresa como un pico inicial durante la progresión del nivel en sangre del agente bioactivo tras la aplicación. Esto puede explicarse por el hecho de que dicha piel no porosa, que es esencialmente responsable de la liberación lenta constante del agente bioactivo, sólo se forma en la fase inicial del proceso de coagulación y, así, la velocidad de liberación se controla al principio por la estructura porosa del núcleo que se coagula gradualmente sistema polimérico líquido inmediatamente tras su aplicación en el organismo. Este pico temporal en la velocidad de liberación puede provocar una sobredosis momentánea del compuesto bioactivo, que no se desea y en algunos casos puede ser nociva. La cantidad en altura y tiempo de la velocidad de liberación pico inicial es una función de la concentración del material bioactivo en el sistema polimérico, la viscosidad del último y la concentración y el tipo de adyuvantes en el momento de la aplicación.During the process of the polymeric system that coagulates to give a solid matrix in situ , the release rate of the bioactive substance is generally increased temporarily until after the end of the coagulation process, which is expressed as an initial peak during the progression of the blood level of the bioactive agent after application. This can be explained by the fact that said non-porous skin, which is essentially responsible for the constant slow release of the bioactive agent, is only formed in the initial phase of the coagulation process and, thus, the release rate is initially controlled by The porous structure of the nucleus that gradually coagulates liquid polymeric system immediately after its application in the organism. This temporary peak in the release rate can cause a momentary overdose of the bioactive compound, which is not desired and in some cases can be harmful. The amount in height and time of the initial peak release rate is a function of the concentration of the bioactive material in the polymer system, the viscosity of the latter and the concentration and type of adjuvants at the time of application.

Se ha encontrado sorprendentemente que la sustitución de hasta el 10% del disolvente por un adyuvante orgánico, soluble en agua en la composición líquida tiene decididamente un efecto de disminución sobre el pico inicial del nivel en sangre del agente bioactivo inmediatamente tras la aplicación.It has been surprisingly found that the replacement of up to 10% of the solvent with an adjuvant organic, water soluble in the liquid composition has decidedly a diminishing effect on the initial peak of the blood level of the bioactive agent immediately after application.

Es, por tanto, otro objeto de la presente invención proporcionar una composición que suprime eficazmente la velocidad de liberación pico inicial tras la aplicación del sistema polimérico líquido en el organismo de un ser humano o animal porque dicha composición engloba adicionalmente un adyuvante orgánico, soluble en agua.It is, therefore, another object of the present invention provide a composition that effectively suppresses the initial peak release rate after system application liquid polymer in the organism of a human or animal being because said composition additionally encompasses an organic adjuvant, soluble in water.

La velocidad in situ a largo plazo y el grado de liberación de fármacos de la matriz (es decir, tras la velocidad de liberación pico inicial) pueden controlarse mediante la variación de los parámetros y condiciones de la invención. Este control puede realizarse medianteThe long-term in situ velocity and the degree of drug release from the matrix (ie, after the initial peak release rate) can be controlled by varying the parameters and conditions of the invention. This control can be done by

a) la variación del tipo de polímero y del peso molecular,a) the variation of polymer type and weight molecular,

b) la concentración del polímero,b) the concentration of the polymer,

c) las propiedades de solubilidad en agua del disolvente orgánico,c) the water solubility properties of organic solvent,

d) la concentración del disolvente orgánico,d) the concentration of the organic solvent,

e) la concentración del material bioactivo,e) the concentration of the bioactive material,

f) la forma del material bioactivo,f) the form of the bioactive material,

g) los adyuvantes adicionales yg) additional adjuvants and

h) la concentración de los adyuvantes presentes dentro de la matriz.h) the concentration of the adjuvants present within the matrix.

Preferiblemente, dentro del alcance de la invención, la velocidad y el grado de la liberación de fármacos se controlan mediante la variación del disolvente orgánico y su concentración, la concentración del material bioactivo, la presencia o ausencia de adyuvantes adicionales y sus concentraciones.Preferably, within the scope of the invention, the speed and degree of drug release is control by varying the organic solvent and its concentration, the concentration of the bioactive material, the presence or absence of additional adjuvants and their concentrations.

Más preferiblemente, la velocidad y el grado de la liberación de fármacos se controlan mediante la variación del disolvente orgánico y la presencia o ausencia de adyuvantes adicionales.More preferably, the speed and degree of Drug release are controlled by varying the organic solvent and the presence or absence of adjuvants additional.

Lo más preferiblemente, la velocidad y el grado de la liberación de fármacos se controlan mediante la variación de los parámetros y condiciones dados en los ejemplos a continuación.Most preferably, speed and grade of drug release are controlled by varying the parameters and conditions given in the examples a continuation.

El método de la invención se basa en la medición del nivel en sangre de la liberación controlada in situ del material bioactivo a partir del sistema de polímero. La implantación de la composición líquida puede producirse generalmente en cualquier parte dentro del organismo de un ser humano o animal. Los ejemplos incluyen tejido blando tal como músculo o grasa, o el tejido subcutáneo. La composición líquida puede administrarse mediante cualquier método adecuado, como por ejemplo por medio de una aguja de inyección.The method of the invention is based on the measurement of the blood level of the controlled release in situ of the bioactive material from the polymer system. The implantation of the liquid composition can generally occur anywhere within the organism of a human or animal being. Examples include soft tissue such as muscle or fat, or subcutaneous tissue. The liquid composition can be administered by any suitable method, such as by means of an injection needle.

El sistema de polímero se prepara combinando la composición líquida y un medio acuoso, tal como los fluidos corporales, para coagular la composición en una matriz sólida, microporosa, polimérica. La composición líquida contiene un polímero o copolímero termoplástico, biocompatible en combinación con un disolvente orgánico, biocompatible y opcionalmente un adyuvante biocompatible. El polímero o copolímero termoplástico es biodegradable y/o bioerosionable dentro del organismo del ser humano o animal. La biodegradabilidad permite que el organismo metabolice la matriz de polímero permitiéndole que se excrete sin la necesidad de cirugía para extraerla. La selección del material biocompatible asegura que el procedimiento de inserción y la presencia del sistema de polímero dentro del organismo no provoca irritación o necrosis sustancial del tejido en el sitio del implante.The polymer system is prepared by combining the liquid composition and an aqueous medium, such as fluids bodily, to coagulate the composition in a solid matrix, microporous, polymeric. The liquid composition contains a thermoplastic polymer or copolymer, biocompatible in combination with an organic solvent, biocompatible and optionally a biocompatible adjuvant. The thermoplastic polymer or copolymer is biodegradable and / or bioerodible within the organism of being human or animal Biodegradability allows the organism metabolize the polymer matrix allowing it to be excreted without the need surgery to remove it. Material selection biocompatible ensures that the insertion procedure and the presence of the polymer system within the organism does not cause irritation or substantial necrosis of the tissue at the site of implant.

Los polímeros o copolímeros termoplásticos adecuados para la incorporación como la matriz sólida del sistema de liberación controlada incluyen poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquilensuccinatos, polímero de poli(ácido málico), poli(anhídridos maleicos), poli(metilvinil) éteres, poli(aminoácidos), quitina, quitosano y copolímeros, terpolímeros, o combinaciones o mezclas de los materiales anteriores.Thermoplastic polymers or copolymers suitable for incorporation as the solid matrix of the system Controlled release include polylactides, polyglycolides, polycaprolactones, polyanhydrides, polyamides, polyurethanes, polyesteramides, polyorthoesters, polydioxanones, polyacetals, polytals, polycarbonates, polycarbonates, polyphosphazenes polyhydroxybutyrates, polyhydroxivalerates, polyalkylene oxates, polyalkylene succinates, poly (malic acid) polymer, poly (maleic anhydrides), poly (methylvinyl) ethers, poly (amino acids), chitin, chitosan and copolymers, terpolymers, or combinations or mixtures of the materials previous.

Los materiales preferidos son poliláctidos, en particular ácido poliláctico, ácido glicólico y copolímeros de los mismos, lo más particularmente ácido poliláctico. Estos polímeros muestran biocompatibilidad excelente, ya que producen poca, si hay alguna, irritación, inflamación, necrosis o toxicidad del tejido. En presencia de agua, estos polímeros se degradan para dar ácido láctico y ácido glicólico, respectivamente, que se metabolizan fácilmente en el organismo.Preferred materials are polylactides, in particular polylactic acid, glycolic acid and copolymers of the themselves, most particularly polylactic acid. These polymers show excellent biocompatibility, since they produce little, if there is any, irritation, inflammation, necrosis or tissue toxicity. In presence of water, these polymers degrade to give acid lactic and glycolic acid, respectively, that are metabolized easily in the body.

La concentración del polímero termoplástico en la composición líquida se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25%, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 20% del peso total de la composición.The concentration of the thermoplastic polymer in the liquid composition is in the range of about 10% to about 25%, preferably in the range of about 15% to about 20% of the total weight of the composition.

Según la práctica de la invención, la composición líquida que contiene el polímero termoplástico, el disolvente orgánico, el material bioactivo y potencialmente el adyuvante es una sustancia líquida estable. Dependiendo del material bioactivo y del disolvente elegidos, resulta o bien una solución homogénea o bien una suspensión o dispersión del material bioactivo en la composición líquida. En ambos casos, el polímero termoplástico es sustancialmente soluble en la composición líquida. Tras la colocación de la composición líquida en el medio acuoso dentro del organismo, el polímero solidificará para formar el sistema de polímero llevando dentro de una matriz sólida el material bioactivo y una cantidad decreciente del disolvente orgánico que se difunde gradualmente, que actúa como agente de modificación de la velocidad.According to the practice of the invention, the liquid composition containing the thermoplastic polymer, the organic solvent, the bioactive material and potentially the Adjuvant is a stable liquid substance. Depending on bioactive material and solvent chosen, results either homogeneous solution or a suspension or dispersion of the material bioactive in the liquid composition. In both cases, the polymer Thermoplastic is substantially soluble in the liquid composition. After placing the liquid composition in the aqueous medium Within the body, the polymer will solidify to form the polymer system carrying within a solid matrix the bioactive material and a decreasing amount of solvent organic that spreads gradually, which acts as an agent of speed modification

Los adyuvantes opcionalmente usados en las composiciones termoplásticas de la invención son preferiblemente farmacéuticamente aceptables, miscibles en agua y biocompatibles. Preferiblemente, provocan relativamente poca, si hay alguna, irritación o necrosis del tejido en el sitio de la inyección. El disolvente es miscible en agua para permitir que se disipe rápidamente desde la composición polimérica en los fluidos corporales acuosos, acelerando de manera concomitante la formación de la piel no porosa y por tanto inhibiendo la velocidad de liberación pico inicial del fármaco tras la aplicación.The adjuvants optionally used in the thermoplastic compositions of the invention are preferably Pharmaceutically acceptable, miscible in water and biocompatible. Preferably, they cause relatively little, if any, irritation or necrosis of the tissue at the injection site. He solvent is miscible in water to allow it to dissipate quickly from the polymer composition in the fluids watery body, concomitantly accelerating training of the non-porous skin and therefore inhibiting the speed of initial peak release of the drug after application.

Ejemplos de adyuvantes adecuados engloban N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcanoles C_{2}-C_{6}, 2-etoxietanol, polihidroxialcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol o sorbitol, ésteres alquílicos tales como acetato de 2-etoxietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, carbonato de propileno o lactato de etilo, etilenglicol dimetil éter, propilenglicol, alquilcetonas tales como acetona o metiletilcetona, cetales tales como glicerol formal, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrahidrofurano y alquilamidas cíclicas tales como caprolactama. Los adyuvantes preferidos son alcanoles C_{2}-C_{6}, polihidroxialcoholes o cetales, en particular etanol, glicerol o glicerol formal.Examples of suitable adjuvants include N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, alkanols C 2 -C 6, 2-ethoxyethanol, polyhydroxyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol or sorbitol, alkyl esters such as acetate 2-ethoxyethyl, methyl acetate, ethyl acetate, propylene carbonate or ethyl lactate, ethylene glycol dimethyl ether, propylene glycol, alkyl ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, ketals such as glycerol formal, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, tetrahydrofuran and cyclic alkylamides such as caprolactam. Adjuvants Preferred are C 2 -C 6 alkanols, polyhydroxyalcohols or ketals, in particular ethanol, glycerol or formal glycerol.

Se sabe que los disolventes orgánicos solubles en agua o ligeramente solubles en agua, usados en la presente invención controlan el carácter de liberación sostenida del sistema de polímero. La combinación de un disolvente adecuado y una matriz formada mediante un procedimiento de agregación tal como se explicó anteriormente, tiene un efecto retardante de manera significativa sobre la velocidad de liberación del material bioactivo en comparación con una matriz sin un disolvente correspondiente. El efecto retardante puede encontrarse en el intervalo de varios órdenes de magnitud, dependiendo de la estructura y la cantidad del disolvente de modificación de la velocidad. Así, mediante la elección adecuada del polímero o copolímero termoplástico, combinada con un disolvente adecuado, la velocidad y el grado de liberación de material bioactivo a partir del sistema de polímero pueden variar deliberadamente desde muy rápido hasta muy lento.It is known that soluble organic solvents in water or slightly soluble in water, used herein invention control the sustained release character of the system of polymer. The combination of a suitable solvent and a matrix formed by an aggregation procedure as explained previously, it has a significantly retarding effect on the release rate of the bioactive material in comparison with a matrix without a corresponding solvent. He retarding effect can be found in the range of several orders of magnitude, depending on the structure and quantity of the speed modification solvent. Thus, through the suitable choice of thermoplastic polymer or copolymer, combined with a suitable solvent, speed and degree of release of bioactive material from the polymer system can deliberately vary from very fast to very slow.

Los disolventes que actúan como agentes de modificación de la velocidad en la presente invención son líquidos que disuelven el polímero termoplástico y son preferiblemente insolubles en agua o ligeramente solubles en agua. También tienen preferiblemente un punto de ebullición alto. El disolvente de modificación de la velocidad ideal confiere a la matriz de polímero coagulada finalmente una temperatura de transición vítrea a aproximadamente la temperatura del organismo humano o animal o inferior, garantizando un implante blando, elástico y flexible.Solvents that act as agents of speed modification in the present invention are liquids which dissolve the thermoplastic polymer and are preferably Water insoluble or slightly soluble in water. Also have preferably a high boiling point. The solvent of ideal velocity modification confers on the polymer matrix finally coagulated a glass transition temperature to approximately the temperature of the human or animal organism or inferior, guaranteeing a soft, elastic and flexible implant.

Los disolventes usados en la presente invención son farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos engloban ésteres de ácidos mono, di y tricarboxílicos tales como acetato de 2-etoxietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dibutilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo o sebacato de di(n-butilo); ácidos grasos; triésteres de glicerol tales como triacetato de glicerol (triacetina), aceite de soja epoxidado y otros aceites vegetales epoxidados; esteroles tales como colesterol; alcoholes tales como alcanoles C_{6}-C_{12}; y mezclas de los mismos. Los disolventes preferidos son triésteres de glicerol, en particular triacetato de glicerol (triacetina).The solvents used in the present invention They are pharmaceutically acceptable. Specific examples include esters of mono, di and tricarboxylic acids such as acetate 2-ethoxyethyl, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dibutyl phthalate, dimethyl adipate, dimethyl succinate, dimethyl oxalate, dimethyl citrate, triethyl citrate, citrate acetyltributyl, acetyltriethyl citrate or sebacate di (n-butyl); fatty acids; trimesters of glycerol such as glycerol triacetate (triacetin), oil epoxidized soybeans and other epoxidized vegetable oils; sterols such like cholesterol; alcohols such as alkanols C 6 -C 12; and mixtures thereof. The Preferred solvents are glycerol triesters, in particular glycerol triacetate (triacetin).

La cantidad del disolvente de modificación de la velocidad en la composición termoplástica preferiblemente supera la del polímero, más preferiblemente se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 80%, lo más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 66% del peso total de la composición.The amount of the modification solvent of the speed in the thermoplastic composition preferably exceeds the of the polymer, more preferably it is in the range of about 50% to about 80%, the most preferably in the range of about 55% to approximately 66% of the total weight of the composition.

El término "fármaco", "material bioactivo" o "agente biológicamente activo" tal como se usa en el presente documento engloba sustancias biológica, fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el organismo humano o animal. El material bioactivo puede aplicarse de diversas formas que pueden liberarse a partir del sistema de polímero en los tejidos y fluidos corporales adyacentes. Debido a la gran cantidad de disolvente de modificación de la velocidad, orgánico en la composición termoplástica de esta invención, el material bioactivo necesita no ser soluble en agua ya que el disolvente ligeramente soluble en agua lo introduce gradualmente en el tejido del entorno de una manera disuelta o microdispersa.The term "drug", "material bioactive "or" biologically active agent "as used This document includes biological, physiological substances or pharmacologically active that act locally or systemically in The human or animal organism. The bioactive material can be applied in various ways that can be released from the system of polymer in adjacent tissues and body fluids. Due to the large amount of speed modification solvent, organic in the thermoplastic composition of this invention, the bioactive material needs not to be soluble in water since the solvent slightly soluble in water gradually introduces it into the surrounding tissue in a dissolved or microdispersed manner.

Generalmente, puede aplicarse cualquier material bioactivo en la composición líquida de la presente invención. Materiales bioactivos representativos aplicables en las composiciones de liberación sostenida inyectables de la presente invención engloban fármacos para seres humanos así como para animales, tales como fármacos de péptidos, fármacos de proteínas, agentes desensibilizantes, antígenos, vacunas, antiinfecciosos, antibióticos, antimicrobianos, antialergénicos, agentes esteroideos antiinflamatorios, descongestivos, mióticos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, sedantes, hipnóticos, psicotónicos, tranquilizantes, esteroides androgénicos, estrógenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, antihistamínicos, agentes cardioactivos, agentes no esteroideos antiinflamatorios, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueantes \beta-adrenérgicos, agentes nutricionales, alcaloides de benzofenantridina, acaricidas e insecticidas. Para los expertos en la técnica, otros fármacos o materiales bioactivos que pueden liberarse en un entorno acuoso pueden utilizarse en el sistema inyectable descrito. Además, pueden usarse diversas formas de los fármacos o los materiales bioactivos. Estas incluyen sin limitación formas tales como moléculas no cargadas, sales de complexos moleculares, éteres, ésteres, amidas, etc., que se activan biológicamente cuando se inyectan en el organismo.Generally, any material can be applied bioactive in the liquid composition of the present invention. Representative bioactive materials applicable in the injectable sustained release compositions herein invention encompasses drugs for humans as well as for animals, such as peptide drugs, protein drugs, desensitizing agents, antigens, vaccines, anti-infectives, antibiotics, antimicrobials, anti-allergens, steroidal agents anti-inflammatory, decongestant, miotic, anticholinergic, sympathomimetic, sedative, hypnotic, psychotonic, tranquilizers, androgenic steroids, estrogens, agents progestational, humoral agents, prostaglandins, analgesics, antispasmodics, antimalarials, antihistamines, agents Cardioactive, non-steroidal anti-inflammatory agents, agents antiparkinsonians, antihypertensive agents, blocking agents β-adrenergic agents, nutritional agents, benzophenantridine alkaloids, acaricides and insecticides. For Those skilled in the art, other drugs or bioactive materials that can be released in an aqueous environment can be used in the Injectable system described. In addition, various forms can be used. of drugs or bioactive materials. These include without limitation forms such as uncharged molecules, salts of molecular complexes, ethers, esters, amides, etc., which are biologically activated when injected into the body.

El material bioactivo puede ser miscible en el polímero, disolvente orgánico y/o adyuvante para proporcionar un mezcla homogénea con el polímero, o insoluble en el polímero, disolvente orgánico y/o adyuvante para formar una suspensión o dispersión en la composición. Preferiblemente, se disuelve el material bioactivo en la composición líquida.The bioactive material can be miscible in the polymer, organic solvent and / or adjuvant to provide a homogeneous mixture with the polymer, or insoluble in the polymer, organic solvent and / or adjuvant to form a suspension or dispersion in the composition. Preferably, the bioactive material in the liquid composition.

El sistema de polímero se formula de una manera tal como para contener el material bioactivo en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto biológico, fisiológico y/o terapéutico deseado. La "cantidad eficaz" de un material bioactivo incorporado en la composición polimérica depende de diversos factores, tales como el perfil de liberación deseado, la concentración de material bioactivo requerida para un efecto biológico deseado y el periodo de tiempo a lo largo del cual el material bioactivo necesita liberarse para un tratamiento específico. En última instancia, esta cantidad se determina por el médico o veterinario del paciente humano o animal respectivamente, que aplicará su experiencia y conocimiento en la prescripción de la cantidad apropiada de material bioactivo para un tratamiento exitoso. Generalmente, el límite superior crítico de la cantidad de material bioactivo incorporado en la composición de polímero se define por el pico máximo de la liberación de arranque inicial, que puede provocar efectos secundarios tóxicos, y por la necesidad de una viscosidad de la solución o de la dispersión aceptable para la inyección a través de una aguja de inyección. El límite inferior del fármaco incorporado en el sistema de administración sólo depende de la actividad del fármaco y la extensión del tiempo necesario para el tratamiento.The polymer system is formulated in a manner such as to contain the bioactive material in an effective amount to provide the biological, physiological and / or therapeutic effect wanted. The "effective amount" of a bioactive material incorporated into the polymer composition depends on various factors, such as the desired release profile, the concentration of bioactive material required for an effect desired biological and the period of time over which the bioactive material needs to be released for a treatment specific. Ultimately, this amount is determined by the doctor or veterinarian of the human or animal patient respectively, who will apply his experience and knowledge in the prescription of the appropriate amount of bioactive material for treatment successful. Generally, the critical upper limit of the amount of Bioactive material incorporated in the polymer composition is defined by the maximum peak of the initial boot release, which it can cause toxic side effects, and by the need for a viscosity of the solution or dispersion acceptable for the injection through an injection needle. The lower limit of drug incorporated into the administration system only depends on the activity of the drug and the extension of the time necessary for the treatment.

Cuando se inyecta la composición líquida en el tejido blando para proporcionar un implante de liberación sostenida, el sistema de polímero resultante liberará el material bioactivo y se biodegradará tal como se diseña de modo que no permanezcan residuos. Con ciertos fármacos, el sistema de polímero se degradará después de que se haya liberado completamente el fármaco. En otros casos, el fármaco se liberará sólo después de que se haya degradado el sistema de polímero hasta un punto en el que el fármaco retenido se haya expuesto a los fluidos corporales.When the liquid composition is injected into the soft tissue to provide a sustained release implant,  the resulting polymer system will release the bioactive material and it will biodegrade as designed so that they do not remain waste. With certain drugs, the polymer system will degrade after the drug has been completely released. In others cases, the drug will be released only after it has degraded the polymer system to a point where the drug retained exposed to body fluids.

Los ejemplos siguientes se exponen como realizaciones preferidas y específicas representativas de la presente invención. Estos ejemplos no se construyen como limitativos del alcance de la invención de ninguna manera. Debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezca dentro del espíritu y alcance de la invención. El componente bioactivo usado en los ejemplos es un mezcla de dos compuestos de fórmulaThe following examples are set forth as preferred and specific embodiments representative of the present invention These examples are not constructed as limiting the scope of the invention in any way. Should it is understood that many variations and modifications can be made while remaining within the spirit and scope of the invention. The bioactive component used in the examples is a mixture of two compounds of formula

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1one

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en la que R es hidrógeno y metilo, respectivamente, en una razón 1:4.where R is hydrogen and methyl, respectively, in a reason 1: 4

Ejemplo 1Example 1 Preparación de formulacionesFormulations Preparation

En condiciones asépticas, se pesa una cantidad del polímero termoplástico y del disolvente orgánico en un vaso de precipitados y se agita a 300 rpm durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 60ºC hasta que el polímero se disuelve completamente. Entonces se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente, se añade el agente bioactivo y se agita cuidadosamente la suspensión a 100 rpm hasta que el agente bioactivo se disuelve completamente. Si se usa adicionalmente un adyuvante soluble en agua, en primer lugar se tritura el agente bioactivo en el adyuvante y entonces se añade. Entonces se carga la formulación final en una jeringa con un contenido de 2 ml. Se presenta en forma de tabla la composición de seis formulaciones de prueba en la tabla 1.Under aseptic conditions, an amount is weighed of the thermoplastic polymer and organic solvent in a glass of precipitated and stirred at 300 rpm for about 12 hours at approximately 60 ° C until the polymer dissolves completely. Then the mixture is cooled to temperature ambient, the bioactive agent is added and the mixture is carefully stirred suspension at 100 rpm until the bioactive agent dissolves completely. If a soluble adjuvant is additionally used in water, first the bioactive agent is crushed in the adjuvant and then it is added. Then the formulation is loaded final in a syringe with a content of 2 ml. It comes in shape table the composition of six test formulations in the table one.

TABLA 1TABLE 1 Composición [mg/ml] de formulaciones inyectables de liberación sostenidaComposition [mg / ml] of injectable formulations of sustained release

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22

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Ejemplo 2Example 2 Experimentos in vivo en perros Beagle In vivo experiments in Beagle dogs

Se llevan a cabo los experimentos in vivo siguientes en seis pares de perros Beagle sanos de diversas edades, razas, peso corporal y sexo. Se somete a prueba cada formulación en dos perros, recibiendo cada perro una inyección con el agente activo y un placebo correspondiente, en el que se sustituye el agente activo por una cantidad adicional del disolvente orgánico. Se administran las formulaciones del agente activo por vía subcutánea detrás del hombro y por encima de las costillas del lado izquierdo. Se inyecta el mismo volumen de la solución de placebo por vía subcutánea en el lado derecho del mismo animal. El volumen total de inyección por formulación es 2 ml. Consecuentemente, la cantidad total de agente activo por perro es 400 mg, correspondiendo a una dosis de aproximadamente 40 a aproximadamente 44 mg/kg del agente activo, dependiendo del peso corporal del perro seleccionado.The following in vivo experiments are carried out on six pairs of healthy Beagle dogs of various ages, breeds, body weight and sex. Each formulation is tested in two dogs, each dog receiving an injection with the active agent and a corresponding placebo, in which the active agent is replaced by an additional amount of the organic solvent. The active agent formulations are administered subcutaneously behind the shoulder and above the ribs on the left side. The same volume of the placebo solution is injected subcutaneously on the right side of the same animal. The total injection volume per formulation is 2 ml. Consequently, the total amount of active agent per dog is 400 mg, corresponding to a dose of about 40 to about 44 mg / kg of the active agent, depending on the body weight of the selected dog.

Se recogen muestras de sangre de la vena yugular de cada perro en tubos estériles de aproximadamente 2,7 ml de volumen que contienen EDTA como anticoagulante. Se recoge la sangre en un tiempo anterior a la prueba y a 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h y 24 h, después al día 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 y 45, finalmente se continua a cada dos semanas hasta 462 días tras la administración de las formulaciones de prueba. Se mantienen las muestras de sangre congeladas hasta el análisis CL-EM.Blood samples are collected from the jugular vein of each dog in sterile tubes of approximately 2.7 ml of volume containing EDTA as anticoagulant. Blood is collected at a time before the test and at 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h and 24 h, then on day 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 and 45, finally continue every two weeks until 462 days after Administration of test formulations. The frozen blood samples until analysis LC-MS.

En la tabla 2 se enumeran los niveles en sangre a lo largo del tiempo para las formulaciones A - F. La tercera columna de esta tabla muestra que la adición de los adyuvantes etanol, glicerol formal o glicerol (formulaciones C, D, E y F) disminuyen el nivel en sangre máximo alcanzado algunos días tras la inyección.Table 2 lists blood levels. over time for formulations A - F. The third column in this table shows that the addition of adjuvants ethanol, glycerol formal or glycerol (formulations C, D, E and F) decrease the maximum blood level reached a few days after injection.

TABLA 2TABLE 2 Nivel en sangre [ng/ml] del compuesto de fórmula I en perros Beagle adultos tras la inyecciónBlood level [ng / ml] of the compound of formula I in adult Beagle dogs after injection

33

Claims (20)

1. Composición para formar un implante sólido in situ dentro de un organismo mediante la exposición a fluidos corporales, adecuada para una liberación controlada de material bioactivo, que comprende un polímero termoplástico, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, que es insoluble en medios acuosos o fluidos corporales de seres humanos o de animales, un disolvente orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble en agua, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, un adyuvante biocompatible, soluble en agua y farmacéuticamente aceptable y un agente biológicamente activo, caracterizada porque la cantidad en peso de dicho disolvente es superior a la de dicho polímero termoplástico y porque el adyuvante se selecciona del grupo que consiste en etanol, glicerol y glicerol formal.1. Composition for forming a solid implant in situ within an organism by exposure to body fluids, suitable for a controlled release of bioactive material, comprising a thermoplastic, biodegradable, pharmaceutically acceptable polymer, which is insoluble in aqueous media or body fluids of humans or animals, a water-insoluble or slightly water-soluble, biodegradable, pharmaceutically acceptable organic solvent, a biocompatible, water-soluble and pharmaceutically acceptable adjuvant and a biologically active agent, characterized in that the amount by weight of said solvent is higher than that of said thermoplastic polymer and because the adjuvant is selected from the group consisting of ethanol, glycerol and formal glycerol. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de dicho polímero termoplástico es de entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 25% y la cantidad de dicho disolvente es de entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 80% en peso de la composición.2. Composition according to claim 1, characterized in that the amount of said thermoplastic polymer is between about 10% and about 25% and the amount of said solvent is between about 50% and about 80% by weight of the composition. 3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de dicho polímero termoplástico es de entre aproximadamente el 15% y aproximadamente el 20% y la cantidad de dicho disolvente es de entre aproximadamente el 55% y aproximadamente el 66% en peso de la composición.3. Composition according to claim 1, characterized in that the amount of said thermoplastic polymer is between about 15% and about 20% and the amount of said solvent is between about 55% and about 66% by weight of the composition. 4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero termoplástico es un poliláctido.4. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is a polylactide. 5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero termoplástico es ácido poliláctico.5. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is polylactic acid. 6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el disolvente es un triéster de glicerol.6. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the solvent is a glycerol triester. 7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el disolvente es triacetato de glicerol.7. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the solvent is glycerol triacetate. 8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo que consiste en alcanoles C_{2}-C_{6}, polihidroxialcoholes y cetales.Composition according to claim 1, characterized in that the adjuvant is selected from the group consisting of C 2 -C 6 alkanols, polyhydroxyalcohols and ketals. 9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el adyuvante es glicerol.9. Composition according to claim 1, characterized in that the adjuvant is glycerol. 10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el agente biológicamente activo es un fármaco para animales.10. Composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the biologically active agent is an animal drug. 11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente biológicamente activo es un acaricida o un insecticida.11. Composition according to claim 10, characterized in that the biologically active agent is an acaricide or an insecticide. 12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula12. Composition according to claim 11, characterized in that the biologically active agent is a compound of formula 44 en la que R es hidrógeno y metilo, respectivamente, en un razón 1:4.where R is hydrogen and methyl, respectively, in a reason 1: 4 13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero termoplástico es un poliláctido, el disolvente es un triéster de glicerol y el agente biológicamente activo es un fármaco para animales.13. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is a polylactide, the solvent is a glycerol triester and the biologically active agent is an animal drug. 14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero termoplástico es ácido poliláctico, el disolvente es triacetato de glicerol y el agente biológicamente activo es un acaricida o un insecticida.14. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is polylactic acid, the solvent is glycerol triacetate and the biologically active agent is an acaricide or an insecticide. 15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque el adyuvante es etanol.15. Composition according to claim 14, characterized in that the adjuvant is ethanol. 16. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula I según la reivindicación 12.16. Composition according to claim 14, characterized in that the biologically active agent is a compound of formula I according to claim 12. 17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el adyuvante es etanol.17. Composition according to claim 16, characterized in that the adjuvant is ethanol. 18. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para formar un implante para la liberación lenta de fármacos en un organismo humano o animal.18. Composition according to any one of the claims 1 to 17 to form an implant for release slow drugs in a human or animal organism. 19. Implante para la liberación lenta de fármacos en un organismo humano o animal, caracterizado porque dicho implante se forma in situ dentro de dicho organismo mediante la exposición de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 a los fluidos de dicho organismo.19. Implant for the slow release of drugs in a human or animal organism, characterized in that said implant is formed in situ within said organism by exposing a composition according to any one of claims 1 to 17 to the fluids of said organism. 20. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en un método de implantación de dicha composición dentro de un organismo humano o animal, caracterizada porque dicha composición se inyecta dentro del tejido de dicho organismo, formando allí dentro un implante sólido en contacto con dichos fluidos corporales.20. Composition according to any one of claims 1 to 17 for use in an implantation method of said composition within a human or animal organism, characterized in that said composition is injected into the tissue of said organism, forming therein a solid implant. in contact with said body fluids.