ES2298519T3 - Formulacion farmaceutica de nutrientes que comprende polifenoles y uso en el tratamiento del cancer. - Google Patents
Formulacion farmaceutica de nutrientes que comprende polifenoles y uso en el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica de nutrientes que comprende: - un compuesto ascórbico; - un compuesto de L-lisina; - un compuesto de L-prolina; - al menos un compuesto polifenólico seleccionado del grupo que consiste en galato de epigalocatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, epicatequina y catequina; y - N-acetil-cisteína.
Description
Formulación farmacéutica de nutrientes que
comprende polifenoles y uso en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica de nutrientes y a su uso para el
tratamiento del cáncer. Más específicamente, la presente invención
se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen polifenoles,
que tienen una cantidad eficaz de polifenoles para el tratamiento
del cáncer. La formulación de la presente invención se usa como un
agente para la prevención y el tratamiento del cáncer que comprende
ácido ascórbico, lisina, prolina y al menos un compuesto
polifenólico seleccionado del grupo que consiste en galato de
epigalocatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina,
epicatequina y catequina.
El cáncer es una de las causas principales de
muerte en el mundo industrializado. No existe un tratamiento
específico y causal para el cáncer y la mortalidad por cáncer está
entre las más altas de todas las enfermedades. Los tratamientos más
ampliamente usados, quimioterapia y radioterapia, no distinguen
entre el tejido sano y el cáncer, y están asociados con efectos
secundarios graves. Por lo tanto, es necesario un tratamiento
selectivo del cáncer.
Uno de los mecanismos clave que usan las células
de cáncer con el fin de expandirse y metastatizar en el cuerpo
implica la destrucción enzimática de los tejidos conjuntivos que lo
rodean. Los procedimientos terapéuticos para controlar este proceso
mediante fármacos específicos no han tenido éxito y actualmente no
hay medios disponibles para controlar la metástasis del cáncer. Los
protocolos de tratamiento actuales con quimioterapia y radioterapia
se centran en la destrucción de células cancerosas en el cuerpo, y
no se dirigen a la metástasis. Además, estos tratamientos son
tóxicos, no son específicos y están asociados con efectos
secundarios graves. La quimioterapia y radioterapia conllevan el
riesgo de desarrollar nuevos cánceres y mediante la destrucción del
tejido conjuntivo en el cuerpo pueden facilitar la invasión del
cáncer.
Con el fin de crecer y expandirse a otras partes
del cuerpo, las células cancerosas degradan la matriz extracelular
mediante diferentes metaloproteasas de la matriz (MMP) y plasmina,
cuyas actividades se han correlacionado con la agresividad del
crecimiento tumoral. Rath y Pauling (1992) postularon que nutrientes
tales como un aminoácido, lisina y ácido ascórbico, pueden actuar
como inhibidores naturales de la proteolisis de la matriz
extracelular y como tales tienen el potencial de modular el
crecimiento y la expansión tumoral. Estos nutrientes pueden ejercer
su potencial antitumoral por varios mecanismos, entre ellos por
inhibición de las MMP y por el fortalecimiento del tejido
conjuntivo que rodea las células cancerosas (efecto de
"encapsulación" del tumor).
La patente de EE.UU. nº 5.962.517 describe una
composición farmacéutica para una indicación médica diferente
(tratamiento del acné). La composición descrita comprende un
componente de reducción del acné, al menos uno de raíz de
bardana-raíz de acedera amarilla, o una composición
basada en catequinas; y un componente de acondicionamiento celular
de la piel que comprende un metal de transición. No se muestra que
la composición descrita tenga ningún valor beneficioso en el
tratamiento y/o prevención del cáncer.
El documento PCT WO 00/76492 describe una
formulación de nutrientes para reducir la enfermedad, que contiene
un compuesto de catequina. Sin embargo, se ha mostrado que la
biodisponibilidad de los compuestos de catequina es pequeña (Chen
L., Lee M. J., Yang C.S. Drug Metab. Dispos. 25:
1045-1050 (1997); Yang C.S., Chen L., Lee M.J.,
Balentine D.A., Kuo M.C., Schantz S., Cancer Epidemol. Biomark.
Prev. 7: 351-35 (1998); Bell J.R., Donovan
J.L., Wong R., Waterhouse H., German J.B., Walzem R.L., Kasim K.,
Am. J. Clin. Nutr. 71:103-108 (2000); Sherry
Chow H.H., Cai Y., Alberts D.S., Hakim I., Dorr R., Shahi F.,
Crowell J.A., Yang S.C., Hara H., Cancer Epidemol. Biomark.
Prev. 10: 53-58 (2001)), y el documento PCT WO
00/76492 no describe medios para aumentar la biodisponibilidad como
se requiere en el tratamiento y/o prevención del cáncer.
El documento PCT WO 00/57875 describe el uso de
catequinas para el tratamiento del cáncer.
Demeule et al. describen que las
catequinas del té verde pueden tener efectos inhibidores en las
metaloproteasas de la matriz. No se sugiere ni se enseña como usar
las catequinas en el tratamiento y/o prevención del cáncer. Debido
a que la biodisponibilidad de los polifenoles en seres humanos es
extremadamente baja, la baja concentración de catequinas en los
tejidos reduce mucho el valor terapéutico de los polifenoles
incluyendo el galato de epigalocatequina (EGCG). Hay una necesidad
constante de encontrar una composición farmacéutica de nutrientes
mejor que contenga polifenoles que sea eficaz en el tratamiento de
enfermedades neoplásicas y otras enfermedades incluyendo
enfermedades inflamatorias.
Se necesitan procedimientos naturales seguros y
eficaces que se puedan usar para controlar el proceso de expansión
del cáncer en el cuerpo. También se necesita una medida preventiva
contra el desarrollo del cáncer o tumores benignos en seres
humanos, y que dicha medida se pueda aplicar a pacientes sin riesgo
de efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Las
composiciones farmacéuticas de nutrientes se han hecho populares a
medida que ha aumentado la incidencia del cáncer en los últimos
tiempos. La necesidad de dicha composición continuará y
aumentará.
En un objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes útil en el
tratamiento del cáncer, que comprende: a) un compuesto ascórbico;
b) un compuesto de L-lisina; c) un compuesto de
L-prolina; y d) al menos un compuesto polifenólico
seleccionado del grupo que consiste en galato de epigalocatequina,
galato de epicatequina, epigalocatequina, epicatequina y catequina.
Los compuestos a-c) potencian la actividad del
compuesto polifenólico en el bloqueo de la proliferación y
metástasis del cáncer.
Preferiblemente, el compuesto ascórbico se
selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, sales de
ascorbato farmacéuticamente aceptables, ésteres de ascorbato y/o
mezclas de los mismos. Preferiblemente, la sal de ascorbato
farmacéuticamente aceptable es ascorbato de calcio o ascorbato de
magnesio. Más preferiblemente, el éster de ascorbato es palmitato
de ascorbilo. Preferiblemente, el compuesto de lisina se selecciona
del grupo que consiste en hidrocloruro de lisina y sales de lisina
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el compuesto de
prolina se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de
prolina y sales de prolina farmacéuticamente aceptables.
En otro objetivo, la presente composición
farmacéutica de nutrientes comprende además oligoelementos
seleccionados del grupo que consiste en selenio, cobre, manganeso,
calcio y magnesio.
En otro objetivo, la presente composición
farmacéutica de nutrientes además comprende un aminoácido.
Preferiblemente, el aminoácido es arginina. Más preferiblemente, la
presente composición farmacéutica de nutrientes comprende además
N-acetil-cisteína.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes útil en el
tratamiento del cáncer, que comprende: a) un compuesto ascórbico; b)
un compuesto de L-lisina; c) un compuesto de
L-prolina; d)
N-acetil-cisteína; y e) al menos un
compuesto polifenólico seleccionado del grupo que consiste en
galato de epigalocatequina, galato de epicatequina,
epigalocatequina, epicatequina y catequina. Los compuestos
a-d) potencian la actividad del compuesto
polifenólico en el bloqueo de la proliferación y metástasis del
cáncer.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes que comprende
250 mg de ácido ascórbico, 250 mg de ascorbato de calcio, 250 mg de
ascorbato de magnesio, 250 mg de palmitato de ascorbilo, 1.000 mg
de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 1.000 mg de
lisina, 750 mg de prolina, 500 mg de arginina, 300 \mug de
selenio, 2 mg de cobre y 1 mg de manganeso.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes que comprende
25 mg de ácido ascórbico, 25 mg de ascorbato de calcio, 25 mg de
ascorbato de magnesio, 25 mg de palmitato de ascorbilo, 200 mg de
polifenoles, 10 mg de
N-acetil-cisteína, 50 mg de lisina,
25 mg de prolina, 50 mg de arginina, 1 mg de selenio, 2 \mug de
cobre y 50 \mug de manganeso.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes que comprende
5.000 mg de ácido ascórbico, 5.000 mg de ascorbato de calcio, 5.000
mg de ascorbato de magnesio, 5.000 mg de palmitato de ascorbilo,
5.000 mg de polifenoles, 1.500 mg de
N-acetil-cisteína, 5.000 mg de
lisina, 3.000 mg de prolina, 3.000 mg de arginina, 200 \mug de
selenio, 9 mg de cobre y 10 mg de manganeso.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes que comprende
250 mg de ácido ascórbico, 250 mg de ascorbato de calcio, 250 mg de
ascorbato de magnesio, 250 mg de palmitato de ascorbilo, 1.000 mg
de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 1.000 mg de
lisina, 750 mg de prolina, 500 mg de arginina, 100 \mug de
selenio, 2 mg de cobre, 1 mg de manganeso, 500 mg de calcio y 400 mg
de magnesio.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes que comprende
250 mg de ácido ascórbico, 250 mg de ascorbato de calcio, 250 mg de
ascorbato de magnesio, 250 mg de palmitato de ascorbilo, 1.000 mg
de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 1.000 mg de
lisina, 750 mg de prolina, 500 mg de arginina, 100 \mug de
selenio, 2 mg de cobre, 1 mg de manganeso, 500 mg de calcio, 400 mg
de magnesio y 200 mg de bioflavonoides cítricos.
En otro objetivo más, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes útil en el
tratamiento del cáncer, que comprende: L-lisina,
L-prolina, L-arginina, ácido
ascórbico, calcio, magnesio, polifenoles,
N-acetil-cisteína, selenio, cobre y
manganeso.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de nutrientes que comprende
1.000 mg de L-lisina, 750 mg de
L-prolina, 500 mg de L-arginina, 710
mg de ácido ascórbico, 22 mg de calcio, 50 mg de magnesio, 1.000 mg
de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 30 \mug de
selenio, 2 mg de cobre y 1 mg de manganeso.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona un método para tratar el cáncer en un individuo, que
comprende la etapa de administrar al individuo las composiciones
farmacéuticas de nutrientes descritas. Preferiblemente, el cáncer
se selecciona del grupo que consiste en cáncer de tipo melanoma,
cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer
cerebral.
En otro objetivo, la presente invención
proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un
individuo, que comprende la etapa de administrar al individuo la
composición farmacéutica de nutrientes descrita. Preferiblemente,
la enfermedad inflamatoria es la osteoartritis.
La figura 1 representa los efectos inhibidores
de polifenoles, ascorbato, prolina y lisina en el comportamiento de
migración de células de cáncer de mama humano.
La figura 2 representa los efectos inhibidores
de polifenoles, ascorbato, prolina y lisina en el comportamiento de
migración de células de cáncer de colon humano.
La figura 3 representa los efectos inhibidores
de polifenoles, ascorbato, prolina y lisina en el comportamiento de
migración de células de melanoma humano.
La figura 4 representa los efectos inhibidores
de polifenoles, ascorbato, prolina y lisina en la apoptosis de
células de melanoma humano.
La figura 5 representa los efectos inhibidores
de ácido ascórbico, prolina, lisina y diferentes cantidades de EGCG
en la proliferación celular de células de melanoma humano (A
2058).
La figura 6 representa los efectos inhibidores
de EGCG en la proliferación celular de células de cáncer de mama
humano (MDA-MB 231)
La figura 7 representa los efectos de
complementar el medio base con ácido ascórbico, prolina, lisina y
diferentes cantidades de EGCG, en la proliferación celular de
células de cáncer de mama humano (MDA-MB 231).
La figura 8 representa los efectos de
complementar el medio base con ácido ascórbico, prolina, lisina y
diferentes cantidades de EGCG, en la proliferación celular de
células de cáncer de colon humano (HCT 116).
La figura 9 representa los efectos de
complementar el medio base con ácido ascórbico, prolina, lisina y
diferentes cantidades de EGCG, en la expresión de metaloproteasas
de la matriz (MMP) en células de melanoma humano.
La figura 10 representa los efectos de
complementar el medio base con ácido ascórbico, prolina, lisina y
diferentes cantidades de EGCG, en la invasión de Matrigel por las
células de cáncer de mama humano (MDA-MB 231).
La figura 11 representa los efectos de
complementar el medio base con ácido ascórbico, prolina, lisina y
diferentes cantidades de EGCG, en la invasión de Matrigel por las
células de cáncer de colon humano (HTC 116).
La figura 12 representa los efectos de
complementar el medio base con ácido ascórbico, prolina, lisina y
diferentes cantidades de EGCG, en la reducción del número de
células invasoras en las células de melanoma humano (A 2058).
Tal como se usa en esta memoria, "lisina"
se usa de forma intercambiable con L-lisina,
"prolina" se usa de forma intercambiable con
L-prolina, "arginina" se usa de forma
intercambiable con L-arginina, "vitamina C" se
usa de forma intercambiable con ácido ascórbico y puede incluir
sales de ascorbato o ésteres de ascorbato. "MMP" se refiere a
metaloproteasas de la matriz, p. ej., MMP-1,
MMP-2, MMP-3, MMP-4,
MMP-5, MMP-6, MMP-7,
MMP-8, MMP-8,
MMP-9, MMP-10,
MMP-11 etc., "EGCG" se refiere a
3-galato de (-)-epigalocatequina que
es el principal constituyente polifenólico presente en el té verde.
"NHDF" se refiere al fibroblasto dérmico humano normal,
incluyendo condrocitos y células de estroma humano.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica de nutrientes que comprende ácido
ascórbico, lisina, prolina y al menos un compuesto polifenólico.
Preferiblemente, el compuesto de ascorbato se selecciona del grupo
que consiste en ácido ascórbico, sales de ascorbato y ésteres de
ascorbato. Preferiblemente, la lisina es hidrocloruro de lisina o
sales de lisina farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la
prolina es hidrocloruro de prolina o sales de prolina
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos polifenólicos son extractos de té
verde. También se conocen como catequinas. Los polifenoles están
presentes en el té verde y se ha sugerido que proporcionan
protección frente a una variedad de enfermedades incluyendo el
cáncer (Mukhtar H., Ahmed N., Am. J. Clin. Nutr.
71:1698S-1702S (2000)). La administración oral de
té verde potencia los efectos inhibidores de tumor de la
doxorrubicina en ratones. La potencial actividad anticancerígena de
las catequinas puede estar relacionada con sus efectos en varios
factores implicados en la proliferación de células cancerosas y su
metástasis. Se sabe que las catequinas producen la detención del
ciclo celular en células de carcinoma humano (Ahmad N., Feyes D.K.,
Nieminen A.L, Agarwal R., Mukhtar H.J., Natl. Cancer Inst.
89:1881-1886 (1997)). La fracción polifenólica del
té verde también está implicada en la protección frente a la
inflamación y las citoquinas inducidas por tumores.
Los compuestos polifenólicos están presentes en
el té verde como el 30% en peso seco. Incluyen flavanoles,
flavanodioles, flavonoides y ácidos fenólicos. Los flavanoles son
los más abundantes entre los polifenoles en el té verde y se
conocen en general como catequinas. Hay cuatro catequinas
principales en el té verde: 1) (-)-epicatequina, 2)
3-galato de (-)-epicatequina, 3)
(-)-epigalocatequina, y 4) 3-galato
de (-)-epigalocatequina (EGCG). Entre las
catequinas, el EGCG es el principal constituyente polifenólico
presente en el té verde. El EGCG es un potente compuesto
antioxidante y puede atribuir al té verde la actividad
anticancerígena. Se ha descrito que los compuestos de catequina
ejercen su actividad antimetastática previniendo el proceso de
angiogénesis (Cao Y., Cao R., Nature 398:381 (1999)).
También se ha mostrado que el EGCG interfiere con la actividad de
la uroquinasa (activador del u-plasminógeno) (Jankun
J., Selrnan S.H., Swiercz R., Skrzypczak J.E., Nature:
387-567 (1997)), una de las enzimas expresadas con
más frecuencia en los cánceres humanos, El EGCG es un compuesto
polifenólico
preferido.
preferido.
Preferiblemente, el compuesto polifenólico se
selecciona del grupo que consiste en galato de epigalocatequina,
galato de epicatequina, epigalocatequina, epicatequina, catequina y
otras sales de polifenoles farmacéuticamente aceptables y/o mezclas
de los mismos.
Uno de los objetivos terapéuticos principales de
esta solicitud de patente es la prevención de la digestión de la
matriz extracelular y su restauración. El ácido ascórbico o su sal
(es decir, el ascorbato) es necesario para la síntesis del
colágeno, elastina y otras moléculas clave de la matriz
extracelular.
Preferiblemente, se usa una combinación de ácido
ascórbico, prolina y lisina para potenciar la actividad
anticancerígena de los compuestos polifenólicos. Más
preferiblemente, la combinación potencia los compuestos
polifenólicos que incluyen el galato de epigalocatequina, galato de
epicatequina, epigalocatequina, epicatequina, catequina, de modo
que el compuesto polifenólico es eficaz para reducir la invasión de
células cancerosas o bloquear completamente la invasión.
Sin ligarse a ninguna teoría, la presente
formulación farmacéutica de nutrientes contiene una mezcla de
ingredientes que incluyen polifenoles y se encuentra que la mezcla
funciona eficazmente en el bloqueo de los procesos de proliferación
y metástasis. Los autores de la invención han encontrado que la
presente composición de formulación de nutrientes reduce
significativamente la invasión de las células de cáncer o bloquea la
metástasis de las células de cáncer completamente. Por lo tanto,
esta composición previene de forma eficaz que estás células se
extiendan. El uso terapéutico del compuesto reivindicado es un
tratamiento eficaz, selectivo y seguro del cáncer de mama, colon y
otros órganos. Preferiblemente, la composición farmacéutica de
nutrientes descrita puede contener dos de los componentes que están
unidos covalentemente.
Preferiblemente, la eficacia de la composición
de nutrientes se potencia incluyendo compuestos que se sabe que
afectan de forma beneficiosa al crecimiento e invasión del cáncer y
otros tumores, incluyendo L-arginina y/o compuestos
que contienen arginina. Más preferiblemente, se usa
N-acetil-cisteína. Más
preferiblemente, se usan una sal de selenio, una sal de cobre y una
sal de manganeso que son eficaces para prevenir y tratar el cáncer
y otros tumores. Esta composición también puede incluir uno o más
compuestos necesarios como coenzima en el ciclo de Krebs, la cadena
respiratoria o para otras funciones metabólicas de las células en
una cantidad eficaz para prevenir y tratar el cáncer y otros
tumores.
La presente composición farmacéutica de
nutrientes se puede administrar a un paciente en forma de cápsulas,
comprimidos, polvos, píldoras, inyecciones, infusiones,
inhalaciones, supositorios u otros vehículos y/o medios de
suministro farmacéuticamente aceptables, para prevenir y tratar el
cáncer y otros tumores. Preferiblemente, la composición
farmacéutica de nutrientes se administra en forma de cápsulas,
comprimidos o polvos. Más preferiblemente, se administra en forma
de cápsulas.
La presente composición farmacéutica de
nutrientes se puede usar para prevenir y tratar el cáncer y otros
tumores en un paciente seleccionado, en el que el tumor o cáncer
está localizado en el pecho, ovarios, cuello de útero u otros
órganos del sistema reproductor femenino, pulmón, hígado, piel,
sistema gastrointestinal, cerebro, huesos u otros órganos del
cuerpo. Preferiblemente, la composición se usa en el cáncer de
pulmón y cáncer de mama.
La presente composición farmacéutica de
nutrientes también se puede usar para prevenir y tratar enfermedades
infecciosas, aterosclerosis, reestenosis, otras enfermedades
cardiovasculares y enfermedades inflamatorias. Preferiblemente, la
enfermedad inflamatoria es la osteoartritis.
Activación de plasmina mediada por MMP:
Se especula que la lisina puede afectar a la actividad de las MMP
por mecanismos mediados por plasmina, aunque no se excluyen otros
mecanismos. Las MMP son segregadas como proenzimas y su activación
es mediada parcialmente por la plasmina y la realización requiere la
forma activa de MMP-3. El mecanismo de activación
de diferentes MMP detallado por Nagasa (1997) indica que la
MMP-3 también requiere la conversión del
plasminógeno en su forma activa, la plasmina. El centro de unión
activo del plasminógeno tiene los sitios en los que la lisina se
une específicamente. Por lo tanto, la lisina puede interferir con
la activación del plasminógeno en plasmina por el activador de
plasminógeno (Rath y Pauling, 1992), por unión a los sitios activos
del plasminógeno. El ácido tranexámico, un análogo sintético de la
lisina, se ha usado para inhibir la proteolisis inducida por
plasmina por este mecanismo.
Puesto que la actividad de la plasmina es
esencial para inducir varias MMP tisulares, la lisina puede
interferir con la conversión del plasminógeno en plasmina y así
puede inhibir la activación de casi todas las MMP. Además, el EGCG
puede ejercer un efecto inhibidor en la degradación de la matriz
extracelular por inhibición de la MMP-2.
Invasión del cáncer y papel de la matriz:
También se puede afectar a la invasión de la matriz por las células
cancerosas aumentando la estabilidad y resistencia del tejido
conjuntivo que rodea las células cancerosas, y contribuyendo a la
"encapsulación" del tumor. Esto requiere optimizar la síntesis
y estructura de las fibrillas de colágeno, para lo cual es esencial
la hidroxilación de los restos de hidroxiprolina e hidroxilisina en
las fibras de colágeno. El ácido ascórbico puede ser esencial para
la hidroxilación de estos aminoácidos. El ácido ascórbico y la
L-lisina normalmente no se producen en el cuerpo
humano, por lo tanto puede darse un nivel por debajo del óptimo de
estos nutrientes en diferentes estados patológicos así como por
dietas inadecuadas. Aunque la prolina se puede sintetizar a partir
de la arginina, en afecciones patológicas su síntesis o
hidroxilación pueden estar afectadas. Así pues, se ha mostrado que
el contenido de hidroxiprolina del tejido tumoral metastático es
mucho menor que el del tejido tumoral no metastático (Chubainskaia
et al., 1989). Una variedad de fármacos que reducen la
metástasis también aumentan el contenido de hidroxiprolina de los
tejidos (Chubainskaia et al., 1989). Se ha encontrado que el
contenido de hidroxiprolina urinaria de los pacientes de cáncer es
mayor que el de las personas sanas o pacientes sin cáncer (Okazaki
y col., 1992). Todos estos descubrimientos sugieren efectos
adversos de las células cancerosas en el metabolismo de la prolina y
la posible deficiencia condicionada de prolina en los pacientes de
cáncer.
Los pacientes de cáncer pueden tener niveles
insuficientes de ácido ascórbico. El ácido ascórbico puede ser
citotóxico para las líneas celulares malignas y ejerce acción
antimetastática. La presente invención describe que una combinación
de ácido ascórbico, prolina, lisina y al menos un compuesto
polifenólico ejerce un potente efecto antiproliferativo y
antimetastático en las líneas celulares de cáncer. Preferiblemente,
la presente formulación farmacéutica de nutrientes es eficaz contra
las células de melanoma, cáncer de mama y cáncer de colon. Más
preferiblemente, la presente formulación farmacéutica es eficaz
contra las células de cáncer de colon humano.
Compuestos polifenólicos (catequinas): el EGCG
representa una de las catequinas en el extracto de té verde y puede
tener efectos inhibidores contra las células de cáncer humano. El
mecanismo subyacente exacto no está claro. La presente invención
describe una sinergia sorprendente en la formulación farmacéutica de
nutrientes que comprende ácido ascórbico, prolina y lisina y al
menos un compuesto polifenólico, en el bloqueo eficaz de la
proliferación y metástasis de células de cáncer.
La composición farmacéutica de nutrientes de la
presente invención bloquea eficazmente la invasión del cáncer de
mama, colon, piel (melanoma) y otras formas de cáncer. Los
ingredientes presentes en la formulación de nutrientes son
compuestos naturales; y cuando se usan en el intervalo reivindicado
como se describe en la solicitud, se muestra que no tienen efectos
secundarios tóxicos. Por lo tanto, esta composición también se
puede usar de forma profiláctica, es decir, para la prevención
eficaz del cáncer y otros tumores en el cuerpo.
Puesto que las células víricas y otros
microorganismos invasivos usan proteasas similares a las de las
células de cáncer para expandir la infección por el cuerpo, la
composición reivindicada en esta patente se puede usar en la
prevención eficaz y el tratamiento de enfermedades víricas y otras
enfermedades infecciosas.
Un mecanismo similar de activación de las
metaloproteasas de la matriz que usan las células cancerosas para
la invasión de la matriz, también contribuye a la desestabilización
de placas ateroscleróticas que conducen a infartos de miocardio y
accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, la composición
reivindicada en esta patente también se puede usar para la
prevención y tratamiento eficaces de la aterosclerosis, reestenosis
y otras complicaciones cardiovasculares.
La activación de las metaloproteasas de la
matriz que usan las células de cáncer para la invasión de la matriz,
es un componente clave en diferentes afecciones inflamatorias. Por
lo tanto, la composición reivindicada en esta patente también se
puede usar para la prevención y el tratamiento eficaces de
enfermedades tales como la artritis reumatoide, enfisema, alergias,
osteoartritis y otras afecciones que incluyen aspectos
inflamatorios.
La composición farmacéutica de nutrientes de la
presente invención se puede proporcionar a un paciente en forma de
comprimidos, píldoras, inyecciones, infusiones, inhalaciones,
supositorios u otros vehículos y/o medios de suministro
farmacéuticamente aceptables.
Se estudiaron los efectos del ácido ascórbico,
lisina, prolina y al menos un compuesto polifenólico por su
potencial antiproliferativo y antiinvasivo en diferentes líneas
celulares de cáncer humano. Más en particular, se examinó uno de
los ingredientes del extracto de té verde (es decir, el galato de
epigalocatequina (EGCG)).
Las células de cáncer de mama humano
MDA-MB-231, células de cáncer de
colon humano HCT 116, línea celular de melanoma humano A2058 se
obtuvieron de ATCC. Los fibroblastos dérmicos humanos normales se
obtuvieron de GIBCO. Cuando no se indica, se usaron los medios de
cultivo obtenidos de ATCC.
En los estudios de proliferación de células
cancerosas cada tratamiento se repitió ocho veces. En los ensayos
de invasión, cada tratamiento se llevó a cabo en tres o cuatro
repeticiones.
En estos estudios, se hicieron crecer 5x10^{4}
células de cáncer de mama en medio de Liebovits con suero bovino
fetal (FBS) al 10% en placas de 24 pocillos. El medio se usó como
tal (medio base) o con los complementos indicados. Las placas se
incubaron en un incubador con circulación de aire (sin CO_{2}
complementario) durante 4 días. Las células de cáncer de colon
HCT116 se hicieron crecer en medio McCoy 5A y se mantuvieron en un
incubador con circulación de aire con CO_{2} al 5%. Al final del
periodo de incubación, se extrajo el medio y las células en los
pocillos se lavaron con PBS seguido de incubación durante 3 horas
con colorante MTT. Se añadió dimetilsulfóxido (DMSO, 1 ml) a cada
pocillo. Las placas con DMSO se dejaron reposar a temperatura
ambiente durante 15 minutos con agitación suave y después se midió
la DO de la solución en cada pocillo a 550 nm. La DO_{550} de la
solución de DMSO en el pocillo se consideró que era directamente
proporcional al número de células. La DO_{550} del tratamiento
que no contenía ningún complemento (medio base) se consideró que
era 100.
Los estudios se llevaron a cabo usando insertos
de Matrigel (Becton Dickinson) en placas de 24 pocillos compatibles.
Se sembraron fibroblastos y se hicieron crecer en los pocillos de
la placa usando DMEM. Cuando los fibroblastos alcanzaron la
confluencia, se extrajo el medio y se sustituyó por 750 \mul del
medio indicado para el tratamiento. Las células de cáncer
(5x10^{4}) suspendidas en 250 \mul de medio complementado con
nutrientes como se especifica en el diseño del experimento, se
sembraron sobre el inserto en el pocillo. Así, tanto el medio sobre
el inserto como en el pocillo contenían los mismos complementos.
Después, las placas con los insertos se incubaron (en incubador con
circulación de aire para las células
MDA-MB-231 e incubador con CO_{2}
al 5% para las células de cáncer de colon y células de melanoma)
durante 18-20 horas. Después de incubación, se
extrajo el medio de los pocillos. Las células en la superficie
superior de los insertos se quitaron suavemente con una torunda de
algodón. Las células que habían penetrado la membrana de Matrigel y
habían migrado a la superficie inferior del Matrigel se tiñeron con
colorante Hemacolor (EM Sciences) y se contaron visualmente con el
microscopio. Los resultados se sometieron a ANOVA y se ensayó la
significancia con p<0,05 para todas las posibles parejas.
Los medios en diferentes estudios se
complementaron con ácido ascórbico, prolina, lisina y EGCG con las
concentraciones indicadas.
La zimografía de gelatinasa se llevó a cabo en
gel de poliacrilamida prefundido Novex al 10% (Invitrogen) en
presencia de gelatina al 0,1%. Se cargó el medio de cultivo (20
\mul) y se llevó a cabo la SDS-PAGE con tampón de
SDS con tris-glicina. Después de la electroforesis,
los geles se lavaron con Triton X-100 al 5% durante
30 minutos y se tiñeron. Los patrones de las proteínas se hicieron
correr simultáneamente y se determinaron los pesos moleculares
aproximados.
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Ejemplo
1
Se sembraron células de cáncer de mama
MDA-MB 231 (ATCC) sobre inserto de Matrigel en una
cámara de invasión de Matrigel mejorada (BD). Se añadió al pocillo
medio condicionado de fibroblastos dérmicos humanos normales
(Clonetics) complementado con diferentes agentes (como se indica en
la figura 1). La cámara se incubó durante 24 horas y se contaron
las células que habían invadido la membrana de Matrigel y habían
migrado a la superficie inferior de la membrana. Estos datos
muestran el efecto inhibidor del galato de epigalocatequina y la
combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina en la invasión de
Matrigel y migración por las células de cáncer de mama humano
MDA-MB 231.
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Ejemplo
2
Se sembraron células de cáncer de colon humano
HTCT116 (ATCC) sobre inserto de Matrigel en una cámara de invasión
de Matrigel mejorada (BD). Se añadió al pocillo medio condicionado
de fibroblastos dérmicos humanos normales (Clonetics) complementado
con diferentes agentes (como se indica en la figura 2). La cámara se
incubó durante 24 horas y se contaron las células que habían
invadido la membrana de Matrigel y habían migrado a la superficie
inferior de la membrana. Estos datos muestran un efecto inhibidor
del galato de epigalocatequina y la combinación de ácido ascórbico,
prolina y lisina en la invasión de Matrigel y migración por las
células de cáncer de de colon humano HCT116.
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Ejemplo
3
Se sembraron células de melanoma humano A2058
(ATCC) sobre inserto de Matrigel en una cámara de invasión de
Matrigel mejorada (BD). Se añadió al pocillo medio condicionado de
fibroblastos dérmicos humanos normales (Clonetics) complementado
con diferentes agentes. La cámara se incubó durante 24 horas y se
contaron las células que habían invadido la membrana de Matrigel y
habían migrado a la superficie inferior de la membrana. Estos datos
muestran un efecto inhibidor del galato de epigalocatequina y la
combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina en la invasión de
Matrigel y migración por las células de melanoma humano A2058.
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Ejemplo
4
En este experimento se sembraron células de
melanoma humano A2058 (ATCC) sobre inserto de Matrigel en una
cámara de invasión de Matrigel mejorada (BD) en presencia de:
A: Medio condicionado de fibroblastos dérmicos
humanos normales (Clonetics) y
B: el mismo medio complementado con diferentes
nutrientes como se indica en las leyendas de la figura 4. Después
de 24 horas de incubación se observaron con microscopio y se
contaron las células que habían invadido la membrana de Matrigel y
habían migrado a la superficie inferior de la membrana.
Estos datos muestran un efecto apoptótico del
galato de epigalocatequina y la combinación de ácido ascórbico +
prolina + lisina en A2058. A: células de melanoma humano en medio de
cultivo tisular. B: células de melanoma humano en medio de cultivo
tisular que contiene ácido ascórbico (100 \muM), prolina (140
\muM), lisina (400 \muM) y EGCG (20 \mug/ml). Nota; las
células se destruyeron.
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Ejemplo
5
La figura 5 muestra el efecto de 10, 20 y 50
\mug/ml de EGCG sin y con complemento de lisina, prolina y ácido
ascórbico en la proliferación de células de melanoma. Ni la lisina,
prolina y ácido ascórbico, ni el EGCG con 10 y 20 \mug/ml tenían
un efecto significativo en la proliferación celular. Sin embargo, el
EGCG con 50 \mug/ml reducía significativamente el número de
células a 30%. Se observó un efecto similar con la lisina, prolina
y ácido ascórbico.
En estos experimentos, el medio base se
complemento con EGCG 0, 10, 20, 50, 100 ó 200 \mug/ml (figura 6).
Los resultados muestran que el complemento del medio base con EGCG
50, 100 y 200 \mug/ml reducía significativamente el número de
células a 56,1 \pm 5,3, 33,6 \pm 2 y 29,6 \pm 0,8% comparado
con controles sin complementos respectivamente. Las concentraciones
de EGCG en el medio celular de hasta 20 \mug/l no tienen ningún
efecto inhibidor significativo en la proliferación celular.
También se estudiaron los efectos del ácido
ascórbico, lisina, prolina y diferentes concentraciones de EGC en
la proliferación de células cancerosas. La figura 7 muestra una
reducción no significativa del número de células a 86,1 \pm 1,93%
con ácido ascórbico, lisina y prolina. Otras adiciones de 20, 50 y
100 \mug de EGCG a esta combinación reducían significativamente
el número de células a 74 \pm 5,8, 64,8 \pm1,6 y 22 \pm 5%
comparado con el grupo de control respectivamente.
Aunque el efecto inhibidor del ácido ascórbico,
prolina y lisina en la proliferación celular de células de cáncer
de colon no era pronunciado, la combinación de ácido ascórbico,
prolina y lisina con EGCG 20 \mug/ml disminuía significativamente
el número de células a 69 \pm 0,5% (figura 8). Un nivel mayor de
EGCG en esta combinación (50 \mug/ml) reducía drásticamente el
número de células a 4,6 \pm 0,3%.
La actividad antiproliferativa de combinaciones
de nutrientes usadas en estos estudios variaba con el tipo de
células cancerosas. En las células de cáncer de mama, la combinación
de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG tenía efectos
antiproliferativos mayores que cuando estos nutrientes se usaban
individualmente. En el melanoma y células de cáncer de colon la
exposición a la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina no
afectó a su proliferación. Sin embargo, la combinación de estos
nutrientes con EGCG 20 \mug/ml daba como resultado una reducción
significativa del número de células de cáncer de colon, pero no de
las células de melanoma. Parecía que las células de cáncer de colon
eran más sensibles que las células de cáncer de mama y las células
de melanoma a la combinación de ácido ascórbico, prolina, lisina y
EGCG. La proliferación de las células de cáncer de colon se reducía
casi completamente (4,6%) cuando el ácido ascórbico, prolina y
lisina se daban con EGCG 50 \mug/ml.
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Ejemplo
6
El efecto del EGCG en las células de melanoma
con medio base y complemento de ácido ascórbico, prolina y lisina
en la expresión de las MMP se representa en la figura 9 por
zimografía de gelatinasa. Las células de melanoma mostraban dos
bandas correspondientes a MMP-2 y
MMP-9. La combinación de ácido ascórbico, lisina y
prolina no tiene efecto en la expresión de las bandas de MMP
comparado con el medio base. Sin embargo, el EGCG inhibe la
expresión tanto de MMP-2 como de
MMP-9 de una forma dependiente de la dosis. La
intensidad de las bandas para el medio base y la combinación de
ácido ascórbico, lisina y prolina era la misma.
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Ejemplo
7
Se examinaron los efectos inhibidores de una
combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina usada por separado
y junto con diferentes concentraciones de EGCG. Se estudiaron los
efectos de estas combinaciones en la matriz extracelular usando
matrices de Matrigel preformadas, usadas habitualmente para evaluar
el potencial invasivo de diferentes líneas celulares de cáncer.
La figura 10 muestra los resultados de la
invasión de Matrigel de las células de cáncer de mama incubadas en
presencia de ácido ascórbico, prolina y lisina. La invasión de las
células cancerosas incubadas en una combinación de ácido ascórbico,
prolina y lisina se redujo a 48,1 \pm 22,1% comparado con las
células incubadas en medio sin complementar. En el medio
complementado solo con 20 \mug/ml de EGCG, el número de células
invasoras disminuyó a 69,5 \pm 27,4%. La inhibición completa de
la invasión de la matriz por las células de cáncer de mama se
lograba en presencia de concentraciones de EGCG más altas (50
\mug/ml y 100 \mug/ml).
En otra serie de estudios, el complemento del
medio con ácido ascórbico 100 \muM redujo la invasión en 36%. El
complemento de ácido ascórbico y prolina 140 \muM reducía además
la invasión en 47%. El uso de lisina 400 \muM además de ácido
ascórbico y prolina en el complemento redujo más la invasión a 67%;
la lisina muestra una respuesta lineal en la potenciación de los
efectos del ácido ascórbico y prolina hasta el nivel de 800
\muM.
La figura 10 también muestra que la combinación
de ácido ascórbico, prolina y lisina, así como de 20 \mug/ml de
EGCG era eficaz para detener completamente la invasión de células de
cáncer por la matriz extracelular. Esta combinación permite lograr
el efecto inhibidor máximo en la invasión de las células de cáncer
sin necesidad de usar concentraciones altas de nutrientes
individuales. Así pues, el ácido ascórbico, prolina y lisina junto
con EGCG permiten detener completamente la invasión de la matriz de
las células de cáncer de mama con un nivel más bajo de EGCG (20
\mug/ml).
La figura 11 muestra que la combinación de ácido
ascórbico, prolina y lisina reducía significativamente la invasión
de células de cáncer de colon a 67,2 \pm 3,7%. El EGCG 20
\mug/ml usado solo reducía la invasión a 44,9 \pm 3,3%,
mientras que la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina y
20 \mug/ml de EGCG tenía un efecto sinérgico en la reducción de
la invasión de células de cáncer de colon a 24,9 \pm 4,6%.
La figura 12 muestra que la combinación de ácido
ascórbico, prolina y lisina era eficaz para reducir el número de
células invasoras a 88,2 \pm 4%, sin embargo, esta disminución no
era estadísticamente significativa. La combinación de estos
nutrientes con tan poco como 20 \mug/ml de EGCG era eficaz para
reducir el número de células invasoras a cero.
Los resultados muestran que el uso de ácido
ascórbico, prolina y lisina con EGCG permite obtener una reducción
drástica del número de células que invaden y migran por la membrana
de Matrigel con niveles más bajos de EGCG. La invasión se redujo a
cero usando un nivel tan bajo como 24 \mug/ml de EGCG con ácido
ascórbico, prolina y lisina en las células de cáncer de mama y
células de melanoma. Los beneficios del resultado de la combinación
no eran tan espectaculares con las células de cáncer de colon como
los obtenidos con las células de cáncer de mama. El nivel de EGCG
tenía que ser 50 \mug/ml para obtener 90% de reducción en la
invasión por estas células. En este estudio, no se observó
alteración de la expresión de las MMP en las células de melanoma,
aunque el EGCG tiene un efecto inhibidor en su expresión de una
forma dependiente de la dosis.
Esta serie de estudios demuestran de forma
concluyente que la presente formulación farmacéutica de nutrientes
que comprende ácido ascórbico, prolina, lisina y al menos un
compuesto polifenólico, ejerce un efecto antiproliferativo y efecto
antiinvasivo eficaces en las células de cáncer.
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Ejemplo
8
Se ilustran las preparaciones de las siguientes
formulaciones farmacéuticas de nutrientes (Tablas
1-5) y de EPICAN FORTE^{TM} (Tabla 6). Se
encuentra que estas formulaciones que comprenden ácido ascórbico,
prolina, lisina y al menos un compuesto polifenólico son eficaces
para bloquear la invasión de células cancerígenas y metástasis de
las células de cáncer.
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Ejemplo
9
Se estudiaron los efectos de EPICAN FORTE^{TM}
en células de cáncer humano. Se estudiaron parámetros metastáticos
tales como la expresión de metaloproteasas de la matriz (MMP) por
zimografía de gelatinasa, potencial de invasión por Matrigel y
proliferación/crecimiento por ensayos de MTT. Los protocolos para
estos ensayos son como se han descrito antes con detalle. Se usaron
varias líneas celulares de cáncer humano: cáncer de piel - células
de melanoma 2058, cáncer de hígado - células HepG2, fibrosarcoma -
células HT 1080, cáncer de colon - HCT 116, cáncer de mama
ER+/MCF-7 y cáncer de mama
ER-/-MDA-MB-231.
Las siguientes tablas (Tablas 7 y 8) resumen los
resultados:
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Células de melanoma: Las células de
melanoma presentaban dos bandas en la zimografía de gelatinasa
correspondientes a MMP-2 y MMP-9.
EPICAN FORTE^{TM} inhibía la expresión de MMP-2 y
9 de una forma dependiente de la dosis. La expresión de
NEAP-2 y 9 se inhibía significativamente con una
concentración de EPICAN FORTE^{TM} de 100 \mug/ml y era
prácticamente indetectable con una concentración de 1000
\mug/ml.
Células HepG2: Como las células de
melanoma, las células HepG2 también expresaban dos bandas
correspondientes a MMP-2 y MMP-9.
EPICAN FORTE^{TM} inhibía la expresión de MMP-2 y
9 con una concentración de 500 y 1000 \mug/ml.
Fibrosarcoma HT-1080: Las
células HT-1080 presentaban dos bandas para
MMP-2 y 9. EPICAN FORTE^{TM} también inhibía la
expresión de ambas bandas de una forma dependiente de la dosis. Se
observaron bandas muy débiles con una concentración de 500 y 1000
\mug/ml.
Cáncer de colon HCT 116: Las células de
cáncer de colon mostraban sólo una banda en la zimografía
correspondiente a MMP-2, que desaparecía totalmente
con una concentración de 100 \mug/ml.
MCF-7 y
MDA+MB-231: Estas líneas celulares de cáncer no
expresaban ninguna banda de MMP en la concentración experimental de
la invención, que era similar a la de las otras líneas celulares de
cáncer.
La invasión de
MDA-MH-231 a través de Matrigel se
inhibió en 50, 60 y 95% con EPICAN FORTE^{TM} 10, 50 y 100
\mug/ml, respectivamente. EPICAN FORTE^{TM} no era tóxico para
MDA-MB-231 con 10 \mug/ml y mostró
una ligera toxicidad con 100 \mug/ml. Sin embargo, presentaba una
toxicidad significativa con 1000 \mug/ml. No se expresaban ni
MMP-2 ni MMP-9 por zimografía. A
diferencia de esto, EPICAN FORTE^{TM} no era tóxico para
MCF-7 incluso con 500 \mug/ml, y presentaba una
ligera toxicidad con 1000 \mug/ml. MCF-7 no era
invasiva y no expresaba actividades de MMP.
EPICAN FORTE^{TM} inhibía la expresión de
MMP-2 y MMP-9 de una forma
dependiente de la dosis. La expresión de MMP-2 y
MMP-9 se inhibía significativamente con una
concentración de EPICAN FORTE^{TM} de 100 \mug/ml y era
prácticamente indetectable con una concentración de 100 \mug/ml.
EPICAN FORTE^{TM} usado con concentraciones de 10 y 100 \mug/ml
no afectaba significativamente a la viabilidad de las células, y con
100 \mug/ml mostraba citotoxicidad en el intervalo de
10-40 por ciento, dependiendo del tipo de célula. La
invasión de las células de melanoma, células
MDA-MB-231 y un cocultivo de células
de melanoma con NHDF a través de Matrigel se reducía
significativamente de una forma dependiente de la dosis. La invasión
de células HT-1080 a través de Matrigel se inhibió
en 10%, 50%, 70% y 100% con 10, 100, 200 y 1000 \mug/ml,
respectivamente. Es interesante que EPICAN FORTE^{TM} no era
tóxico para las células HT-1080 con 100 \mug/ml.
Estos resultados demuestran que EPICAN FORTE^{TM} es muy eficaz
para varias líneas celulares de cáncer y también en cocultivo. Estas
observaciones ponen de manifiesto que EPICAN FORTE^{TM} puede
proporcionar una base terapéutica natural que lo convierte en un
candidato valioso y prometedor para el tratamiento de cánceres
humanos.
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Ejemplo
10
Se estudiaron los efectos de EPICAN FORTE^{TM}
en células humanas normales. Se usaron parámetros similares a los
de las líneas de células de cáncer; en concreto, expresión de MMP
por zimografía, invasión a través de Matrigel y
proliferación/crecimiento por ensayos de MTT. Se usaron varios
fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF), incluyendo:
condrocitos humanos y células de estroma humano.
Las siguientes tablas (Tablas 9, 10 y 11)
resumen los efectos de EPICAN FORTE^{TM} en la
proliferación/crecimiento, invasión y metástasis y producción de
MMP en células humanas normales:
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Los efectos de EPICAN FORTE^{TM} en la
expresión de metaloproteasas de la matriz (MMP) por células humanas
normales se resumen como sigue:
NHDF: NHDF expresaba solo una banda por
zimografía correspondiente a MMP-2, que
prácticamente desaparecía con una concentración de EPICAN
FORTE^{TM} de 1000 \mug/ml.
Condrocitos: Los condrocitos también
mostraron solo una banda correspondiente a MMP-2.
EPICAN FORTE^{TM} inhibía la expresión de MMP-2
de una forma dependiente de la dosis. La expresión de
MMP-2 se inhibía significativamente con una
concentración de EPICAN FORTE^{TM} de 100 \mug/ml y desaparecía
totalmente con una concentración de EPICAN FORTE^{TM} de 200
\mug/ml.
Células de estroma: Las células de
estroma también presentaban solo una banda correspondiente a
MMP-2. EPICAN FORTE^{TM} inhibía la expresión de
MMP-2 de una forma dependiente de la dosis. Se
observaba una banda muy débil con una concentración de 50 y 100
\mug/ml, que era indetectable con una concentración de 200 y 500
\mug/ml.
En resumen, los resultados indicaban que EPICAN
FORTE^{TM} inhibe la expresión de MMP-2 de una
forma dependiente de la dosis. La expresión de
MMP-2 se inhibía significativamente con una
concentración de EPICAN FORTE^{TM} de 100 \mug/ml y
prácticamente no se detectaba con una concentración de 200
\mug/ml. Además, también se encontró que la invasión de
condrocitos a través de Matrigel se inhibía en 50%, 85% y 95% con 10
\mug/ml, 100 \mug/ml y 200 \mug/ml. Con 500 \mug/ml la
invasión se reducía totalmente a 0%.
EPICAN FORTE^{TM} no era tóxico para los
condrocitos incluso con una concentración de 200 \mug/ml. De
hecho, EPICAN FORTE^{TM} ejercía un efecto de proliferación
celular, un aumento de 70% en la proliferación celular con 200
\mug/ml, 70% más frente al control. Se observó un ligero efecto
tóxico sólo con 500 \mug/ml. Estos resultados demuestran que
EPICAN FORTE^{TM} es eficaz para inhibir la expresión de
MMP-2 y que EPICAN FORTE^{TM} representa una
nueva formulación de nutrientes antiinflamatoria como un
procedimiento natural para inhibir la producción de MMP y la
degradación de la matriz extracelular en la osteoartritis y otros
trastornos relacionados incluyendo la excesiva degradación de
cartílago.
Aunque se acaba de empezar a llevar a cabo
ensayos in vivo de Epican-Forte, se han
publicado dos casos que proporcionan la validez de
Epican-Forte como medicamento para tratar el
cáncer.
Una paciente mujer con tumor cerebral
diagnosticado se trató con quimio y radioterapia sin éxito y a
finales de abril de 2002 se desistió. Por suerte, se empezó a
tratarla con Epican-Forte con las dosificaciones
recomendadas. A finales de agosto de 2002, por MRT se mostró que el
tumor había desaparecido.
Se diagnosticó a un paciente varón de 64 años
que tenía un nivel muy elevado del marcador tumoral PSA en mayo de
2002 (59,9 \mug/l), que tenía metástasis de carcinoma de próstata
en los vasos linfáticos de la aorta. Empezó el tratamiento con
Epican-Forte con la dosificación recomendada. Tres
meses más tarde el nivel de PSA había bajado a 0,9 \mug/l. El
control por TC a finales de octubre de 2002 mostró que la metástasis
linfática previamente visible ya no aparecía y su próstata tenía un
tamaño normal.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica de nutrientes
que comprende:
- un compuesto ascórbico;
- un compuesto de L-lisina;
- un compuesto de L-prolina;
- al menos un compuesto polifenólico
seleccionado del grupo que consiste en galato de epigalocatequina,
galato de epicatequina, epigalocatequina, epicatequina y catequina;
y
-
N-acetil-cisteína.
2. La composición farmacéutica de nutrientes de
la reivindicación 1, en la que el compuesto ascórbico se selecciona
del grupo que consiste en ácido ascórbico, sales de ascorbato
farmacéuticamente aceptables, ésteres de ascorbato y/o mezclas de
los mismos.
3. La composición farmacéutica de nutrientes de
la reivindicación 2, en la que la sal de ascorbato farmacéuticamente
aceptable es ascorbato de calcio o ascorbato de magnesio.
4. La composición farmacéutica de nutrientes de
la reivindicación 2 ó 3, en la que el éster de ascorbato es
palmitato de ascorbilo.
5. La composición farmacéutica de nutrientes de
una de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto de
lisina se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de
lisina y sales de lisina farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica de nutrientes de
una de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto de
prolina se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de
prolina y sales de prolina farmacéuticamente aceptables.
7. La composición farmacéutica de nutrientes de
una de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un
oligoelemento seleccionado del grupo que consiste en selenio, cobre,
manganeso, calcio y magnesio.
8. La composición farmacéutica de nutrientes de
una de las reivindicaciones precedentes, que además comprende otro
aminoácido adicional, en especial arginina.
9. Una composición farmacéutica de nutrientes
que comprende: ácido ascórbico, ascorbato de calcio, ascorbato de
magnesio, palmitato de ascorbilo, polifenoles,
N-acetil-cisteína,
L-lisina, L-prolina,
L-arginina, selenio, cobre y manganeso.
10. La composición farmacéutica de nutrientes de
la reivindicación 9, en la que la composición comprende
a) 250 mg de ácido ascórbico, 250 mg de
ascorbato de calcio, 250 mg de ascorbato de magnesio, 250 mg de
palmitato de ascorbilo, 1.000 mg de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 1.000 mg de
lisina, 750 mg de prolina, 500 mg de arginina, 300 \mug de
selenio, 2 mg de cobre y 1 mg de manganeso.
b) 25 mg de ácido ascórbico, 25 mg de ascorbato
de calcio, 25 mg de ascorbato de magnesio, 25 mg de palmitato de
ascorbilo, 200 mg de polifenoles, 10 mg de
N-acetil-cisteína, 50 mg de lisina,
25 mg de prolina, 50 mg de arginina, 1 mg de selenio, 2 \mug de
cobre y 50 \mug de manganeso.
c) 5.000 mg de ácido ascórbico, 5.000 mg de
ascorbato de calcio, 5.000 mg de ascorbato de magnesio, 5.000 mg de
palmitato de ascorbilo, 5.000 mg de polifenoles, 1.500 mg de
N-acetil-cisteína, 5.000 mg de
lisina, 3.000 mg de prolina, 3.000 mg de arginina, 200 \mug de
selenio, 9 mg de cobre y 10 mg de manganeso.
d) 250 mg de ácido ascórbico, 250 mg de
ascorbato de calcio, 250 mg de ascorbato de magnesio, 250 mg de
palmitato de ascorbilo, 1.000 mg de polifenoles, 250 mg de
N-acetil-cisteína, 1.000 mg de
lisina, 750 mg de prolina, 500 mg de arginina, 100 \mug de
selenio, 2 mg de cobre, 1 mg de manganeso, 500 mg de calcio y 400 mg
de magnesio.
e) 250 mg de ácido ascórbico, 250 mg de
ascorbato de calcio, 250 mg de ascorbato de magnesio, 250 mg de
palmitato de ascorbilo, 1.000 mg de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 1.000 mg de
lisina, 750 mg de prolina, 500 mg de arginina, 100 \mug de
selenio, 2 mg de cobre, 1 mg de manganeso, 500 mg de calcio, 400 mg
de magnesio y 200 mg de bioflavonoides cítricos.
11. Una composición farmacéutica de nutrientes
que comprende: L-lisina, L-prolina,
L-arginina, un compuesto ascórbico, calcio,
magnesio, polifenoles,
N-acetil-cisteína, selenio, cobre y
manganeso.
12. La composición farmacéutica de nutrientes de
la reivindicación 11, en la que la composición comprende 1.000 mg
de L-lisina, 750 mg de L-prolina,
500 mg de L-arginina, 710 mg de ácido ascórbico, 22
mg de calcio, 50 mg de magnesio, 1.000 mg de polifenoles, 200 mg de
N-acetil-cisteína, 30 \mug de
selenio, 2 mg de cobre y 1 mg de manganeso.
13. La composición farmacéutica de nutrientes de
la reivindicación 11 ó 12, en la que el compuesto ascórbico se
selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, ascorbato de
calcio, ascorbato de magnesio y palmitato de ascorbilo.
14. La composición farmacéutica de nutrientes de
una de las reivindicaciones 11 a 13, en la que los polifenoles se
seleccionan del grupo que consiste en galato de epigalocatequina,
galato de epicatequina, epigalocatequina, epicatequina, catequina y
otras sales de polifenoles farmacéuticamente aceptables y/o mezclas
de los mismos.
15. Uso de una composición de nutrientes como se
especifica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para
preparar una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que
dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de
melanoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer
cerebral.
17. Uso de una composición de nutrientes como se
especifica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para
preparar una composición farmacéutica para tratar una enfermedad
inflamatoria.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que
dicha enfermedad inflamatoria es la osteoartritis.
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