ES2298149T3 - Derivados de piperazina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. - Google Patents

Derivados de piperazina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) en la que: cada R1 representa un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6, alcoxi de C1 a 6, amino, nitro, ciano, SO2NH2, haloalquilo de C1 a 6, haloalcoxi de C1 a 6 y alquil C1 a 6-sulfonilo; m representa un número entero de 0 a 2; R2 representa hidrógeno o alquilo de C1 a 4; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 4, o fenilo; estando cada grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo de C1 a 6, alcoxi de C1 a 6, SO3H, SO2NH2, haloalquilo de C1 a 6, haloalcoxi de C1 a 6 y alquil C1 a 6-sulfonilo; cada R5 representa independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 4; n representa un número entero de 0 a 4; X representa un enlace o alquilo de C1 a 4; Y representa alquilo de C1 a 4; Z representa OH o NR6R7; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 6, alquilo insaturado de C2 a 6; estando cada grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxi de C1 a 4, amino, NR8R9, 1-pirrolidin-2-onilo y CO2R10; o el grupo NR6R7, junto, representa un sistema anular azacíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; estando dicho sistema anular opcionalmente sustituido además con CO2R11, COR12, CONR13R14 o alquilo de C1 a 4; estando el propio grupo alquilo opcionalmente sustituido además con hidroxilo; y R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Description

Derivados de piperazina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Las quimioquinas desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como en patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que muestran motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C). Estas se distinguen en base a una inserción de un único aminoácido entre el par NH-proximal de los restos de cisteína, y a la similitud de secuencias.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos, tales como las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas por activación, expresadas y segregadas por las células T normales), eotaxina y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Los estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, puesto que los agentes que modulan estos receptores serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.
El documento EP 0903349 (Hoffmann-La Roche) describe compuestos de fórmula general
1
que son antagonistas del receptor de CCR-3.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I)
2
en la que:
cada R^{1} representa un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6, alcoxi de C1 a 6, amino, nitro, ciano, SO_{2}NH_{2}, haloalquilo de C1 a 6, haloalcoxi de C1 a 6 y alquil C1 a 6-sulfonilo;
m representa un número entero de 0 a 2;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo de C1 a 4;
R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 4, o fenilo; estando cada grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo de C1 a 6, alcoxi de C1 a 6, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, haloalquilo de C1 a 6, haloalcoxi de C1 a 6 y alquil C1 a 6-sulfonilo;
cada R^{5} representa independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 4;
n representa un número entero de 0 a 4;
X representa un enlace o alquilo de C1 a 4;
Y representa alquilo de C1 a 4;
Z representa OH o NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 6, alquilo insaturado de C2 a 6; estando cada grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxi de C1 a 4, amino, NR^{8}R^{9}, 1-pirrolidin-2-onilo y CO_{2}R^{10};
o el grupo NR^{6}R^{7}, junto, representa un sistema anular azacíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; estando dicho sistema anular opcionalmente sustituido además con CO_{2}R^{11}, COR^{12}, CONR^{13}R^{14} o alquilo de C1 a 4; estando el propio grupo alquilo opcionalmente sustituido además con hidroxilo; y
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, X representa un enlace, R^{3} representa un fenilo opcionalmente sustituido, y R^{4} representa hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1} representa halógeno, y m representa 1 ó 2. Más especialmente, R^{1} representa cloro. Todavía más especialmente, R^{1} representa cloro, y m representa 1.
Preferiblemente, Z representa NR^{6}R^{7}.
Preferiblemente, cada R^{5} representa hidrógeno.
Preferiblemente, Y representa CH_{2}.
La expresión "alquilo de C1 a 6" citada aquí representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y/o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopentilo, metilciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "alquilo de C1 a 4" se ha de interpretar de forma análoga.
La expresión "alquilo insaturado de C2 a 6" citada aquí significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye un doble enlace o un triple enlace, o un grupo alquilo cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que incluye un doble enlace. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, etinilo, 1- y 2-propenilo, 1- y 2-propinilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 2-butinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
La expresión "alcoxi de C1 a 6" citada aquí significa un átomo de oxígeno enlazado a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un átomo de oxígeno enlazado a un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi.
El término "halógeno" citado aquí significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Las expresiones "haloalquilo de C1 a 6" (por ejemplo, clorometilo, 2-fluoroetilo y trifluorometilo) y "haloalcoxi de C1 a 6" (por ejemplo, trifluorometoxi) se han de interpretar de forma análoga.
De forma similar, la expresión "alquilsulfonilo de C1 a 6" representa grupos tales como metilsulfonilo, t-butilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo.
Los ejemplos de un "sistema anular azacíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, pirrolina, pirazolina, imidazolidina, tetrahidroazepina y perhidroazepina.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque en la preparación y purificación del compuesto en cuestión pueden ser de utilidad las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables. De este modo, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Los ejemplos de compuestos particulares de la invención incluyen:
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-[2-(4-fenetil-1-piperazinil)etil]benzamida;
ácido 2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-amino)carbonil]fenoxi}acético;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzamida;
2-(2-amino-2-oxoetoxi)-4-cloro-N-{2-(4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-(2-{4-[1-(4-clorofenil)etil]-1-piperazinil}etil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(dietilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
ácido 2-[(2-(5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)amino]-acético;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-metilbenzamida;
N-[2-(4-benzhidril-1-piperazinil)etil]-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{(2-[4-(4-fluorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil}-benzamida;
E-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
2-[2-(4-acetil-1-piperazinil)-2-oxoetoxi]-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[etil(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetoxi}-benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil-2-(2-oxo-2-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-amino}etoxi)benzamida;
1-(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-4-piperidincarboxilato de etilo;
1-(2-{5-cloro-2-[({2-(4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-3-piperidincarboxilato de etilo;
2-[(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-amino]acetato de metilo;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}-2-oxoetoxi)benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-(2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-2-oxoetoxi)benzamida;
1-(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-2-pirrolidincarboxamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-oxo-2-(2-propinilamino)etoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-(2-{[1-(hidroximetil)propil]amino}-2-oxoetoxi)benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-oxo-2-(1-piperazinil)etoxi]benzamida;
N-[2-(4-bencil-1-piperazinil)etil]-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-(4-(4-fluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-2-[4-(4-clorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(3,4-dimetilbencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(4-cianobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3-cianobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3-clorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(2,3-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(2,3,4-trifluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(2,4,5-trifluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), el cual comprende:
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(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
3 
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en la que R^{1}, m, Y y Z son como se definen en la fórmula (I), y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (III)
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición de ácidos del mismo,
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y n son como se definen en la fórmula (I), o
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(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, Y, Z, m y n son como se definen en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general (V)
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la fórmula (I), y L^{2} representa un grupo saliente; o
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(iii) cuando X representa CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, Y, Z, m y n son como se definen en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general (VI)
8 
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en la que R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), usando el procedimiento de aminación reductora; o
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(iv) cuando Z representa NR^{6}R^{7}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VII)
9
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, Y, m y n son como se definen en la fórmula (I), y L^{3} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (VIII)
(VIII)HNR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I); o
\vskip1.000000\baselineskip
(v) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IX)
11
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, m y n son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (X)
12
en la que Y y Z son como se definen en la fórmula (I), y L^{4} es un grupo saliente; o
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(vi) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XI)
13
en la que R^{1}, R^{2}, Y, Z y m son como se definen en la fórmula (I), y L^{5} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XII)
14
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y n son como se definen en la fórmula (I); o
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(vii) preparar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} representa alquilo de C1 a 4, mediante alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidrógeno; y, opcionalmente, después de (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) o (vii), convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto del fórmula (I) y/o formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
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Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal de los mismos, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, seguido de la eliminación subsiguiente del disolvente a vacío o mediante liofilización. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o sus mezclas. La reacción también se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
En los procesos (i) y (iv) anteriores, la reacción tendrá lugar al agitar una mezcla de los agentes reaccionantes en un disolvente orgánico adecuado, a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción dependerá, entre otros, del disolvente usado, de la temperatura de la reacción y de la naturaleza del grupo saliente. La reacción puede estar catalizada mediante la adición de una base; las bases que se pueden usar incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trietilamina o piridina), e hidróxidos, alcóxidos, carbonatos o hidruros de metales alcalinos. Los grupos salientes adecuados, L^{1} y L^{3}, incluyen halógeno (especialmente cloro) e hidroxilo. Cuando el grupo saliente es OH, la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III), o entre los compuestos de fórmulas (VII) y HNR^{6}R^{7}, también se puede lograr usando un agente de acoplamiento adecuado, tal como CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) o HOBt (1-hidroxibenzotriazol).
En los procesos (ii) y (vi), la reacción se lleva a cabo tratando una amina de fórmula general (IV) o (XII) con un electrófilo de fórmula general (V) o (XI) respectivamente, en un disolvente inerte. Los grupos salientes adecuados L^{2} y L^{5} incluyen sulfonato, trifluorosulfonato, tosilato, y haluros seleccionados del grupo de cloruro, bromuro o yoduro. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Esta base puede ser un exceso de la amina nucleofílica, o puede ser un aditivo que se añade a la mezcla de reacción. Los aditivos básicos potenciales son carbonatos metálicos, especialmente carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, óxidos e hidróxidos metálicos, y bases de aminas terciarias. Los disolventes orgánicos adecuados son aquellos tales como acetonitrilo, dioxano, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, sulfolano y alcoholes de C1 a 4. En una realización preferida, el grupo saliente es cloruro.
En el proceso (iii), La reacción de aminación reductora generalmente tiene lugar en condiciones que serán conocidas por personas expertas en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un aldehído con una amina en presencia de un agente reductor, en un disolvente inerte. Los sistemas reductores adecuados incluyen la hidrogenación catalítica, o boranos y sus derivados. Se puede encontrar una lista parcial de tales reactivos en "Advanced Organic Chemistry", J. March (1985) 3ª edición, en la página 799.
En el proceso (v) y (vii), la reacción tendrá lugar generalmente en condiciones similares a las descritas anteriormente para los procesos (ii) y (vi).
Los compuestos de fórmula (1X) se pueden preparar desmetilando un compuesto correspondiente de fórmula (XIII)
15
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, m y n son como se definen en la fórmula (I),
usando, por ejemplo, tribromuro de boro.
En general, los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VII), (IX), (XI) y (XIII) se pueden preparar usando tipos de reacciones similares a las descritas anteriormente para compuestos de fórmula (I).
Los nuevos intermedios de fórmulas (II), (IV), (VII), (IX), (XI) y (XIII) forman otro aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI), (VIII), (X), y (XII) están disponibles comercialmente, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar usando métodos que serán fácilmente manifiestos para la persona experta en la técnica.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procesos de la presente invención, ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden precisar estar protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la adición y eliminación posterior de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Algunos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo los racematos. El uso de tautómeros y sus mezclas también forma un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la invención e intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente mediante el uso de técnicas estándares.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de receptores de quimioquinas. Más particularmente, los compuestos tienen utilidad como moduladores de la actividad de receptores de quimioquinas CCR1 y/o CCR3.
Un aspecto adicional de la invención implica el uso de un compuesto de fórmula general (I) en el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas.
De este modo, los compuestos de fórmula general (I) se pueden usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferatias e hiperproliferativas, y enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo rechazo de órganos y tejidos transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Los ejemplos de estas afecciones incluyen:
(1)
(el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, que incluye rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2)
(hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3)
(piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, y conjuntivitis primaveral;
(4)
(tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos, que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
(5)
(otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática; y
(6)
(rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso en terapia.
En aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que existan indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
Es de esperar que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que de otro modo se considera que tienen un riesgo mayor, de la enfermedad o afección en cuestión. Las personas que tienen un riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o de la afección, o aquellas que han sido identificadas mediante ensayos genéticos o identificación como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o afección.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre, o tiene riesgo de sufrir, dicha enfermedad, que comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno diagnosticado.
Los compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea, o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente.
La invención se explicará ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
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Ejemplo 1
4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-[2-(4-fenetil-1-piperazinil)etil]benzamida
16
(a) 4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Una mezcla de ácido 4-cloro-2-hidroxibenzoico (5 g), carbonato de cesio (17,5 g) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (6,6 g) se agitó y se calentó a 70ºC durante 3 horas. Se añadió agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar una goma, la cual se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:metanol 9:1) para dar el producto como un sólido (8,0 g), p.f. 140-141ºC.
MS: APCI(+ve) 343 (M+H).
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(b) Ácido 4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzoico
El producto de la etapa (a) (1,0 g) se disolvió en una mezcla 2:1 de agua:metanol (15 ml), y se añadió hidróxido de litio monohidratado. Después de 2 horas, se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el producto como un sólido (1,2 g), p.f. 141-142ºC.
MS: APCI(+ve) 258 (M+H).
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(c) 4-[2-({4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzoil}-amino)etil]-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto de la etapa (b) (0,7 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,62 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 4-(2-aminoetil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo (2,73 g), la disolución se agitó durante 16 horas y después se evaporó para dejar una goma. Se añadieron diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró hasta una goma que se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:trietilamina, 10:1) para dar el producto como un sólido (0,62 g), p.f. 139-140ºC.
MS: ESI: 469,22 (M+H).
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(d) Trifluoroacetato de 4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-[2-(1-piperazinil)etil]benzamida
El producto de la etapa (c) (0,55 g) se disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Después de 1 hora, el disolvente se evaporó y se obtuvo el producto como un sólido (0,9 g), p.f. 120-122ºC. MS: ESI: 369,16 (M+H).
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(e) 4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-[2-(4-fenetil-1-piperazinil)etil]benzamida
El producto de la etapa (d) (0,1 g) se disolvió en metanol (3 ml), y se añadió trietilamina (2 ml). El disolvente se eliminó, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml), y se añadió fenilacetaldehído (0,041 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0,1 g). Después de 2 horas, el disolvente se eliminó para dar una goma que se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:metanol:trietilamina, 85:5:10) para dar el producto como un sólido (0,7 g), p.f. 159-160ºC.
MS: ESI: 473,33 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 9,1-9,2 (m, 1H), 9,89 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 5,1 (s, 2H), 3,35-3,5 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 10H).
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Ejemplo 2
Ácido 2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acético 
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17 
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(a) Trifluoroacetato de 4-cloro-2-metoxi-N-[2-(1-piperazinil)etil]benzamida
Una disolución de cloruro de 4-cloro-2-metoxibenzoilo (2,1 g), 4-(2-aminoetil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo (3,0 g) y trietilamina (2,6 ml) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La disolución se lavó con salmuera, se secó y se trató con ácido trifluoroacético. Después de 16 horas, la disolución se concentró, y el residuo se trituró en éter para dar el producto como un aceite (4,1 g).
M.S. APCI(+ve) 298/300 (M+H).
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(b) Dihidrocloruro de 4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-metoxibenzamida
Una disolución del producto de la etapa (a) (4,0 g), cloruro de 3,4-diclorobencilo (1,9 ml) y trietilamina (9,0 ml) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 1:0 hasta 4:1) para dar un aceite, que se trató con cloruro de hidrógeno etéreo 1,0 M para dar el producto como un sólido (3,1 g), p.f. 240-41ºC.
MS: APCI(+ve) 456 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,23 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,4-2,6 (t+m,1-H).
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(c) 4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-hidroxibenzamida
Una disolución del producto de la etapa (b) (3 g) en diclorometano (50 ml) se enfrió hasta -78ºC, y se añadió una disolución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (8,5 ml). Después de 1 hora, la disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió metanol (6 ml), y la disolución se concentró. Este procedimiento se repitió, el residuo se disolvió en metanol, se trató con ácido clorhídrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución se concentró, se añadieron disolución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró hasta una goma que se purificó mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 97:3) para dar el producto como un sólido (2,0 g), p.f. 238-240ºC.
MS: APCI(+ve) 442/444 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 12,27 (s, 1H), 9,10 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,2-3,97 (m, 14H).
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(d) Hidrocloruro del éster etílico del ácido (2-{5-Cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)-carbonil]fenoxi}acético
Una mezcla del producto de la etapa (c) (1,0 g), 2-bromoacetato de etilo (0,42 g) y carbonato de cesio (0,81 g) se agitó y se calentó a 70ºC durante 3 horas, y después se enfrió. Se añadieron agua y éter, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó. La evaporación dio un aceite que se trató con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno para dar un sólido que se recristalizó en acetato de etilo para dar el producto como un sólido, el cual se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
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(e) Ácido (2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acético
El producto de la etapa (d) (0,9 g) se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol:agua (40 ml), se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,25 g), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La evaporación dio una goma que se trató con ácido clorhídrico acuoso hasta pH 6, y se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar un sólido que se purificó mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 4:1) para dar el producto como un sólido (0,31 g), p.f. 118-20ºC.
MS: ESI 500,09 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 9,37 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,50 (m, 4H).
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Ejemplo 3
Dihidrocloruro de 4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
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18 
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Una disolución del producto del Ejemplo 2(c) (0,6 g), carbonato de cesio (0,89 g) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,25 g) en N,N-dimetilformamida se calentó a 70ºC durante 5 horas. La disolución se enfrió, se añadieron agua y éter, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró hasta una goma, la cual se purificó mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 20:1) para dar un aceite. El tratamiento con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno dio el producto como un sólido (0,42 g), p.f. 162-63ºC.
MS: ESI 527,13 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 9,15 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,3-2,5 (b, 10H).
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Ejemplo 4
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida
19
El producto del Ejemplo 2 (0,3 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (0,1 g) y 2-amino-1-propanol (5 equivalentes molares), la disolución se calentó a 60ºC durante 1,5 horas y se enfrió. Se añadieron agua y éter, la fase orgánica se separó y se concentró hasta una goma, la cual se purificó mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 9:1) para dar el producto como un sólido (0,15 g), p.f. 115-116ºC.
MS: APCI(+ve) 557/559 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 8,63 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,78 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,3-3,4 (m, 6H), 2,4-2,5 (m, 8H), 1,04 (d, 3H).
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Ejemplo 5
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoetoxi} benzamida
20
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando 2-amino-2-metil-1-propanol, para dar el producto como un sólido, p.f. 77-78ºC.
MS: APCI(+ve) 571/573 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 8,65 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (s+d, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,38-3,45 (m, 8H), 2,37-2,47 (m, 8H), 1,21 (s, 6H).
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Ejemplo 6
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
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21 
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El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando metilamina, para dar el producto como un sólido, p.f. 137-138ºC.
MS: APCI(+ve) 513/515 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 8,58 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,19 (d, H), 7,15 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,67 (d, 3H), 2,4-2,5 (m, 8H).
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Ejemplo 7
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzamida 
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22 
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El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando pirrolidina, para dar el producto como un sólido, p.f. 157-158ºC.
MS: APCI(+ve) 553/555 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 9,11 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,3-3,5 (m, 10H), 2,3-2,5 (m, 8H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 8
2-(2-Amino-2-oxoetoxi)-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida 
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23 
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El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando amoníaco, para dar el producto como un sólido, p.f. 120-122ºC.
MS: APCI(+ve) 499/501 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 8,63 (t, 1H), 7,71 (d+s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,53 (d, H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,31 (s+m, 4H), 2,4-2,5 (m, 8H).
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Ejemplo 9
Hidrocloruro de 4-cloro-N-(2-{4-[1-(4-clorofenil)etil]-1-piperazinil}etil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
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24 
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El producto del Ejemplo 1(d) (0,3 g), cloruro de \alpha-metil-4-clorobencilo (0,09 g) y carbonato de cesio (0,5 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida, y se agitaron y se calentaron a 60ºC durante 40 horas. Se añadieron agua y éter, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 93:7) para dar un aceite, que se trató con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno para dar el producto como un sólido (0,1 g), p.f. 216-217ºC.
MS: ESI 507,19 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 7,92 (d, 1H), 7,56-7,71 (m, 5H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
\newpage
Ejemplo 10
Dihidrocloruro de 4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dietilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
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25 
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El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando dietilamina, para dar un aceite. El tratamiento con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno dio el producto como un sólido, p.f. 185-188ºC.
MS: ESI 557,17 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 7,96 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,0-3,6 (m, 14H), 1,25 (m, 4H), 1,16 (t, 3H), 1,05 (t, 3H).
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Ejemplo 11
Trihidrocloruro de 4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)-amino]-2-oxoetoxi}benzamida 
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26 
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El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando N,N,N-trimetiletilendiamina, para dar un aceite. El tratamiento con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno dio el producto como un sólido, p.f. 220-222ºC.
MS: ESI 584,19 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 9,38 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (b, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,72 (m, 6H), 3,3-3,45 (m, 10H), 3,02 (s, 3H), 2,80 (m, 8H).
\newpage
Ejemplo 12
Ácido 2-[(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)amino]acético 
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27 
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El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, usando terc-butilglicina, seguido de la adición de ácido fórmico, para dar el producto como un sólido, p.f. 214-216ºC.
MS: ESI 557,11 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 8,56 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,51 (m, 6H), 2,35 (m, 4H).
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Ejemplo 13
Trihidrocloruro de 4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-metilbenzamida 
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28 
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El producto del Ejemplo 3 (0,1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,008 g). Después de 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,027 g), y la disolución se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y éter, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 97:3) dio un aceite, el cual se trató con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno para dar el producto como un sólido (0,02 g).
p.f. 252-253ºC.
MS: ESI 541,15 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 7,81 (b, 1H), 7,62 (b, 1H), 7,51 (b, 1H), 7,27 (b, 1H), 7,09 (b, 2H), 4,89 (b, 2H), 4,02 (b, 8H), 2,86-3,42 (b, 15H).
\newpage
Ejemplo 14
Trihidrocloruro de N-[2-(4-benzhidril-1-piperazinil)etil]-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida
29
El producto del Ejemplo 1(d) (0,1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadieron bromodifenilmetano (0,046 g) y trietilamina (0,070 g). Después de 16 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y éter, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dejar un aceite. El aceite se disolvió en metanol, se añadió disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno, y el disolvente se eliminó para dar un sólido que se trituró en éter para dar el producto como un sólido (0,08 g), p.f. 228-229ºC.
MS: APCI (+ve) 535 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 9,53 (t, 1H), 7,93 (d, H), 7,24-7,45 (m, 11H), 7,17 (dd, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,34 (m, 2H),3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
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Ejemplo 15
Dihidrocloruro de 4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(4-fluorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil} benzamida
30
(a) E-1-(4-Fluorobencil)-2,5-dimetilpiperazina
Se disolvieron E-2,5-dimetilpiperazina y trietilamina (6 ml) en diclorometano (150 ml), se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (5,34 ml) durante 10 minutos, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua, y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró hasta un aceite. La purificación mediante cromatografía (diclorometano:acetato de etilo, 9:1, seguido de diclorometano:metanol, 9:1) dio el producto como un sólido (3,0 g).
MS: ESI (+ve) 223,16 (M+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,29-7,24 (m, 2H), 7,05-6,9 (m, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,05-2,5 (m, 5H), 2,2 (m, 1H), 1,6 (t, 1H), 1,45 (bs, 1H), 1,07 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).
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(b) E-2-[4-(4-Fluorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etilamina
Se disolvieron el producto de la etapa (a) (0,71 g), 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (0,77 g) y trietilamina (0,71 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadieron acetato de etilo y agua, la fase orgánica se separó y se concentró hasta un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) para dar un aceite que se disolvió en diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó para dejar un sólido que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
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(c) Dihidrocloruro de E-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(4-fluorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil}benzamida
El producto del Ejemplo 1(b) (0,127 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,08 g). Después de 1 hora, se añadió el producto de la etapa (b) (0,3 g), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dejar un aceite. La purificación mediante cromatografía (diclorometano:metanol, 9:1) dio un aceite, el cual se trató con disolución etérea 1,0 M de cloruro de hidrógeno para dar el producto como un sólido (0,13 g), p.f.
207-208ºC.
MS: ESI 505,23 (M+H).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 7,92 (d, 1H), 7,8-7,5 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,35-7,1 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 3,8 (bm, 12H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,6-1,2 (m, 6H).
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Ejemplo 16
Dihidrocloruro de E-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida
31
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 15, usando cloruro de 3,4-diclorobencilo en la etapa (a), para dar el producto como un sólido (0,01 g), p.f. 220-221ºC.
MS: ESI(+ve) 555,16 (M+H).
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Ejemplo 17
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi}benzamida
32
El producto del Ejemplo 2 se disolvió en N,N-dimetilformamida, y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol. Después de 1 hora, se añadió N-(2-hidroxietil)piperazina. La disolución se dejó a temperatura ambiente durante 24 horas, y el disolvente se evaporó para dar el producto como un aceite.
M.S. APCI (+ve) Pico base 612.
Usando el método del Ejemplo 17 junto con la amina apropiada, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 18 a 35.
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Ejemplo 18
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetoxi]benzamida 
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33
M.S. APCI (+ve) Pico base 569.
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Ejemplo 19
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida 
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34
M.S. APCI (+ve) Pico base 557.
\newpage
Ejemplo 20
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi}benzamida 
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35 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 596.
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Ejemplo 21
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 556.
\newpage
Ejemplo 22
2-[2-(4-Acetil-1-piperazinil)-2-oxoetoxi]-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 609.
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Ejemplo 23
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[etil(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 571.
\newpage
Ejemplo 24
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-(2-oxo-2-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino}etoxi)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 624.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
1-(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-4-piperidin-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 641.
\newpage
Ejemplo 26
1-(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-3-piperidin-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) 639.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
2-[(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)amino]acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 571.
\newpage
Ejemplo 28
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}-2-oxoetoxi)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 597.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-{[2-hidroxi-1-hidroximetil)etil]amino}-2-oxoetoxi)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 575.
\newpage
Ejemplo 30
1-(2-{5-Cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-amino)carbonil]fenoxi}acetil)-2-pirrolidincarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 598.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 611.
\newpage
Ejemplo 32
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-oxo-2-(2-propinilamino)etoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 537.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-perazinil]etil}-2-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 596.
\newpage
Ejemplo 34
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-(2-{[1-(hidroximetil)propil]amino}-1-2-oxoetoxi)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 571.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
4-Cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-oxo-2-(1-piperazinil)etoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 570.
\newpage
Ejemplo 36
N-[2-(4-Bencil-1-piperazinil)etil]-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de la amina preparada en el Ejemplo 1(d) se disolvió en N,N-dimetilformamida, y se añadieron trietilamina y el haluro de bencilo. Después de 24 horas, el disolvente se evaporó para dar el producto como un aceite.
M.S. APCI (+ve) Pico base 459.
Siguiendo el método general del Ejemplo 36, y usando el haluro de bencilo apropiado, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 37 a 46.
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Ejemplo 37
4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(4-fluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 477.
\newpage
Ejemplo 38
4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil]etilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 473.
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Ejemplo 39
4-Cloro-N-{2-[4-(4-clorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 493.
\newpage
Ejemplo 40
4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(3,4-dimetilbencil)-1-piperazinil]etil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 528.
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Ejemplo 41
4-Cloro-N-{2-[4-(4-cianobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 484.
\newpage
Ejemplo 42
4-Cloro-N-{2-(4-(3-cianobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 484.
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Ejemplo 43
4-Cloro-N-{2-[4-(3-clorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 494.
\newpage
Ejemplo 44
4-Cloro-N-{2-[4-(2,3-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 528.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(2,3,4-trifluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
M.S. APCI (+ve) Pico base 513.
\newpage
Ejemplo 46
4-Cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(2,4,5-trifluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida
61
M.S. APCI (+ve) Pico base 513.
Análisis farmacológico Ensayo de [Ca^{2+}]_{i} de flujo de calcio a) Eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA, como se ha descrito previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron (5 x 10^{6} ml^{-1}) y se cargaron con FLUO-3/AM 5 \muM + Pluronic F127 2,2 \mul/ml (Molecular Probes) en una disolución con bajo contenido en potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na_{2}CO_{3} 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, BSA 0,1%, pH 7,4) durante una hora a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200g durante 5 minutos, y se resuspendieron en LKS a 2,5 x 10^{6} ml^{-1}. Las células se transfirieron entonces a placas FLIPr de 96 pocillos (placas Poli-D-Lisina de Becton Dickinson, pre-incubadas con 5 \muM de fibronectina durante dos horas), a 100 ml/pocillo. La placa se centrifugó a 200g durante 5 minutos, y las células se lavaron dos veces con LKS (200 \mul; temperatura ambiente).
Se predisolvió un compuesto de los Ejemplos en DMSO, y se añadió hasta una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron mediante adición de una concentración A_{50} de eotaxina, y se monitorizó el incremento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (I_{Ex} = 490 nm e I_{Em} = 520 nm), usando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
b) Monocitos humanos
Se aislaron monocitos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA, como se ha descrito previamente (Cunoosamy y Holbrook, J. Leukocyte Biology, 1998, S2, 13). Las células se resuspendieron (5 x 10^{6} ml^{-1}) en LKS, y se cargaron con FLUO-3/AM 5 \muM + Pluronic F127 2,2 \mul/ml (Molecular Probes) durante una hora a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200g durante 5 minutos, y se resuspendieron en LKS a 0,5 x 10^{6} ml^{-1}. Las células se transfirieron entonces a placas FLIPr de 96 pocillos (Costar). A cada pocillo se añadieron 100 \mul de células, a una concentración de 0,5 x 10^{6} ml^{-1}. Las placas se centrifugaron (200g; 5 minutos; temperatura ambiente), para permitir que las células se adhiriesen. Después de la centrifugación, las células se lavaron dos veces con LKS (200 \mul; temperatura ambiente).
Se predisolvió un compuesto de los Ejemplos en DMSO, y se añadió hasta una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron mediante adición de una concentración A_{50} de MIP-1\alpha, y se monitorizó el incremento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (I_{Ex} = 490 nm e I_{Em} = 520 nm), usando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son antagonistas de la [Ca^{2+}]_{i}, mediada por eotaxina, en eosinófilos humanos, y/o antagonistas de la [Ca^{2+}]_{i}, mediada por MIP-1\alpha, en monocitos humanos.
Quimiotaxia de eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA, como se ha descrito previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron a 10 x 10^{6} ml^{-1} en RPMI que contenía 200 IU/ml de penicilina, 200 \mug/ml de sulfato de estreptomicina, y se suplementó con HIFCS al 10%, a temperatura ambiente.
Los eosinófilos (700 \mul) se preincubaron durante 15 minutos a 37ºC con 7 \mul de vehículo o de compuesto (100x concentración final requerida en DMSO al 10%). La placa de quimiotaxia (Chemo Tx, poro de 3 \mum, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 \mul de una concentración de eotaxina (0,1 a 100 nM), que contenía una concentración de un compuesto según los Ejemplos, o del disolvente, a los pocillos inferiores de la placa de quimiotaxia. El filtro se colocó luego sobre los pocillos, y se añadieron 25 \mul de la suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtró. La placa se incubó durante 1 hora a 37ºC en un incubador humidificado con una atmósfera de 95% de aire y 5% de CO_{2}, para permitir la quimiotaxia.
El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente de la parte superior del filtro, y se desechó. El filtro se lavó una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), que contenía EDTA 5 mM, para eliminar cualquier célula adherente. Las células que habían migrado a través del filtro se peletizaron mediante centrifugación (300xg durante 5 minutos a temperatura ambiente), y el filtro se retiró y el sobrenadante se transfirió a cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Costar). Las células peletizadas se lisaron mediante adición de 28 \mul de PBS que contenía 0,5% de Triton x100, seguido de dos ciclos de congelación/descongelación. El lisado de células se añadió entonces al sobrenadante. Se cuantificó el número de eosinófilos que migran, de acuerdo con el método de Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, midiendo la actividad de eosinófilo peroxidasa en el sobrenadante.
Se encontró que algunos de los compuestos de los Ejemplos son antagonistas de la quimiotaxia de eosinófilos humanos, mediada por eotaxina.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula general (I)
62
en la que:
cada R^{1} representa un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6, alcoxi de C1 a 6, amino, nitro, ciano, SO_{2}NH_{2}, haloalquilo de C1 a 6, haloalcoxi de C1 a 6 y alquil C1 a 6-sulfonilo;
m representa un número entero de 0 a 2;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo de C1 a 4;
R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 4, o fenilo; estando cada grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo de C1 a 6, alcoxi de C1 a 6, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, haloalquilo de C1 a 6, haloalcoxi de C1 a 6 y alquil C1 a 6-sulfonilo;
cada R^{5} representa independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 4;
n representa un número entero de 0 a 4;
X representa un enlace o alquilo de C1 a 4;
Y representa alquilo de C1 a 4;
Z representa OH o NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 6, alquilo insaturado de C2 a 6; estando cada grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxi de C1 a 4, amino, NR^{8}R^{9}, 1-pirrolidin-2-onilo y CO_{2}R^{10};
o el grupo NR^{6}R^{7}, junto, representa un sistema anular azacíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; estando dicho sistema anular opcionalmente sustituido además con CO_{2}R^{11}, COR^{12}, CONR^{13}R^{14} o alquilo de C1 a 4; estando el propio grupo alquilo opcionalmente sustituido además con hidroxilo; y
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa un enlace.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{1} representa cloro, y m es 1.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z representa NR^{6}R^{7}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa CH_{2}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R^{5} representa hidrógeno.
7. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según la reivindicación 1, seleccionándose de:
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-[2-(4-fenetil-1-piperazinil)etil]benzamida;
ácido 2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acético;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzamida;
2-(2-amino-2-oxoetoxi)-4-cloro-N-{2-(4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-(2-{4-[1-(4-clorofenil)etil]-1-piperazinil}etil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(dietilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
ácido 2-[(2-(5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)amino]-acético;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-metilbenzamida;
N-[2-(4-benzhidril-1-piperazinil)etil]-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{(2-[4-(4-fluorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil}-benzamida;
E-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-oxoetoxi}benzamida;
2-[2-(4-acetil-1-piperazinil)-2-oxoetoxi]-4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[etil(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetoxi}-benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil-2-(2-oxo-2-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-amino}etoxi)benzamida;
1-(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-4-piperidincarboxilato de etilo;
1-(2-{5-cloro-2-[({2-(4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-3-piperidincarboxilato de etilo;
2-[(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-amino]acetato de metilo;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}-2-oxoetoxi)benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-(2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-2-oxoetoxi)benzamida;
1-(2-{5-cloro-2-[({2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}amino)carbonil]fenoxi}acetil)-2-pirrolidincarboxamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-oxo-2-(2-propinilamino)etoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-(2-{[1-(hidroximetil)propil]amino}-2-oxoetoxi)benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-oxo-2-(1-piperazinil)etoxi]benzamida;
N-[2-(4-bencil-1-piperazinil)etil]-4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-(4-(4-fluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-2-[4-(4-clorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(3,4-dimetilbencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(4-cianobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3-cianobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(3-clorobencil)-1-piperazinil]etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-N-{2-[4-(2,3-diclorobencil)-1-piperazinil]-etil}-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(2,3,4-trifluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
4-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-N-{2-[4-(2,4,5-trifluorobencil)-1-piperazinil]etil}benzamida;
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, m, Y y Z son como se definen en la fórmula (I), y L^{1} representa un grupo saliente,
\newpage
con un compuesto de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición de ácidos del mismo,
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y n son como se definen en la fórmula (I), o
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, Y, Z, m y n son como se definen en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la fórmula (I), y L^{2} representa un grupo saliente; o
\newpage
(iii) cuando X representa CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, Y, Z, m y n son como se definen en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I),
usando el procedimiento de aminación reductora; o
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) cuando Z representa NR^{6}R^{7}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, Y, m y n son como se definen en la fórmula (I), y L^{3} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (VIII)
(VIII)HNR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I); o
\newpage
(v) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IX)
71
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, m y n son como se definen en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula (X)
72
en la que Y y Z son como se definen en la fórmula (I), y L^{4} es un grupo saliente; o
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XI)
73
en la que R^{1}, R^{2}, Y, Z y m son como se definen en la fórmula (I), y L^{5} es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula (XII)
74
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y n son como se definen en la fórmula (I); o
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) preparar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} representa alquilo de C1 a 4, mediante alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidrógeno;
y, opcionalmente, después de (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) o (vii), convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto del fórmula (I) y/o formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades humanas en las que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
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