ES2292848T3 - Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una mezcla de: (a) una población de partículas de agente activo en forma de nanopartículas que tienen tamaño medio de partículas eficaz inferior a 1 micrómetro; (b) al menos un estabilizador de superficie adsorbido por la superficie de las partículas del agente activo en forma de nanopartículas; y (c) una población de partículas de agente activo en forma de micropartículas, cuyo agente activo bien es el mismo o diferente del agente activo de (a), y teniendo las partículas un tamaño medio de partículas eficaz superior a 1 micrómetro e inferior a 20 micrómetros, en la que el agente activo comprende un fármaco, un producto farmacéutico o un agente de contraste que tiene una solubilidad en un medio de dispersión líquido inferior a 30 mg/ml.
Description
Composiciones que tienen una combinación de
características de liberación inmediata y liberación controlada.
La presente invención se refiere a composiciones
que presentan una combinación de características de liberación
inmediata y controlada. Las composiciones comprenden al menos un
ingrediente activo poco soluble cuyas partículas tienen un tamaño
de nanopartículas, al menos un estabilizador de superficie adsorbido
por la superficie de las partículas del agente activo en forma de
nanopartículas y al menos un ingrediente activo poco soluble cuyas
partículas tienen un tamaño de micropartículas.
Las composiciones en forma de nanopartículas,
descritas por primera vez en la Patente de EE.UU. Nº 5.145.684, son
partículas que consisten en un agente activo poco soluble que ha
adsorbido en su superficie un estabilizador de superficie no
reticulado. La patente 5.145.684 también describe métodos de
preparación de dichas composiciones en forma de nanopartículas. Las
composiciones en forma de nanopartículas son deseables debido a que
con menor tamaño de partículas y en consecuencia mayor superficie
específica, una composición se disuelve y es absorbida rápidamente
después de su administración. Los métodos de preparación de dichas
composiciones están descritos en las Patentes de EE.UU. Nº
5.518.187 y 5.862.999, ambas referidas a "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances" (Método de trituración de
sustancias farmacéuticas), la Patente Nº 5.718.388, referida a
"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances" (Método continuo de trituración de sustancias
farmacéuticas) y la Patente de EE.UU. Nº 5.510.118 referida a
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparicles" (Procedimiento de preparación de composiciones
terapéuticas que contienen nanopartículas).
Las composiciones en forma de nanopartículas
están descritas también en, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº
5.298.262 referida a "Use of lonic Cloud Point Modifiers to
Prevent Particle Aggregation During Sterilization" (Uso de
modificadores iónicos del punto de turbidez para evitar la
agregación de partículas durante la esterilización); la Patente de
EE.UU. Nº 5.302.401 referida a "Method to Reduce Particle Size
Growth During Lyophilization" (Método para reducir el tamaño
de partícula desarrollado durante la liofilización); la Patente de
EE.UU. Nº 5.318.767 referida a "X-Ray Contrast
Compositions Useful in Medical Imaging" (Composiciones para
contraste de Rayos X útiles en la formación de imágenes médicas);
la Patente de EE.UU. Nº 5.326.552 referida a "Novel
Formulation For Nanoparticle X-Ray Blood Pool
Contrast Agents Using High Molecular Weight
Non-ionic Surfactants" (Nueva formulación de
agentes de contraste de mezcla sanguínea para rayos X en forma de
nanopartículas que usa tensioactivos no iónicos de alto peso
molecular); la Patente de EE.UU. Nº 5.328.404 referida a
"Method of X-Ray Imaging Using Iodinated
Aromatic Propanedioates" (Método para formación de imágenes
por rayos X usando propanodioatos aromáticos yodados); la Patente
de EE.UU. Nº 5.336.507 referida a "Use of Charged
Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation" (Uso de
fosfolípidos cargados para reducir la agregación de
nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº 5.340.564 referida a
"Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent
Particle Aggregation and Increase Stability" (Formulaciones
que comprenden Olin 10-G para evitar la agregación
de partículas y el aumento de la estabilidad); la Patente de EE.UU.
Nº 5.346.702 referida a "Use of Non-lonic
Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticles Aggregation During
Sterilization" (Uso de modificadores no iónicos del punto de
turbidez para minimizar la agregación de nanopartículas durante la
esterilización); la Patente de EE.UU. Nº 5.349.957 referida a
"Preparation and Magnetic Properties of Very Small
Magnetic-Dextran Particles" (Preparación y
propiedades magnéticas de partículas magnéticas con dextrano muy
pequeñas); la Patente de EE.UU. Nº 5.352.459 referida a "Use
of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation
During Sterilization" (Uso de modificadores de superficie
purificados para evitar la agregación de partículas durante la
esterilización); las Patentes de EE.UU. Nº 5.399.363 y 5.494.683,
ambas referidas a "Surface Modified Anticancer
Nanoparticles" (Nanopartículas anticancerígenas modificadas
en su superficie); la Patente de EE.UU. Nº 5.401.492 referida a
"Water Insoluble Non-Magnetic Manganese
Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"
(Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como
agentes mejoradores de la resonancia magnética); la Patente de
EE.UU. Nº 5.429.824 referida a "Use of Tyloxapol as a
Nanoparticles Stabilizer" (Uso de tiloxapol como
estabilizador en forma de nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº
5.447.710 referida a "Method for Making Nanoparticles
X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High
Molecular Weight Non-ionic Surfactants"
(Método para preparar agentes de contraste de mezcla sanguínea para
rayos X en forma de nanopartículas usando tensioactivos no iónicos
de alto peso molecular); la Patente de EE.UU. Nº 5.451.393 referida
a "X-Ray Contrast Compositions Useful in
Medical Imaging" (Composiciones de contraste para rayos X
útiles en la formación de imágenes médicas); la Patente de EE.UU. Nº
5.466.440 referida a "Formulations of Oral Gastrointestinal
Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays" (Formulaciones de agentes
de contraste para rayos X para diagnóstico gastrointestinal oral en
combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables); la Patente
de EE.UU. Nº 5.470.583 referida a "Method of Preparing
Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce
Aggregation" (Método para preparar composiciones en forma de
nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la
agregación); la Patente de EE.UU. Nº 5.472.683 referida a
"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging" (Anhídridos carbámicos mixtos en forma de
nanopartículas para diagnóstico como agentes de contraste para
rayos X para formación de imágenes de mezclas sanguíneas y del
sistema linfático); la Patente de EE.UU. Nº 5.500.204 referida a
"Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"
(Dímeros para diagnóstico en forma de nanopartículas como agentes
de contraste para rayos X para la formación de imágenes de mezclas
sanguíneas y del sistema linfático); la Patente de EE.UU. Nº
5.518.187 referida a "Method of Grinding Pharmaceutical
Substances" (Método de trituración de sustancias
farmacéuticas); la Patente de EE.UU. Nº 5.518.738 referida a
"Nanoparticulate NSAID Formulations" (Formulaciones de
NSAID en forma de nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº
5.521.218 referida a "Nanoparticulate lododipamide Derivatives
for Use as X-Ray Contrast Agents" (Derivados
de yododipamida en forma de nanopartículas para uso como agentes de
contraste para rayos X); la Patente de EE.UU. Nº 5.525.328 referida
a "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxi Ester
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging" (Diatrizoxi-éster para diagnóstico en forma
de nanopartículas como agentes de contraste para rayos X para la
formación de imágenes de mezclas sanguíneas y del sistema
linfático); la Patente de EE.UU. Nº 5.543.133 referida a
"Process of Preparing X-Ray Contrast
Compositions Containing Nanoparticles" (Procedimiento para
preparar composiciones de contraste para rayos X que contienen
nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº 5.552.160 referida a
"Surface Modified NSAID Nanoparticles" (Nanopartículas
de NSAID modificadas en su superficie); la Patente de EE.UU. Nº
5.560.931 referida a "Formulations of Compounds as
Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty
Acids" (Formulaciones de compuestos como dispersiones en
forma de nanopartículas en aceites o ácidos grasos digestibles); la
Patente de EE.UU. Nº 5.565.188 referida a "Polyalquilene Block
Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"
(Copolímeros de bloques de polialquileno como modificadores de
superficie para nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº 5.569.448
referida a "Sulfated Non-ionic Block Copolymer
Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle
Compositions" (Tensioactivo a base de copolímero de bloques
no iónico sulfatado como revestimientos estabilizadores para
composiciones en forma de nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº
5.571.536 referida a "Formulations of Compounds as
Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty
Acids" (Formulaciones de compuestos como dispersiones de
nanopartículas en aceites o ácidos grasos digestibles); la Patente
de EE.UU. Nº 5.573.749 referida a "Nanoparticulate Diagnostic
Mixed Carboxilic Anydrides as X-Ray Contrast Agents
for Blood Pool and Lymphatic System Imaging" (Anhídridos
carboxílicos mixtos para diagnóstico en forma de nanopartículas como
agentes de contraste para rayos X para formación de imágenes de la
mezcla sanguínea y el sistema linfático); la Patente de EE.UU. Nº
5.573.750 referida a "Diagnostic Imaging X-Ray
Contrast Agents" (Agentes de contraste para rayos X para la
formación de imágenes para diagnóstico); la Patente de EE.UU. Nº
5.573.783 referida a "Redispersible Nanoparticulate Film
Matrices With Protective Overcoats" (Matrices en forma de
película de nanopartículas redispersable con revestimientos
protectores); la Patente de EE.UU. Nº 5.580.579 referida a
"Site-specific Adhesion Within the GI Tract
Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear
Poly(Ethylene Oxide) Polymers" (Adhesión específica
del sitio en el tracto GI usando nanopartículas estabilizadas por
polímeros de poli(óxido de etileno) lineales de alto peso
molecular); la Patente de EE.UU. Nº 5.585.108 referida a
"Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in
Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"
(Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en
combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables); la Patente
de EE.UU. Nº 5.587.143 referida a "Butylene
Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants
as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"
(Tensioactivos a base de copolímeros de bloques de óxido de
butileno-óxido de etileno como revestimientos estabilizadores para
composiciones en forma de nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº
5.591.456 referida a "Milled Naproxen with Hydropropyl
Celulose as Dispersion Stabilizer" (Naproxeno molido con
hidropropilcelulosa como estabilizador de la dispersión); la
Patente de EE.UU. Nº 5.593.657 referida a "Novel Barium Salt
Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic
Stabilizers" (Nuevas formulaciones de sales de bario
estabilizadas por estabilizadores no iónicos y aniónicos); la
Patente de EE.UU. Nº 5.622.938 referida a "Sugar Based
Surfactant for Nanocrystals" (Tensioactivo a base de
azúcares para nanocristales); la Patente de EE.UU. Nº 5.628.981
referida a "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal
Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral
Gastrointestinal Therapeutic Agents" (Formulaciones
mejoradas de agentes de contraste para rayos X para diagnóstico
gastrointestinal oral y agentes terapéuticos gastrointestinales
orales); la Patente de EE.UU. Nº 5.643.552 referida a
"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging" (Anhídridos carbónicos mixtos para
diagnóstico en forma de nanopartículas como agentes de contraste
para rayos X para formación de imágenes de mezclas sanguíneas y del
sistema linfático); la Patente de EE.UU. Nº 5.718.388 referida a
"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances" (Método continuo de trituración de sustancias
farmacéuticas); la Patente de EE.UU. Nº 5.718.919 referida a
"Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of
Ibuprofen" (Nanopartículas que contiene el enantiómero R(-)
de ibuprofeno); la Patente de EE.UU. Nº 5.747.001 referida a
"Aerosols Containing Beclometasone Nanoparticle
Dispersions" (Aerosoles que contienen dispersiones de
nanopartículas de beclometasona); la Patente de EE.UU. Nº 5,834,025
referida a "Reduction of Intravenously Administered
Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological
Reactions" (Reducción de las reacciones fisiológicas
adversas inducidas por una formulación en forma de nanopartículas
administrada por vía intravenosa); la Patente de EE.UU. Nº
6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Celulosic
Surface Stabilizers" (Formulaciones nanocristalinas de
inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) usando estabilizadores de superficie celulósicos); la Patente
de EE.UU. Nº 6.068.858 referida a "Methods of Making
Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV)
Protease Inhibitors Using Celulosic Surface Stabilizers"
(Métodos para preparar formulaciones nanocristalinas de inhibidores
de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) usando
estabilizadores de superficie celulósicos); la Patente de EE.UU. Nº
6.153.225 referida a "Injectable Formulations of
Nanoparticulate Naproxen" (Formulaciones inyectables de
naproxeno en forma de nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº
6.165.506 referida a "New Solid Dose Form of Nanoparticulate
Naproxen" (Nueva forma farmacéutica sólida de naproxeno en
nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº 6.221.400 referida a
"Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline
Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease
Inhibitors" (Métodos para tratar mamíferos usando
formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del
virus de inmunodeficiencia humana (VIH)); la Patente de EE.UU. Nº
6.264.922 referida a "Nebulized Aerosols Containing
Nanoparticle Dispersions" (Aerosoles nebulizados que
contienen dispersiones en forma de nanopartículas); la Patente de
EE.UU. Nº 6.267.989 referida a "Methods for Preventing Crystal
Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"
(Métodos para evitar el crecimiento de cristales y la agregación de
partículas en composiciones en forma de nanopartículas); la Patente
de EE.UU. Nº 6.270.806 referida a "Use of
PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for
Nanoparticulate Compositions" (Uso de lípidos derivatizados
con PEG como estabilizadores de superficie para composiciones en
forma de nanopartículas); la Patente de EE.UU. Nº 6.316.029 referida
a "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"
(Forma farmacéutica oral sólida de disgregación rápida); la Patente
de EE.UU. Nº 6.375.986 referida a "Solid Dose Nanoparticulate
Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric
Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate"
(Composiciones farmacéuticas sólidas en forma de nanopartículas que
comprenden una combinación sinérgica de un estabilizador de
superficie polímero y sulfosuccinato de dioctilo y sodio); la
Patente de EE.UU. Nº 6.428.814 referida a "Bioadhesive
Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface
Stabilizers" (Composiciones bioadhesivas en forma de
nanopartículas que contienen estabilizadores de superficie
catiónicos); y la Patente de EE.UU. Nº 6.432.381 referida a
"Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower
Gastrointestinal Tract" (Métodos para dirigir la
administración de un fármaco al tracto gastrointestinal superior y/o
inferior). Además, la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 20020012675
A1, publicada el 31 de enero de 2002, referida a "Controlled
Release Nanoparticulate Compositions" (Composiciones en forma
de nanopartículas de liberación controlada) describe composiciones
en forma de nanopartículas y se incorpora específicamente
como
referencia.
referencia.
Composiciones amorfas en partículas pequeñas
están descritas, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº 4.783.484
referida a "Particulate Composition and Use Thereof as
Antimicrobial Agent" (Composición en partículas y su uso
como agente antimicrobiano); la Patente de EE.UU. Nº 4.826.689
referida a "Method for Making Uniformly Sized Particles from
Water-Insoluble Organic Compounds" (Método
para preparar partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos
orgánicos insolubles en agua); la Patente de EE.UU. Nº 4.997.454
referida a "Method for Making Uniformly-Sized
Particles From Insoluble Compounds" (Método para preparar
partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos insolubles);
la Patente de EE.UU. Nº 5.741.522 referida a "Ultrasmall,
Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for
Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" (Partículas
porosas no agregadas, ultrapequeñas, de tamaño uniforme para
atrapar burbujas de gas y métodos); y la Patente de EE.UU. Nº
5.776.496, referida a "Ultrasmall Porous Particles for
Enhancing Ultrasound Back Scatter" (Partículas porosas
ultrapequeñas para mejorar la retrodispersión de ultrasonidos).
Ninguna de estas referencias, o cualquier otra
referencia que describa composiciones en forma de nanopartículas,
se refiere a una composición en forma de nanopartículas que posee
una combinación de características de liberación inmediata y
controlada.
Las formas farmacéuticas de liberación inmediata
convencionales, denominadas también "masa de fusión rápida" o
formas farmacéuticas "de disgregación rápida", dependen de la
composición de la matriz del fármaco para efectuar la liberación
rápida de las partículas del agente activo que las componen, en
lugar del tamaño de las partículas del agente activo que las
componen.
Los actuales fabricantes de formulaciones
farmacéuticas orales sólidas de disgregación o disolución rápida
incluyen Cima Labs, Fuisz Technologies Ltd., Prographarm, R.P.
Scherer and Yamanouchi-Shaklee. Todos estos
fabricantes comercializan diferentes tipos de formas farmacéuticas
orales sólidas de disolución rápida.
Cima Labs comercializa OraSolv®, que es un
comprimido efervescente obtenido por compresión directa que presenta
un tiempo de disolución bucal de cinco a treinta segundos y
DuraSolv®, que es un comprimido obtenido por compresión directa que
contiene un agente activo enmascarador del sabor y presenta un
tiempo de disolución bucal de 15 a 45 segundos. La Patente de
EE.UU. Nº 5.607.697 de Cima, referida a "Taste Masking
Microparticles for Oral Dosage Forms" (Micropartículas
enmascaradoras del sabor para formas farmacéuticas orales) describe
una forma farmacéutica sólida que consiste en micropartículas
revestidas que se disgregan en la boca. El núcleo en forma de
micropartículas contiene un agente farmacéutico y uno o más
compuestos edulcorantes, que tienen un calor de solución negativo,
seleccionado de manitol, sorbitol, una mezcla de un edulcorante
artificial y mentol, una mezcla de azúcar y mentol y salicilato de
metilo. El núcleo de micropartículas se recubre, al menos
parcialmente, con un material que retarda la disolución en la boca
y enmascara el sabor del agente farmacéutico. A continuación las
micropartículas se comprimen formando un comprimido. También pueden
añadirse a la formulación del comprimido otros excipientes.
El documento WO 98/46215 referido a
"Rapidly Dissolving Robust Dosage Form" (Forma
farmacéutica maciza de disolución rápida) cedido a Cima Labs,
describe una formulación de masa de fusión rápida, comprimida, dura,
que contiene un ingrediente activo y una matriz de al menos una
carga de compresión no directa y un lubricante. Una carga de
compresión no directa es típicamente no fluente, en contraste con
una carga de compresión directa (calidad CD) que generalmente
requiere tratamiento adicional para formar gránulos fluentes.
Cima tiene también patentes de EE.UU. y
solicitudes de patentes internacionales referidas a formas
farmacéuticas efervescentes (Patentes de EE.UU. Nº 5.503.846,
5.223.264 y 5.178.878) y a coadyuvantes de compresión para formas
farmacéuticas de disolución rápida (Patentes de EE.UU. Nº 5.401.513
y 5.219.574) y formas farmacéuticas de disolución rápida para
fármacos solubles en agua (documento WO 98/14179 referido a
"Taste-Masked Microcapsule Composition and
Methods of Manufacture" (Composición en forma de
microcápsulas enmascaradora del sabor y métodos de
fabricación)).
Fuisz Technologies, ahora parte de BioVail,
comercializa Flash Dose®, que es un comprimido obtenido por
compresión directa que contiene un excipiente tratado denominado
Shearform®. Shearform® es una sustancia similar al algodón dulce de
polisacáridos mixtos convertidos en fibras amorfas. Las patentes de
EE.UU. que describen esta tecnología incluyen la Patente de EE.UU.
Nº 5.871.781 referida a "Apparatus, for Making Rapidly
Dissolving Dosage Units" (Aparatos para preparar unidades
farmacéuticas de disolución rápida); la Patente de EE.UU. Nº
5.869.098 referida a "Fast-Dissolving
Comestible Units Formed Under
High-Speed/High-Pressure
Conditions" (Unidades comestibles de disolución rápida
formadas en condiciones de alta velocidad/alta presión); las
Patentes de EE.UU. Nº 5.866.163, 5.851.553 y 5.622.719 todas
referidas a "Process and Apparatus for Making Rapidly
Dissolving Dosage Units and Product Therefrom"
(Procedimiento y aparato para preparar unidades farmacéuticas de
disolución rápida y sus productos derivados); la Patente de EE.UU.
Nº 5.567.439 referida a "Delivery of
Controlled-Release Systems" (Suministro de
sistemas de liberación controlada); y la Patente de EE.UU. Nº
5.587.172 referida a "Process for Forming Quickly Dispersing
Comestible Unit and Product Therefrom" (Procedimiento para
formar una unidad comestible de dispersión rápida y sus productos
derivados).
Prographarm comercializa Flashtab®, que es un
comprimido de masa de fusión rápida que contiene un agente
disgregador, tal como carboximetilcelulosa, un agente de
hinchamiento tal como almidón modificado y un agente activo con el
sabor enmascarado. Los comprimidos tienen un tiempo de disgregación
oral inferior a un minuto (Patente de EE.UU. Nº 5.464.632).
R.P. Scherer comercializa Zydis®, que es un
comprimido liofilizado que tiene un tiempo de disolución bucal de 2
a 5 segundos. Los comprimidos liofilizados son costosos de fabricar
y difíciles de envasar debido a la sensibilidad de los comprimidos
a la humedad y la temperatura. La Patente de EE.UU. Nº 4.642.903
(R.P. Scherer Corp.) se refiere a una formulación farmacéutica de
masa de fusión rápida preparada dispersando un gas en una solución
o suspensión para ser liofilizada. La Patente de EE.UU. Nº 5.188.825
(R.P. Scherer Corp.) se refiere a formas farmacéuticas liofilizadas
preparadas uniendo o complejando un agente activo soluble en agua a
una resina intercambiadora de iones para formar un complejo
sustancialmente insoluble en agua, que se mezcla a continuación con
un vehículo apropiado y se liofiliza. La Patente de EE.UU. Nº
5.631.023 (R. P. Scherer Corp.) se refiere a formas farmacéuticas
liofilizadas preparadas añadiendo goma xantán a una suspensión de
gelatina y agente activo. La Patente de EE.UU. Nº 5.827.541 (R.P.
Scherer Corp.) describe un procedimiento para preparar formas
farmacéuticas sólidas de sustancias hidrófobas. El procedimiento
implica liofilizar una dispersión que contiene un ingrediente
activo hidrófobo y un tensioactivo en una fase no acuosa y un
material vehículo en una fase acuosa.
Yamanouchi-Shaklee comercializa
Wowtab^{e}, que es un comprimido que contiene una combinación de
un sacárido de baja moldabilidad y otro de alta moldabilidad. Las
patentes de EE.UU. que cubren esta tecnología incluyen la Patente
de EE.UU. Nº 5.576.014 referida a "Intrabuccally Dissolving
Compressed Moldings and Production Process Thereof"
(Moldeados comprimidos de disolución intrabucal y su proceso de
producción) y la Patente de EE.UU. Nº 5.446.464 referida a
"Intrabuccally Disintegrating Preparation and Production
Thereof" (Preparación disgregante intrabucal y su
producción).
Otras compañías que poseen tecnología de
disolución rápida incluyen Janssen Pharmaceutica. Las patentes de
EE.UU. cedidas a Janssen describen comprimidos de disolución rápida
que tienen como componentes dos polipéptidos (o gelatina) y un
agente de voluminosidad, en los que los dos componentes tienen una
carga neta del mismo signo y el primer componente es más soluble en
solución acuosa que el segundo componente. Véase la Patente de
EE.UU. Nº 5.807.576 referida a "Rapidly Dissolving
Tablet" (Comprimido de disolución rápida); la Patente de
EE.UU. Nº 5.635.210 referida a "Method of Making a Rapidly
Dissolving Tablet" (Método para preparar un comprimido de
disolución rápida); la Patente de EE.UU. Nº 5.595.761 referida a
"Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving
Tablet" (Matriz soporte en partículas para preparar un
comprimido de disolución rápida); la Patente de EE.UU. Nº 5.587.180
referida a "Process for Making a Particulate Support Matrix for
Making a Rapidly Dissolving Tablet" (Procedimiento para
preparar una matriz soporte en partículas para la preparación de un
comprimido de disolución rápida); y la Patente de EE.UU. Nº
5.776.491 referida a "Rapidly Dissolving Dosage Form"
(Forma farmacéutica de disolución rápida).
Eurand America, Inc. tiene Patentes de EE.UU.
referidas a una composición efervescente de disolución rápida que
contiene una mezcla de bicarbonato sódico, ácido cítrico y
etilcelulosa (Patentes de EE.UU. Nº 5.639.475 y 5.709.886).
L.A.B. Pharmaceutical Research posee las
patentes de EE.UU. referidas a formulaciones de disolución rápida
de base efervescente que contienen una pareja efervescente de un
ácido efervescente y una base efervescente (Patentes de EE.UU. Nº
5.807.578 y 5.807.577).
Schering Corporation tiene una tecnología
referente a comprimidos bucales que contienen un agente activo, un
excipiente (que puede ser un tensioactivo) o al menos un compuesto
entre sacarosa, lactosa o sorbitol, y bien estearato de magnesio o
dodecilsulfato sódico (Patentes de EE.UU. Nº 5.112.616 y
5.073.374).
Laboratoire L. LaFon posee tecnología referida a
formas farmacéuticas convencionales preparadas por liofilización de
una emulsión del tipo aceite en agua en la que al menos una de las
dos fases contiene un tensioactivo (Patente de EE.UU. Nº
4.616.047). Para este tipo de formulación, el ingrediente activo se
mantiene en estado de suspensión congelada y es comprimido sin
micronización ni compresión, ya que dichos procesos podrían dañar
al agente activo.
Takeda Chemicals Inc., Ltd. posee tecnología
referida a un método para preparar un comprimido de disolución
rápida en el que un agente activo y un hidrato de carbono soluble
humedecido se moldean por compresión en forma de comprimido,
seguido de secado de los comprimidos.
Ninguna de las técnicas anteriores muestra una
forma farmacéutica de liberación inmediata en la que un ingrediente
activo poco soluble esté en forma de nanopartículas. Esto es
importante debido a que las formulaciones de liberación inmediata
de la técnica anterior no resuelven los problemas asociados a la
biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Aunque las formas
farmacéuticas de liberación inmediata de la técnica anterior pueden
proporcionar la presentación rápida de un fármaco, existe
frecuentemente una demora indeseable en el comienzo de la acción
terapéutica debido a la mala solubilidad del fármaco y a la lenta
velocidad de disolución asociada. Así, aunque las formas
farmacéuticas de liberación inmediata de la técnica anterior pueden
presentar una disgregración rápida de la matriz soporte del
fármaco, esta no da como resultado una rápida disolución y absorción
del fármaco poco soluble contenido en la forma farmacéutica.
La liberación controlada se refiere a la
liberación de un agente, tal como un fármaco, de una composición o
forma farmacéutica en la que el agente es liberado de acuerdo con un
perfil deseado durante un extenso periodo de tiempo. Los perfiles
de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de
liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil y
liberación retardada. En contraste con las composiciones de
liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada
permiten el suministro de un agente a un sujeto durante un extenso
periodo de tiempo de acuerdo con un perfil determinado. Dichas
velocidades de liberación pueden proporcionar niveles
terapéuticamente eficaces de agente durante un extenso periodo de
tiempo y con ello proporcionar un periodo más largo de respuesta
farmacológica o de diagnóstico en comparación con las formas
farmacéuticas de liberación rápida convencionales. Dichos periodos
de respuesta más largos proporcionan muchas ventajas inherentes que
no se consiguen con las preparaciones de liberación inmediata de
actuación a corto plazo correspondientes. Por ejemplo, en el
tratamiento del dolor crónico, las for-
mulaciones de liberación controlada se prefieren más que las formulaciones de actuación a corto plazo convencionales.
mulaciones de liberación controlada se prefieren más que las formulaciones de actuación a corto plazo convencionales.
Las composiciones y formas farmacéuticas de
liberación controlada se diseñan para mejorar el perfil de
suministro de agentes, tales como fármacos, medicamentos, agentes
activos, agentes para diagnóstico o cualquier otra sustancia que se
administre internamente a un animal, incluyendo seres humanos. Se
usa típicamente una composición de liberación controlada para
mejorar los efectos de las sustancias administradas optimizando la
cinética de administración, aumentando con ello la
biodisponibilidad, conveniencia y cumplimiento del paciente, así
como minimizando los efectos secundarios asociados a velocidades de
liberación inmediata inapropiadas, tales como alta velocidad de
liberación inicial y, si no se desea, niveles desiguales en sangre o
tejidos.
Las enseñanzas de la técnica anterior para la
preparación y uso de composiciones que proporcionan liberación
controlada de un compuesto activo indican varios métodos para la
ampliación de la liberación de un fármaco después de su
administración.
Las formulaciones de liberación controlada
ilustrativas conocidas en la técnica incluyen pelets,
micropartículas, implantes, comprimidos, minicomprimidos y cápsulas
todos especialmente revestidos en las que una liberación controlada
de un fármaco es causada, por ejemplo, por la rotura selectiva del
revestimiento de la preparación, por liberación a través del
revestimiento, por la asociación con una matriz especial que afecta
la liberación de un fármaco o por una combinación de estas
técnicas. Algunas formulaciones de liberación controlada
proporcionan una liberación pulsátil de una sola dosis de un
compuesto activo en periodos determinados después de su
administración.
La Patente de EE.UU. Nº 5.110.605 de Acharya
et al. se refiere a una composición de liberación controlada
a base de policarbofilalginato de calcio. La Patente de EE.UU. Nº
5.215.758 de Krishnamurthy et al. se refiere a una
composición para supositorios de liberación controlada a base de
alginato de sodio y una sal de calcio. La Patente de EE.UU. Nº
5.811.388 de Friend et al. se refiere a una formulación
sólida a base de alginato que incluye alginato, un polímero
hinchable en agua y un derivado hidrocarbonado digestible para
proporcionar la liberación controlada de compuestos para
administración oral.
El documento WO 91/13612 se refiere a la
liberación sostenida de productos farmacéuticos que usan
composiciones en las que el fármaco está complejado con una resina
intercambiadora de iones. La resina intercambiadora de iones
específica descrita en la solicitud de patente publicada es
AMBERLITE IRP 69®, una resina de poliestirenosulfonato de
sodio.
La Patente de EE.UU. Nº 5.811.425 de Woods et
al. se refiere a formas inyectables de fármacos de liberación
controlada preparadas formando matrices de microencapsulación del
fármaco en polímeros biodegradables, liposomas o microemulsiones
compatibles con los tejidos corporales. La Patente de EE.UU. Nº
5.811.422 de Lam et al. se refiere a composiciones de
liberación controlada obtenidas acoplando una clase de fármacos a
polímeros biodegradables, tales como poli(ácido láctico),
poli(ácido glicólico), compolímeros de poli(ácido láctico) y
poli(ácido glicólico), poliépsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutírico, etc.
La Patente de EE.UU. Nº 5.811.404 de De Frees
et al. se refiere al uso de liposomas que tienen
semi-vidas de circulación prolongadas para
proporcionar la liberación sostenida de composiciones
farmacéuticas.
Por último, el documento WO 00/18374, referido a
"Controlled Release Nanoparticulate Compositions"
(Composiciones en forma de nanopartículas de liberación controlada)
describe formulaciones de liberación controlada que comprenden
agentes activos en forma de nanopartículas.
En la técnica se necesitan composiciones de
fármacos poco solubles que posean una combinación de características
de liberación inmediata y liberación controlada. La presente
invención cumple esta necesidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere al descubrimiento
sorprendente e inesperado de formulaciones de agentes activos poco
solubles que presentan una combinación de características de
liberación inmediata del agente activo y de liberación controlada
del agente activo. Las formulaciones comprenden una combinación de
partículas muy pequeñas del agente activo, es decir partículas del
agente activo en forma de nanopartículas, en combinación con
partículas mayores del agente activo, es decir partículas
micronizadas del agente activo, que permite obtener la presentación
simultánea de componentes del agente activo de liberación inmediata
(LI) y liberación controlada (LC).
Las partículas del agente activo en forma de
nanopartículas, que representan el componente LI, proporcionan una
disolución rápida in vivo, debido a su pequeño tamaño y a su
superficie específica consecuentemente grande. Alternativamente,
las partículas micronizadas del agente activo, que representan el
componente LC, proporcionan una disolución más lenta in
vivo, debido a un tamaño de partículas comparativamente grande
y una superficie específica consecuentemente pequeña.
Los componentes de LI y LC que representan un
amplio intervalo de velocidades de disolución in vivo (y por
consiguiente, velocidades de entrada in vivo para la
absorción) pueden ser manipulados por un control preciso del tamaño
de partículas del agente activo. Así, las composiciones pueden
comprender una mezcla de partículas del agente activo en forma de
nanopartículas, en las que cada población de partículas tienen un
tamaño definido relacionado con una velocidad de liberación precisa
y las composiciones pueden comprender una mezcla de partículas del
agente activo en forma de micropartículas, en el que cada población
de partículas tiene un tamaño definido relacionado con una
velocidad de liberación precisa.
Las composiciones de la invención son totalmente
inesperadas, particularmente debido a que el suministro controlado
de los agentes activos se ha conseguido tradicionalmente por el
empleo de membranas controladoras de la velocidad, polímeros
hinchables y erosionables y resinas intercambiadoras de iones, en
lugar de únicamente por el tamaño de partículas del agente activo
de la forma farmacéutica.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un método para preparar formulaciones que posee una combinación de
características de LI y LC. El método comprende: (1) formar una
composición que comprende partículas de al menos un agente activo
en forma de nanopartículas para ser administrado y al menos un
estabilizador de superficie adsorbido por la superficie de las
partículas del agente activo en forma de nanopartículas; (2) añadir
al menos un agente activo en forma de micropartículas, que puede ser
igual o diferente al agente activo de (1), y (3) formar una forma
farmacéutica de la mezcla de (1) y (2) para su administración. A la
composición para administración también se pueden añadir más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona una composición de la invención, para uso
terapéutico.
Ha de entenderse que tanto la descripción
general precedente como la breve descripción siguiente de las
figuras y la descripción detallada son ilustrativas y explicativas
y no se pretende que proporcionen más explicaciones de la invención
reivindicada. Otros objetos, ventajas y nuevos aspectos serán
fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la
siguiente descripción detallada de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Muestra una simulación, usando un
modelo matemático, de perfiles farmacocinéticos siguiendo las
unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene un
agente activo con un único tamaño de partículas definido;
Figura 2: Muestra una simulación, usando un
modelo matemático, de perfiles farmacocinéticos siguiendo las
unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene mezclas
de diferentes tamaños de partículas; y
Figura 3: Muestra una simulación, usando un
modelo matemático, de perfiles farmacocinéticos siguiendo las
unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene mezclas
de diferentes tamaños de partículas.
Esta invención se refiere al descubrimiento
sorprendente e inesperado de nuevas composiciones que presentan una
combinación de características de LI y LC. Las composiciones no
requieren la presencia de un ingrediente adicional, tal como un
polímero o membrana controlador de la velocidad, un polímero
hinchable o erosionable o una resina intercambiadora de iones, para
obtener las características de LC. Las características de LI y LC
se obtienen usando tamaños de partículas exactamente calibrados de
uno o más de los agentes activos. Los tamaños de partículas más
pequeño dan como resultado perfiles de LI y los tamaños de
partículas mayores dan como resultado perfiles de LC.
Las composiciones de la invención comprende: (1)
partículas de al menos un agente activo en forma de nanopartículas
poco soluble; (2) al menos un estabilizador de superficie adsorbido
en la superficie de las partículas del agente activo en forma de
nanopartículas; y (3) al menos un agente activo en forma de
micropartículas poco soluble, que puede ser igual o diferente al
agente activo de (1). Como se enseña en la patente 5.145.684, el
estabilizador de superficie actúa estabilizando el agente activo en
forma de nanopartículas evitando su aglomeración y el crecimiento
del tamaño de las partículas.
Los métodos para preparar composiciones de
agentes activos en forma de nanopartículas, que pueden comprender
trituración mecánica, precipitación, homogeneización o cualquier
otro procedimiento de reducción de tamaño adecuado, son conocidos
en la técnica y están descritos, por ejemplo, en la patente
5.145.684 y en otras referencias de la técnica anterior descritas
en el "Fundamento de la invención".
Las partículas del agente activo en forma de
nanopartículas y micropartículas pueden estar en forma cristalina,
semi-cristalina, amorfa, semi-amorfa
o una de sus combinaciones.
Las composiciones pueden formularse para
administración a seres humanos y animales por cualquier medio
convencional, incluyendo aunque sin limitación: vía oral, rectal,
parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea),
intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local
(polvos, pomadas o gotas), ocular, ótica o como pulverización bucal
o nasal.
La presente invención abarca también las
composiciones de la invención formuladas junto con uno o más
excipientes, coadyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente
aceptables, denominados colectivamente excipientes. Las
composiciones pueden formularse para inyección parenteral,
administración oral en forma sólida o líquida, administración
rectal o tópica, administración ocular u ótica y similares.
En el caso de formas farmacéuticas orales, el
componente de LI da como resultado la rápida disolución del agente
activo poco soluble en la cavidad oral debido al tamaño de
nanopartículas del fármaco. Además, la oportunidad de absorción
bucal del ingrediente activo poco soluble se mejora con la presente
invención. Otra ventaja más del componente de LI en forma de
nanopartículas es que el uso de las partículas del agente activo en
forma de nanopartículas elimina o minimiza la sensación arenosa
encontrada con las formulaciones orales de LI de la técnica
anterior de agentes activos poco solubles.
Una ventaja asociada típicamente a las formas
farmacéuticas de LI es una reducción del tiempo transcurrido entre
la administración de una dosis y la presentación física del
ingrediente activo. Este tiempo transcurrido se asocia generalmente
a la rotura de la forma farmacéutica y la posterior distribución de
su ingrediente activo. Otra ventaja de las formas farmacéuticas
orales de LI es que la rápida presentación del agente activo en la
boca después de su administración puede facilitar la absorción bucal
del ingrediente activo conduciéndolo directamente a la circulación
sanguínea, reduciendo así el primer efecto del paso por el hígado
sobre la biodisponibilidad total del ingrediente activo procedente
de una dosis unitaria. Esta segunda ventaja se mejora drásticamente
en las formulaciones de LI de la invención, ya que el tamaño en
nanopartículas del agente activo permite la disolución rápida en la
cavidad bucal.
Se espera que el componente de LC de las
composiciones proporcione niveles eficaces en sangre de un agente
activo administrado a un paciente durante un periodo de tiempo
prolongado. Como se usa en la presente memoria, "liberación
controlada " significa la liberación de un agente activo, tal
como un fármaco de una composición o forma farmacéutica en la que
el agente es liberado de acuerdo con un perfil deseado durante un
periodo de tiempo prolongado, tal como desde aproximadamente 2 a
aproximadamente 24 horas o mayor. También se contempla la
liberación durante un periodo de tiempo más largo como una forma
farmacéutica de "liberación controlada" de la presente
invención. A continuación se ilustra gráficamente una formulación
que sirve como ejemplo:
En una primera realización de la invención se
incorporan tanto el componente de LI como el componente de LC a una
matriz sólida de disgregación rápida o de "comprimido sin agua"
para administración oral.
En una segunda realización de la invención, se
combinan los componentes de LI y LC obteniéndose un comprimido
farmacéuticamente aceptable destinado a la administración oral.
En una tercera realización de la invención, se
combinan los componentes de LI y LC obteniéndose una cápsula de
gelatina dura farmacéuticamente aceptable destinada a la
administración oral.
En una cuarta realización de la invención, se
combinan los componentes de LI y LC obteniéndose una cápsula de
gelatina blanda farmacéuticamente aceptable destinada a la
administración oral. Una variación de esta forma farmacéutica
comprende partículas del fármaco solubilizado y del fármaco en
micropartículas, en la que el fármaco solubilizado actúa como el
componente de LI y las partículas del fármaco en forma de
micropartículas como el componente de LC de la forma farmacéutica.
Esta variación difiere de las otras formas farmacéuticas descritas
en la presente memoria en que no requiere la presencia de
nanopartículas del fármaco "en partículas".
En una quinta realización de la invención, se
combinan los componentes de LI y LC en una pastilla para chupar o
trocisco farmacéuticamente aceptable destinado para administración
oral.
En una sexta realización de la invención, se
combinan los componentes de LI y LC obteniéndose un sobre, polvo o
"espolvoreado" farmacéuticamente aceptable destinado a
administración oral.
Otras formas farmacéuticas adecuadas incluyen,
aunque sin limitación: supositorios para uso rectal o intravaginal;
preparaciones inyectables, incluyendo preparaciones inyectables para
administración intravenosa, intramuscular o subcutánea; aerosoles
para administración pulmonar o nasal; formas farmacéuticas bucales;
formas farmacéuticas para aplicación local, tales como polvos,
pomadas o gotas; formas farmacéuticas oculares y óticas y formas
farmacéuticas para administración intracisternal e
intraperitoneal.
Las composiciones de LI y de LC de la invención
pueden combinarse en cualquier forma farmacéuticamente aceptable,
sin estar limitadas a las específicamente descritas con
anterioridad.
Las composiciones de la invención comprenden al
menos un agente terapéutico, un agente para diagnóstico u otro
agente activo poco solubles. Un agente terapéutico puede ser un
fármaco o compuesto farmacéutico y un agente para diagnóstico es
típicamente un agente de contraste, tal como un agente de contraste
para rayos X, o cualquier otro tipo de material para
diagnóstico.
La invención puede realizarse con una amplia
variedad de fármacos o agentes para diagnóstico poco solubles. El
fármaco o agente para diagnóstico está presente preferiblemente en
una forma esencialmente pura, es poco soluble y es dispersable en
al menos un medio líquido. Por "poco soluble" se entiende que
el fármaco o agente para diagnóstico tiene una solubilidad en un
medio líquido de dispersión inferior a aproximadamente 30 mg/ml,
preferiblemente inferior a aproximadamente 10 mg/ml, y más
preferiblemente inferior a aproximadamente 1 mg/ml. Dicho medio
líquido de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, soluciones
salinas acuosas, aceites, tales como aceite de cártamo, y
disolventes, tales como etanol, t-butanol, hexanoo y
glicol.
El agente activo poco soluble puede
seleccionarse de una variedad de clases conocidas de fármacos o
agentes para diagnóstico, incluyendo, por ejemplo, proteínas,
péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad,
nutricéuticos, corticosteroides, inhibidores de la elastasa,
anti-fúngicos, agentes para terapias oncológicas,
anti-eméticos, analgésicos, agentes
cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios,
antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos,
antibióticos (incluyendo las penicilinas), anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroidales, agentes
antivirales, ansiolíticos, sedantes (por ejemplo, hipnóticos y
neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores de
beta-adrenoceptores, productos y sustitutos de la
sangre, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste,
corticoesteroides, supresores de la tos (expectorantes y
mucolíticos), agentes para diagnóstico, agentes de formación de
imagen para diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes
antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes
reguladores de los lípidos, relajantes musculares,
parasimpatomiméticos, calcitonina y bifosfonatos paratiroideos,
prostaglandinas, radiofármacos, hormonas sexuales (incluyendo los
esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anorexígenos,
simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas.
Los nutricéuticos y suplementos dietéticos
ilustrativos han sido descrito, por ejemplo, por Roberts et
al., en Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of
Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American
Nutraceutical Association, 2001). Un nutricéutico o suplemento
dietético, conocido también como productos fitoquímicos o alimentos
medicinales, pertenece generalmente a la clase de suplementos
dietéticos, vitaminas, minerales, plantas o alimentos curativos que
tienen efectos médicos y farmacéuticos sobre el cuerpo. Los
nutricéuticos o suplementos dietéticos ilustrativos incluyen,
aunque sin estar limitados a ellos, ácido fólico, ácidos grasos
(por ejemplo, DHA y ARA), extractos de frutas y verduras,
suplementos vitamínicos y minerales, fosfatidilserina, ácido
lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul,
glutamina, aminoácidos (por ejemplo, iso-leucina,
leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptófano y
valina), te verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos
alimentarios, plantas medicinales, fitonutrientes, antioxidantes,
constituyentes flavonoides de frutas, aceite de onagra, semillas de
lino, aceites de pescado y animales marinos y probióticos. Los
nutricéuticos y suplementos dietéticos incluyen también alimentos
producidos por ingeniería genética para que presenten una propiedad
deseada, conocidos también como "alimentos transgénicos".
Los agentes activos están comercialmente
disponibles y/o pueden prepararse por métodos conocidos en la
técnicas.
El ingrediente activo poco soluble puede estar
presente en una cantidad que sea suficiente para obtener un efecto
terapéutico y, cuando sea aplicable, puede estar presente
sustancialmente en forma de un enantiómero ópticamente puro o como
una mezcla, racémica o de cualquier clase, de enantiómeros.
Se cree que los estabilizadores de superficie,
que son conocidos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en
la patente 5.145.684, incluyen los que se adhieren físicamente a la
superficie del agente activo pero no se unen químicamente ni
interaccionan con él. El estabilizador de superficie es adsorbido
por la superficie del agente activo en forma de nanopartículas en
una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas medio
eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm del agente activo. Además,
las moléculas del estabilizador de superficie adsorbidas
individualmente están esencialmente libres de reticulaciones entre
moléculas. En las composiciones y métodos de la invención pueden
emplearse dos o más estabilizadores de superficie.
Los estabilizadores de superficie adecuados
pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos. Dichos excipientes incluyen diversos
polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y
tensioactivos. Los estabilizadores de superficie preferidos incluyen
tensioactivos no iónicos e iónicos, incluyendo tensioactivos
aniónicos y catiónicos.
Ejemplos representativos de estabilizadores de
superficie incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos),
dextrano, goma arábiga, colesterol, goma de tragacanto, ácido
esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio,
monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán,
polioxietilen-alquil-éteres (por ejemplo, éteres de
macrogol, tal como cetomacrogol 1000), derivados de
polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen-sorbitán (por ejemplo, los
Tweens® comercialmente disponibles, tales como por ejemplo Tween
20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles
(por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de
polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos,
dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina,
silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina,
poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilpirrolidona (PVP),
polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros (por ejemplo,
PluronicsF68®yF108®, que son copolímeros de bloques de óxido de
etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic
908®, también conocida como Poloxamina 908®, que es un copolímero
de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de
óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF
Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®
(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation),
dialquilésteres de ácido sulfosuccínico y sodio(por ejemplo,
Aerosol OT®, que es un dioctiléster de ácido sulfosuccínico y sodio
(American Cyanamid)); Duponol P®, que es un laurilsulfato de sodio
(DuPont); Tritons X-200®, que es un
aril-poliéter-sulfonato de alquilo
(Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla
de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.);
p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido
como Olin-IOG® o Tensioactivo 10-G®
(Olin Chemicals, Stamford, CT); CrodestasSL-40®
(Croda, Inc.); y SA90HCO, que es
C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Eastman Kodak Co.);
decanoil-N-metilglucamida;
\beta-D-glucopiranósido de
n-decilo;
\beta-D-maltopiranósido de
n-decilo;
\beta-D-glucopiranósido de
n-dodecilo;
\beta-D-maltósido de
n-dodecilo;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
\beta-D-tioglucósido de
n-heptilo;
\beta-D-glucopiranósido de
n-hexilo;
nonanoil-N-metilglucamida;
\beta-D-glucopiranósido de
n-nonilo;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
\beta-D-tioglucopiranósido de
octilo; lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y
acetato de vinilo, tal como Plasdone S630, fosfolípidos
derivatizados con PEG, colesterol derivatizado con PEG, derivados
del colesterol derivatizados con PEG, vitamina A derivatizada con
PEG, vitamina E derivatizada con PEG y similares.
Otros estabilizadores de superficie útiles
incluyen laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo y sodio
o una de sus combinaciones.
Ejemplos de estabilizadores de superficie
catiónicos útiles incluyen, aunque sin limitación: polímeros,
biopolímeros, polisacáridos, productos celulósicos, alginatos,
fosfolípidos y compuestos no polímeros, tales como estabilizadores
de ion híbrido,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antril-piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán,
polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de
polimetilmetacrilato-trimetilamonio (PMMTMABr),
bromuro de hexildeciltrimetilamonio (HDMAB) y dimetilsulfato de
metacrilato de
polivinilpirrolidon-2-dimetilaminoetilo.
Otros estabilizadores catiónicos útiles
incluyen, aunque sin limitación: lípidos catiónicos, compuestos de
sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tal como cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro o bromuro de
coco-trimetil-amonio, cloruro o
bromuro de
coco-metil-dihidroxietil-amonio,
cloruro de decil-trietil-amonio,
cloruro o bromuro de
decil-dimetil-hidroxietil-amonio,
cloruro o bromuro
de(C_{12-15})-dimetil-hidroxietil-amonio,
cloruro o bromuro de
coco-dimetil-hidroxietil-amonio,
metilsulfato de
miristil-trimetil-amonio, cloruro o
bromuro de
lauril-dimetil-bencil-amonio,
cloruro o bromuro de
lauril-dimetil-(etenoxi)_{4}-amonio,
cloruro de
N-alquil(C_{12}-_{18})-dimetilbencil-amonio,
cloruro de
N-alquil(C_{14-18})-dimetil-bencil-amonio,
cloruro de
N-tetradecildimetilbencil-amonio
monohidrato, cloruro de
dimetil-didecil-amonio, cloruro de
N-alquil(C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetil-amonio,
haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio y sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de
lauril-trimetil-amonio, sal de
alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal de
trialquil-amonio etoxilada, cloruro de
dialquilbenceno-dialquilamonio, cloruro de
N-didecildimetil-amonio, cloruro de
N-tetradecildimetilbencil-amonio
monohidrato, cloruro de
N-alquil(C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetil-amonio
y cloruro de dodecildimetilbencil-amonio, cloruro
de dialquil-bencenoalquil-amonio,
cloruro de lauril-trimetil-amonio,
cloruro de
alquilbencil-metil-amonio, bromuro
de
alquil-bencil-dimetil-amonio,
bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17}
trimetil-amonio, cloruro de
dodecilbencil-trietil-amonio,
poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de
dimetil-amonio, haluros de alquildimetilamonio,
cloruro de tricetil-metil-amonio,
bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio,
bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de
metil-trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLIQUAT
10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de
bencil-trimetilamonio, ésteres de colina (tales
como ésteres de colina y ácidos grasos), cloruro de benzalconio,
compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de
esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro
de cetil-piridinio, sales haluro de
polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y
ALKAQUAT^{TM} (Alkaril Chemical Company), sales de
alquil-piridinio; aminas, tales como alquilaminas,
dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo, y
vinil-piridina, sales de amina, tales como acetato
de lauril-amina, acetato de
estearil-amina, sal de alquilpiridinio y sal de
alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de
imida-azolinio; acrilamidas protonadas
cuaternarias; polímeros cuaternarios metilados, tales como
poli[cloruro de dialil-dimetilamonio] y
poli-[cloruro de
N-metil-vinil-piridinio];
y goma guar catiónica.
Dichos estabilizadores de superficie catiónicos
ilustrativos y otros estabilizadores de superficie catiónicos
útiles están descritos por J. Cross y E. Singer, Cationic
Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker,
1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants:
Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond,
Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker,
1990).
Estabilizadores primarios no polímeros
particularmente preferidos son cualquier compuesto no polímero, tal
como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto
de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un
compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo
cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio,
un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto
de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto
de amonio terciario y compuestos de amonio cuaternarios de la
fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para compuestos de la
fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
- (i)
- ninguno de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (ii)
- uno de R1-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos los R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, o uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos;
- (vi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más;
- (vii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>1;
- (viii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
- (x)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o
- (xii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos totalmente alifáticos.
Dichos compuestos incluyen, aunque sin
limitación: cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro
de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio,
cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de
cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de
cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de
diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de
dodecil-dimetil-etilbencil-amonio
(Quaternium-14), Quaternium-22,
Quaternium-26, Quaternium-18
hectorita, hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo,
hidrocloruro de cisteína, fosfato de
dietanolamonio-POE (10)-oleil-éter,
fosfato de dietanolamonio-POE
(3)-oleil-éter, cloruro de
sebo-alconio,
dimetil-dioctadecilamoniobentonita, cloruro de
estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro
de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de
etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, piridoxina.CHl,
hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de
metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio,
poliquaternium-1, hidrocloruro de procaína,
cocobetaína, estearalconio-bentonita,
estearalconiohectonita, dihidrofluoruro de
estearil-trihidroxietil-propilendiamina,
cloruro de sebotrimonio y bromuro de
hexadeciltrimetil-amonio.
La mayor parte de estos estabilizadores de
superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y están descritos
con detalle en Handbook of Pharmeceuticals Excipients
(Manual de excipientes farmacéuticos), publicado conjuntamente por
the American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society
of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000). Los
estabilizadores de superficie están comercialmente disponibles y/o
pueden prepararse por técnicas conocidas.
Las características de LI de la forma
farmacéutica se obtienen utilizando al menos un agente activo en
forma de nanopartículas que posee un tamaño medio de partículas
eficaz inferior aproximadamente a 1000 nm, inferior aproximadamente
a 900 nm, inferior aproximadamente a 800 nm, inferior
aproximadamente a 700 nm, inferior aproximadamente a 600 nm,
inferior aproximadamente a 500 nm, inferior aproximadamente a 400
nm, inferior aproximadamente a 300 nm, inferior aproximadamente a
250 nm, inferior aproximadamente a 200 nm, inferior aproximadamente
a 150 nm, inferior aproximadamente a 100 nm o inferior
aproximadamente a 50 nm.
Las características de LC de la forma
farmacéutica se obtienen utilizando al menos un agente activo en
forma de micropartículas que posee un tamaño medio de partículas
eficaz superior aproximadamente a 1 micrómetro e inferior
aproximadamente a 20 micrómetros, inferior aproximadamente a 10
micrómetros, inferior aproximadamente a 9 micrómetros, inferior
aproximadamente a 8 micrómetros, inferior aproximadamente a 7
micrómetros, inferior aproximadamente a 6 micrómetros, inferior
aproximadamente a 5 micrómetros, inferior aproximadamente a 4
micrómetros, inferior aproximadamente a 3 micrómetros o inferior
aproximadamente a 2 micrómetros.
Las composiciones pueden comprender poblaciones
múltiples de nanopartículas de agente activo, en las que cada
población de partículas posee un tamaño definido que está
relacionado con la velocidad de liberación exacta, es decir, una
primera población que posee un tamaño medio de partículas eficaz
inferior aproximadamente a 1 micrómetro, una segunda población que
posee un tamaño medio de partículas eficaz inferior aproximadamente
a 800 nm, una tercera población que posee un tamaño medio de
partículas inferior aproximadamente a 500 nm, una cuarta población
que posee un tamaño medio de partículas eficaz inferior
aproximadamente a 50 nm, etc. correspondiendo cada población a una
velocidad de liberación específica.
Igualmente, las composiciones pueden comprender
múltiples poblaciones de partículas de agente activo en forma de
micropartículas, en las que cada población de partículas posee un
tamaño definido que está relacionado con la velocidad de liberación
exacta, es decir, una primera población que posee un tamaño medio de
partículas eficaz inferior aproximadamente a 100 micrómetros, una
segunda población que posee un tamaño medio de partículas eficaz
inferior aproximadamente a 60 micrómetros, una tercera población que
posee un tamaño medio de partículas inferior aproximadamente a 40
micrómetros, una cuarta población que posee un tamaño medio de
partículas eficaz inferior aproximadamente a 20 micrómetros, etc.
correspondiendo cada población a una velocidad de liberación
específica.
Cada población de partículas de la composición,
tanto nanopartículas como micropartículas, presenta una resolución
en la línea base de al menos 50%, 60%, 70%, 80% o 90%. Esto
significa que la población heterogénea se caracteriza por una
distribución multi-modal del tamaño de partículas,
con una resolución en la línea base mínima del 50% con relación a
dos picos adyacentes. La resolución en la línea base del 50% se
define como la mitad de la distancia desde la línea base de la
distribución hasta la altura media de dos picos adyacentes.
La resolución en la línea base de al menos 50%
distingue la invención reivindicada de una composición en forma de
micropartículas convencional que posea una mezcla de tamaños de
partículas, ya que en dicha composición convencional los tamaños de
partículas están distribuidas aleatoriamente y no poseen una
resolución en la línea base de al menos 50% para dos o más tamaños
de partículas.
Como se usa en la presente memoria, el tamaño de
partículas se determina basándose en el tamaño medio ponderal de
partículas medido por técnicas de medida del tamaño de partículas
convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento del flujo con
campo de sedimentación, espectroscopía de correlación de fotones,
difusión de la luz y centrifugación con disco.
Por "un tamaño medio de partículas eficaz
inferior aproximadamente a 1000 nm" se entiende que al menos 50%
de las partículas del agente activo posee un tamaño medio de
partículas inferior aproximadamente a 1000 nm, cuando se mide por
las técnicas anteriores. Igualmente, por "un tamaño medio de
partículas eficaz inferior aproximadamente a 100 micrómetros" se
entiende que al menos 50% de las partículas del agente activo posee
un tamaño medio de partículas inferior aproximadamente a 100
micrómetros, cuando se mide por las técnicas anteriores.
Preferiblemente, al menos el 70% de las partículas posee un tamaño
medio de partículas inferior a la media eficaz, más preferiblemente
al menos aproximadamente el 90% de las partículas posee un tamaño
medio de partículas inferior a la media eficaz.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden comprender también uno o más agentes
aglutinantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de
puesta en suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes,
conservantes, tampones, agentes humectantes, disgregantes, agentes
efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos
en la técnica.
Ejemplos de agentes de carga son lactosa
monohidrato, lactosa anhidra y diversos almidones; ejemplos de
agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona
reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y
Avicel® PH102, y celulosa microcristalina silicificada (SMCC).
Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes
que actúan sobre la fluidez del polvo que ha de comprimirse, son
dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200; talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de
sílice.
Ejemplos de edulcorantes son cualquier
edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol,
sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Ejemplos de
agentes aromatizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO),
goma de mascar y aromas de frutas, y similares.
Ejemplos de conservantes son sorbato de potasio,
metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros
ésteres del ácido parahidroxibenzoico, tal como butilparabeno,
alcoholes, tal como alcohol etílico o bencílico, compuestos
fenólicos, tal como fenol, o compuestos cuaternarios, tal como
cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen cargas inertes
farmacéuticamente aceptables, tal como celulosa microcristalina,
lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o mezclas de
cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen
celulosa microcristalina, tales como Avicel® PH101 y Avicel® PH102;
lactosa, tales como lactosa monohidrato, lactosa anhidra y
Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico, tal como Emcompress®;
manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los disgregantes adecuados incluyen
polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de trigo,
almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificadores,
croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato sódico y sus
mezclas.
Ejemplos de agentes efervescentes son parejas
efervescentes, tal como un ácido orgánico y un carbonato o
bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo,
ácidos y anhídridos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico,
succínico y algínico y sales ácidas. Los carbonatos y bicarbonatos
adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de
sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de
magnesio, carbonato de sodio y glicina, carbonato de
L-lisina y carbonato de arginina. Alternativamente,
sólo puede estar presente el componente ácido de la pareja
efervescente.
La cantidad relativa de al menos un agente
activo en forma de nanopartículas, uno o más estabilizadores de
superficie y al menos un agente activo en forma de micropartículas
puede variar ampliamente. La cantidad óptima de los estabilizadores
de superficie puede depender, por ejemplo, del agente activo
particular seleccionado, el balance
hidrófilo-lipófilo (HLB), el punto de fusión y la
solubilidad en agua del estabilizador de superficie, y la tensión
superficial de las soluciones en agua del estabilizador,
etc.
La concentración de al menos un agente activo en
forma de nanopartículas puede variar desde aproximadamente 99,5%
hasta aproximadamente 0,001%, desde aproximadamente 95% hasta
aproximadamente 0,1% o desde aproximadamente 90% hasta
aproximadamente 0,5%, en peso, basado en el peso total combinado de
al menos un agente activo y al menos un estabilizador de
superficie, no incluyendo otros excipientes.
La concentración de al menos un estabilizador de
superficie puede variar desde aproximadamente 0,5% hasta
aproximadamente 99,999%, desde aproximadamente 5% hasta
aproximadamente 99,9% y desde aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 99,5%, en peso, basado en el peso en seco total
combinado de al menos un agente activo y al menos un estabilizador
de superficie, no incluyendo otros excipientes.
La concentración del agente activo en forma de
micropartículas puede variar desde aproximadamente 5% hasta
aproximadamente 85%, en peso, basado en el peso total combinado del
agente activo en forma de nanopartículas, estabilizador de
superficie y agente activo en forma de micropartículas, no
incluyendo otros excipientes.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un método para preparar formulaciones que poseen características
combinadas de LC y LI. El método comprende: (1) formar una
composición en forma de nanopartículas que comprende al menos un
agente activo en forma de nanopartículas para ser administrado y al
menos un estabilizador de superficie; (2) añadir al menos un agente
activo en forma de micropartículas, que es el mismo o diferente del
agente activo en forma de nanopartículas de (1), y (3) formar una
dosis adecuada de la composición para su administración. También
pueden añadirse excipientes farmacéuticamente aceptables a la
composición para su administración.
Los métodos para preparar composiciones en forma
de nanopartículas, que pueden comprender trituración mecánica,
precipitación, homogeneización o cualquier otro proceso adecuado de
reducción de tamaño, son conocidos en la técnica y se describen por
ejemplo en la patente de EE.UU. 5.145.684.
También se describen métodos de preparar
composiciones en forma de nanopartículas en las patentes de EE.UU.
5.518.187 y 5.862.999, ambas referidas a "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances" (Método de triturar sustancias
farmacéuticas); la patente de EE.UU. Nº 5.718.388 referida a
"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances" (Método continuo de triturar sustancias
farmacéuticas); la patente de EE.UU. Nº 5.665.331, referida a
"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"
(Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en
forma de nanopartículas con modificadores del crecimiento
cristalino); la patente de EE.UU Nº 5.662.883, referida a
"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"
(Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en
forma de nanopartículas con modificadores del crecimiento
cristalino); Patente de EE.UU. Nº 5.560.932, referida a
"Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical
Agents" (Microprecipitación de agentes farmacéuticos en forma
de nanopartículas); la patente de EE.UU. Nº 5.543.133, referida a
"Process of Preparing X-Ray Contrast
Compositions Containing Nanoparticles" (Proceso para
preparar composiciones de contraste para rayos X que contienen
nanopartículas); la patente de EE.UU. Nº 5.534.270, referida a
"Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles" (Método
para preparar nanopartículas estables de fármacos); la patente de
EE.UU. Nº 5.510.118, referida a "Process of Preparing
Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" (Proceso
para preparar composiciones terapéuticas que contienen
nanopartículas); y la patente de EE.UU. Nº 5.470.583 referida a
"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing
Charged Phospholipids to Reduce Aggregation" (Método para
preparar composiciones en forma de nanopartículas que contienen
fosfolípidos cargados para reducir la agregación).
La molienda de dispersiones acuosas de agentes
activos para obtener una dispersión de nanopartículas comprende
dispersar al menos un agente activo en un medio de dispersión
líquido en el cual el agente activo es poco soluble. Por "poco
soluble" se entiende que el agente activo tiene una solubilidad
en un medio de dispersión líquido inferior aproximadamente a 30
mg/ml, preferiblemente inferior aproximadamente a 10 mg/ml, y más
preferiblemente inferior aproximadamente a 1 mg/ml. Dicho medio de
dispersión líquido puede ser, por ejemplo, agua, soluciones salinas
acuosas, aceites tales como aceite de cártamo, y disolventes, tales
como etanol, t-butanol, hexano y glicol.
Lo anterior va seguido por aplicación de medios
mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el
tamaño de partículas del agente activo al tamaño medio de partículas
eficaz deseado. A las partículas de agente activo se les puede
reducir el tamaño en presencia de al menos un estabilizador de
superficie. Alternativamente, las partículas del agente activo
pueden ser puestas en contacto con uno o más estabilizadores de
superficie después del desgaste por rozamiento (atrición). Al
agente activo/composición estabilizadora de superficie pueden
añadirse otros compuestos, tales como un diluyente, durante el
proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden prepararse
de modo continuo o por lotes. La dispersión de agente activo
resultante en forma de nanopartículas se puede usar directamente en
la formulación de una forma farmacéutica, o la dispersión puede
formularse en un polvo seguido por formulación de la forma
farmacéutica.
Otro método para formar la composición en
nanopartículas deseada es por microprecipitación. Este es un método
para preparar dispersiones estables de agentes activos poco solubles
en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más
agentes tensioactivos mejoradores de la estabilidad coloidal exentos
de trazas de disolventes tóxicos o impurezas constituidas por
metales pesados solubilizados. Dicho método comprende, por ejemplo:
(1) disolver el agente activo poco soluble en agua en un disolvente
adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución
que comprende al menos un estabilizador de superficie para formar
una solución; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2)
usando un no disolvente apropiado. El método puede ir seguido por
la retirada de cualquier sal formada, si estuviera presente,
mediante diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión
por medios convencionales. La dispersión de agente activo resultante
en forma de nanopartículas puede ser usada directamente en la
formulación de una forma farmacéutica, o la dispersión puede
formularse en un polvo seguido por formulación de la forma
farmacéutica.
En la patente de EE.UU. Nº 5.510.118, referida a
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles" (Proceso para preparar composiciones
terapéuticas que contienen nanopartículas) se describen métodos de
homogeneización ilustrativos para preparar composiciones de agente
activo en forma de nanopartículas.
Uno de dichos métodos comprende dispersar
partículas de agente activo en un medio de dispersión líquido,
seguido por someter la dispersión a homogenización para reducir el
tamaño de partículas de las partículas del agente activo al tamaño
medio de partículas eficaz deseado. Las partículas del agente activo
pueden ser sometidas a reducción de tamaño en presencia de al menos
un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de
agente activo pueden ser puestas en contacto con uno o más
estabilizadores de superficie bien sea antes o bien sea después de
la reducción del tamaño de partículas. Sin embargo, se prefiere
dispersar las partículas del agente activo en el medio de
dispersión líquido en presencia de al menos un estabilizador de
superficie como adyuvante para humectar las partículas del agente
activo. Otros compuestos, tal como un diluyente, pueden añadirse al
agente activo/composición estabilizadora de superficie bien sea
antes, durante, o después del proceso de reducción del tamaño. Las
dispersiones pueden prepararse de modo continuo o por lotes. La
dispersión de agente activo resultante en forma de nanopartículas
puede ser usada directamente en la formulación de una forma
farmacéutica o la dispersión puede formularse en un polvo seguido
por formulación de la forma farmacéutica.
Los métodos para preparar formulaciones
farmacéuticas para vía oral, inyectable, transdérmica, en aerosol,
bucal, tópica, ocular, ótica, etc. son conocidos en la técnica y
dichos métodos pueden emplearse en la presente invención.
En una realización de la invención, las
partículas de agente activo en forma de nanopartículas que tienen
al menos un estabilizador de superficie adsorbido por la superficie
de las partículas pueden incorporarse en una matriz de polvo seco
(por ejemplo, a través de secado por pulverización, granulación por
pulverización o un proceso de secado relacionado farmacéuticamente
aceptable), y combinarse con partículas micronizadas de agente
activo a granel por mezclamiento en seco o un proceso de
mezclamiento similar.
En una segunda realización de la invención, las
partículas del agente activo en forma de nanopartículas pueden ser
incorporadas en una matriz de polvo seco (por ejemplo, a través de
secado por pulverización, granulación por pulverización, o un
proceso de secado relacionado farmacéuticamente aceptable). Por
separado, pueden incorporarse las partículas micronizadas de agente
activo a una matriz de polvo seco usando un método similar, y las
matrices resultantes pueden ser combinadas por mezclamiento en seco
o un proceso de mezclamiento similar.
En una tercera realización de la invención, las
partículas micronizadas de agente activo pueden prepararse por
molienda en seco (por ejemplo, molienda con chorro o molienda con
púas).
En una cuarta realización de la invención, las
partículas micronizadas de agente activo pueden prepararse por
molienda en húmedo, similar al método empleado en la preparación de
las partículas de agente activo en forma de nanopartículas descrita
en la patente de EE.UU. 5.145.684.
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En una quinta realización de la invención, las
partículas micronizadas del agente activo (o una de sus porciones)
pueden emplearse como sustrato en una granulación por pulverización,
rotogranulación, revestimiento por pulverización o proceso
farmacéutico relacionado, tras lo cual las partículas del agente
activo en forma de nanopartículas pueden ser dispersadas o
depositadas para forma una capa exterior. Este método particular
facilita la liberación de las partículas del agente activo en forma
de nanopartículas de la capa exterior de la matriz por exposición a
fluidos biológicos seguido por la exposición y disolución
subsiguiente de las partículas micronizadas del agente activo.
En una sexta realización de la invención, las
partículas micronizadas del agente activo (o una de sus porciones)
pueden emplearse como sustrato en una granulación con alto
cizallamiento o proceso farmacéutico de mezclamiento en húmedo
relacionado, tras lo cual las partículas del agente activo en forma
de nanopartículas pueden ser aplicadas en la forma de un fluido de
granulación. Tras el secado, este método particular facilita que
las partículas del agente activo en forma de nanopartículas y las
partículas micronizadas del agente activo se distribuyan
homogéneamente en la matriz sólida resultante.
En una séptima realización de la invención, las
partículas del agente activo en forma de nanopartículas y las
partículas micronizadas del agente activo pueden existir en forma de
un polvo seco o mezcla de polvos adecuada para incorporación en
una matriz sólida que se disgrega rápidamente o de "comprimido
sin agua", consiguiéndose está última por compresión del polvo
seco o mezcla de polvo usando una prensa para comprimidos o una
máquina para compresión similar farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describen métodos ilustrativos
de secado por pulverización, liofilización, granulación y formación
de comprimidos.
Las formas farmacéuticas de dispersiones de
nanopartículas pueden ser preparadas secando la formulación en
nanopartículas después de la reducción de tamaño. Un método de
secado preferido es el secado por pulverización. El proceso de
secado por pulverización se usa para obtener un polvo en forma de
nanopartículas después del proceso de reducción de tamaño usado
para transformar el agente activo en partículas del tamaño de
nanopartículas.
En un proceso de secado por pulverización
ilustrativo, la suspensión de agente activo en forma de
nanopartículas se alimenta a un atomizador usando una bomba
peristáltica y se atomiza en una pulverización fina de gotitas. La
pulverización se pone en contacto con aire caliente en la cámara de
secado dando como resultado la evaporación de la humedad de las
gotitas. La pulverización resultante se hace pasar a un ciclón en
donde se separa y recoge el polvo. La dispersión en forma de
nanopartículas puede ser secada por pulverización en presencia o
ausencia de excipientes obteniéndose el polvo intermedio secado por
pulverización.
El polvo puede ser formulado, por ejemplo, en
forma de comprimido, supositorio u otra forma farmacéutica sólida,
o el polvo puede ser formulado en forma de aerosol para
administración nasal o pulmonar. El polvo también puede ser
reconstituido en un líquido, y ser usado, por ejemplo, para formas
farmacéuticas inyectables, oculares, óticas u orales.
Las formas farmacéuticas sólidas de dispersiones
en nanopartículas también pueden prepararse liofilizando la
formulación en nanopartículas después de la reducción de tamaño. Las
condiciones de liofilización adecuadas incluyen, por ejemplo, las
descritas en la patente europea EP 0363365
(McNeil-PPC Inc.), la patente de EE.UU. Nº
4.178.695 (A. Erbeia) y la patente de EE.UU. Nº 5.384.124
(Farmalyoc). Típicamente, la dispersión de nanopartículas se coloca
en un recipiente adecuado y se congela a una temperatura entre
aproximadamente -5ºC y aproximadamente -100ºC. La dispersión
congelada se somete luego a presión reducida durante un periodo de
tiempo de hasta aproximadamente 48 horas. La combinación de
parámetros, tales como temperatura, presión, medio de dispersión y
tamaño del lote influirán sobre el tiempo requerido para el proceso
de liofilización. En condiciones de temperatura y presión
reducidas, el disolvente congelado se retira por sublimación
proporcionando una forma farmacéutica sólida porosa de LI que tiene
distribuido en toda su masa el ingrediente activo.
El polvo puede ser formulado, por ejemplo, en
forma de comprimido, supositorio u otra forma farmacéutica sólida o
el polvo puede ser formulado en un aerosol para administración nasal
o pulmonar. El polvo también puede ser reconstituido en un líquido
y ser usado, por ejemplo, para formas farmacéuticas inyectables,
oculares, óticas u orales.
Alternativamente, una forma farmacéutica sólida
para vía oral de la invención puede prepararse granulando en un
lecho fluidizado una mezcla que comprende una dispersión de
nanopartículas de agente activo y al menos un estabilizador de
superficie con una solución de al menos un excipiente soluble en
agua o dispersable en agua farmacéuticamente aceptable para formar
un granulado. Esto va seguido por la compresión del granulado para
preparar una forma farmacéutica sólida.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
pueden tener la forma de comprimidos. La preparación de dichos
comprimidos puede ser por técnicas farmacéuticas de compresión o
moldeo conocidas. Los comprimidos de la invención pueden tener
cualquier forma apropiada, tal como discoidal, redonda, ovalada,
rectangular, cilíndrica, triangular, hexagonal y similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los polvos para formación de comprimidos pueden
transformarse en comprimidos por cualquier método conocido en la
técnica. Los métodos adecuados incluyen, pero sin limitación:
molienda, granulación en lecho fluido, granulación en seco,
compresión directa, esferonización, coagulación por pulverización y
secado por pulverización. Las descripciones detalladas de los
métodos de formación de comprimidos se proporcionan en los textos de
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed.
Vol. 11 (1995) (Mack Publishing Co., Pennsylvania); y
Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 89, pp.
1633-1658 (Mach Publishing Company, 1990).
Los comprimidos pueden ser recubiertos o no
recubiertos. Si son recubiertos pueden estar recubiertos con azúcar
(para enmascarar sabores u olores objetables y protegerlos contra la
oxidación) o recubiertos con películas (una película delgada de
materia soluble en agua para fines similares).
La presente invención proporciona un método para
tratar un mamífero, incluyendo seres humanos, que requiere una
rápida disponibilidad de al menos un ingrediente activo poco soluble
en combinación con una liberación controlada del mismo o un
ingrediente activo poco soluble diferente. Las composiciones
administradas de la invención liberan rápidamente un agente activo
incorporado lo que da como resultado una rápida iniciación de la
actividad y simultánea y lentamente una liberación del mismo o
diferente agente activo para un efecto farmacológico
prolongado.
En general, las composiciones de la invención se
administrarán a un sujeto mamífero que las necesite usando un nivel
de fármaco o agente activo que sea suficiente para proporcionar el
efecto fisiológico deseado. El sujeto mamífero puede ser un animal
doméstico o animal de compañía, pero preferiblemente es un sujeto
humano. El nivel de fármaco o agente activo que se necesita para
obtener el efecto fisiológico deseado es determinado fácilmente por
un experto en la técnica haciendo uso de textos estándares, tales
como el de Goodman and Gillman y el Physician's Desk
Reference.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la
presente invención. Sin embargo, no ha de entenderse que la
invención está limitada a las condiciones específicas o detalladas
descritas en estos Ejemplos.
El objeto de este ejemplo fue simular, usando un
modelo matemático, perfiles farmacocinéticos después de unidosis
orales de una formulación farmacéutica que contiene un agente activo
que tiene un tamaño de partículas definido único.
El programa de ordenador utilizado para la
simulación fue MicroMath PKAnalyst para Windows, versión 1.1,
MicroMath, Inc. Se hicieron las siguientes suposiciones: el agente
activo se ajusta a un modelo farmacocinético de 2 compartimentos
(compartimentos central y periférico) con absorción de primer
orden y eliminación de primer orden desde el compartimento
central.
D/V
(dosis/volumen) =
5000;
- \quad
- K_{a} > 1,000 h^{-1} (constante de velocidad correspondiente a la velocidad de disolución);
- \quad
- K_{0} = 0,50 h^{-1} (constante de la velocidad de eliminación);
- \quad
- K_{12} = 0,25 h^{-1} (constante que representa la velocidad de difusión desde el compartimento central al compartimento periférico); y
- \quad
- K_{21} = 0,125 h^{-1} (constante que representa la velocidad de difusión desde el compartimento periférico al compartimento central).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseñaron cuatro muestras, partículas
pequeñas (S), partículas pequeñas-medianas (MS),
partículas grandes-medianas (ML) y partículas
grandes (L) [Las letras S, M y L usadas en las abreviaturas
corresponden a las palabras inglesas small, medium y
large] que tienen las siguientes constantes de velocidad de
disolución:
\vskip1.000000\baselineskip
- Constante de velocidad de disolución para partículas pequeñas (S)
- = 1,000 h^{-1}
- Constante de velocidad de disolución para partículas pequeñas-medianas (MS)
- = 0,500 h^{-1}
- Constante de velocidad de disolución para partículas grandes-medianas (ML)
- = 0,250 h^{-1}
- Constante de velocidad de disolución para partículas grandes (L)
- = 0,125 h^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la simulación se muestran en
la Figura 1.
La población de partículas pequeñas (S) mostró
un rápido comienzo de la actividad, alcanzando su punto máximo a un
nivel de concentración en plasma de aproximadamente 2100 mg/ml poco
más de 1 hora después de su administración, con niveles en plasma
de más de 50 mg/ml varios minutos después de su administración. Sin
embargo, esta muestra también exhibía los menores niveles en plasma
12 horas después de su administración.
En contraste, la población de partículas grandes
(L) mostró un lento comienzo de la actividad, alcanzando su punto
máximo a un nivel de concentración en plasma de poco más de 500
mg/ml aproximadamente 2 horas después de su administración. Sin
embargo, esta muestra también exhibía los niveles más altos en
plasma 12 horas después de su administración.
Los resultados de la simulación demuestran que
las partículas pequeñas se disuelven más rápidamente que las
partículas más grandes, pero que también desaparecen más
rápidamente. En consecuencia, las partículas mayores de fármaco
proporcionan los niveles de plasma más duraderos, aunque estas
mismas partículas presentan una lenta disolución.
El objeto de este ejemplo fue simular, usando un
modelo matemático, los perfiles farmacocinéticos después de
unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene
mezclas de diferentes tamaños de partículas.
Las suposiciones descritas en el Ejemplo 1 son
aplicables al Ejemplo 2.
Los perfiles farmacocinéticos simulados después
de unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene
mezclas 50:50 de partículas pequeñas (S) más partículas
pequeñas-medianas (MS),
grandes-medianas (ML) o grandes (L) de un
ingrediente farmacéutico activo se muestran en la Figura 2.
Los resultados muestran, en particular, que la
mezcla de partículas pequeñas (S) y grandes (L) exhibe una
concentración media en plasma máxima significativamente mayor (casi
1000 mg/ml) en comparación con las partículas grandes (L)
administradas en el Ejemplo 1 y la formulación también exhibe
niveles prolongados en plasmas sanguíneo, en contraste con las
partículas pequeñas (S) administradas en el Ejemplo 1.
El objeto de este ejemplo fue simular, usando un
modelo matemático, los perfiles farmacocinéticos después de
unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene
mezclas de diferentes tamaños de partículas.
Las suposiciones descritas en el Ejemplo 1 son
aplicables al Ejemplo 3.
Los perfiles farmacocinéticos simulados después
de unidosis orales de una formulación farmacéutica que contiene
mezclas 25:75 de partículas pequeñas (S) más partículas
pequeñas-medianas (MS), partículas
grandes-medianas (ML) o partículas grandes (L) de
un ingrediente farmacéutico activo se muestran en la Figura 3.
Los resultados muestran, en particular, que la
mezcla de partículas pequeñas (S) y partículas grandes (L) exhibe
una concentración media en plasma máxima significativamente mayor
(casi 900 mg/ml) en comparación con las partículas grandes (L)
administradas en el Ejemplo 1, y la formulación también exhibe
niveles prolongados en plasma sanguíneo, en contraste las
partículas pequeñas (S) administradas en el Ejemplo 1.
Claims (32)
1. Una composición que comprende una mezcla
de:
- (a)
- una población de partículas de agente activo en forma de nanopartículas que tienen tamaño medio de partículas eficaz inferior a 1 micrómetro;
- (b)
- al menos un estabilizador de superficie adsorbido por la superficie de las partículas del agente activo en forma de nanopartículas; y
- (c)
- una población de partículas de agente activo en forma de micropartículas, cuyo agente activo bien es el mismo o diferente del agente activo de (a), y teniendo las partículas un tamaño medio de partículas eficaz superior a 1 micrómetro e inferior a 20 micrómetros,
en la que el agente activo
comprende un fármaco, un producto farmacéutico o un agente de
contraste que tiene una solubilidad en un medio de dispersión
líquido inferior a 30
mg/ml.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el tamaño medio de partículas eficaz de
las partículas del agente activo en forma de nanopartículas se
selecciona del grupo que consiste en inferior a 900 nm, inferior a
800 nm, inferior a 700 nm, inferior a 600 nm, inferior a 500 nm,
inferior a 400 nm, inferior a 300 nm, inferior a 250 nm, inferior a
200 nm, inferior a 150 nm, inferior a 100 nm e inferior a 50 nm.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el tamaño medio de partículas eficaz
de las partículas del agente activo en forma de micropartículas es
mayor que 0,1 micrómetro y menor que el tamaño seleccionado del
grupo que consiste en menor que 10 micrómetros, menor que 9
micrómetros, menor que 8 micrómetros, menor que 7 micrómetros,
menor que 6 micrómetros, menor que 5 micrómetros, menor que 4
micrómetros, menor que 3 micrómetros y menor que 2 micrómetros.
4. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende más de una población
de partículas de agente activo en forma de nanopartículas.
5. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende más de una población
de partículas de agente activo en forma de micropartículas.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la concentración del
agente activo en forma de nanopartículas se selecciona del grupo que
consiste en desde 99,5% a 0,001%, desde 95% a 0,1% (p/p) y desde
90% a 0,5% (p/p), basado en el peso total del agente activo en forma
de nanopartículas y el estabilizador de superficie.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la concentración del
estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en
0,5% a 99,999% (p/p), desde 5% a 99,9% (p/p) y desde 10% a 99,5%
(p/p), basado en el peso total del agente activo en forma de
nanopartículas y el estabilizador de superficie.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la concentración del
agente activo en forma de micropartículas es desde 5% a 85%, basado
en el peso total del agente activo en forma de micropartículas y el
estabilizador de superficie.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, formulada en una matriz sólida de
"comprimido sin agua" de disgregación rápida.
10. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 formulada en un comprimido
farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, formulada en una cápsula de gelatina
dura farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, formulada en una cápsula de gelatina
blanda farmacéuticamente aceptable.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que la composición comprende agente activo
solubilizado en lugar de las partículas del agente activo en forma
de nanopartículas.
14. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 formulada en una pastilla para
chupar o trocisco farmacéuticamente aceptable.
\newpage
15. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, formulada en un sobre, polvo o
"espolvoreador" farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, formulada en una forma farmacéutica
para administración oral, rectal, intravaginal, inyectable,
pulmonar, nasal, bucal, tópica, local, intracisternal,
intraperitoneal, ocular, ótica, pulverización bucal o pulverización
nasal.
17. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la formulación se prepara
utilizando al menos un método seleccionado del grupo que consiste en
secado por pulverización, granulación por pulverización,
granulación en lecho fluido, granulación con alto cizallamiento,
secado en lecho fluido, liofilización, formación de comprimidos,
molienda con chorro, molienda con púas, molienda en húmedo,
rotogranulación y recubrimiento por pulverización.
18. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 17, en la que los agentes activos en
forma de nanopartículas y micropartículas se seleccionan del grupo
que consiste en proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos
anti-obesidad, nutricéuticos, corticosteroides,
inhibidores de la elastasa, anti-fúngicos, agentes
para terapias oncológicas, anti-eméticos,
analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes
anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes
anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroidales, agentes
antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes
bloqueadores de beta-adrenoceptores, productos y
sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardiacos, medios de
contraste, corticoesteroides, supresores de la tos, agentes para
diagnóstico, agentes de formación de imagen para diagnóstico,
diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos,
agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares,
parasimpatomiméticos, calcitonina y bifosfonatos paratiroideos,
prostaglandinas, radiofármacos, hormonas sexuales, agentes
antialérgicos, estimulantes y anorexígenos, simpatomiméticos,
agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas.
19. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, en la que el al menos un
estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en
un estabilizador de superficie no iónico, un estabilizador de
superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico y un
estabilizador de superficie iónico.
20. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19, en la que al menos un estabilizador
de superficie se selecciona del grupo que consiste en cloruro de
cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol,
goma arábiga, colesterol, goma de tragacanto, ácido esteárico,
ésteres y sales de ácido esteárico, estearato de calcio,
monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán,
polioxietilen-alquil-éteres, derivados de
polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen-sorbitán,
polietilenglicoles, bromuro de
dodecil-trimetil-amonio, estearatos
de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos,
dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica,
hidroxipropil-celulosas,
hidroxipropil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina,
silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina,
poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un
fosfolípido cargado,
dimiristoil-fosfatidil-glicerol,
dioctilsufosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico y
sodio,laurilsulfato de sodio,
aril-poliéter-sulfonatos de alquilo,
mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa,
copolímeros de tres bloques de la estructura:
-(-PEO)- -(-PBO-)- -(-PEO-)-,
p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
decanoil-N-metilglucamida;
\beta-D-glucopiranósido de
n-decilo;
\beta-D-maltopiranósido de
n-decilo;
\beta-D-glucopiranósido de
n-dodecilo;
\beta-D-maltósido de
n-dodecilo;
heptanoil-N-metilglucamida,
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido,
\beta-D-tioglucósido de
n-heptilo,
\beta-D-glucopiranósido de
n-hexilo,
nonanoil-N-metilglucamida,
\beta-D-glucopiranósido de
n-nonilo,
octanoil-N-metilglucamida,
n-octil-\beta-D-glucopiranósido,
\beta-D-tioglucopiranósido de
octilo, lisozima, un fosfolípido derivatizado con PEG, colesterol
derivatizado con PEG, un derivado del colesterol derivatizado con
PEG, vitamina A derivatizada con PEG, vitamina E derivatizada con
PEG, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona,
polímeros catiónicos, biopolímeros catiónicos, polisacáridos
catiónicos, compuestos celulósicos catiónicos, un alginato,
compuestos no polímeros catiónicos, fosfolípidos catiónicos, lípidos
catiónicos, cloruro de benzalconio, compuestos de sulfonio,
compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro de coco-trimetil-amonio,
bromuro de coco-trimetil-amonio,
cloruro de
coco-metil-dihidroxietil-amonio,
bromuro de
coco-metil-dihidroxietil-amonio,
cloruro de decil-trietil-amonio,
cloruro de
decil-dimetil-hidroxietil-amonio,
bromuro de
decil-dimetil-hidroxietil-amonio,
cloruro
de(C_{12-15})-dimetil-hidroxietil-amonio,
bromuro
de(C_{12-15})-dimetil-hidroxietil-amonio,
cloruro de
coco-dimetil-hidroxietil-amonio,
bromuro de
coco-dimetil-hidroxietil-amonio,
metilsulfato de
miristil-trimetil-amonio, cloruro
de
lauril-dimetil-bencil-amonio,
bromuro de
lauril-dimetil-bencil-amonio,
cloruro de
lauril-dimetil-(etenoxi)_{4}-amonio,
bromuro de
lauril-dimetil-(etenoxi)_{4}-amonio,
cloruro de
N-alquil(C_{12-18})-dimetilbencil-amonio,
cloruro de
N-alquil(C_{14-18})-dimetil-bencil-amonio,
cloruro de
N-tetradecildimetilbencil-amonio
monohidrato, cloruro de
dimetil-didecil-amonio, cloruro de
N-alquil(C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetil-amonio,
haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio, sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de
lauril-trimetil-amonio, sal de
alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada, sal de
trialquil-amonio etoxilada, cloruro de
dialquilbenceno-dialquilamonio, cloruro de
N-didecildimetil-amonio, cloruro de
N-tetradecildimetilbencil-amonio
monohidrato, cloruro de
N-alquil(C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetil-amonio,
cloruro de dodecildimetilbencil-amonio, cloruro de
dialquil-bencenoalquil-amonio,
cloruro de lauril-trimetil-amonio,
cloruro de
alquilbencil-metil-amonio, bromuro
de
alquil-bencil-dimetil-amonio,
bromuros de C_{12} trimetil-amonio, bromuros de
C_{15} trimetil-amonio, bromuros de C_{17}
trimetil-amonio, cloruro de
dodecilbencil-trietil-amonio,
poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de
dimetil-amonio, haluros de alquildimetilamonio,
cloruro de tricetil-metil-amonio,
bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio,
bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de
metil-trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de
tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio,
ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de
estearalconio, bromuro de cetil-piridinio, cloruro
de cetil-piridinio, sales haluro de
polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y
ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil-piridinio; aminas,
sales de amina, óxidos de amina, sales de
imida-azolinio, acrilamidas protonadas cuaternarias,
polímeros cuaternarios metilados, goma guar catiónica, bromuro de
polimetilmetacrilato-trimetilamonio, dimetilsulfato
de metacrilato de
polivinilpirrolidon-2-dimetilaminoetilo,
bromuro de hexadeciltrimetilamonio, poli(bromuro de
2-metacriloxietiltrimetilamonio) (S1001),
dimetilsulfato de
poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de
2-dimetilaminoetilo) cuaternario (S 1002) y
poli(cloruro de
2-metilacriloxiamidopropiltrimetilamonio) (S
1004).
21. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende dos o más
estabilizadores de superficie.
22. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende
lauril-sulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo
y sodio o una de sus combinaciones, como estabilizadores de
superficie.
23. Un método para preparar una composición de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 que
comprende:
- (a)
- combinar (i) una población de partículas de agente activo en forma de nanopartículas y al menos un estabilizador de superficie adsorbido por su superficie, en donde el agente activo en forma de nanopartículas tiene un tamaño medio de partículas eficaz inferior a 1000 nm, y (ii) una población de partículas de agente activo en forma de micropartículas que tiene un tamaño medio de partículas eficaz mayor que 1 micrómetro y menor que 10 micrómetros; y
- (b)
- formar una formulación farmacéutica adecuada.
24. El método de acuerdo con la reivindicación
23, en el que las partículas de agente activo en forma de
nanopartículas que tienen al menos un estabilizador de superficie
adsorbido por la superficie de las partículas se incorporan a una
matriz de polvo seco mediante secado por pulverización, granulación
por pulverización, liofilización o un proceso de secado relacionado
farmacéuticamente aceptable y luego se combinan con las partículas a
granel de agente activo en forma de micropartículas mediante
mezclamiento en seco o un proceso de mezclamiento similar.
25. El método de acuerdo con la reivindicación
23 ó 24, en el que:
- (a)
- las partículas del agente activo en forma de nanopartículas que tienen al menos un estabilizador de superficie adsorbido por la superficie de las partículas se incorporan a una matriz seca mediante secado por pulverización, granulación por pulverización, liofilización o un proceso de secado relacionado farmacéuticamente aceptable;
- (b)
- las partículas del agente activo en forma de micropartículas se incorporan a una matriz seca mediante secado por pulverización, granulación por pulverización, liofilización o un proceso de secado relacionado farmacéuticamente aceptable; y
- (c)
- las matrices resultantes de (a) y (b) se combinan por mezclamiento en seco o un proceso de mezclamiento similar.
26. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25, en el que las partículas del agente
activo en forma de micropartículas se preparan por molienda en
seco.
27. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25, en el que las micropartículas,
nanopartículas, o ambas partículas de agente activo se preparan por
molienda en húmedo.
28. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 23, 26 ó 27, en el que las partículas de
agente activo en forma de micropartículas se recubren con las
partículas de agente activo en forma de
nanopartículas/estabilizador de superficie.
29. El método de acuerdo con la reivindicación
28, en el que el recubrimiento se realiza por un método seleccionado
del grupo que consiste en granulación por pulverización,
rotogranulación, recubrimiento por pulverización o un proceso
farmacéutico relacionado.
30. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 23, 26 ó 27, en el que las partículas de
agente activo en forma de micropartículas se emplean como sustrato
en una granulación con alto cizallamiento o proceso farmacéutico de
mezclamiento en húmedo relacionado, tras lo cual las partículas de
agente activo en forma de nanopartículas/estabilizador de
superficie se aplican en forma de un fluido de granulación, en
donde tras el secado las partículas de agente activo en forma de
nanopartículas y las partículas de agente activo en forma de
micropartículas se distribuyen homogéneamente en la matriz sólida
resultante.
31. El método de acuerdo con la reivindicación
23, en el que las partículas de agente activo en forma de
nanopartículas/estabilizador de superficie y las partículas de
agente activo en forma de micropartículas se formulan en un polvo
seco o mezcla en polvo para incorporación en una matriz sólida de
disgregación rápida, seguido por compresión del polvo seco o mezcla
en polvo usando una prensa de formación de comprimidos o una
maquina de compresión similar farmacéuticamente aceptable para
formar comprimidos.
32. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o preparada de acuerdo
con el método de una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31,
para uso terapéutico.
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