ES2292329A1 - Indol derivatives and their use as kinase inhibitors - Google Patents

Abstract

The present invention relates to organic molecules capable of modulating tyrosine kinase signal transduction in order to regulate, modulate and/or inhibit abnormal cell proliferation.

Description

Inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades.Kinase inhibitors for the treatment of diseases.

Antecedentes de la invenciónBackground of the invention 1. Campo de la invención 1. Field of the invention

La presente invención se refiere a profármacos de compuestos capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de señales de tirosina-quinasa. La presente invención se dirige también a métodos para regular, modular o inhibir tirosina-quinasas, de la clase receptora o no receptora, para la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con la transducción desregulada de la señal de tirosina-quinasa, incluidos trastornos de crecimiento celular, metabólicos y de proliferación de vasos sanguíneos.The present invention relates to prodrugs of compounds capable of modulating, regulating and / or inhibiting the tyrosine kinase signal transduction. The The present invention is also directed to methods for regulating, modulating or inhibit tyrosine kinases, of the recipient class or non-recipient, for the prevention and / or treatment of disorders related to deregulated signal transduction of tyrosine kinase, including disorders of cell, metabolic and vessel proliferation growth blood.

2. Descripción de la técnica relacionada 2. Description of the related technique

Las proteínas tirosina-quinasas (TTK) comprenden una clase amplia y diversa de proteínas que tienen actividad enzimática. Las PTK desempeñan una función importante en el control del crecimiento y diferenciación celular.The protein tyrosine kinases (TTK) comprise a broad and diverse class of proteins that have enzymatic activity. PTKs play an important role in growth control and cell differentiation.

Por ejemplo, la transducción de señales mediadas por tirosina-quinasas receptoras es iniciada por una interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido de la dimerización del receptor, estimulación transitoria de la actividad intrínseca de la proteína tirosina-quinasa y fosforilación. Los sitios de unión son creados por tanto para moléculas de transducción de señales intracelulares y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas señalizadoras citoplásmicas que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división, homeostasis metabólica y respuestas al microentorno extracelular).For example, the transduction of mediated signals by receptor tyrosine kinases is initiated by an extracellular interaction with a specific growth factor  (ligand), followed by receptor dimerization, stimulation transient intrinsic protein activity tyrosine kinase and phosphorylation. The sites of binding are therefore created for transduction molecules of intracellular signals and lead to the formation of complexes with a spectrum of cytoplasmic signaling molecules that facilitate the appropriate cellular response (for example, division, homeostasis metabolic and responses to the extracellular microenvironment).

Con respecto a las tirosina-quinasas receptoras, se ha mostrado también que los sitios de fosforilación de tirosina funcionan como sitios de unión de afinidad elevada para dominios SH2 (homologia src) de moléculas señalizadoras. Han sido identificadas diversas proteínas de sustratos intracelulares que se asocian con tirosina-quinasas receptoras (RTK). Pueden ser divididas en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que carecen de este dominio pero sirven como adaptadores y se asocian con moléculas catalíticamente activas. La especifidad de las interacciones entre receptores de proteínas y dominios SH2 de sus sustratos está determinada por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente al residuo de tirosina fosforilado. Las diferencias en las afinidades de unión entre los dominios SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina en receptores particulares son congruentes con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustratos. Estas observaciones sugieren que la función de cada tirosina-quinasa receptora está determinada no solamente por su modelo de expresión y su disponibilidad de ligandos, sino también por la ordenación de las trayectorias de transducción de señales en dirección descendente que son activadas por un receptor particular. Por tanto, la fosforilación proporciona una etapa reguladora importante que determina la selectividad de las trayectorias señalizadoras reclutadas por receptores de factores de crecimiento específicos, así como receptores de factores de diferenciación.With respect to receptor tyrosine kinases, has been shown also that tyrosine phosphorylation sites function as high affinity binding sites for SH2 domains (homology src) of signaling molecules. Several have been identified intracellular substrate proteins that are associated with receptor tyrosine kinases (RTK). They may be divided into two main groups: (1) substrates that have a catalytic domain; and (2) substrates that lack this domain but they serve as adapters and are associated with catalytically molecules active. The specificity of interactions between recipients of SH2 protein and domains of its substrates is determined by the amino acid residues immediately surrounding the residue of phosphorylated tyrosine. Differences in binding affinities between the SH2 domains and the surrounding amino acid sequences phosphotyrosine residues in particular receptors are congruent with the differences observed in their profiles of phosphorylation of substrates. These observations suggest that the function of each receptor tyrosine kinase is determined not only by its expression model and its availability of ligands, but also by the ordering of signal transduction paths in the downward direction that They are activated by a particular receiver. Therefore, the phosphorylation provides an important regulatory stage that determines the selectivity of signaling paths recruited by specific growth factor receptors, as well as receptors of differentiation factors.

La expresión aberrante o mutaciones en las PTK se ha mostrado que conduce a una proliferación celular incontrolada (por ejemplo, crecimiento tumoral maligno) o a defectos en procedimientos de desarrollo clave. Consecuentemente, la comunidad biomédica ha dedicado recursos significativos a descubrir la función biológica específica de miembros de la familia de PTK, su función en los procedimientos de diferenciación, su relación con la génesis tumoral y otras enfermedades, los mecanismos bioquímicos que subyacen en sus trayectorias de transducción de señales activados tras la estimulación por ligandos y el desarrollo de nuevos fármacos.Aberrant expression or mutations in PTK It has been shown to lead to uncontrolled cell proliferation (for example, malignant tumor growth) or defects in key development procedures. Consequently, the community Biomedical has dedicated significant resources to discover the function specific biological of members of the PTK family, their role in Differentiation procedures, their relationship with genesis tumor and other diseases, the biochemical mechanisms that underlie their transduction trajectories of activated signals after stimulation by ligands and the development of new drugs

Las tirosina-quinasas pueden ser de tipo receptor (que tienen dominios extracelulares, de transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptor (que son completamente intracelulares).Tyrosine kinases can be receptor type (which have extracellular domains, of transmembrane and intracellular) or non-receptor type (which are completely intracellular).

Las RTK comprenden una gran familia de receptores de transmembrana con actividades biológicas diversas. La función intrínseca de las RTK es activada tras la unión a ligandos, que da lugar a la fosforilación del receptor y múltiples sustratos celulares, y posteriormente a una diversidad de respuestas celulares.RTKs comprise a large family of transmembrane receptors with diverse biological activities. The intrinsic function of RTKs is activated after ligand binding, which results in phosphorylation of the receptor and multiple substrates cell phones, and subsequently to a variety of responses cell phones.

En la actualidad, han sido identificadas al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Una subfammilia de RTK, denominada la subfamilia HER, se cree que está comprendida por EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos para la subfamilia Her de receptores incluyen el factor de crecimiento epitelial (EGF), TGF-\alpha, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina.At present, they have been identified at minus nineteen (19) subfamilies other than RTK. A subfammilia RTK, called the subfamily HER, is believed to be comprised of by EGFR, HER2, HER3 and HER4. The ligands for the subfamily Her de receptors include epithelial growth factor (EGF), TGF-?, Anfirregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin.

Una segunda familia de RTK, denominada la subfamilia de insulina, está comprendida por la INS-R, la IGF-1R y la IR-R. Una tercera familia, la subfamilia "PDGF" incluye los receptores PDGF \alpha y \beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Otra subfamilia de RTK, identificada como la familia FLK, se cree que está comprendida por receptor de dominio de inserción de quinasa/quinasa-1 de hígado fetal (KDR/FLK-1), la quinasa 4 de hígado fetal (FLK-4) y la quinasa 1 de tirosina de tipo fms (flt-1). Cada uno de estos receptores se creyó inicialmente que eran receptores para factores de crecimiento hematopoyéticos. Otras dos subfamilias de RTK han sido denominadas la familia de receptores FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4) y la subfamilia Met (c-met y Ron).A second family of RTK, called the insulin subfamily, is comprised of the INS-R, IGF-1R and IR-R. A third family, the subfamily "PDGF" includes PDGF? and? receptors, CSFIR, c-kit and FLK-II. Another subfamily of RTK, identified as the FLK family, is believed to be comprised by insertion domain receiver of fetal liver kinase / kinase-1 (KDR / FLK-1), fetal liver kinase 4 (FLK-4) and fms type tyrosine kinase 1 (flt-1). Each of these receptors was believed initially they were receptors for growth factors hematopoietic Two other RTK subfamilies have been named the FGF receptor family (FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4) and the Met subfamily (c-met and Ron).

Debido a las analogías entre las subfamilias PDGF y FLK, las dos subfamilias son consideradas a menudo conjuntamente. Las subfamilias RTK conocidas son identificadas por Plowman et al, 1994, DN&P 7(6): 334-339, que se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva.Due to the analogies between the PDGF and FLK subfamilies, the two subfamilies are often considered together. Known RTK subfamilies are identified by Plowman et al , 1994, DN&P 7 (6): 334-339, which are incorporated by reference to the present specification.

Las tirosina-quinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y de transmembrana. En la actualidad, han sido identificadas más de veinticuatro tirosina-quinasas no receptoras individuales, que comprenden once (11) subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes7Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK). En la actualidad, la subfamilia Src de tirosina-quinasas no receptoras está comprendida por el mayor número de PTK e incluyen Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de enzimas ha estado asociada a la oncogénesis. Una exposición más detallada de tirosinaquinasas no receptoras es proporcionada por Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva.Tyrosine kinases do not receptors represent a collection of cellular enzymes that they lack extracellular and transmembrane sequences. In the Currently, they have been identified more than twenty four individual non-receptor tyrosine kinases, which they comprise eleven (11) subfamilies (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes7Fps, Fak, Jak, Ack and LIMK). Currently, the Src subfamily of non-receptor tyrosine kinases is comprised by the largest number of PTK and include Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr and Yrk. The Src subfamily of enzymes has been associated with Oncogenesis A more detailed exposure of tyrosine kinases does not Receivers is provided by Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, which is incorporated as a reference to the Present descriptive report.

Muchas de las tirosina-quinasas, tanto si es una RTK como una tirosina-quinasa no receptora, se ha encontrado que están relacionadas con trayectorias señalizadoras celulares que conducen a cascadas de señales celulares que conducen a condiciones patógenas, que incluyen cáncer, psoriasis y respuesta hiper-inmune.Many of the tyrosine kinases, whether it is a RTK or a tyrosine kinase no recipient, it has been found that they are related to trajectories cell signaling devices that lead to cell signal cascades leading to pathogenic conditions, which include cancer, psoriasis and hyper-immune response.

Teniendo en cuenta la importancia supuesta de las PTK en el control, regulación y modulación de la proliferación celular y las enfermedades y trastornos asociados con una proliferación celular anormal, se han hecho muchos intentos de identificar "inhibidores" de tirosina-quinasas receptoras y no receptoras usando una diversidad de aproximaciones, que incluyen el uso de ligandos mutantes (patente de EE.UU. n° 4.966.849), receptores solubles y anticuerpos (solicitud PCT n° WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kim, et al, 1993, Nature 362: 841-844), RNA ligands (Jellinek, et al, Biochemistry 33: 10450-56); Takano, et al, 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright, et al, 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) e inhibidores de tirosina-quinasa (solicitudes PCT n° WO 94/03427, WO 92/21660, WO 91/15495, WO 94/14808 y patente de EE.UU. n° 5.330.992; Mariani, et al, 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).Given the supposed importance of PTKs in the control, regulation and modulation of cell proliferation and the diseases and disorders associated with abnormal cell proliferation, many attempts have been made to identify "inhibitors" of receptor and non-receptor tyrosine kinases using a variety of approaches, including the use of mutant ligands (U.S. Patent No. 4,966,849), soluble receptors and antibodies (PCT application No. WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nat Acad. Sci 90: 10705-09; Kim, et al , 1993, Nature 362: 841-844), RNA ligands (Jellinek, et al , Biochemistry 33: 10450-56); Takano, et al , 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al , 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright, et al , 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) and tyrosine kinase inhibitors (PCT applications No. WO 94/03427, WO 92/21660, WO 91/15495, WO 94/14808 and patent No. 5,330,992; Mariani, et al. , 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).

Más recientemente, se han hecho intentos de identificar moléculas pequeñas que actúen como inhibidores de tirosina-quinasa. Por ejemplo, los compuestos de arilo bis-monocílicos, bicíclicos o heterocíclicos (solicitud PCT n° WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindol (solicitud PCT n° WO 94/14808) y 1-ciclopropil-4-piridil-quinolonas (patente de EE.UU. n° 5.330.992) han sido descritos generalmente como inhibidores de tirosina-quinasa. Los compuestos estirílicos (patente de EE.UU. n° 5.217.999), compuestos de piridilo sustituidos con estirilo (patente de EE.UU. n° 5.302.606), ciertos derivados de quinazolinas (solicitud de patente europea n° 0.566.266 A1), selenoindoles y seleniuros (solicitud PCT n° WO 94/03427), compuestos polihidroxilados tricíclicos (solicitud PCT n° WO 92/21660) y compuestos de ácidos bencilfosfónicos (solicitud PCT n° WO 91/15495) han sido descritos como compuestos para ser usados como inhibidores de tirosina-quinasa para ser usados en el tratamiento del cáncer.More recently, attempts have been made to identify small molecules that act as inhibitors of tyrosine kinase For example, the compounds of bis-monocyclic, bicyclic or heterocyclic aryl (PCT application No. WO 92/20642), derived from Vinylene-Azaindole (PCT application No. WO 94/14808) and 1-cyclopropyl-4-pyridyl quinolones (U.S. Patent No. 5,330,992) have been generally described as tyrosine kinase inhibitors. The compounds  styryls (US Patent No. 5,217,999), composed of pyridyl substituted with styryl (US Patent No. 5,302,606), certain quinazoline derivatives (European patent application no. 0.566.266 A1), selenoindoles and selenides (PCT application No. WO 94/03427), tricyclic polyhydroxy compounds (PCT application no. WO 92/21660) and benzylphosphonic acid compounds (PCT application No. WO 91/15495) have been described as compounds for use as tyrosine kinase inhibitors to be used in the treatment of cancer.

La identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de señales modulando la actividad de tirosina-quinasas receptoras y no receptoras para regular y modular la proliferación celular anormal o inapropiada es por tanto deseable y es un objeto de esta invención.The identification of small compounds effective that specifically inhibit signal transduction modulating tyrosine kinase activity receptors and non-recipients to regulate and modulate proliferation abnormal or inappropriate cell phone is therefore desirable and is an object of this invention.

Finalmente, ciertos compuestos pequeños son descritos en las patentes de EE.UU. 5.792.783, 5.834.504, 5.883.113, 5.883.116 y 5.886.020 como útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción desregulada de TKS. Estas patentes se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad para los fines de describir materiales de partida y métodos para su preparación, selecciones y ensayos para determinar la capacidad de un compuesto reivindicado para modular, regular y/o inhibir la proliferación celular, indicaciones que son tratables con dichos compuestos, formulaciones y vías de administración, dosificaciones eficaces, etc.Finally, certain small compounds are described in US Pat. 5,792,783, 5,834,504, 5,883,113, 5,883,116 and 5,886,020 as useful for the treatment of  diseases related to deregulated transduction of TKS. These patents are incorporated by reference herein fully descriptive for the purpose of describing materials of starting and methods for its preparation, selections and tests for determine the ability of a claimed compound to modulate, regulate and / or inhibit cell proliferation, indications that are treatable with said compounds, formulations and routes of administration, effective dosages, etc.

Como fundamento de la presente invención está el concepto de profármacos que es bien conocido en la técnica. Los profármacos son derivados de fármacos que, después de la administración, experimentan una conversión en las especies fisiológicamente activas. Esta conversión puede ser debida o ser provocada por una hidrólisis en el entorno fisiológico, o puede ser debida a una hidrólisis enzimática. Se cita la siguiente bibliografía: Design of Pro-drugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Devision), capítulo 1; diseño de derivados de profármacos: biorreversibles para diversos grupos funcionales y entidades químicas (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int.J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 95, 138493f (Bungaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.) Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem.Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.); and Chem Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al).As a foundation of the present invention is the concept of prodrugs that is well known in the art. Prodrugs are derived from drugs that, after administration, undergo a conversion in physiologically active species. This conversion may be due or caused by a hydrolysis in the physiological environment, or it may be due to an enzymatic hydrolysis. The following bibliography is cited: Design of Pro-drugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers BV (Biomedical Devision), chapter 1; design of prodrug derivatives: bioreversible for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al . Int.J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al . J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 95, 138493f (Bungaard et al .); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al .); Chem Abstracts 110, 57664p (Alminger et al .) Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al .); Chem Abstracts 115, 189582y (Hansen et al .); Chem.Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al .); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al .); and Chem Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al ).

Breve descripción de los dibujos y figurasBrief description of the drawings and figures

La Figura 1 muestra el esquema general para la preparación de los compuestos de esta invención, en particular los compuestos de los Ejemplos 2-6, 8 y 9.Figure 1 shows the general scheme for preparation of the compounds of this invention, in particular the compounds of Examples 2-6, 8 and 9.

La Figura 2 muestra el esquema general para la preparación de los compuestos de esta invención, en particular los compuestos de los Ejemplos 12 y 13.Figure 2 shows the general scheme for preparation of the compounds of this invention, in particular the compounds of Examples 12 and 13.

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La Figura 3 muestra el esquema general para la preparación de los compuestos de esta invención, en particular los compuestos de los Ejemplos 15, 16, 19 y 21.Figure 3 shows the general scheme for preparation of the compounds of this invention, in particular the compounds of Examples 15, 16, 19 and 21.

Breve sumario de la invenciónBrief summary of the invention

La presente invención se refiere a moléculas orgánicas capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de señales de tirosina-quinasa. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción desregulada de TKS, incluidas enfermedades de proliferación celular como cáncer, aterosclerosis, restenosis, enfermedades metabólicas como diabetes, enfermedades inflamatorias como psoriasis y enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, trastornos de proliferación vascular como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y retinopatla de la premadurez, enfermedades auto-inmunes y rechazo de transplantes.The present invention relates to molecules organic capable of modulating, regulating and / or inhibiting transduction of tyrosine kinase signals. These compounds they are useful for the treatment of diseases related to deregulated TKS transduction, including diseases of cell proliferation such as cancer, atherosclerosis, restenosis, metabolic diseases such as diabetes, inflammatory diseases such as psoriasis and chronic pulmonary obstruction disease, vascular proliferation disorders such as diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and retinopathy of the prematurity, autoimmune diseases and rejection of transplants

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

En una realización ilustrativa, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I:In an illustrative embodiment, the compounds of the present invention have the formula I:

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en la que el fragmento B representa un inhibidor de tirosina-quinasa o un inhibidor de serina-treonina-quinasa que contiene un átomo de nitrógeno capaz de reaccionar con formaldehído, un aldehído sustituido o cetona sustituida y una amina, para proporcionar un compuesto de fórmula I, en la cualin which fragment B represents a tyrosine kinase inhibitor or an inhibitor of serine-threonine-kinase that contains a nitrogen atom capable of reacting with formaldehyde, a substituted aldehyde or substituted ketone and a amine, to provide a compound of formula I, in the which

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo puede estar sustituido con heteroátomos seleccionado entre el grupo que consiste en halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno, o R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo cíclico, anillo que puede estar sustituido con dichos heteroátomos, por ejemplo, R^{3} y R^{4} pueden ser seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiloxialquilo, arilo, ariloxi, alquilarilo y alcariloxi; yR 3 and R 4 are selected independently among the group consisting of hydrogen, hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl radicals, wherein said hydrocarbyl may be substituted with selected heteroatoms between the group consisting of halogens, for example, fluorine, chlorine,  bromine or iodine, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, or R3 and R 4 together with the nitrogen atom can form a cyclic ring, ring that may be substituted with said heteroatoms, for example, R 3 and R 4 can be selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, alkyloxyalkyl, aryl, aryloxy, alkylaryl and alkaryloxy; Y

R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radicales alquilo y arilo; con la condición de que dichos radicales alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales halo, hidroxilo, alquiloxi inferior o (alquilo inferior)-amino. Preferentemente, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.R 5 and R 6 are selected independently among the group consisting of hydrogen, alkyl and aryl radicals; with the proviso that said radicals alkyl or phenyl may be substituted with one to three radicals halo, hydroxyl, lower alkyloxy or (alkyl lower) -amino. Preferably, R 5 and R 6 They are hydrogen.

En una realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II ó III:In a preferred embodiment, the compounds of The present invention has the formula II or III:

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en las que:in the that:

X es O o C(R^{2})_{2};X is O or C (R2) 2;

Y es [C(R^{2})_{2}]_{c};And it is [C (R 2) 2] c;

A es NR^{2} o está ausente;A is NR2 or is absent;

R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, CN, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno, por ejemplo, alquilo C_{1} a C_{4} y arilo, por ejemplo, fenilo, y cuando b es 1 R^{1} es preferentemente cloro;R1 is selected from the group that consists of halogen, hydroxy, NO2, CN, hydrocarbyl radicals and substituted hydrocarbyl, wherein said substituted hydrocarbyl it may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, for example, alkyl C 1 to C 4 and aryl, for example, phenyl, and when b is 1 R1 is preferably chlorine;

R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{10}, COCH_{3}, CH_{2}CH_{2}
OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH y fenilo;R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 8 alkyl, (CR 8 R 9) d C (O) OR 10 }, COCH 3, CH 2 CH 2
OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH and phenyl;

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno, por ejemplo, R puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H, CH_{2}CN, CN, SR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)N(R^{2})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}OR^{2}, HNC(O)R^{2}, HN-C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{6}N(R^{2})_{2}, SO_{2}(CR^{8}R^{9})_{d}
N(R^{2})_{2}, OP(O)(OR^{2})_{2}, OC(O)OR^{2}, OCH_{2}O, HN-CH=CH, -N(COR^{2})CH_{2}CH_{2}, HC=N-NH, N=CH-S, O(CR^{8}R^{9})_{c}R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{d}R^{7} y -NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7}, en que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, 3-fluoropirrolidinilo, 3-fluoropiperidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, isonipecotato de metilo, N-(2-metoxietil)-N-metilamilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, morfolinilo, hexametilenoiminilo, piperazinil-2-ona, piperazinilo, N-(2-metoxietil)etilaminilo, tiomorfolinilo, heptametilenoiminilo, 1-piperazinilcarboxaldehído, 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepinil-5(4H)-ona, N-metilhomopiperazinilo, (3-dimetilamino)pirrolidinilo, N-(2-metoxietil)-N-propilaminilo, isoindolinilo, nipecotamidinilo, isonipecotamidinilo, 1-acetilpiperazinilo, 3-acetamidopirrolidinilo, trans-decahidroisoquinolinilo, cis-decahidroisoquinolinilo, N-acetilhomopiperazinilo, 3-(dietilamino)pirrolidinilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]decaninilo, 1-(2-metoxietil)-piperazinilo, 2-pirrolidin-3-ilpiridinilo, 4-pirrolidin-3-ilpiridinilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidinilo, 3-picolilmetilaminilo, 2-(2-metilaminoetil)piridinilo, 1-(2-pirimidil)-piperazinilo, 1-(2-pirazinil)-piperazinilo, 2-metilaminometil-1,3-dioxolano, 2-(N-metil-2-aminoetil)-1,3-dioxolane, 3-(N-acetil-N-metilamino)pirrolidinilo, 2-metoxietilaminilo, tetrahidrofurfurilaminilo, 4-aminotetrahidropirano, 2-amino-1-metoxibutano, 2-metoxiisopropilaminilo, 1-(3-aminopropil)imidazol, histamilo, N,N-diisopropiletilenodiaminilo, 1-bencil-3-aminopirrolidilo 2-(aminometil)-5-metilpirazinilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanaminilo, (R)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidinilo, 4-amino-1,2,2,6,6-pentametilpiperidinilo, 4-aminometiltetrahidropirano, etanolamina y sus derivados sustituidos con alquilo; con la condición de que dichos radicales de alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno o dos radicales halo, hidroxi o alquilo inferior-amino;R is selected from the group consisting of halogen, hydrocarbyl radicals and substituted hydrocarbyl, in which said substituted hydrocarbyl can be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, nitrogen, phosphorus , sulfur and oxygen, for example, R may be selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 8 alkyl, CF 3, OCF 3, OCF 2 H, CH 2 CN, CN, SR 2, (CR 8 R 9) d C (O) OR 2, (CR 8 R 9) _ {d C (O) N (R 2) 2, (CR 8 R 9) d OR 2, HNC (O) R 2 , HN-C (O) OR 2, (CR 8 R 9) 6 N (R 2) 2, SO 2 (CR ^ {8 R9) d
N (R 2) 2, OP (O) (OR 2) 2, OC (O) OR 2, OCH 2 O, HN-CH = CH , -N (COR 2) CH 2 CH 2, HC = N-NH, N = CH-S, O (CR 8 R 9) c R ^ {7}, (CR 8 R 9) d R 7 and -NR 2 (CR 8 R 9) e R ^ {7}, wherein R7 is selected from the group consisting of halogen, 3-fluoropyrrolidinyl, 3-fluoropiperidinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, isonipecotate methyl, N- (2-methoxyethyl) -N-methylamyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, morpholinyl, hexamethyleneiminyl, piperazinyl-2-one, piperazinyl, N- (2-methoxyethyl) ethylaminyl, thiomorpholinyl, heptamethyleneiminyl, 1-piperazinylcarboxaldehyde, 2,3,6,7-tetrahydro- (1H) -1,4-diazepinyl-5 (4H) -one, N-methylhomopiperazinyl, (3-dimethylamino) pyrrolidinyl, N- (2-methoxyethyl) - N-propylaminyl, isoindolinyl, nipecotamidinyl, isonipecotamidinyl, 1-acetylpiperazinyl, 3-acetamidopyrrolidinyl, trans-decahydroisoquinolinyl, cis-decahydroisoquinolinyl, N-acetylhomopiperazinyl, 3- (diethylamino) pyrrolidinyl, 1,4 -dioxa-8-azaspiro [4,5] decaninyl, 1- (2-methoxyethyl) -piperazinyl, 2-pyrrolidin-3-ylpyridinyl, 4-pyrrolidin-3-ylpyridinyl, 3- (methylsulfonyl) pyrrolidinyl, 3-picolylmethylaminyl, 2- (2-Methylaminoethyl) pyridinyl, 1- (2-pyrimidyl) -piperazinyl, 1- (2-pyrazinyl) -piperazinyl, 2-methylaminomethyl-1,3-dioxolane, 2- (N-methyl-2-aminoethyl) -1,3-dioxolane, 3- (N-acetyl-N-methylamino) pyrrolidinyl, 2-methoxyethylaminyl, tetrahydrofurfurylaminyl, 4-aminotetrahydropyran, 2-amino-1-methoxybutane, 2-methoxyisopropylaminyl, 1- (3-aminopropyl) imidazole , histamyl, N, N-diisopropylethylene diamine, 1-benzyl-3-aminopyrrolidyl 2- (aminomethyl) -5-methylpyrazinyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanaminyl, (R) -3-amino- 1-N-BOC-pyrrolidinyl, 4-amino-1,2,2,6,6-pentamethylpiperidinyl, 4-aminomethyltetrahydropyran, ethanolamine and its alkyl substituted derivatives; with the proviso that said alkyl or phenyl radicals may be substituted with one or two halo, hydroxy or lower-amino alkyl radicals;

en que R^{8} y R^{9} se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en H, halógeno, por ejemplo, F, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4} o CR^{8}R^{9} puede representar un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono, preferentemente R^{8} y R^{9} son H o CH_{3}, preferentemente en los compuestos de fórmula III cuando a es 1, R es dimetilamino y en los compuestos de fórmula II cuando a es 1, R es morfolinilo;in which R 8 and R 9 can be selected among the group consisting of H, halogen, for example, F, hydroxy and C 1 -C 4 alkyl or CR 8 R 9 can represent a carbocyclic ring of 3 to 6 carbon atoms, preferably R 8 and R 9 are H or CH 3, preferably in the compounds of formula III when a is 1, R is dimethylamino and in the compounds of formula II when a is 1, R is morpholinyl;

R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definieron anteriormente;R 3, R 4, R 5 and R 6 are as follows defined above;

R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} o arilalquilo;R 10 is hydrogen, C 1 to C 8 alkyl or arylalkyl;

a es 0 o un número entero de 1 a 3;a is 0 or an integer from 1 to 3;

b es 0 o un número entero de 1 a 3;b is 0 or an integer from 1 to 3;

c es un número entero de 1 a 2;c is an integer from 1 to 2;

d es 0 o un número entero de 1 a 5;d is 0 or an integer from 1 to 5;

e es un número entero de 2 a 5;e is an integer from 2 to 5;

la línea ondulada representa un enlace E o Z; ythe wavy line represents an E or Z link; Y

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido o dicho heteroarilo sustituido pueden estar sustituidos con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno, por ejemplo, Ar puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo monocíclico y bicíclico, incluidos arilo o heteroarilo bicíclico condensado o no condensado, por ejemplo, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, etc. y sus derivados sustituidos; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, Ar es un arilo o heteroarilo monocíclico, por ejemplo, fenilo o pirrolilo.Ar is selected from the group consisting of aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl, in that said substituted hydrocarbyl or said substituted heteroaryl they may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, for example, Ar can be selected from the group consisting of aryl and heteroaryl monocyclic and bicyclic, including aryl or bicyclic heteroaryl condensed or non-condensed, for example, phenyl, naphthyl, pyridyl,  pyrrolyl, furyl, thienyl, etc. and its substituted derivatives; and their pharmaceutically acceptable salts. Preferably, Ar is an aryl or monocyclic heteroaryl, for example, phenyl or pyrrolyl.

Preferentemente R^{5} y R^{6} son hidrógeno.Preferably R 5 and R 6 are hydrogen.

Preferentemente R^{3} es H y R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, por ejemplo, n-butilo o alquiloxialquilo, por ejemplo, metiloxipropilo, o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno, forma un anillo cíclico que tiene 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un anillo de 6 miembros, que puede incluir un átomo de oxígeno o de nitrógeno encadenado, por ejemplo, R^{3} y R^{4} pueden ser, junto con el átomo de nitrógeno, morfolinilo o piperidinilo y dicho anillo de morfolinilo o de piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, por ejemplo, metilo.Preferably R 3 is H and R 4 is select from the group consisting of alkyl, for example, n-butyl or alkyloxyalkyl, for example, Methyloxypropyl, or R 3 and R 4, together with the atom of nitrogen, forms a cyclic ring that has 5 or 6 members, for example, a 6-member ring, which can include an atom of chained oxygen or nitrogen, for example, R 3 and R 4 they can be, together with the nitrogen atom, morpholinyl or piperidinyl and said morpholinyl or piperidinyl ring may be substituted with one or more lower alkyl groups, by example, methyl.

Preferentemente, X es O e Y es CH_{2} y R puede ser di-(alquilo inferior)amino, por ejemplo, dimetilamino.Preferably, X is O and Y is CH2 and R it can be di- (lower alkyl) amino, for example, dimethylamino

Preferentemente, Ar es fenilo o pirrolilo y R puede ser alquilo inferior, por ejemplo, metilo o morfolinilo.Preferably, Ar is phenyl or pyrrolyl and R it can be lower alkyl, for example, methyl or morpholinyl.

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En una realización preferida de la invención, el R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo cíclico que tiene de 3 a 8, por ejemplo, 5 ó 6 miembros y, más preferentemente, dicho anillo cíclico incluye un átomo de oxígeno encadenado o un segundo átomo de nitrógeno. Es decir, R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden ser pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.In a preferred embodiment of the invention, the R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a ring cyclic that has 3 to 8, for example, 5 or 6 members and, more preferably, said cyclic ring includes an oxygen atom chained or a second nitrogen atom. That is, R3 and R 4 together with the nitrogen atom can be pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl.

En otra realización preferida, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es alquilo o alquiloxialquilo.In another preferred embodiment, R 3 is hydrogen and R 4 is alkyl or alkyloxyalkyl.

En otra realización de la invención, o bien R^{8} y R^{9} son hidrógeno o bien d es 0, y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H, CN, SR^{2}, (CH_{2})_{d}C(O)OR^{2}, C(O)N(R^{2})_{2}, (CH_{2})_{d}OR^{2}, HNC(O)R^{2}, HN-C(O)OR^{2}, (CH_{2})_{d}N(R^{2})_{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, OP(O)(OR^{2})_{2}, OC(O)OR^{2}, OCH_{2}O, HN-CH=CH, -N(COR^{2})CH_{2}CH_{2}, HC=N-NH, N=CH-S, O(CH_{2})_{c}-R^{7} y (CH_{2})_{d}-R^{7}, en el que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y sus derivados sustituidos con alquilo inferior; con la condición de que R^{7} y/o dichos radicales alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales halo, hidroxilo, alquiloxi inferior o (alquilo inferior)-amino.In another embodiment of the invention, or R 8 and R 9 are hydrogen or d is 0, and R is selected among the group consisting of halogen, C 1 to C 8 alkyl, CF 3, OCF 3, OCF 2 H, CN, SR 2, (CH 2) d C (O) OR 2, C (O) N (R 2) 2, (CH 2) d OR 2, HNC (O) R 2, HN-C (O) OR2, (CH 2) d N (R 2) 2, SO 2 N (R 2) 2, OP (O) (OR 2) 2, OC (O) OR 2, OCH 2 O, HN-CH = CH, -N (COR 2) CH 2 CH 2, HC = N-NH, N = CH-S, O (CH 2) c -R 7 and (CH 2) d -R 7, wherein R 7 is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl and its substituted derivatives with lower alkyl; with the proviso that R 7 and / or said alkyl or phenyl radicals may be substituted with one to three halo, hydroxyl, lower alkyloxy or (alkyl) radicals lower) -amino.

En una realización preferida de la fórmula II, A es -NH-, a es 0, Ar esIn a preferred embodiment of formula II, A is -NH-, a is 0, Ar is

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en la que R_{3}' y R_{4}' se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, alcarilo, alcariloxi, halógeno, trihalometilo, S(O)R^{2}, SO_{2}(R^{2})_{2}, SO_{3}R^{2}, SR^{2}, NO_{2}, N(R^{2})_{2}, OH, CN, C(O)R^{2}, OC(O)R^{2}, NHC(O)R^{2}, (CH_{2})_{d}CO_{2}R^{2}, y (CH_{2})_{d}CON(R^{2})_{2};in which R_ {3} 'and R_ {4}' are each independently selected from the group consisting in hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, alkaryl, alkaryloxy, halogen, trihalomethyl, S (O) R2, SO 2 (R 2) 2, SO 3 R 2, SR 2, NO 2, N (R 2) 2, OH, CN, C (O) R2, OC (O) R2, NHC (O) R 2, (CH 2) d CO 2 R 2, Y (CH 2) d CON (R 2) 2;

R' es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, haloalquilo, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{e}OR^{2} O (CR^{8}R^{9})_{e}N(R^{2})_{2}, o (CR^{8}R^{9})_{e}R^{7}, en donde d, e, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definieron anteriormente.R 'is hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryl, haloalkyl, (CR 8 R 9) d C (O) OR 2, (CR 8 R 9) e OR 2 O (CR 8 R 9) e N (R 2) 2, or (CR 8 R 9) e R 7, wherein d, e, R 2, R 7, R 8 and R 9 are as defined above.

En otra realización preferida de la fórmula II, A es -NH-, a es 0, Ar esIn another preferred embodiment of formula II, A is -NH-, a is 0, Ar is

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en donde R_{3}' y R_{4}' son como se definieron anteriormente, R^{11} es R^{1} o R^{11} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros que puede tener un átomo de oxígeno encadenado o un segundo átomo de nitrógeno, por ejemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, etc.where R_ {3} 'and R_ {4}' are as defined above, R 11 is R 1 or R 11 taken together with the nitrogen atom can be a ring 5 or 6 members that can have a chained oxygen atom or a second nitrogen atom, for example, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc.

Todavía, en otra realización preferida de la fórmula II, A está ausente, Ar es un anillo heteroarilo de cinco miembros seleccionado entre el grupo que consiste en furilo, tiofeno, pirrol, 2,4-dimetilpirrol, ácido 2,4-dimetil-3-pirrol-propiónico, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2-sulfonilfurano, 4-alquilfurano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiatriazol y tetrazol, opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R^{2}, O(CR^{8}R^{9})_{e}
N(R^{2})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}N(R^{2})_{2} o NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}N(R^{2})_{2}(CR^{8}R^{9}_{d}C(O)OR^{2}, O(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{d}R^{7} y NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7}, en donde d, e, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definieron anteriormente.Still, in another preferred embodiment of formula II, A is absent, Ar is a five-membered heteroaryl ring selected from the group consisting of furyl, thiophene, pyrrole, 2,4-dimethylpyrrole, 2,4-dimethyl-3 acid -pyrrol-propionic, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxazole, isoxazol, thiazole, isothiazole, 2-sulfonylfuran, 4-alkylfuran, 1,2,3-oxadiazole, 1 , 2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,3,4-oxatriazole, 1,2,3,5-oxatriazole, 1,2,3-thiadiazole , 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiatriazole and tetrazole, optionally substituted in one or more positions with R 2, O (CR 8 R 9) e
N (R 2) 2, (CR 8 R 9) d N (R 2) 2 or NR 2 (CR ^ {8 R 9) e N (R 2) 2 (CR 8 R 9 C (O) OR 2, O (CR 8 R 9) e R 7, (CR 8 R 9) d R 7 and NR 2 (CR 8 R 9) e R 7, wherein d, e, R 2, R 7, R 8 and R 9 } are as defined above.

Todavía, en otra realización preferida de la fórmula II, A es -NH, Ar es un anillo heteroarilo de cinco miembros seleccionado entre el grupo que consiste en furilo, tiofeno, pirrol, 2,4-dimetilpirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2-sulfonilfurano, 4-alquilfurano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiatriazol y tetrazol, opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R^{2}, O(CR^{8}R^{9})_{e}N(R^{2})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}N(R^{2})_{2}, NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}N(R^{2})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{2}, O(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{d}R^{7} y NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7} en donde d, e, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definieron anteriormente.Still, in another preferred embodiment of the formula II, A is -NH, Ar is a five-membered heteroaryl ring  selected from the group consisting of furyl, thiophene, pyrrole, 2,4-dimethylpyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 2-sulfonylfuran, 4-alkylfuran, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,3,4-oxatriazole, 1,2,3,5-oxatriazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiatriazole and tetrazole, optionally substituted in one or more positions with R2, O (CR 8 R 9) e N (R 2) 2, (CR 8 R 9) d N (R 2) 2, NR 2 (CR 8 R 9) e N (R 2) 2, (CR 8 R 9) d C (O) OR 2, O (CR 8 R 9) e R 7, (CR 8 R 9) d R 7 and NR 2 (CR 8 R 9) e R 7 where d, e, R2, R7, R8 and R9 are as defined previously.

En una realización preferida de la fórmula III X es O o CH_{2};In a preferred embodiment of formula III X is O or CH2;

Y es [C(R^{2})_{2}]_{c};And it is [C (R 2) 2] c;

R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi o alquilo C_{1} a C_{4};R1 is selected from the group that it consists of halogen, hydroxy or C 1 to C 4 alkyl;

R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{10};R2 is selected from the group that consists of hydrogen, C 1 to C 8 alkyl, (CR 8 R 9) d C (O) OR 10;

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)N(R^{2})_{2}, HNC(O)R^{2}, HN-C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}N(R^{2})_{2}, SO_{2}(CR^{8}R^{9})_{d}N(R^{2})_{2}, O(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7} y (CR^{8}R^{9})_{d}R^{7}, NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7} en donde d, e, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definieron anteriormente.R is selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 8 alkyl, CF 3, OCF 3, OCF_2H, (CR 8 R 9) d C (O) OR 2, (CR 8 R 9) d C (O) N (R 2) 2, HNC (O) R2, HN-C (O) OR2, (CR 8 R 9) d N (R 2) 2, SO 2 (CR 8 R 9) d N (R 2) 2, O (CR 8 R 9) e R 7 and (CR 8 R 9) d R 7, NR 2 (CR 8 R 9) e R 7 where d, e, R2, R7, R8 and R9 are as defined previously.

La presente invención se dirige adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta composición se cree que modula la transducción de señales por una tirosina-quinasa, ya sea por inhibición de la actividad catalítica, afinidad a ATP o la capacidad de interaccionar con un sustrato.The present invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising an amount pharmaceutically effective of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. This composition is believed to modulate signal transduction by a tyrosine kinase, either by inhibition of catalytic activity, affinity to ATP or the ability to interact With a substrate.

Más particularmente, las composiciones de la presente invención pueden ser incluidas en métodos para tratar enfermedades que comprenden proliferación, trastornos fibróticos o metabólicos, por ejemplo, cáncer, fibrosis, psoriasis, aterosclerosis, artritis y otros trastornos relaciona dos con una vasculogénesis y/o angiogénesis anormal, como la retinopatía diabética.More particularly, the compositions of the Present invention can be included in methods for treating diseases that include proliferation, fibrotic disorders or metabolic, for example, cancer, fibrosis, psoriasis, atherosclerosis, arthritis and other disorders related to one vasculogenesis and / or abnormal angiogenesis, such as retinopathy diabetic

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que son obtenidas mediante reacción con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares."Pharmaceutically acceptable salt" is refers to salts that retain efficacy and properties biological of the free bases and that are obtained by reaction with inorganic acids such as hydrochloric acid, acid hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acid methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acid p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and Similar.

"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, ramificada o cíclico. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente, es un alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, lo más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxi, =O, =S, NO_{2}, halógeno, dimetilamino y SH."Alkyl" refers to a hydrocarbon saturated linear, branched or cyclic chain aliphatic. Preferably, the alkyl group has 1 to 12 carbon atoms. More preferably, it is a lower alkyl of 1 to 7 atoms of carbon, most preferably 1 to 4 carbon atoms. Normally the alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl and Similar. The alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, = O, = S, NO2, halogen, dimethylamino and SH.

"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, ramificada o cíclico que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquenilo tiene 1 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente es un alquenilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, lo más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxi, =O, =S, NO_{2}, halógeno, dimetilamino y SH."Alkenyl" refers to a group unsaturated linear, branched or cyclic chain hydrocarbon that It contains at least one carbon-carbon double bond. Preferably, the alkenyl group has 1 to 12 carbon atoms. More preferably it is a lower alkenyl of 1 to 7 atoms of carbon, most preferably 1 to 4 carbon atoms. The group alkenyl may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, = O, = S, NO2, halogen, dimethylamino and SH.

"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal, ramificada o cíclico que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquinilo tiene 1 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente es un alquinilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, lo más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxi, =O, =S, NO_{2}, halógeno, dimetilamino y SH."Alkynyl" refers to a hydrocarbon unsaturated linear, branched or cyclic chain containing the minus a triple carbon-carbon bond. Preferably, the alkynyl group has 1 to 12 carbon atoms. More preferably it is a lower alkynyl of 1 to 7 atoms of carbon, most preferably 1 to 4 carbon atoms. The group alkynyl may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, = O, = S, NO2, halogen, dimethylamino and SH.

"Alcoxilo" se refiere a un grupo "O-alquilo"."Alkoxy" refers to a group "O-alkyl".

"Arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones po conjugados e incluye grupos arilo carbocíclicos, arilo heterocíclicos y biarilo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, hidroxilo, SH, OH, NO_{2}, amino, tioéter, ciano, alcoxi, alquilo y amino."Aryl" refers to an aromatic group that it has at least one ring that has an electron system po conjugates and includes carbocyclic aryl groups, aryl heterocyclic and biaryl. The aryl group may optionally be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxyl, SH, OH, NO 2, amino, thioether, cyano, alkoxy, alkyl and amino.

"Alcarilo" se refiere a un alquilo que está covalentemente unido a un grupo arilo. Preferentemente, el grupo alquilo es un alquilo inferior."Alkaryl" refers to an alkyl that is covalently bound to an aryl group. Preferably, the group alkyl is a lower alkyl.

"Arilo carbocíclico" se refiere a un grupo arilo en el que los átomos del anillo son átomos de carbono."Carbocyclic aryl" refers to a group aryl in which the ring atoms are carbon atoms.

"Arilo heterocíclico" se refiere a un grupo arilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos como átomos del anillo, y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Por tanto, los grupso heterocíclicos incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo inferior-pirrolo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo y similares."Heterocyclic aryl" refers to a group aryl having 1 to 3 heteroatoms as ring atoms, and the The rest of the ring atoms are carbon atoms. The Heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. Therefore, the heterocyclic groups include furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl lower-pyrrolo, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl and the like.

"Hidrocarbilo" se refiere a un radical hidrocarbonado 3 que tiene solamente átomos de carbono e hidrógeno. Preferentemente, el radical hidrocarbilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono y lo más preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono."Hydrocarbyl" refers to a radical hydrocarbon 3 having only carbon and hydrogen atoms. Preferably, the hydrocarbyl radical has 1 to 20 atoms of carbon, more preferably 1 to 12 carbon atoms and most preferably from 1 to 7 carbon atoms.

"Hidrocarbilo sustituido" se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, los átomos de hidrógeno y/o carbono están sustituidos con un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo, flúor, cloro, ciano, nitro, hidroxilo, oxa, oxo, fosfato, tiol, etc."Substituted hydrocarbyl" refers to a hydrocarbyl radical in which one or more, but not all, atoms  of hydrogen and / or carbon are substituted with an atom of halogen, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus or a radical that includes a halogen, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom, for example, fluorine, chlorine, cyano, nitro, hydroxyl, oxa, oxo, phosphate, thiol, etc.

"Amido" se refiere a C(O)-NH-R, en donde R es alquilo, arilo, alquilarilo o hidrógeno."Amido" refers to C (O) -NH-R, where R is alkyl, aryl, alkylaryl or hydrogen.

"Tioamido" se refiere a C(S)-NH-R, en donde R es alquilo, arilo, alquilarilo o hidrógeno."Thioamido" refers to C (S) -NH-R, where R is alkyl, aryl, alkylaryl or hydrogen.

"Amino" se refiere a un grupo -N(R')R'', en donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste alquilo, arilo y alquilarilo."Amino" refers to a group -N (R ') R' ', where R' and R '' are selected independently between the group consisting of alkyl, aryl and rented.

"Tioéter" se refiere a -S-R, en donde R es alquilo, arilo o alquilarilo."Thioether" refers to -S-R, where R is alkyl, aryl or rented.

"Sulfonilo" se refiere a -S(O)_{2}-R en que R es arilo, C(CN)=C-arilo, CH_{2}CN, alquilarilo, sulfonamido, NH-alquilo, NH-alquilarilo o NH-arilo."Sulfonyl" refers to -S (O) 2 -R where R is aryl, C (CN) = C-aryl, CH2CN, alkylaryl, sulfonamido, NH-alkyl, NH-alkylaryl or NH-aryl.

En particular, los compuestos de la presente invención se seleccionan entre los compuestos de la Tabla 1-Tabla 3, posteriores.In particular, the compounds of the present invention are selected from the compounds of the Table 1-Table 3, later.

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TABLA 1TABLE 1 Análogos de 1-aminometil-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona sustituidosAnalogues of 1-aminomethyl-3- (1H-pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one replaced

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TABLA 2TABLE 2 Análogos de 1-aminometil-3-[(4-morfolin-4-il-fenilamino)-metileno]-1,3-dihidro-indol-2-ona sustituidosAnalogues of 1-aminomethyl-3 - [(4-morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene] -1,3-dihydro-indole-2-one replaced

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TABLA 3TABLE 3 Análogos de 1-aminometil-3-(3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona sustituidosAnalogues of 1-aminomethyl-3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one replaced

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11eleven

Debe apreciarse que en los Ejemplos 15, 16 y 19 b es 0, por lo tanto R^{1} se proporciona como H. En los Ejemplos 15 y 16 a es 0, por lo tanto R se proporciona como H.It should be noted that in Examples 15, 16 and 19 b is 0, therefore R1 is provided as H. In the Examples  15 and 16 a is 0, therefore R is provided as H.

La presente invención se refiere a compuestos capaces de regular y/o modular la transducción de señales de tirosina-quinasa y, más particularmente, la transducción de señales de tirosina-quinada receptora y no receptora.The present invention relates to compounds capable of regulating and / or modulating the signal transduction of tyrosine kinase and, more particularly, the tyrosine-quinine signal transduction receiving and not receiving.

La transducción de señales mediadas por tirosina-quinada receptora es iniciada por una interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido de dimerización del receptor, estimulación transitoria de la actividad intrínseca de la proteína tirosina-quinasa y fosforilación. Los sitios de unión son creados así para las moléculas de transducción de señales intracelulares y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas señalizadoras citoplásmicas que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división celular, efectos metabólicos y respuestas al microentorno extracelular).The transduction of signals mediated by tyrosine-receptor kinase is initiated by a extracellular interaction with a specific growth factor (ligand), followed by receptor dimerization, stimulation transient intrinsic protein activity tyrosine kinase and phosphorylation. The sites of binding are created well for signal transduction molecules intracellular and lead to complex formation with a spectrum of cytoplasmic signaling molecules that facilitate appropriate cell response (e.g. cell division, effects metabolic and responses to the extracellular microenvironment).

Se ha mostrado que los sitios de fosforilación de tirosina en los receptores del factor de crecimiento funcionan como sitios de unión de elevada afinidad para dominios SH2 (homología src) de moléculas señalizadoras. Han sido identificadas diversas proteínas de sustratos intracelulares que se asocian con tirosina-quinasas receptoras. Se pueden dividir en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que carecen de este dominio pero sirven como adaptadores y se asocian con moléculas catalíticamente activas. La especifidad de las interacciones entre receptores y dominios SH2 de sus sustratos está determinada por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente el residuo de tirosina fosforilado. Las diferencias en las afinidades de unión entre los dominios SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina en receptores particulares son congruentes con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustratos. Estas observaciones sugieren que la función de cada tirosina-quinasa receptora está determinada no solamente por su modelo de expresión y disponibilidad de ligandos, sino también por la ordenación de las trayectorias de transducción de señales en dirección descendente que son activadas por un receptor particular. Por tanto, la fosforilación proporciona una etapa reguladora importante que determina la selectividad de las trayectorias señalizadoras reclutadas por los receptores específicos del factor de crecimiento, así como de los receptores del factor de diferenciación.Phosphorylation sites have been shown of tyrosine in growth factor receptors work as high affinity binding sites for SH2 domains (src homology) of signaling molecules. Have been identified various intracellular substrate proteins that are associated with receptor tyrosine kinases. They can be divided into Two main groups: (1) substrates that have a domain catalytic; and (2) substrates that lack this domain but serve as adapters and are associated with catalytically molecules active. The specificity of interactions between receptors and SH2 domains of its substrates is determined by the residues of amino acids that immediately surround the tyrosine residue phosphorylated Differences in binding affinities between SH2 domains and the amino acid sequences surrounding the phosphotyrosine residues in particular receptors are congruent with the differences observed in their profiles of phosphorylation of substrates. These observations suggest that the function of each receptor tyrosine kinase is determined not only by its expression and availability model of ligands, but also by arranging the trajectories of transduction of downward signals that are activated by a particular receiver. Therefore, phosphorylation provides an important regulatory stage that determines the selectivity of signaling trajectories recruited by specific receptors of the growth factor, as well as of the receptors of the differentiation.

La transducción de señales de tirosina-quinasa da lugar, entre otras respuestas, a la proliferación, diferenciación y metabolismo celulares. La proliferación celular anormal puede dar lugar a una amplia gama de trastornos y enfermedades, que incluyen el desarrollo de neoplasia como carcinoma, sarcoma, leucemia, gliobastoma, hemangioma, psoriasis, arteriosclerosis, artritis y retinopatía diabética (u otras enfermedades relacionadas con la angiogénesis y/o vasculogénesis incontroladas, por ejemplo, degeneración macular).The signal transduction of tyrosine kinase results, among other responses, to cell proliferation, differentiation and metabolism. The abnormal cell proliferation can lead to a wide range of disorders and diseases, which include the development of neoplasia like carcinoma, sarcoma, leukemia, gliobastoma, hemangioma, psoriasis, arteriosclerosis, arthritis and diabetic retinopathy (u other diseases related to angiogenesis and / or uncontrolled vasculogenesis, for example, degeneration macular)

Por lo tanto, esta invención se dirige a compuestos que regulan, modulan y/o inhiben la transducción de señales de tiroina-quinasa afectando la actividad enzimática de las RTK y/o las tirosina-quinasas no receptoras e interfiriendo con la señal transducida por estas proteínas. Más particularmente, la presente invención se dirige a compuestos que regulan, modulan y/o inhiben las trayectorias de transducción de señales mediadas por RTK y/o tirosina-quinasa no receptora como una aproximación terapéutica para curar muchos tipos de tumores sólidos, que incluyen, pero sin limitación, carcinoma, sarcoma, leucemia, eritroblastoma, glioblastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma y mioblastoma. Las indicaciones pueden incluir, pero sin limitación, cánceres de cerebro, cánceres de vejiga, cánceres de ovarios, cánceres
gástricos, cánceres de páncreas, cánceres de colon, cánceres sanguíneos, cánceres de pulmón y cánceres de huesos.Therefore, this invention is directed to compounds that regulate, modulate and / or inhibit the transduction of thyroid kinase signals by affecting the enzymatic activity of RTK and / or non-receptor tyrosine kinases and interfering with the signal transduced by these proteins More particularly, the present invention is directed to compounds that regulate, modulate and / or inhibit signal transduction pathways mediated by RTK and / or non-receptor tyrosine kinase as a therapeutic approach to cure many types of solid tumors, including, but without limitation, carcinoma, sarcoma, leukemia, erythroblastoma, glioblastoma, meningioma, astrocytoma, melanoma and myoblastoma. Indications may include, but are not limited to, brain cancers, bladder cancers, ovarian cancers, cancers
gastric, pancreatic cancers, colon cancers, blood cancers, lung cancers and bone cancers.

Estabilidad químicaChemical stability

La estabilidad química del Ejemplo 12 de la invención ha sido estudiada usando tampones a pH 1, pH 3 y pH 7. El Ejemplo 12 se preparó en acetonitrilo a 200 \mug/ml y se diluyó a 20 ng/ml en tampones a pH 1, pH 3 y pH 7. El Ejemplo 12 se midió para que tuviera una semivida (t_{1/2}) de aproximadamente 20 horas a pH 3 y 38 horas a pH 1. La semivida (t_{1/2}) del Ejemplo 12 a pH 7,4 era menor que 30 minutos.The chemical stability of Example 12 of the The invention has been studied using buffers at pH 1, pH 3 and pH 7. The  Example 12 was prepared in acetonitrile at 200 µg / ml and diluted to 20 ng / ml in buffers at pH 1, pH 3 and pH 7. Example 12 was measured so that it had a half-life (t_ {1/2}) of approximately 20 hours at pH 3 and 38 hours at pH 1. The half-life (t 1/2) of the Example 12 at pH 7.4 was less than 30 minutes.

Los datos biológicos para los compuestos de la presente invención se generaron mediante el uso de los siguientes ensayos.Biological data for the compounds of the Present invention were generated by using the following essays.

Señal de Ca^{++} estimulada por VEGF in vitro Ca ++ signal stimulated by VEGF in vitro

Se usó una tecnología FLIPR (lector de placa de formación de imágenes fluorométricas) automatizada para seleccionar inhibidores de VEGF que inducen aumentos en los niveles de calcio intracelular en células endoteliales con contenido de colorante fluorescente. Se sembraron HUVEC (células endoteliales de venas umbilicales humanas (Clonetics) en una placa de paredes negras revestida con fibronectina de 96 pocillos durante una noche a 37°C/5% de CO_{2}. En las células se introdujo un indicador de calcio flúo-4 durante 45 minutos a 37°C. Las células se lavaron 4 veces (lavado de células original, Labsystems) para separar el colorante extracelular. Los compuestos del ensayo fueron reconstituidos en DMSO al 100% y se añadieron a las células para proporcionar una concentración final en DMSO de 0,1%. Para la selección, las células fueron pre-incubadas con agentes del ensayo durante 30 minutos, a una concentración única (10 \muM) o a concentraciones que variaban en el intervalo de 0,01 a 10,0 \muM seguido de estimulación con VEGF (5 ng/ml). Se midieron los cambios de fluorescencia a 516 nm simultáneamente en la totalidad de los 96 pocillos usando una cámara CCD enfriada. Los datos fueron generados determinando los niveles de fluorescencia máximos-mínimos para muestras sin estimular, estimuladas y tratadas con fármaco. Los valores de IC_{50} para los compuestos del ensayo se calcularon a partir del % de inhibición de respuestas estimuladas por VEGF en ausencia de inhibidor.FLIPR technology (plate reader of automated fluorometric imaging) to select VEGF inhibitors that induce increases in calcium levels intracellular in endothelial cells with dye content fluorescent. HUVEC (endothelial vein cells were seeded Human umbilicals (Clonetics) on a black-walled plate coated with 96-well fibronectin overnight 37 ° C / 5% CO2. In the cells an indicator of calcium fluorine-4 for 45 minutes at 37 ° C. The cells were washed 4 times (original cell wash, Labsystems) to separate the extracellular dye. Test compounds were reconstituted in 100% DMSO and added to the cells to provide a final concentration in DMSO of 0.1%. For the selection, the cells were pre-incubated with test agents for 30 minutes, at a single concentration (10 µM) or at concentrations that varied in the range of 0.01 at 10.0 µM followed by stimulation with VEGF (5 ng / ml). Be they measured the fluorescence changes at 516 nm simultaneously in all 96 wells using a cooled CCD chamber. The data were generated by determining fluorescence levels maximum-minimum for samples without stimulation, stimulated and treated with drug. The IC_ {50} values for test compounds were calculated from% inhibition of responses stimulated by VEGF in the absence of inhibitor.

Ensayo de VEGFR2-quinasaVEGFR2 kinase assay

El dominio citoplásmico del receptor VEGF humano (VEGFR-2) fue expresado como proteína de fusión con etiqueta de histidina a continuación de una infección de células de insectos usando un baculovirus tratado por ingeniería genética. El His-VEGFR-2 fue purificado hasta homogeneidad, según se determinó mediante SDS-PAGE, usando cromatografía de resina de níquel. Los ensayos de quinasa se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos que fueron revestidas durante una noche con 30 \mug de poly-Glu-Tyr (4:1) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) 10 mM, pH 7,2-7,4. Las placas fueron incubadas con BSA al 1% y seguidamente fueron lavadas cuatro veces con PBS antes de comenzar la reacción. Las reacciones se llevaron a cabo en volúmenes de reacción de 120 \mul que contenían ATP 3,6 \muM y tampón de quinasa (tampón Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 20 mM, MnCl_{2} 0,1 mM y Na_{3}VO_{4} 0,2 mM). Los compuestos del ensayo fueron reconstituidos en DMSO al 100% y fueron añadidos a la reacción para proporcionar una concentración final en DMSO de 5%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 0,5 mg de proteína purificada. A continuación de una incubación de diez minutos a 25°C, las reacciones se lavaron cuatro veces con PBS que contenía 0,05% de Tween-20. Cien l de un conjugado de anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina-peroxidasa se diluyeron 1:10.000 en PBS-Tween-20 y se añadieron a los pocillos durante 30 minutos. Después de cuatro lavados con PBS-Tween 200, 100 \mul de dihidrocloruro de O-fenilenodiamina en tampón de fosfato-citrato, que contenía urea-peróxido de hidrógeno, fueron añadidos a los pocillos durante 7 minutos en forma de un sustrato colorimétrico para la peroxidasa. La reacción se terminó mediante la adición de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 2,5 N a cada pocillo y se leyó usando un lector ELISA de microplacas ajustado a 492 nm. Los valores de IC_{50} para la inhibición de compuesto se calcularon directamente a partir de gráficos de la densidad óptica (unidades arbitrarias) frente a concentración de compuesto después de la sustracción de los valores en blanco.The cytoplasmic domain of the human VEGF receptor  (VEGFR-2) was expressed as a fusion protein with histidine tag following a cell infection insects using a baculovirus treated by genetic engineering. He His-VEGFR-2 was purified until homogeneity, as determined by SDS-PAGE, using nickel resin chromatography. The kinase assays are performed in 96-well microtiter plates that were coated overnight with 30 \ mug of poly-Glu-Tyr (4: 1) in solution 10 mM phosphate buffered saline (PBS), pH 7.2-7.4. Plates were incubated with 1% BSA and They were then washed four times with PBS before starting the reaction. The reactions were carried out in volumes of 120 µl reaction containing 3.6 µM ATP and buffer kinase (50 mM Hepes buffer, pH 7.4, 20 mM MgCl 2, MnCl 2 0.1 mM and Na 3 VO 4 0.2 mM). The test compounds were reconstituted in 100% DMSO and added to the reaction to provide a final concentration in DMSO of 5%. The reactions were initiated by the addition of 0.5 mg of purified protein. Following a ten minute incubation at 25 ° C, the reactions were washed four times with PBS containing 0.05% of Tween-20 One hundred l of an antibody conjugate monoclonal anti-phosphotyrosine peroxidase se diluted 1: 10,000 in PBS-Tween-20 and They were added to the wells for 30 minutes. After four washed with PBS-Tween 200, 100 µl of O-phenylenediamine dihydrochloride in buffer phosphate citrate, which contained urea-hydrogen peroxide, were added to the wells for 7 minutes in the form of a colorimetric substrate for peroxidase. The reaction was terminated by the addition of 100 µL of H 2 SO 4 2.5 N to each well and read using an ELISA microplate reader set at 492 nm. The values of IC 50 for compound inhibition were calculated directly from graphs of optical density (units arbitrary) versus compound concentration after subtraction of blank values.

Extravasación dermal inducida por VEGF en cobaya (ensayo de Miles)Dermal extravasation induced by VEGF in guinea pig ( Thousands)

Se anestesiaron cobayas machos Hartley (300-600 g) con isofluorano, fueron rapadas y se les proporcionó una dosis única de fármaco o el vehículo respectivo. Las cobayas fueron dosificadas por vía oral salvo que se indique otra cosa en la Tabla 3. Diez minutos antes del final del tratamiento con fármaco, las cobayas fueron anestesiadas conisofluorano, y se inyectó por vía intravenosa colorante azul de Evans (EBD) al 0,5% en PBS (dosis de 13-15 mg/kg de EBD). Después de 5 minutos se administraron en el lado inyecciones intradermales por triplicado de 100 ng de rhVEGF_{165} en 100 \mul de PBS y 100 \mul de PBS solo. Después de 20 minutos cada animal fue sacrificado con Pentosol, y la piel que contenía los sitios de inyección intradermal fue retirada para un análisis de imágenes.Hartley male guinea pigs were anesthetized (300-600 g) with isofluoran, were shaved and provided them with a single dose of drug or vehicle respective. The guinea pigs were dosed orally unless indicate otherwise in Table 3. Ten minutes before the end of drug treatment, guinea pigs were anesthetized conisofluorane, and blue dye was injected intravenously 0.5% Evans (EBD) in PBS (13-15 mg / kg dose of EBD) After 5 minutes injections were administered on the side intradermal triplicate of 100 ng of rhVEGF_ {165} in 100 µl of PBS and 100 µl of PBS alone. After 20 minutes each animal was sacrificed with Pentosol, and the skin that contained the Intradermal injection sites were removed for an analysis of images.

Usando una cámara de vídeo analógica acoplada a un PC, se capturó una imagen de cada muestra de piel con iluminación transversal, y la densidad óptica integrada de cada sitio de inyección se midió usando un dispositivo ImagePro 4. Para cada muestra de piel, la diferencia entre la densidad óptica media de los sitios de VEGF y la densidad óptica media de los sitios de PBS es la medida de la extravasación de EBD inducida por VEGF en ese animal. Estos valores medidos fueron promediados por grupo de estudio para determinar la extravasación de EBD inducida por VEGF media para cada estado experimental, y las medias de los grupos fueron seguidamente comparadas para valorar la inhibición de la extravasación de EBD inducida por VEGF en los grupos tratados con fármaco con relación a los testigos tratados con vehículo.Using an analog video camera attached to one PC, an image of each skin sample was captured with transverse lighting, and the integrated optical density of each Injection site was measured using an ImagePro 4 device. To Each skin sample, the difference between the average optical density of VEGF sites and the average optical density of the sites of PBS is the measure of EBD extravasation induced by VEGF in that animal. These measured values were averaged by group of study to determine the extravasation of EBD induced by VEGF mean for each experimental state, and the means of the groups were then compared to assess the inhibition of EBV-induced EBD extravasation in groups treated with drug in relation to controls treated with vehicle.

Para determinar la dosis requerida para una inhibición del 50% (ID_{50}), los datos del porcentaje de inhibición se representaron gráficamente como una función de la dosis oral, usando un análisis de "mejor ajuste" en el software Excel de MicroSoft. El valor de ID_{50} se verificó visualmente usando los datos representados gráficamente (línea horizontal desde el valor de 50% de y, en la intersección con la línea vertical de caída de la línea de mejor ajuste hasta el eje x (dosis)).To determine the dose required for a 50% inhibition (ID 50), the percentage data of inhibition were plotted as a function of the oral dose, using a "best fit" analysis in the Excel software from MicroSoft. The value of ID_ {50} was verified visually using the data represented graphically (line horizontal from the value of 50% of y, at the intersection with the vertical drop line of the best fit line to the x axis (dose)).

Neovascularización coroidalinducida por láser (CNV) en rata (ensayo CNV)Laser-induced choroidal-induced neovascularization (CNV) in rat (CNV test)

Se indujo una CNV y se cuantificó en este modelo como se describió previamente (Edelman y Castro. Exp. Eye Res. 2000; 71:523-533). En el día 0, ratas machos Brown Norway (200-300 g) fueron anestesiadas con 100 mg/kg de cetamina y 10 mg/kg de xilazina, y las pupilas fueron dilatadas con 1% de tropicamida. Usando un ajuste azul-verde de un láser de argón Coherent Novus, se proporcionaron 3 quemaduras con láser (90 mW durante 0,1 s; 100 \mum de diámetro) a cada ojo entre los vasos retinales alrededor de la cabeza del nervio óptico. Las ratas fueron dosificadas con los compuestos del ensayo y sus vehículos indicados por vía oral una vez al día.A CNV was induced and quantified in this model as previously described (Edelman and Castro. Exp. Eye Res. 2000; 71: 523-533). On day 0, Brown male rats Norway (200-300 g) were anesthetized with 100 mg / kg of ketamine and 10 mg / kg of xylazine, and the pupils were dilated with 1% tropicamide. Using a setting blue-green of a Coherent Novus argon laser, it provided 3 laser burns (90 mW for 0.1 s; 100 um diameter) to each eye between the retinal vessels around of the optic nerve head. The rats were dosed with test compounds and their orally indicated vehicles once a day.

En el día 10, las ratas fueron sacrificadas con CO_{2} al 100%, y los vasos sanguíneos fueron marcados mediante perfusión vascular con 100 mg/ml de FITC-dextrano (P.M. 2 x 10^{6}). Usando un microscopio de hepifluorescencia (20x) acoplado a una cámara digital de puntos y un PC, se obtuvieron imágenes de las cantidades lisas de RPE-coroideo-esclerótico de cada ojo y se midió el área ocupada por nuevos vasos hiperfluorescentes en cada lesión de láser usando el software ImagePro 4.On day 10, the rats were sacrificed with 100% CO2, and the blood vessels were marked by vascular perfusion with 100 mg / ml of FITC-dextran (P.M. 2 x 10 6). Using a hepifluorescence microscope (20x) coupled to a digital point camera and a PC, were obtained  images of the smooth amounts of RPE-choroid-sclera of each eye and the area occupied by new hyperfluorescent vessels was measured in each laser lesion using ImagePro 4 software.

Para determinar la dosis requerida para una inhibición del 50% (ID_{50}), se representaron gráficamente los datos del porcentaje de inhibición como una función de la dosis oral, usando el análisis de "mejor ajuste" en el software Excel de Microsoft. El valor de ID_{50} se verificó visualmente usando los datos representados gráficamente (línea horizontal desde el valor y de 50%, en la intersección con la línea vertical de caída de la línea de mejor ajuste hasta el eje x (dosis).To determine the dose required for a 50% inhibition (ID 50), the graphs were plotted percentage inhibition data as a function of dose oral, using the "best fit" analysis in the software Microsoft Excel. The value of ID_ {50} was visually verified using the data represented graphically (horizontal line from the value and 50%, at the intersection with the vertical drop line from the line of best fit to the x-axis (dose).

Los resultados de dichos ensayos se exponen en las Tablas 4-6 siguientes.The results of these tests are set out in Tables 4-6 below.

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TABLA 4TABLE 4 Ensayo de señal de Ca^{++} estimulada con VEGF y datos del ensayo de VEGF-quinasaCa ++ signal assay stimulated with VEGF and VEGF kinase assay data

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1212

TABLA 5TABLE 5 Extravasación dermal inducida por VEGF en cobaya. Resultados (ensayo de Miles)Dermal extravasation induced by VEGF in guinea pig. Results (Thousands trial)

1414

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TABLA 6TABLE 6 Resultados del ensayo de angiogénesis coroidal de láser en rataResults of the choroidal angiogenesis test of rat laser

15fifteen

sid = dosificación una vez al díasid = dosage once a day

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.The invention is further illustrated by The following non-limiting examples.

Ejemplo 1Example 1 Preparación de Z-(1H-Pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of Z- (1H-Pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de oxindol (137 mg, 1,03 mmol), pirrol-2-carboxaldehído (115,1 mg, 1,21 mmol) y piperidina (40 \mul, 0,404 mmol) en 2,0 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió en un baño con hielo y el sólido que se formó se recogió por filtración para proporcionar los compuestos del título (208 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo.A mixture of oxindole (137 mg, 1.03 mmol), pyrrol-2-carboxaldehyde (115.1 mg, 1.21 mmol) and piperidine (40 µL, 0.404 mmol) in 2.0 ml of MeOH is heated to reflux for 3 h. The mixture was cooled in a bath with ice and the solid that formed was collected by filtration to provide the title compounds (208 mg, 96%) in the form of a yellow solid

Ejemplo 2Example 2 Preparación de 1-Piperidin-1-ilmetil-3-(1-H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 1-Piperidin-1-ylmethyl-3- (1-H-pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una solución de Z-(lH-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,60 g, 2,85 mmol), paraformaldehído (0,13 g, 4,28 mmol) y piperidina (0,24 g, 2,85 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 60-70°C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a -209°C durante 1 h y el sólido amarillo fino presente se recogió por filtración. El sólido recogido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,68 g, 77%).A solution of Z- (lH-pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (0.60 g, 2.85 mmol), paraformaldehyde (0.13 g, 4.28 mmol) and Piperidine (0.24 g, 2.85 mmol) in EtOH (5 mL) was heated to 60-70 ° C for 14 h. The reaction mixture is cooled to -209 ° C for 1 h and the fine yellow solid present is collected by filtration. The collected solid was dried under vacuum to provide the title compound as a yellow solid (0.68 g, 77%).

H^{1} RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (s ancho, 111), 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 111), 7,37 (m, 111), 7,22 (m, 1H), 7,18 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J= 7, 3, 7, 3, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,54 (s ancho, 4H), 1,46 (m, 4H), 1,33 (m ancho, 2H).H 1 NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ (wide s, 111), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 111 ), 7.37 (m, 111), 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7, 3, 7, 3, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.54 (wide s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (wide m, 2H).

Ejemplo 3Example 3 Preparación de 1-morfolin-4-ilmetil-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidroindol-2-onaPreparation of 1-morpholin-4-ylmethyl-3- (1 H -pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydroindole-2-one

Una mezcla de Z-(1H-Pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (120 mg, 0,57 mmol), paraformaldehído (32 mg, 1,1 mmol) y morfolina (62,2 \mul, 0,71 mmol) en 8,0 ml de dioxano al 20% en EtOH se calentó a reflujo durante 19,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron paraformaldehído (10,0 mg, 0,33 mmol), morfolina (15 \mul, 0,17 mmol) y EtOH (7 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 15 ml de CHCl_{3} y se trató con carbono activado. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título 88,0 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo claro.A mix of Z- (1H-Pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (120 mg, 0.57 mmol), paraformaldehyde (32 mg, 1.1 mmol) and morpholine (62.2 µL, 0.71 mmol) in 8.0 ml of 20% dioxane in EtOH is heated to reflux for 19.5 h. The reaction mixture is concentrated and paraformaldehyde (10.0 mg, 0.33 mmol) was added, morpholine (15 µL, 0.17 mmol) and EtOH (7 ml). The mixture of reaction was refluxed for 24 h. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated. The residue dissolved in 15 ml of CHCl3 and treated with activated carbon. The The resulting suspension was filtered and the filtrate was concentrated. He residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to provide the title compound 88.0 mg, 50%) as a solid light yellow.

H^{1} RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,03 (s ancho, 111), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (s ancho, 1H), 7,19 (m, 211), 7,05 (m, 111), 6,86 (m, 1H), 6,35 (m, 111), 4,56 (s, 211), 3,52 (m, 4H), 2,53 (m, 411).H 1 NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.03 (wide s, 111), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (wide s, 1H), 7.19 (m, 211), 7.05 (m, 111), 6.86 (m, 1H), 6.35 (m, 111) , 4.56 (s, 211), 3.52 (m, 4H), 2.53 (m, 411).

Ejemplo 4Example 4 Preparación de 1-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 1- (4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl) -3- (1 H -pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de Z-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (120 mg, 0,57 mmol), paraformaldehído (17 mg, 0,57 mmol), y 1-metilpiperazina (63 \mul, 0,57 mmol) en 4,0 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 6,5 h. Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 23 h, la mezcla se concentró hasta 3 ml de disolvente y se añadió 1 ml de hexano. La solución resultante se enfrió a 0°C y el sólido amarillo que se formó se recogió por filtración. El sólido recogido se dividió en partes entre 30 ml de HCl diluido y 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (15 ml). La capa acuosa se hizo básica a pH 8 con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con H_{2}O, salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se concentró y el residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 21%) en forma de un sólido amarillo claro.A mix of Z- (1H-Pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (120 mg, 0.57 mmol), paraformaldehyde (17 mg, 0.57 mmol), and 1-methylpiperazine (63 µL, 0.57 mmol) in 4.0 ml of EtOH was heated at reflux for 6.5 h. After leaving in stand at room temperature for 23 h, the mixture was concentrated to 3 ml of solvent and 1 ml of hexane was added. The solution resulting was cooled to 0 ° C and the yellow solid that formed was collected by filtration. The collected solid was divided into parts between 30 ml of diluted HCl and 20 ml of ethyl acetate. The layer organic was separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate (15 ml) The aqueous layer was made basic at pH 8 with saturated NaHCO3 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with H2O, brine and dried with Na2SO4. The layer organic was concentrated and the residue was crystallized from acetate ethyl / hexane to provide the title compound (38 mg, 21%) in the form of a light yellow solid.

H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,35 (s ancho, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 111), 7,42 (s, 111), 7,19 (dd, J = 7, 8, 7,6 Hz, 111), 7,14 (s ancho, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 111), 6,75 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,57 (s, 211), 2,69 (s ancho, 4H), 2,41 (s ancho, 411), 2,24 (s, 311).H 1 NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 13.35 (s wide, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 111), 7.42 (s, 111), 7.19 (dd, J = 7, 8, 7.6 Hz, 111), 7.14 (wide s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 111), 6.75 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.57 (s, 211), 2.69 (wide s, 4H), 2.41 (wide s, 411), 2.24 (s, 311).

Ejemplo 5Example 5 Preparación de 1-(3-metoxi-propilamino)-metil-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 1- (3-Methoxy-propylamino) -methyl-3- (1H-pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de Z-(1H-Pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (120,0 mg, 0,571 mmol), paraformaldehído (17,1 mg, 0,571 mmol), y 3-metoxipropilamina (58,2 \mul, 0,571 mmol) en 4,0 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 6,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se aclaró con acetato de etilo al 30% en hexano. El filtrado se concentró a vacío y se añadieron 4 ml de EtOH. La reacción se llevó a reflujo durante 19,5 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en partes entre 30 ml de HCl diluido y 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con 15 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se hizo básica a pH 8 con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con H_{2}O, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La capa de acetato de etilo se filtró y seguidamente se concentró. El sólido obtenido (42,5 mg) se disolvió en CHCl_{3} y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 1:1/hexano:acetona) para proporcionar el compuesto del título (1,5 mg, 1%).A mix of Z- (1H-Pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (120.0 mg, 0.571 mmol), paraformaldehyde (17.1 mg, 0.571 mmol), and 3-methoxypropylamine (58.2 µL, 0.571 mmol) in 4.0 ml of EtOH was heated at reflux for 6.5 h. The mixture of reaction was cooled to room temperature and allowed to stand for 22 h. The reaction mixture was filtered and the cake filtration was rinsed with 30% ethyl acetate in hexane. He The filtrate was concentrated in vacuo and 4 ml of EtOH was added. The reaction was refluxed for an additional 19.5 h. The mixture of reaction was cooled to room temperature and partitioned between 30 ml of diluted HCl and 20 ml of ethyl acetate. The layer Organic was separated and the aqueous layer was washed with 15 ml of acetate  ethyl. The aqueous layer was made basic at pH 8 with NaHCO 3 saturated and extracted with ethyl acetate. The acetate layer of ethyl was washed with H2O, brine and dried over Anhydrous Na 2 SO 4. The ethyl acetate layer was filtered and He then concentrated. The solid obtained (42.5 mg) was dissolved in CHCl3 and purified by chromatography (silica gel, 1: 1 / hexane: acetone) to provide the title compound (1.5 mg, 1%).

H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,40 (s ancho, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 111), 7,21 (m, 111), 7,16 (m, 111), 7,07 (m, 111), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 111), 6,77 (m, 111), 6,38 (m, 111), 4,81 (s, 2H), 3,37 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,24 (s, 311), 2,69 (t, J 6,7 Hz, 211), 1,72 (quintete, J = 6,5 Hz, 2H)H 1 NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 13.40 (s wide, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 111), 7.21 (m, 111), 7.16 (m, 111), 7.07 (m, 111), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 111), 6.77 (m, 111), 6.38 (m, 111), 4.81 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 311), 2.69 (t, J 6.7 Hz, 211), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H)

Ejemplo 6Example 6 Preparación de 1-Butilaminometil-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidroindol-2-onaPreparation of 1-Butylaminomethyl-3- (1H-pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydroindole-2-one

Una mezcla de Z-(1H-Pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (120,0 mg, 0,571 mmol), paraformaldehído (17,1 mg, 0,571 mmol), y butilamina (56,4 \mul, 0,571 mmol) en 5,5 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 2,5 h. Seguidamente la mezcla de reacción se trató con 2 ml de hexano y seguidamente se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se filtró seguidamente para separar Z-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona. El filtrado se dividió en partes entre HCl diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con 15 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se hizo básica a pH 8 con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con H_{2}O, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se separó a vacío para proporcionar 58 mg de aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 1:1/hexano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (51,6 mg, 31%) en forma de un sólido amarillo.A mix of Z- (1H-Pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (120.0 mg, 0.571 mmol), paraformaldehyde (17.1 mg, 0.571 mmol), and Butylamine (56.4 µL, 0.571 mmol) in 5.5 ml of EtOH was heated to reflux for 2.5 h. Then the reaction mixture was treated with 2 ml of hexane and then cooled to 0 ° C. The mixture of reaction was then filtered to separate Z- (1H-pyrrole-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole-2-one. The filtrate was partitioned between dilute HCl and acetate. ethyl. The organic layer was separated and the aqueous layer was washed with 15 ml of ethyl acetate The aqueous phase was made basic at pH 8 with Saturated NaHCO3 and extracted with ethyl acetate. The layer of ethyl acetate was washed with H2O, brine and dried over Anhydrous Na 2 SO 4. The solvent was removed in vacuo to provide 58 mg of yellow oil. The oil was purified by chromatography (silica gel, 1: 1 / hexane: ethyl acetate) to provide the title compound (51.6 mg, 31%) in the form of a yellow solid

H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,41 (s ancho, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).H 1 NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 13.41 (s wide, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (wide s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 7Example 7 Preparación de 5-cloro-3-(1H-pirrol-2-il-metileno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 5-Chloro-3- (1H-pyrrole-2-yl-methylene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de 5-clorooxoindol (6,98 g, 41,6 mmol), 3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxaldehído (5,12 g, 41,6 mmol) y piperidina (410 \mul, 4,16 mmol) en 200 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título (4,50 g, 40%) en forma de un sólido rojo/naranja.A mixture of 5-Chloroxoindole (6.98 g, 41.6 mmol), 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxaldehyde (5.12 g, 41.6 mmol) and piperidine (410 µL, 4.16 mmol) in 200 ml of EtOH was heated at reflux for 8 h. The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered to provide the title compound (4.50 g, 40%) in the form of a solid Orange Red.

Ejemplo 8Example 8 Preparación de 5-Cloro-3-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1-piperidin-lilmetil-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 5-Chloro-3- (3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-ylmethylene) -1-piperidin-lylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one

Una suspensión de 5-cloro-3-(1H-pirrol-2-il-metileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (260 mg, 0,96 mmol), piperidina (95 \mul, 0,96 mmol) y paraformaldehído (43 mg, 1,44 mmol) en 5 ml de dioxano y 5 ml de EtOH se calentó a 80°C durante 15 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente seguido de enfriamiento a -20°C durante 1 h. El sólido que se formó se recogió por filtración y se aclaró con EtOH (previamente enfriado a -20°C). El sólido recogido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 51%) en forma de un sólido amarillo-naranja.A suspension of 5-Chloro-3- (1H-pyrrole-2-yl-methylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (260 mg, 0.96 mmol), piperidine (95 µL, 0.96 mmol) and paraformaldehyde (43 mg, 1.44 mmol) in 5 ml of dioxane and 5 ml of EtOH was heated at 80 ° C for 15 h. The resulting solution is cooled to room temperature followed by cooling to -20 ° C for 1 h. The solid that formed was collected by filtration and rinsed with EtOH (previously cooled to -20 ° C). The solid collected dried under vacuum to provide the title compound (180 mg, 51%) in the form of a yellow-orange solid.

Ejemplo 9Example 9 Preparación de 5-Cloro-3-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1-morfolin-4-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 5-Chloro-3- (3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-ylmethylene) -1-morpholin-4-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one

Una suspensión de 5-cloro-3-(1H-pirrol-2-il-metileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (120 mg, 0,44 mmol), morfolina (39 \mul, 0,44 mmol) y paraformaldehído (20 mg, 0,66 mmol) en 8 ml de dioxano y 2 ml de EtOH se calentó a 80°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con morfolina (25 \mul, 0,28 mmol) y paraformaldehído (16 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a -20°C. El sólido que se formó se recogió por filtración y se aclaró con EtOH (previamente enfriado a -20°C). El sólido recogido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 52%) en forma de un sólido naranja.A suspension of 5-Chloro-3- (1H-pyrrole-2-yl-methylene) -1,3-dihydro-indole-2-one (120 mg, 0.44 mmol), morpholine (39 µL, 0.44 mmol) and paraformaldehyde (20 mg, 0.66 mmol) in 8 ml of dioxane and 2 ml of EtOH was heated at 80 ° C for 15 h. The reaction mixture is cooled to room temperature and treated with morpholine (25 µl, 0.28 mmol) and paraformaldehyde (16 mg, 0.50 mmol). The mixture of reaction was heated at 80 ° C for 4 h. The reaction mixture is cooled to room temperature and partially concentrated under a nitrogen stream The reaction mixture was cooled to -20 ° C. He solid that formed was collected by filtration and rinsed with EtOH (previously cooled to -20 ° C). The collected solid was dried under vacuum to provide the title compound (85 mg, 52%) in Shape of an orange solid.

Ejemplo 10Example 10 Preparación de 3-Hidroximetileno-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 3-Hydroxymethylene-1,3-dihydro-indole-2-one

A una suspensión de oxindol (1,33 g, 10,0 mmol) y formiato de etilo (2,42 ml, 30,0 mmol) se añadieron 4,85 ml de NaOEt al 21% en peso en EtOH. La solución espesa se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución se acidificó a pH = 3 con HCl acuoso al 10% y se añadieron 5 ml de H_{2}O. El sólido que se formó se filtró y se aclaró con H_{2}O para proporcionar el compuesto del título (1,34 g, 83%) en forma de un sólido amarillo pálido.To an oxindole suspension (1.33 g, 10.0 mmol) and ethyl formate (2.42 ml, 30.0 mmol) 4.85 ml of 21% NaOEt by weight in EtOH. The thick solution was stirred for 30 minutes at room temperature and then heated to reflux for 30 minutes. The solution was acidified to pH = 3 with 10% aqueous HCl and 5 ml of H2O was added. The solid that is formed was filtered and rinsed with H2O to provide the title compound (1.34 g, 83%) in the form of a yellow solid pale.

Ejemplo 11Example 11 Preparación de 3-[(4-morfolinofenilamino)-metileno]-1,3-dihidroindol-2-onaPreparation of 3 - [(4-morpholinophenylamino) -methylene] -1,3-dihydroindole-2-one

Una solución de 4-morfolinoanilina (8,3 g, 51,5 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano se trató con 3-hidroximetileno-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,5 g, 30,9 mmol) en una parte. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con 125 ml de acetato de etilo y la suspensión resultante se calentó a 40°C durante 2 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió mediante filtración con succión y se lavó con acetato de etilo. El sólido obtenido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (10,1 g, 92%) en forma de un sólido amarillo.A solution of 4-morpholinoaniline (8.3 g, 51.5 mmol) in 100 ml of tetrahydrofuran was treated with 3-hydroxymethylene-1,3-dihydro-indole-2-one (5.5 g, 30.9 mmol) in one part. The reaction mixture was heated to reflux for 3 h. The reaction mixture was concentrated. The residue  it was treated with 125 ml of ethyl acetate and the resulting suspension It was heated at 40 ° C for 2 h. The suspension was cooled to room temperature and the solid was collected by filtration with suction and washed with ethyl acetate. The solid obtained was dried under vacuum to provide the title compound (10.1 g, 92%) in the form of a yellow solid.

Ejemplo 12Example 12 Preparación de 3-[(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-metileno-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 3 - [(4-Morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene-1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one

Una solución de 3-[(4-morfolinofenilamino)-metileno]-1,3-dihidroindol-2-once (17,3 g, 53,8 mmol) y paraformaldehído (2,43 g, 80,9 mmol) en 125 ml de EtOH se trató con piperidina (5,87 ml, 59,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó seguidamente a la temperatura de reflujo durante 5 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOH y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (21,5 g, 95%) en forma de un sólido amarillo.A solution of 3 - [(4-morpholinophenylamino) -methylene] -1,3-dihydroindole-2-once (17.3 g, 53.8 mmol) and paraformaldehyde (2.43 g, 80.9 mmol) in 125 ml of EtOH was treated with piperidine (5.87 ml, 59.3 mmol). The mixture of reaction was then heated to reflux temperature for 5 hours, during which time a yellow precipitate formed. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the solid was collected by filtration and washed with EtOH and dried under vacuum to provide the title compound (21.5 g, 95%) in form of a yellow solid.

Ejemplo 13Example 13 Preparación de 1-morfolin-4-ilmetil-3-[(4-morfolin-4-ilfenilamino)-metileno]-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 1-morpholin-4-ylmethyl-3 - [(4-morpholin-4-ylphenylamino) -methylene] -1,3-dihydro-indole-2-one

Una solución de 3-[(4-morfolinofenilamino)-metileno]-1,3-dihidroindol-2-ona (0,71 g, 2,21 mmol) y paraformaldehído (0,10 g, 3,33 mmol) en 8 ml de EtOH se trató con morfolina (213 \mul, 2,44 mmol). La mezcla de reacción se calentó seguidamente a la temperatura de reflujo durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOH y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0,769 g, 83%) en forma de un sólido amarillo.A solution of 3 - [(4-morpholinophenylamino) -methylene] -1,3-dihydroindole-2-one (0.71 g, 2.21 mmol) and paraformaldehyde (0.10 g, 3.33 mmol) in 8 ml of EtOH was treated with morpholine (213 µL, 2.44 mmol). The mixture of reaction was then heated to reflux temperature for one night, during which time a yellow precipitate formed. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the solid was collected by filtration and washed with EtOH and dried under vacuum to provide the title compound (0.769 g, 83%) in form of a yellow solid.

Ejemplo 14Example 14 Preparación de 3-(3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one

A una suspensión de hidruro de sodio (6,0 g, 150 mmol, 60% en aceite mineral) en 300 ml de DMF se añadió oxindol (10,0 g, 75,1 mmol) en 50 ml de DMF durante 8 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de ftalida (13,1 g, 97,6 mmol) en 50 ml de DMF durante 1 minuto. La mezcla se agitó durante 1,25 h y seguidamente se vertió en 1.100 ml de H_{2}O. La adición de una solución acuosa al 4% de HCl proporcionó un sólido amarillo que se filtró y se aclaró con H_{2}O para proporcionar el compuesto del título (8,75 g, 47%).To a suspension of sodium hydride (6.0 g, 150 mmol, 60% in mineral oil) in 300 ml of DMF oxindole was added (10.0 g, 75.1 mmol) in 50 ml of DMF for 8 minutes. After stir for 15 minutes at room temperature, a phthalate solution (13.1 g, 97.6 mmol) in 50 ml of DMF for 1 minute. The mixture was stirred for 1.25 h and then poured in 1,100 ml of H2O. The addition of a 4% aqueous solution of HCl provided a yellow solid that was filtered and rinsed with H2O to provide the title compound (8.75 g, 47%)

H^{1} RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,41 (s, 1H), 9,65 (d, J = 8,1 Hz, 111), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 11I), 7,10 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 7, 6, 7, 6, 1,0 Hz, 111), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H).H 1 NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.65 (d, J = 8.1 Hz, 111), 7.83 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 11I), 7.10 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7, 6, 7, 6, 1.0 Hz, 111), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H ).

Ejemplo 15Example 15 Preparación de 3-(3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidroindol-2-onaPreparation of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydroindole-2-one

Una mezcla de 3-(3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,32 g, 17,3 mmol), paraformaldehído (0,99 g, 32,9 mmol) y piperidina (2,14 ml, 21,7 mmol) en 192 ml de EtOH y 48 ml de dioxano se calentó a reflujo durante 18,5 h. La solución se concentró a vacío hasta un volumen de 100 ml y seguidamente se llevó a reflujo durante 1 h para disolver el precipitado. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (3,728 g) en forma de un sólido amarillo claro. Se obtuvieron 0,52 g adicionales del compuesto del título por cristalización del filtrado en acetato de etilo. Los dos lotes se combinaron para proporcionar 4,248 g (71%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.A mix of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one (4.32 g, 17.3 mmol), paraformaldehyde (0.99 g, 32.9 mmol) and piperidine (2.14 ml, 21.7 mmol) in 192 ml of EtOH and 48 ml of Dioxane was heated at reflux for 18.5 h. The solution is concentrated in vacuo to a volume of 100 ml and then brought at reflux for 1 h to dissolve the precipitate. The mixture is allowed to cool to room temperature and the precipitate was filtered to provide the title compound (3.728 g) in the form of a light yellow solid. An additional 0.52 g of the title compound by crystallization of the filtrate in acetate ethyl. The two batches were combined to provide 4,248 g (71%) of the title compound as a light yellow solid.

H^{1} RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 111), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 111), 7,18 (dd, J 7,8, 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 211), 4,50 (s, 211), 2,52 (s ancho, 411), 1,45 (m, 4H), 1,32 (s ancho, 211).H 1 NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 111 ), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 111), 7.18 (dd, J 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz , 1H), 5.83 (s, 211), 4.50 (s, 211), 2.52 (s wide, 411), 1.45 (m, 4H), 1.32 (wide s, 211).

Ejemplo 16Example 16 Preparación de 3-(3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1-morfolin-4-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-morpholin-4-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de 3-(3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,32 g, 17,3 mmol), paraformaldehído (0,99 g, 32,9 mmol) y morfolina (1,89 ml, 21,7 mmol) en 192 ml de EtOH y 48 ml de dioxano se calentó a reflujo durante 18,5 h. La solución se concentró a vacío hasta un volumen de 100 ml y seguidamente se llevó a reflujo durante 1 h para disolver el precipitado. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido que se formó se recogió por filtración para proporcionar 4,19 g de un sólido amarillo claro. Se obtuvieron 0,72 g adicionales de sólido amarillo mediante la cristalización del filtrado en acetato de etilo. El material combinado se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2,49 g, 41%) en forma de agujas amarillas finas.A mix of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one (4.32 g, 17.3 mmol), paraformaldehyde (0.99 g, 32.9 mmol) and Morpholine (1.89 ml, 21.7 mmol) in 192 ml of EtOH and 48 ml of dioxane It was heated at reflux for 18.5 h. The solution was concentrated to vacuum to a volume of 100 ml and then refluxed for 1 h to dissolve the precipitate. The mixture was allowed to cool. at room temperature and the solid that formed was collected by filtration to provide 4.19 g of a light yellow solid. Be obtained an additional 0.72 g of yellow solid by crystallization of the filtrate in ethyl acetate. The material combined was crystallized from ethyl acetate to provide the title compound (2.49 g, 41%) in the form of yellow needles fine

H^{1} RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,54 (s ancho, 4H).H 1 NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.54 (wide s, 4H).

Ejemplo 17Example 17 Preparación de 5-dimetilaminoftalidaPreparation of 5-dimethylaminophthalide

Se añadió cianoborohidruro de sodio (8,42 g, 134 mmol) a una suspensión agitada de 5-aminoftalida (5,0 g, 33,5 mmol) y solución al 37% de CH_{2}O/H_{2}O (24,9 ml, 335 mmol) en 120 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se añadieron 120 ml de solución acuosa al 10% de ácido acético. La mezcla se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó bajo presión baja hasta que no quedó acetonitrilo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 125 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} (125 ml) y salmuera (125 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar un sólido marrón claro, que se trituró con MeOH caliente (10 ml) para proporcionar el compuesto del título (3,9 g, 66%) en forma de un sólido blanco apagado.Sodium cyanoborohydride (8.42 g, 134 was added mmol) to a stirred suspension of 5-aminophthalide (5.0 g, 33.5 mmol) and 37% solution of CH 2 O / H 2 O (24.9 ml, 335 mmol) in 120 ml of acetonitrile. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled to 0 ° C and added 120 ml of 10% aqueous solution of acetic acid. The mixture is it was then stirred at room temperature for 1 hour, and it was evaporated under low pressure until no acetonitrile remained. Mix The resulting was extracted with ethyl acetate (2 x 125 ml). The Combined organic extracts were washed with saturated solution of NaHCO 3 (125 ml) and brine (125 ml), dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to provide a light brown solid, which was triturated with hot MeOH (10 ml) to provide the title compound (3.9 g, 66%) as a white solid off.

Ejemplo 18Example 18 Preparación de 3-(5-Dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 3- (5-Dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una solución de oxindol (938 mg, 7,05 mmol) en 20 ml de DME se enfrió a 0°C y se trató con 6,2 ml de una solución 2,5 M de n-BuLi/hexano (15,5 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se añadió 5-dimetilaminoftalida (1,0 g, 5,64 mmol) en una parte. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se continuó la agitación durante 3 horas. La mezcla turbia se añadió a continuación lentamente a una solución acuosa 0,5 M de HCl (0°C) con agitación vigorosa. La mezcla resultante se neutralizó con solución 1 M de NaOH hasta pH = 9. El precipitado amarillo que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido obtenido se trituró con MeOH caliente (20 ml), se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (990 mg, 60%) en forma de un polvo amarillo claro.A solution of oxindole (938 mg, 7.05 mmol) in 20 ml of DME was cooled to 0 ° C and treated with 6.2 ml of a solution 2.5 M n-BuLi / hexane (15.5 mmol) dropwise under nitrogen. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. Was added 5-dimethylaminophthalide (1.0 g, 5.64 mmol) in one part. The mixture was allowed to warm to room temperature under nitrogen and stirring was continued for 3 hours. Mix cloudy was then added slowly to a 0.5 aqueous solution M HCl (0 ° C) with vigorous stirring. The resulting mixture is neutralized with 1 M NaOH solution until pH = 9. The precipitate Yellow that formed was collected by filtration, washed with water and It dried under vacuum. The solid obtained was triturated with hot MeOH (20 ml), was collected by filtration and dried to provide the title compound (990 mg, 60%) in the form of a yellow powder Sure.

Ejemplo 19Example 19 Preparación de 3-(5-Dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 3- (5-Dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de 3-(5-Dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (550 mg, 1,88 mmol), para-formaldehído (141 mg, 4,7 mmol) y piperidina (240 mg, 2,82 mmol) en 20 ml de EtOH se agitó a reflujo durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido que se formó tras enfriar se recogió por filtración, se lavó con EtOH (5 ml) y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (655 mg, 89%) en forma de cristales amarillos claros.A mix of 3- (5-Dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one (550 mg, 1.88 mmol), para-formaldehyde (141 mg, 4.7 mmol) and piperidine (240 mg, 2.82 mmol) in 20 ml of EtOH was stirred at reflux overnight and cooled to room temperature. He solid that formed after cooling was collected by filtration, washed with EtOH (5 ml) and dried under vacuum to provide the compound of the title (655 mg, 89%) in the form of yellow crystals clear.

Ejemplo 20Example 20 Preparación de 5-cloro-3-(5-dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 5-Chloro-3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one

Una solución de 5-clorooxindol (1,18 mg, 7,05 mmol) en 20 ml de DME se enfrió a 0°C y se trató con 6,2 ml de solución 2,5 M de n-BuLi/hexano (15,5 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se añadió 5-dimetilaminoftalida (1,0 g, 5,64 mmol) en una parte. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se continuó la agitación durante 3 horas. La mezcla turbia se añadió lentamente a continuación a una solución acuosa 0,5 M de HCl (0°C) con agitación vigorosa. La mezcla resultante se neutralizó con solución 1 M de NaOH hasta pH = 9. El precipitado amarillo que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido obtenido se trituró con MeOH caliente (20 ml) seguido de acetato de etilo (10 ml), se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (900 mg, 49%) en forma de un polvo amarillo claro.A solution of 5-Chloroxyindole (1.18 mg, 7.05 mmol) in 20 ml of DME was cooled to 0 ° C and treated with 6.2 ml of 2.5 M solution of n-BuLi / hexane (15.5 mmol) dropwise under nitrogen. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. 5-dimethylaminophthalide (1.0 g, 5.64 mmol) in one part. The mixture was allowed to warm to temperature. ambient under nitrogen and stirring was continued for 3 hours. The cloudy mixture was then slowly added to a solution 0.5 M aqueous HCl (0 ° C) with vigorous stirring. Mix The resulting was neutralized with 1 M NaOH solution until pH = 9. The Yellow precipitate that formed was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum. The solid obtained was triturated with Hot MeOH (20 ml) followed by ethyl acetate (10 ml), is collected by filtration and dried to provide the compound of title (900 mg, 49%) in the form of a light yellow powder.

Ejemplo 21Example 21 Preparación de 5-cloro-3-(5-dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-onaPreparation of 5-Chloro-3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one

Una mezcla de 5-cloro-3-(5-dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (400 mg, 1,22 mmol), paraformaldehído (91 mg, 3,05 mmol) y piperidina (156 mg, 1,83 mmol) en 20 ml de EtOH se agitó a reflujo durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido que se formó al enfriar se recogió por filtración, se lavó con EtOH (5 ml) y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 97%) en forma de cristales amarillos claros.A mix of 5-Chloro-3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one (400 mg, 1.22 mmol), paraformaldehyde (91 mg, 3.05 mmol) and Piperidine (156 mg, 1.83 mmol) in 20 ml of EtOH was stirred at reflux overnight and cooled to room temperature. The solid that formed on cooling was collected by filtration, washed with EtOH (5 ml) and dried under vacuum to provide the title compound (500 mg, 97%) in the form of light yellow crystals.

La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones ilustradas, que están destinadas a ser ilustraciones de aspectos únicos de la invención solamente. De hecho, diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente memoria descriptiva resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción que antecede. Estas modificaciones están destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones anejas.The present invention is not limited in its scope for the illustrated embodiments, which are intended to be illustrations of unique aspects of the invention only. From In fact, various modifications of the invention in addition to the described herein will be apparent. for those skilled in the art from the description that precedes. These modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.

Todas las referencias citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan como referencia a la misma en su totalidad.All references cited herein Descriptive report is incorporated as a reference to it in your whole.

Claims (25)

1. Un compuesto, representado por la fórmula general II o III:1. A compound, represented by the formula general II or III: 1616

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en las que:in the that: X es O o C(R^{2})_{2};X is O or C (R2) 2; Y es [C(R^{2})_{2}]_{c};And it is [C (R 2) 2] c; A es NR^{2};A is NR2; R^{1} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno;R1 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, radicals  hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl, wherein said hydrocarbyl substituted may be substituted with selected heteroatoms between the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{10}, COCH_{3}, CH_{2}CH_{2}
OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH y fenilo;R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 8 alkyl, (CR 8 R 9) d C (O) OR 10 }, COCH 3, CH 2 CH 2
OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH and phenyl; R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno;R is selected from the group consisting of halogen, hydrocarbyl radicals and substituted hydrocarbyl, in which said substituted hydrocarbyl may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógenos, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno, o R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo cíclico, anillo que puede estar sustituido con dichos heteroátomos,R 3 and R 4 are selected independently among the group consisting of hydrogen, hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl radicals, wherein said substituted hydrocarbyl may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogens, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom can form a cyclic ring, ring that may be substituted with said heteroatoms, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radicales alquilo y arilo; con la condición de que dichos radicales alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales halo, hidroxilo, alquiloxi inferior o (alquilo inferior)-amino;R 5 and R 6 are selected independently among the group consisting of hydrogen, alkyl and aryl radicals; with the proviso that said radicals alkyl or phenyl may be substituted with one to three radicals halo, hydroxyl, lower alkyloxy or (alkyl lower) -amino; R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} o arilalquilo;R 10 is hydrogen, C 1 to C 8 alkyl or arylalkyl; a es 0 o un número entero de 1 a 3;a is 0 or an integer from 1 to 3; b es 0 o un número entero de 1 a 3;b is 0 or an integer from 1 to 3; c es un número entero de 1 a 2;c is an integer from 1 to 2; d es 0 o un número entero de 1 a 5;d is 0 or an integer from 1 to 5; la línea ondulada representa un enlace E o Z y Ar se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, en que dicho arilo o heteroarilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno.the wavy line represents an E or Z link and Ar is selected from the group consisting of aryl, aryl substituted, heteroaryl and substituted heteroaryl, wherein said aryl or substituted heteroaryl may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H, CH_{2}CN, CN, SR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)N(R^{2})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{d}OR^{2}, HNC(O)R^{2}, HN-C(O)OR^{2}, (CR^{8}R^{9})_{6}N(R^{2})_{2}, SO_{2}(CR^{8}R^{9})_{d}N(R^{2})_{2}, OP(O)(OR^{2})_{2}, OC(O)OR^{2}, OCH_{2}O, HN-CH=CH, -N(COR^{2})CH_{2}CH_{2}, HC=N-NH, N=CH-S, O(CR^{8}R^{9})_{c}R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{d}R^{7}, -NR^{2}(CR^{8}R^{9})_{e}R^{7}, en que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, 3-fluoropirrolidinilo, 3-fluoropiperidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, isonipecotato de metilo, N-(2-metoxietil)-N-metilamilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, morfolinilo, hexametilenoiminilo, piperazinil-2-ona, piperazinilo, N-(2-metoxietil)etilaminilo, tiomorfolinilo, heptametilenoiminilo, 1-piperazinilcarboxaldehído, 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepinil-5(4H)-ona, N-metilhomopiperazinilo, (3-dimetilamino)pirrolidinilo, N-(2-metoxietil)-N-propilaminilo, isoindolinilo, nipecotamidinilo, isonipecotamidinilo, 1-acetilpiperazinilo, 3-acetamidopirrolidinilo, trans-decahidroisoquinolinilo, cis-decahidroisoquinolinilo, N-acetilhomopiperazinilo, 3-(dietilamino)pirrolidinilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decaninilo, 1-(2-metoxietil)-piperazinilo, 2-pirrolidin-3-ilpiridinilo, 4-pirrolidin-3-ilpiridinilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidinilo, 3-picolilmetilaminilo, 2-(2-metilaminoetil)piridinilo, 1-(2-pirimidil)-piperazinilo, 1-(2-pirazinil)-piperazinilo, 2-metilaminometil-1,3-dioxolano, 2-(N-metil-2-aminoetil)-1,3-dioxolano, 3-(N-acetil-N-metilamino)pirrolidinilo, 2-metoxietilaminilo, tetrahidrofurfurilaminilo, 4-aminotetrahidropirano, 2-amino-1-metoxibutano, 2-metoxiisopropilaminilo, 1-(3-aminopropil)imidazol, histamilo, N,N-diisopropiletilenodiaminilo, 1-bencil-3-aminopirrolidilo 2-(aminometil)-5-metilpirazinilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanaminilo, (R)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidinilo, 4-amino-1,2,2,6,6-pentametilpiperidinilo, 4-aminometiltetrahidropirano, etanolamino y sus derivados sustituidos con alquilo; con la condición de que dichos radicales alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno o dos radicales halo, hidroxi o (alquilo inferior)-amino;2. The compound of claim 1, in the that R is selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 8 alkyl, CF 3, OCF 3, OCF 2 H, CH 2 CN, CN, SR 2, (CR 8 R 9) d C (O) OR 2, (CR 8 R 9) d C (O) N (R 2) 2, (CR 8 R 9) d OR 2, HNC (O) R 2, HN-C (O) OR2, (CR 8 R 9) 6 N (R 2) 2, SO 2 (CR 8 R 9) d N (R 2) 2, OP (O) (OR 2) 2, OC (O) OR 2, OCH 2 O, HN-CH = CH, -N (COR 2) CH 2 CH 2, HC = N-NH, N = CH-S, O (CR 8 R 9) c R 7, (CR 8 R 9) d R 7, -NR 2 (CR 8 R 9) e R 7, in which R 7 is selected from the group consisting of halogen, 3-fluoropyrrolidinyl, 3-fluoropiperidinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, methyl isonipecotate, N- (2-methoxyethyl) -N-methylamyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, morpholinyl, hexamethyleneiminyl, piperazinyl-2-one, piperazinyl, N- (2-methoxyethyl) ethylaminyl, thiomorpholinyl, heptamethyleneiminyl, 1-piperazinylcarboxaldehyde, 2,3,6,7-tetrahydro- (1H) -1,4-diazepinyl-5 (4H) -one, N-methylhomopiperazinyl, (3-dimethylamino) pyrrolidinyl, N- (2-methoxyethyl) -N-propylaminyl, isoindolinyl, nipecotamidinyl, isonipecotamidinyl, 1-acetylpiperazinyl, 3-acetamidopyrrolidinyl, trans-decahydroisoquinolinyl, cis-decahydroisoquinolinyl, N-acetylhomopiperazinyl, 3- (diethylamino) pyrrolidinyl, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5] decaninyl, 1- (2-methoxyethyl) -piperazinyl, 2-pyrrolidin-3-ylpyridinyl, 4-pyrrolidin-3-ylpyridinyl, 3- (methylsulfonyl) pyrrolidinyl, 3-picolylmethylaminyl, 2- (2-methylaminoethyl) pyridinyl, 1- (2-pyrimidyl) -piperazinyl, 1- (2-pyrazinyl) -piperazinyl, 2-methylaminomethyl-1,3-dioxolane, 2- (N-methyl-2-aminoethyl) -1,3-dioxolane, 3- (N-acetyl-N-methylamino) pyrrolidinyl, 2-methoxyethylaminyl, tetrahydrofurfurylaminyl, 4-aminotetrahydropyran, 2-amino-1-methoxybutane, 2-methoxyisopropylaminyl, 1- (3-aminopropyl) imidazole, histamyl, N, N-diisopropylethylene diamine, 1-benzyl-3-aminopyrrolidyl 2- (aminomethyl) -5-methylpyrazinyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanaminyl, (R) -3-amino-1-N-BOC-pyrrolidinyl, 4-amino-1,2,2,6,6-pentamethylpiperidinyl, 4-aminomethyltetrahydropyran, ethanolamino and its alkyl substituted derivatives; with the proviso that said alkyl or phenyl radicals may be substituted with one or two halo, hydroxy or (alkyl) radicals lower) -amino; en el que R^{8} y R^{9} se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4} o CR^{8}R^{9} puede representar un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono; ywherein R 8 and R 9 can be select from the group consisting of H, halogen, hydroxy and C 1 -C 4 alkyl or CR 8 R 9 can represent a carbocyclic ring of 3 to 6 carbon atoms; Y e es un número entero de 2 a 5.e is an integer from 2 to 5. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.3. The compound of claim 2, in the that R 5 and R 6 are hydrogen. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de 5 ó 6 miembros.4. The compound of claim 3, in the that R 3 and R 4, together with the nitrogen atom, form a 5 or 6 member ring. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en morfolinilo o piperidinilo.5. The compound of claim 4, in the that R 3 and R 4, together with the nitrogen atom, form a ring selected from the group consisting of morpholinyl or piperidinyl 6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} es H y R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo o alquiloxialquilo.6. The compound of claim 3, in the that R 3 is H and R 4 is selected from the group that It consists of alkyl or alkyloxyalkyl. 7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que o bien R^{8} y R^{9} son H o bien d es 0, y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H, CN, SR^{2}, (CH_{2})_{d}C(O)OR^{2}, C(O)N(R^{2})_{2}, (CH_{2})_{d}OR^{2}, HNC(O)R^{2}, HN-C(O)OR^{2}, (CH_{2})_{d}N(R^{2})_{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, OP(O)(OR^{2})_{2}, OC(O)OR^{2}, OCH_{2}O, HN-CH=CH, -N(COR^{2})CH_{2}CH_{2}, HC=N-NH, N=CH-S, O(CH_{2})_{c}-R^{7} y (CH_{2})_{d}-R^{7}, en el que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y sus derivados sustituidos con alquilo inferior; con la condición de que R^{7} y/o dichos radicales alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales halo, hidroxilo, alquiloxi inferior o (alquilo inferior)-amino.7. The compound of claim 3, in the which either R 8 and R 9 are H or d is 0, and R is selected among the group consisting of halogen, C 1 to C 8 alkyl, CF 3, OCF 3, OCF 2 H, CN, SR 2, (CH 2) d C (O) OR 2, C (O) N (R 2) 2, (CH 2) d OR 2, HNC (O) R 2, HN-C (O) OR2, (CH 2) d N (R 2) 2, SO 2 N (R 2) 2, OP (O) (OR 2) 2, OC (O) OR 2, OCH 2 O, HN-CH = CH, -N (COR 2) CH 2 CH 2, HC = N-NH, N = CH-S, O (CH 2) c -R 7 and (CH 2) d -R 7, wherein R 7 is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl and its substituted derivatives with lower alkyl; with the proviso that R 7 and / or said alkyl or phenyl radicals may be substituted with one to three halo, hydroxyl, lower alkyloxy or (alkyl) radicals lower) -amino. 8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo y sus derivados sustituidos.8. The compound of claim 3, in the that Ar is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl and its derivatives replaced. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en que Ar es fenilo o pirrolilo.9. The compound of claim 8, wherein Ar is phenyl or pyrrolyl. 10. El compuesto de la reivindicación 3, en el que dicho compuesto está representado por la fórmula II.10. The compound of claim 3, in the that said compound is represented by formula II. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que A es -NH- y Ar es fenilo.11. The compound of claim 10, in the that A is -NH- and Ar is phenyl. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que a es 1 y R es morfolinilo.12. The compound of claim 11, in the that a is 1 and R is morpholinyl. 13. El compuesto de la reivindicación 3, en el que dicho compuesto está representado por la fórmula III.13. The compound of claim 3, in the that said compound is represented by formula III. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que X es O e Y es CH_{2}.14. The compound of claim 13, in the that X is O and Y is CH_ {2}. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que a y b son 0.15. The compound of claim 14, in the that a and b are 0. 16. El compuesto de la reivindicación 14, en el que a es 1 y R es dimetilamino.16. The compound of claim 14, in the that a is 1 and R is dimethylamino. 17. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado entre el grupo que consiste en17. The compound of claim 3, selected from the group consisting of 3-[(4-morfolin-4-il-fenilamino)-metileno]-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-ona y3 - [(4-morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene] -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one Y 1-morfolin-4-ilmetil-3-[(4-morfolin-4-il-fenilamino)-metileno]-1,3-dihidro-indol-2-ona.1-morpholin-4-ylmethyl-3 - [(4-morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene] -1,3-dihydro-indole-2-one. 18. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado entre el grupo que consiste en18. The compound of claim 3, selected from the group consisting of 3-(5-dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-ona y3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one Y 5-cloro-3-(5-dimetilamino-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-1-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-indol-2-ona.5-Chloro-3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indole-2-one.

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19. Un compuesto, representado por la fórmula general II:19. A compound, represented by the formula general II: 1717 en la que:in the that: A está ausente;A is absent; R^{1} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno;R1 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, radicals  hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl, wherein said hydrocarbyl substituted may be substituted with selected heteroatoms between the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, (CR^{8}R^{9})_{d}C(O)OR^{10}, COCH_{3}, CH_{2}CH_{2}
OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH y fenilo;R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 8 alkyl, (CR 8 R 9) d C (O) OR 10 }, COCH 3, CH 2 CH 2
OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH and phenyl; R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno,R is selected from the group consisting of halogen, hydrocarbyl radicals and substituted hydrocarbyl, in which said substituted hydrocarbyl may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radicales hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, en que dicho hidrocarbilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno, o R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo cíclico, anillo que puede estar sustituido con dichos heteroátomos,R 3 and R 4 are selected independently among the group consisting of hydrogen, hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl radicals, wherein said substituted hydrocarbyl may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom can form a cyclic ring, ring that may be substituted with said heteroatoms, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radicales alquilo y arilo; con la condición de que dichos radicales alquilo o fenilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales halo, hidroxilo, alquiloxi inferior o (alquilo inferior)-amino;R 5 and R 6 are selected independently among the group consisting of hydrogen, alkyl and aryl radicals; with the proviso that said radicals alkyl or phenyl may be substituted with one to three radicals halo, hydroxyl, lower alkyloxy or (alkyl lower) -amino; R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} o arilalquilo;R 10 is hydrogen, C 1 to C 8 alkyl or arylalkyl; a es 0 o un número entero de 1 a 3;a is 0 or an integer from 1 to 3; b es 0 o un número entero de 1 a 3;b is 0 or an integer from 1 to 3; d es 0 o un número entero de 1 a 5;d is 0 or an integer from 1 to 5; la línea ondulada representa un enlace E o Z y Ar es arilo o arilo sustituido, en que dicho arilo sustituido puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitrógeno, fósforo, azufre y oxígeno.the wavy line represents an E or Z link and Ar is aryl or substituted aryl, wherein said substituted aryl it may be substituted with heteroatoms selected from the group consisting of halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen. 20. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción desregulada de la señal de tirosina-quinasa.20. Use of a compound according to claim 1 to prepare a medicine for the treatment of diseases related to deregulated signal transduction of tyrosine kinase 21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, trastornos de proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de proliferación de células mesangiales y enfermedades metabólicas.21. The use of claim 20, wherein said disease is selected from the group consisting of cancer, blood vessel proliferation disorders, disorders fibrotic, mesangial cell proliferation disorders and Metabolic diseases. 22. El uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno de proliferación de vasos sanguíneos se selecciona entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía de la premadurez, artritis y restenosis.22. The use of claim 21, wherein the blood vessel proliferation disorder is selected from the group consisting of diabetic retinopathy, macular degeneration related to age, retinopathy of prematurity, arthritis and restenosis 23. El uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno fibrótico se selecciona entre el grupo que consiste en cirrosis hepática, aterosclerosis y adhesiones quirúrgicas.23. The use of claim 21, wherein the fibrotic disorder is selected from the group consisting of liver cirrhosis, atherosclerosis and surgical adhesions. 24. El uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno de proliferación de células mesangiales se selecciona entre el grupo que consiste en glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías.24. The use of claim 21, wherein the mesangial cell proliferation disorder is selected between the group consisting of glomerulonephritis, nephropathy diabetic, malignant nephrosclerosis, microangiopathy syndromes thrombotic, transplant rejection and glomerulopathies. 25. El uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.25. The use of claim 21, wherein the metabolic disorder is selected from the group consisting of psoriasis, diabetes mellitus, wound healing, inflammation and neurodegenerative diseases.