ES2291933T3 - Tienopirroles como agentes antivirales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: uno de A y B es S y el otro C-CtH2tX2 y la línea discontinua indica un enlace que comienza en C-CtH2tX2; Y es un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y que puede contener un resto O, S, SO, SO2 o NH y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de hasta 2 átomos de carbono o con de 1 a 3 átomos de flúor.
Description
Tienopirroles como agentes antivirales.
La presente invención se refiere a compuestos de
tienopirrol, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a su
uso en la prevención y el tratamiento de infecciones por hepatitis C
y a procedimientos de preparación de tales compuestos y
composiciones.
La hepatitis C (VHC) es una causa de infecciones
virales. Aún no hay un tratamiento adecuado para la infección por
VHC pero se cree que la inhibición de su ARN polimerasa en
mamíferos, particularmente seres humanos, sería beneficiosa. Las
solicitudes de patente internacional WO 01/47883, WO 02/04425, WO
03/000254, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/010141 y WO 03/026587
sugieren compuestos de anillo condensado como posibles inhibidores
de la polimerasa del VHC e ilustran miles de posibles derivados de
bencimidazol e indol que tienen propiedades inhibidoras de
polimerasa del VHC. Sin embargo, estas solicitudes de patente no
describen ni sugieren de manera razonable la preparación de ningún
tienopirrol. Las publicaciones de patente japonesa 04356029 y
04179949 e Indian J. Chem. 1979, 17B, 163; J. Chem. Soc., Perkins
trans. 1 1977, 2436 y Zhurnal Organichesko, 1976, 12, 1574 dan a
conocer diversos tienopirroles pero ninguno está relacionado con
agentes para el tratamiento de la hepatitis C.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
en la
que:
uno de A y B es S y el otro
C-C_{t}H_{2t}X^{2} y la línea discontinua
indica un enlace que comienza en
C-C_{t}H_{2t}X^{2};
- Y
- es un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y que puede contener un resto O, S, SO, SO_{2} o NH y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de hasta 2 átomos de carbono o con de 1 a 3 átomos de flúor;
- Ar
- es un resto que contiene al menos un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo de los cuales de 0 a 4 átomos pueden ser heteroátomos de N, O o S de los cuales como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser un N-óxido del mismo; resto que puede estar opcionalmente sustituido con grupos Q^{1}, Q^{2} o Q^{3} en los que Q^{1} es un grupo hidroxilo; un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor o con arilo C_{4-10}; alcoxilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor; alquenilo o alquinilo C_{2-6}; nitro; nitrilo; C(O)H, carboxilo; carboxilo esterificado en el que el resto de esterificación tiene hasta 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con no más de 5 átomos de flúor; arilo C_{4-10}; OR^{a}; SR^{a}; (CH_{2})_{0-4}NR^{a}_{2}; CONR^{a}_{2}; NR^{b}COR^{a}; SO_{2}R^{a}; SO_{2}NR^{a}_{2} o NR^{b}SO_{2}R^{a}, en los que R^{a} es alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-4}(arilo C_{4-10}) o (CH_{2})_{0-4}NR^{b}_{2} y R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo C_{4-10}, Q^{2} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; grupo metilo; trifluorometilo; metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo, Q^{3} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo, metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo; o
- Ar
- es (CH_{2})_{0-3}(cicloalquilo C_{3-8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno o alquilo C_{1-6};
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- t
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- Z
- es Het^{1} o es hidrógeno; un átomo de flúor; cloro o bromo; alquilo C_{1-6}; alquenilo o alquinilo C_{2-6}; alcoxilo C_{1-6}; alquilo o alcoxilo C_{1-6} sustituido con hasta 5 átomos de flúor; nitrilo; carboxilo; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} sustituido con un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1-6}; P(O)(OR^{c})_{2} en el que R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o un grupo SO_{2}NR^{1}R^{2}, CONR^{1}R^{2} o CONR^{11}SO_{2}NR^{12}R^{13} en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2}R^{3} o COR^{3} y R^{2} es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2} son alquileno unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, y R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor o un grupo elegido independientemente de entre las definiciones del grupo Ar^{1}; R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, (CH_{2})_{0-3}(cicloalquilo C_{3-8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo o amino,
- \quad
- o R^{12}, R^{13} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos de anillo, anillo que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O o S o un grupo S(O), S(O)_{2} o NR^{14}, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; Het^{1} es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo pueden seleccionarse de heteroátomos de N, O, S de los cuales como máximo 1 será O o S; anillo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} o hidroxilo o tautómeros de los mismos, o es 2-hidroxi-ciclobuteno-3,4-diona;
X^{1} y X^{2} se seleccionan
independientemente de Het^{2}; hidrógeno; un átomo de flúor;
cloro; bromo o yodo; nitrilo; hidroxilo; un grupo Ar^{1}; alquilo
C_{1-6}; alquenilo o alquinilo
C_{2-4}; alcoxilo C_{1-6};
alquilo o alcoxilo C_{1-6} sustituido con hasta 5
átomos de flúor o con alcoxilo C_{1-4} o con
hidroxilo o con hidroxilo y NR^{6}R^{7}; carboxilo;
alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquenilo
C_{2-6} sustituido con un grupo carboxilo o
alcoxicarbonilo C_{1-6}; un grupo -S-(alquilo
C_{1-6}); SO_{2}NR^{4}R^{5};
CONR^{4}R^{5} o
NR^{6}R^{7};
- \quad
- Het^{2} es un anillo no aromático de 3 a 8 miembros que puede contener un doble enlace y de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo pueden seleccionarse de restos N, O, S, SO o SO_{2}, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Ar^{1} A^{1}, -alquilo C_{1-6}-Ar^{1}, -alquilo C_{1-6}-A^{1}, S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, oxo o hidroxilo o tautómeros de los mismos;
- Ar^{1}
- es un resto que contiene al menos un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo de los cuales de 0 a 4 átomos pueden ser heteroátomos de N, O o S de los cuales como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser un N-óxido del mismo; anillo aromático que puede estar opcionalmente sustituido con grupos Q^{1}, Q^{2'} o Q^{3'} en los que Q^{1'} es un grupo hidroxilo o tautómeros de los mismos; un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor o con arilo C_{4-10}; alcoxilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor; alquenilo o alquinilo C_{2-6}; nitro; nitrilo; carboxilo; carboxilo esterificado en el que el resto de esterificación tiene hasta 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con no más de 5 átomos de flúor; arilo C_{4-10}; OR^{a}; SR^{a}; NR^{a}_{2}; CONR^{8}_{2}; NR^{b}COR^{a}; SO_{2}R^{a}; SO_{2}NR^{a}_{2} o NR^{b}SO_{2}R^{a}, en los que R^{a} es alquilo C_{1-6} o arilo C_{4-10} y R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo C_{4-10}, Q^{2'} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo, trifluorometilo; metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo, Q^{3'} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo; metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo;
- A^{1}
- es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alcoxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} sustituido con alcoxilo C_{1-4} o hasta 5 átomos de flúor; un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y que puede contener 1, 2 ó 3 de los restos O, S, SO, SO_{2} o NH y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo o alcoxilo de hasta 3 átomos de carbono o con de 1 a 3 átomos de flúor o cloro o con 1 ó 2 grupos oxo, grupos hidroxilo o tautómeros de los mismos;
R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno; un grupo Ar^{1}; alquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; un
grupo alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6} sustituido con 1-3 átomos
de flúor, un grupo OR^{8}, NR^{8}R^{9}, CO_{2}H, Ar^{1} o
A^{1}; o R^{4} y R^{5} están unidos para formar un anillo no
aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble
enlace y de los cuales 1, 2 ó 3 átomos de anillo pueden
seleccionarse de los restos N, O, S, SO, o SO_{2}, anillo que
puede estar sustituido con oxo; Ar^{1}; A^{1}; -alquilo
C_{1-6}-Ar^{1}; -alquilo
C_{1-6}-A^{1};
(CH_{2})_{0-3}(alquilo
C_{1-4})_{2}; u otro anillo de
5-6 átomos de anillo de los cuales 1, 2 ó 3 pueden
seleccionarse de N, O, S, pudiendo estar dicho otro anillo
sustituido con alquilo C_{1-6} sustituido con
1-3 átomos de flúor, grupo OR^{8}, NR^{8}R^{9}
o CO_{2}H; R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxilo,
carboxilo, amino, monoalquilo C_{1-6} o dialquilo
C_{1-6} en la que los grupos alquilo pueden estar
unidos para formar un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que puede
contener un grupo O, S, NH o
NCH_{3};
R^{6} y R^{7} son
independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
(CH_{2})_{0-3}(cicloalquilo
C_{3-8}); o un grupo alquilo
C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}
sustituido con 1-3 átomos de flúor, OR^{8},
NR^{8}R^{9}, CO_{2}H, Ar^{1} o A^{1}; o un grupo
COAr^{1} o SO_{2}NR^{8}R^{9} o
(CO)_{2}NR^{8}R^{9};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
El grupo C_{n}H_{2n} o C_{t}H_{2t} puede
ser lineal o ramificado tales como -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH(CH_{3})-CH_{2}- o el grupo butilo,
pentilo o hexilo lineal o ramificado similar. De la manera más
adecuada el grupo C_{n}H_{2n} o C_{t}H_{2t} es un grupo
-CH_{2}-.
Cuando se usa en el presente documento alquilo
C_{1-6} significa metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo o un grupo
butilo, pentilo o hexilo lineal o ramificado. Los grupos alquilo
C_{1-6} particularmente apropiados son grupos
metilo, etilo, propilo y butilo. Los grupos alquilo preferidos son
los grupos etilo, metilo y 2-propilo. El grupo
metilo es el grupo alquilo preferido.
De la manera más adecuada un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con hasta 5 átomos de flúor
incluirá un resto CF_{3}, CRF_{2} y/o CF_{2}. Los grupos
fluoroalquilo preferidos son los grupos CF_{3}, CH_{2}F y
CF_{2}CF_{3}. El grupo CF_{3} es el grupo fluoroalquilo
preferido.
Cuando se usa en el presente documento alquenilo
C_{2-6} significa un -CH=CH_{2},
-C(CH_{3})=CH_{2}, -CH=C(CH_{3}),
-C(CH_{3})=C(CH_{3}) o grupos pentenilo o hexenilo
lineales o ramificados.
Cuando se usa en el presente documento alquinilo
C_{2-6} significa un -C\equivCH,
-C\equivCCH_{3}, -C\equivCCH_{2}CH_{3},
-C\equivCCH_{2}
CH_{2}CH_{3}, -C\equivCCH(CH_{3})_{2} o grupos hexinilo lineales o ramificados.
CH_{2}CH_{3}, -C\equivCCH(CH_{3})_{2} o grupos hexinilo lineales o ramificados.
Cuando se usa en el presente documento alcoxilo
C_{1-6} y alcoxilo C_{1-6}
fluorado son análogos a los grupos alquilo y fluoroalquilo
descritos anteriormente de modo que, por ejemplo, los grupos
preferidos incluyen grupos OCH_{3}, OCF_{3} y OCHF_{2}.
Cuando se usa en el presente documento arilo
C_{4-10} significa fenilo o naftilo. El grupo
fenilo es el grupo arilo preferido.
En una realización A es
C-C_{t}H_{2t}X^{2} y B es S. En otra
realización A es S y B es
C-C_{t}H_{2t}X^{2}.
El resto Ar o Ar^{1} puede contener un anillo
aromático simple o un anillo aromático al que está condensado otro
anillo aromático o no aromático.
Ar es de manera apropiada fenilo, naftilo,
indolilo, tetrahidronaftilo, piridilo o N-óxidos del mismo, furilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazolilo,
triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiodiazolilo o
quinonilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo Q^{1}, Q^{2} o Q^{3} tal como se
definió anteriormente en el presente documento.
Como alternativa, Ar es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido
con hidroxilo, halógeno, metilo o etilo.
Favorablemente, Ar es un grupo fenilo, piridilo,
furilo, oxazolilo o tienilo o un grupo de fórmula
C_{6}H_{2}Q^{1}Q^{2}Q^{3}. Un grupo Ar particularmente
preferido es el grupo fenilo.
Otros grupos Ar particularmente preferidos son
grupos fenilo opcionalmente sustituidos de fórmula
C_{6}H_{3}Q^{1}Q^{2} de los cuales se prefieren fenilo,
fluorofenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, trifluorometilfenilo,
metoxifenilo, difluorofenilo, metilfenilo, benciloxifenilo,
formilfenilo, metoxiclorofenilo, dimetilaminometilfenilo,
dimetilaminoetoxifenilo y similares. Preferiblemente Ar es fenilo,
fluorofenilo o clorofenilo, de los cuales el clorofenilo es
particularmente apropiado. Los grupos Ar preferidos específicos
incluyen fenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo y
pirid-2-ilo.
Los grupos Y particularmente adecuados incluyen
aquellos grupos de fórmula:
en la que m' + p' es 0, 1, 2, 3 ó
4, preferiblemente 1 ó 2, la línea discontinua representa un enlace
opcional y J es CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o NH, grupo de fórmula
anterior que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos metilo o átomos de
flúor.
Los grupos Y preferidos incluyen grupos
cicloalquilo y cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros de anillo. Los
grupos Y preferidos incluyen grupos ciclopentilo y ciclohexilo. El
ciclohexilo es un grupo particularmente preferido.
Preferiblemente, Z es
C(O)OR^{10} o C(O)NR^{10}R^{11} en
los que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}. Más preferiblemente, Z es
C(O)OH, C(O)OCH_{3},
C(O)NHCH_{3} o
C(O)NHS(O)_{2}
CH_{2}CH_{3}. Lo más preferiblemente, Z es CO_{2}H.
CH_{2}CH_{3}. Lo más preferiblemente, Z es CO_{2}H.
Preferiblemente n es 0, 1 ó 2. Más
preferiblemente, n es 1.
Preferiblemente t es 0, 1 ó 2. Más
preferiblemente, t es 0 ó 1.
Los valores preferidos para X^{1} incluyen
hidrógeno, metoxilo, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-alcoxilo
C_{1-6}, carboxilo,
C(OH)HCH_{2}NH(alquilo
C_{1-6}); o (i) un resto que contiene al menos un
anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo de los
cuales hasta 4 pueden seleccionarse de O, N o S, de los cuales no
más de uno puede ser O o S y cuando N está presente puede ser un
N-óxido de los mismos; anillo que puede estar sustituido con
alquilo C_{1-6}, arilo C_{4-10},
aril C_{4-10}- alquilo C_{1-6},
flúor o cloro; (ii) un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de
anillo de los cuales hasta 4 pueden seleccionarse de O, N o S y
anillo que puede estar sustituido con uno o varios grupos
seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6}, oxo,
hidroxilo o tautómeros de los mismos; (iii) CONR^{4}R^{5}; o
(iv) NR^{6}R^{7}, en el que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
son tal como se definieron anteriormente en el presente
documento.
\newpage
Los valores preferidos para anillo aromáticos
opcionalmente sustituidos de 5 ó 6 miembros incluyen fenilo,
piridilo o N-óxidos del mismo, furilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, piridazolilo, pirimidinilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, tiodiazolilo o imidazolilo. Los grupos
particularmente preferidos incluyen fenilo, imidazolilo, piridilo o
N-óxidos del mismo, triazolilo y oxazolilo opcionalmente
sustituidos.
Los anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros
preferidos incluyen fenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
imidazo-1-ilo,
1-bencilimidazo-2-ilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
N-óxido-pirid-4-ilo,
5-metil-1,2,4-triazo-3-ilo,
1-metil-1,2,4-triazo-3-ilo
y
2-metiloxazo-4-ilo.
Los valores preferidos para anillos aromáticos
opcionalmente sustituidos de 8, 9 ó 10 miembros incluyen naftilo,
tetrahidronaftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-b]tiazol e
imidazo[1,2-a]piridina. Los grupos
imidazo[1,2-b]tiazol e
imidazo[1,2-a]piridina son los grupos
preferidos.
Preferiblemente los anillos no aromáticos están
saturados o monoinsaturados.
Los valores preferidos para los anillos no
aromáticos opcionalmente sustituidos de 3 a 8 miembros incluyen
oxirano, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
oxazolidinilo, tetrahidrotiadiazolilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxanilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, diazaciclohexilo y diazaciclohexenilo.
Los grupos particularmente preferidos incluyen oxirano,
ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
oxazolidinilo, tetrahidrotiadiazolilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo
opcionalmente substituidos.
Los anillos no aromáticos de 3 a 8 miembros
preferidos incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-alquilo C_{1-6}-Ar^{1} o
-alquilo C_{1-6}-A^{1} o R^{4}
y R^{5} están unidos para formar un anillo no aromático de 5 ó 6
átomos que puede contener un doble enlace, y de los cuales 1 ó 2
átomos de anillo pueden seleccionarse de N, O o S, anillo que puede
estar opcionalmente sustituido con oxo o A^{1}.
Más preferiblemente R^{4} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, N-óxido-piridilalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-piperidilalquilo
C_{0-6} o alquil
C_{1-6}-pirrolidinilo; o R^{4} y
R^{5} están unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido
seleccionado de piperazinilo, morfolinilo o
Los sustituyentes opcionales en tales anillos
incluyen alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
oxo,
(CH_{2})_{0-3}-N(alquilo
C_{1-4})_{2} o pirrolidinilo de los
cuales se prefieren metilo y OCH_{3}.
\newpage
Favorablemente R^{4} es hidrógeno o metilo y
R^{5} es hidrógeno, metilo,
N-óxido-pirid-4-ilmetilo,
1-metilpiperidin-3-ilmetilo
o
1-metilpiperidin-4-ilo;
o R^{4} y R^{5} están unidos para formar un anillo seleccionado
de
4-metilpiperazin-1-ilo,
morfolinilo,
4-pirrolidinil-piperazin-1-ilo,
dimetilaminometil-2-morfolin-4-ilo
o
Los valores preferidos para X^{2} incluyen
hidrógeno, hidroxilo o NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7}
son tal como se definieron anteriormente en el presente documento o
un anillo no aromático opcionalmente sustituido seleccionado de
morfolinilo o piperazinilo. Los sustituyentes opcionales en tales
anillos incluyen alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, oxo,
hidroxilo o tautómeros de los mismos, de los cuales se prefieren
metilo, OCH_{3} y oxo.
Como alternativa, R^{6}, R^{7} y el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo,
pirrolidinilo, piperazinilo o isoindolinilo, anillo que está
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o
S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4}.
Preferiblemente R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-alquilo C_{1-6}-Ar^{1},
-alquilo C_{1-6}-A^{1},
-CO-fenilo, -SO_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2} o
-(CO)_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2}.
Más preferiblemente R^{6} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y R^{7} es alquilo
C_{1-6}, -CO-fenilo,
-SO_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2},
-(CO)_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con fenilo, piridilo o N-óxidos del mismo o con un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de triazolilo, tetrahidrotiofenilo o pirrolidinilo. Los sustituyentes opcionales en tales anillos incluyen 1 ó 2 alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, flúor, cloro, oxo o hidroxilo de los cuales se prefieren metilo, OCH_{3} y oxo.
-(CO)_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con fenilo, piridilo o N-óxidos del mismo o con un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de triazolilo, tetrahidrotiofenilo o pirrolidinilo. Los sustituyentes opcionales en tales anillos incluyen 1 ó 2 alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, flúor, cloro, oxo o hidroxilo de los cuales se prefieren metilo, OCH_{3} y oxo.
Favorablemente X^{2} es hidrógeno, hidroxilo,
morfolinilo o NR^{6}R^{7} en el que R^{6} es hidrógeno o
metilo y R^{7} es metilo, butilo, -CO-fenilo,
-SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-(CO)_{2}N(CH_{3})_{2} o metilo
sustituido con un anillo seleccionado de ciclopropilo, fenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-4-ilo,
N-óxido-pirid-4-ilo,
5-metil-1,2,4-triazo-3-ilo,
Ciertos compuestos de la invención
particularmente adecuados se representan mediante la fórmula
(II):
en la que m + p es 0, 1, 2, 3, 4;
es favorablemente 1 ó 2 y preferiblemente es
2;
n es 0,1 ó 2 y es preferiblemente 1;
t es 0, 1 ó 2 y es preferiblemente 1;
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son tal como se
definieron en relación con la fórmula (I); y
\global\parskip0.950000\baselineskip
- \quad
- X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-2})metilo, C(OH)HCH_{2}NH(alquilo C_{1-6})
- \quad
- o (i) un resto que contiene al menos un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, de los cuales de 0 a 4 pueden ser heteroátomos de N, O o S, de los cuales como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser un N-óxido del mismo; grupo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{4-10}, aril C_{4-10}-alquilo C_{1-6}, flúor o cloro;
- \quad
- o (ii) un anillo no aromático de 3 a 8, preferiblemente 3, 5 ó 6 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y de los cuales hasta 4 átomos de anillo pueden ser un átomo de O, S o N y anillo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, oxo, hidroxilo o tautómeros de los mismos;
- \quad
- o (iii) CONR^{4}R^{5};
- \quad
- o (iv) NR^{6}R^{7}, en el que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como se definieron anteriormente en el presente documento;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
En una realización X^{2} representa hidrógeno,
hidroxilo o (alcoxi C_{1-2})metilo y
X^{1} representa hidrógeno, carboxilo, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-2})metilo,
C(OH)HCH_{2}NH(alquilo
C_{1-6}) o (i), (ii), (iii) o (iv).
De manera apropiada X^{1} es un grupo (i). De
manera apropiada X^{1} es un grupo (ii). De manera apropiada
X^{1} es un grupo (iii). De manera apropiada X^{1} es (iv).
Ciertos compuestos de la invención
particularmente adecuados se representan mediante la fórmula
(IIa):
en la que m+p es 0, 1, 2, 3, 4; es
favorablemente 1 ó 2 y preferiblemente es
2;
- \quad
- t es 0, 1 ó 2 y es preferiblemente 1;
- \quad
- U es hidrógeno, carboxilo, alquilo C_{1-6}, alcoximetilo C_{1-2} o C(OH)HCH_{2}NH(alquilo C_{1-6});
- \quad
- Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son tal como se definieron en relación con la fórmula (I); y
- \quad
- X^{2} es hidrógeno, hidroxilo, morfolinilo o NR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} son tal como se definieron anteriormente en el presente documento;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Ciertos compuestos de la invención
particularmente adecuados se representan mediante la fórmula
(III):
en la que m + p, n, X^{1},
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son tal como se definieron en relación
con las fórmulas (I), (II) o (IIa) o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En compuestos de fórmula (III) favorablemente
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son cada uno hidrógeno, un valor
preferido para m + p es 1 ó 2, un valor preferido para n es 0 ó 1 y
un valor preferido para X^{1} es un resto que contiene al menos
un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, de los
cuales de 0 a 4 pueden ser heteroátomos de N, O o S, de los cuales
como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser N-óxido
del mismo; grupo que puede estar opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6}, arilo C_{4-10},
aril C_{4-10}-alquilo
C_{1-6}, flúor o cloro. De manera apropiada
X^{1} es a grupo fenilo.
En otros compuestos apropiados de fórmulas (II),
(IIa) y (III), Q^{1} Q^{2} y Q^{3} son independientemente
hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxilo o trifluorometilo. En
ciertos compuestos apropiados de fórmulas (II), (IIa) y (III)
Q^{1} y Q^{2} son cada uno hidrógeno y Q^{3} es hidrógeno,
flúor o cloro.
Los compuestos específicos dentro del alcance de
la presente invención incluyen:
ácido
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
trifluoroacetato de
3-{[[(2-carboxi-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il)acetil](metil)amino]metil}-1-
metilpiperidinio;
metilpiperidinio;
ácido
4-bencil-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
trifluoroacetato de
3-[(2-carboxi-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il)metil]piridinio;
trifluoroacetato de
1-[2-(2-carboxi-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il)etil]pirrolidinio;
ácido
6-ciclohexil-4-metil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclopentil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
trifluoroacetato de
[2-carboxi-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-3-il]-N-[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]metanaminio;
ácido
3-[(bencilamino)metil]-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-3-[(dimetilamino)metil]-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
6-bencil-4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos específicos dentro del alcance
de la presente invención incluyen:
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(isobutilamino)metil]-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-
oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-N-metil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxamida;
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-N-(etilsulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxamida;
ácido
6-ciclohexil-5-(3-furil)-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-metil-5-(1,3-oxazol-5-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
4-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos específicos dentro del alcance
de la presente invención incluyen:
ácido
6-ciclohexil-5-(4-fluorofenil)-4-[2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-clorofenil)-4-[2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]
pirrol-2-carboxílico;
pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-{2-[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-{2-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-{metil[(1-metilpiperidin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]
pirrol-2-carboxílico;
pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-clorofenil)-6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-[4-(benciloxi)fenil]-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-metilfenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-formilfenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-formilfenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(3-formilfenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-car-
boxílico;
boxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(3-furil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(3-metoxifenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
3-{[bencil(metil)amino]metil}-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(dimetilamino)metil]-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(dimetilamino)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-4H-tieno
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(isopropilamino)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(isobutilamino)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
4-ciclohexil-6-(2-{metilo[(1-metilpiperidin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-
carboxílico;
carboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la
forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como una sal de
sodio, potasio, calcio, magnesio o amonio o una sal con una base
orgánica farmacéuticamente aceptable. Si los compuestos de fórmula
(I) también contienen un grupo básico, el compuesto puede ser
bipolar o estar en la forma de una sal con un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, metansulfónico, oxálico,
p-toluensulfónico y ácido similar.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y
sus sales que comprende la reacción de compuestos de fórmulas (IV)
y (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A, B, Z, Ar, X^{1}, n
e Y son tal como se definieron en la fórmula (I) y L es un buen
grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metansulfonato,
toluensulfonato, triflato o
similar.
\newpage
El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse
mediante la reacción del compuesto correspondiente de fórmula (VI)
con un compuesto de fórmula (VII) seguido de reducción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q es CH_{2}, NH, O o S
y m+p es 1 ó
2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una síntesis alternativa, el compuesto de
fórmula (IV) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto
de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es tal como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (VI) en la que A es
C_{t}H_{2t}X^{2} y B es S puede prepararse mediante la
reacción de ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula
(IX) con (EtO)_{3}P:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (IX) puede formarse a
partir de un compuesto correspondiente de fórmula (X) mediante
reacción con ArCHO:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un procedimiento alternativo los compuestos
de fórmula (IV) pueden prepararse a partir del compuesto
correspondiente de fórmula (XI):
en la que P es un grupo protector
tal como, pero sin limitarse a, grupo Boc y Hal es preferiblemente
bromo o yodo, mediante reacción con ArB(OH)_{2} o
ArSnBu_{3} en una reacción de acoplamiento mediada por un metal
de transición o usando procedimientos sintéticos relacionados. El
metal de transición es preferiblemente
paladio.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (XI) puede prepararse a
partir de un compuesto correspondiente de fórmula (XII) mediante
reacción con un grupo protector adecuado tal como, pero sin
limitarse a, Boc, seguido de reacción con NBS o NIH:
El compuesto de fórmula (XII) puede prepararse
mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula
(XIII) con un compuesto de fórmula (VII) seguido de reducción:
Además, el compuesto de fórmula (XIII) en la que
B es S y A es C-C_{t}H_{2t}X_{2} puede
prepararse mediante reacción de un compuesto correspondiente de
fórmula (XIV) con Bu_{4}NF:
en la que P_{1} es un grupo
protector tal como, pero sin limitarse a, los grupos Boc, CH_{3}CO
o
CF_{3}CO.
\newpage
El compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse a
partir de compuestos de fórmulas (XV) y (XVI) en condiciones de
acoplamiento de Sonogashira:
en las que P_{1} es tal como se
definió
anteriormente.
En una síntesis alternativa el compuesto de
fórmula (XVII) puede prepararse mediante el siguiente esquema de
reacción:
que puede ir seguido de reacción
con un compuesto de fórmula (VII) tal como se describió
anteriormente en el presente documento e hidrólisis posterior del
derivado del éster
carboxílico.
En una síntesis alternativa, el compuesto de
fórmula (XIX) puede prepararse mediante la siguiente reacción de
aminación reductora
en la que Z, Ar, Y, R^{6} y
R^{7} son tal como se definieron en la fórmula (I) y X^{11} es
un grupo protector adecuado tal como, pero sin limitarse a,
metoximetilo.
Los compuestos de fórmula (XIX) en la que
R^{7} es hidrógeno pueden desarrollarse adicionalmente mediante
amidación, sulfonilación o procedimientos relacionados.
El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse
mediante protección del compuesto correspondiente de fórmula (IV)
en la que A es C-H y B es S con grupos protectores
apropiados tales como, pero sin limitarse a, metoximetilo, seguido
de metalación y formilación.
En todas las reacciones descritas en el presente
documento, todos los grupos de reacción que requieran su
enmascaramiento durante la reacción pueden protegerse de manera
convencional y eliminarse posteriormente el grupo protector. Por
ejemplo, si el compuesto deseado de fórmula (I) contiene un grupo
CO_{2}H, entonces el compuesto de fórmula (IV) puede contener un
grupo CO_{2}CH_{3} e hidrolizarse de manera convencional el
compuesto resultante de fórmula (I), por ejemplo, con hidróxido de
sodio en metanol acuoso o BBr_{3} en DCM para dar el compuesto
que contiene el carboxilato o su sal de sodio.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (I)-(III) pueden
usarse para la inhibición de la polimerasa de VHC y por tanto
pueden usarse para la fabricación de medicamentos que pueden usarse
para tratar o evitar la infección por VHC.
En consecuencia, esta invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
tal como se describió anteriormente en el presente documento o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación
unitarias tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos,
gránulos, suspensiones o disoluciones parenterales estériles,
pulverizadores líquidos o aerosoles dosificados, gotas, ampollas,
dispositivos de autoinyección o supositorios; para su
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para su administración mediante inhalación o insuflación. Para
preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el
principio activo principal con un vehículo farmacéutico, por
ejemplo, componentes de formación de comprimidos convencionales
tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o
gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para
formar una composición de preformulación sólida que contiene una
mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia
a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa
que el principio activo está dispersado uniformemente por toda la
composición de manera que la composición puede subdividirse
fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces
tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. Después se subdivide
esta composición de preformulación sólida en formas de dosificación
unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen desde 0,1
mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente
invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen
desde 1 mg hasta 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg,
del principio activo. Los comprimidos o pastillas de la composición
novedosa pueden revestirse o componerse de otra manera para
proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de
una acción prolongada.
Las formas líquidas en las que pueden
incorporarse las composiciones novedosas de la presente invención
para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen
disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados,
suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de
suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas
sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga,
alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de la infección debida a la
hepatitis C, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente
0,01 mg/kg al día a 250 mg/kg al día, preferiblemente de
aproximadamente 0,05 mg/kg al día a 100 mg/kg al día, y
especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg al día a 5 mg/kg al día.
Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al
día. De la manera más adecuada la administración es por vía oral
usando una dosis unitaria tal como se indicó previamente.
En un aspecto adicional esta invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección
por el virus de la hepatitis C. De la manera más adecuada el
medicamento está en forma de dosis unitaria adaptada para su
administración oral tal como se indicó anteriormente en el presente
documento.
Las referencias útiles en la bibliografía para
preparaciones sintéticas incluyen: Srinivasan et al,
Synthesis, 1973, 313; Freter, J. Org. Chem., 1975, 40, 2525; Olesen
et al, J. Heterocyclic. Chem., 1995, 32, 1641; y Wensbo
et al, Tetrahedron Lett., 1993, 26, 2823; y Carpenter et
al, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1777.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de esta
invención.
Los compuestos de la invención se sometieron a
prueba para determinar la actividad inhibidora frente a la ARN
polimerasa dependiente de ARN de VHC (NS5B) en un ensayo de
inhibición enzimática (ejemplo i)) y un ensayo de replicación
subgenómica basado en células (descrito en el ejemplo ii)). Los
compuestos tienen generalmente CI50 inferiores a 5 \muM en el
ensayo enzimático y CE50 inferiores a 50 \muM en el ensayo basado
en células.
El documento WO 96/37619 describe la producción
de RdRp de VHC recombinante a partir de células de insectos
infectadas con baculovirus recombinantes que codifican la enzima. Se
mostró que la enzima purificada presenta actividad ARN polimerasa
in vitro usando ARN como molde. La referencia describe un
ensayo de polimerización usando poli(A) y oligo(U)
como cebador o un molde heteropolimérico. La incorporación de NTP o
UTP tritiados se cuantifica midiendo la radioactividad insoluble en
ácido. Los presentes inventores han empleado este ensayo para
seleccionar los diversos compuestos descritos anteriormente como
inhibidores de RdRp de VHC.
La incorporación de UMP radioactivo se midió tal
como sigue. Se llevó a cabo la reacción habitual (50 \mul) en un
tampón que contenía tris/HCl 20 mM pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1
mM, NaCl 50 mM, N-octilglucósido al 0,03%,
[^{3}H]-UTP 1 \muCi (40 Ci/mmol, NEN), UTP 10
\muM y poli(A) 10 \mug/ml o NTP 5 \muM y molde
heteropolimérico 5 \mug/ml.
Se añadió oligo(U)_{12} (1
\mug/ml, Genset) como cebador en el ensayo que funcionaba sobre el
molde de poli(A). La concentración final de enzima NS5B fue
5 nM. El orden de ensamblaje fue: 1) compuesto, 2) enzima, 3)
molde/cebador, 4) NTP. Tras una incubación de 1 h a 22ºC, se detuvo
la reacción añadiendo 50 \mul de TCA al 20% y aplicando muestras
a los filtros DE81. Se lavaron los filtros rigurosamente con TCA al
5% que contenía Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} 1 M, pH 7,0, se
aclararon con agua y después etanol, se secaron al aire y se midió
la radioactividad unida al filtro en el contador de centelleo.
Llevando a cabo esta reacción en presencia de diversas
concentraciones de cada compuesto expuesto anteriormente se permitió
la determinación de valores de CI_{50} utilizando la fórmula:
% de actividad
residual =
100/(1+[I]/CI_{50})^{s}
en la que [I] es la concentración
de inhibidor y "s" es la pendiente de la curva de
inhibición.
Se obtuvieron clones celulares que mantienen de
manera estable el replicón de VHC subgenómico transfectando células
Huh-7 con un replicón de ARN idéntico a
I_{377}neo/NS3-3'/wt descrito por Lohmann et
al. (1999) (número del banco génico EMBL AJ242652), seguido de
la selección con sulfato de neomicina (G418). Se controló la
replicación viral midiendo la expresión de la proteína NS3 mediante
un ensayo ELISA realizado directamente sobre células que se
hicieron crecer en placas de microtitulación de 96 pocillos
(Cell-ELISA) usando el anticuerpo monoclonal
10E5/24 anti-NS3 (tal como se describe por De
Francesco, Raffaele; Migliaccio, Giovanni; Paonessa, Giacomo.
Hepatitis C virus replicons and replicon enhanced cells. Solicitud
PCT internacional WO 0259321 A2 20020801). Se sembraron células en
placas de 96 pocillos a una densidad de 10^{4} células por
pocillo en un volumen final de 0,1 ml de DMEM/FCS al 10%. Dos horas
tras sembrar en placas, se añadieron 50 \mul de DMEM/FCS al 10%
que contenían una concentración triple de inhibidor, se incubaron
las células durante 96 horas y después se fijaron durante 10 min.
con isopropanol enfriado con hielo. Se sometió a prueba cada
condición por duplicado y se usaron valores de absorbancia promedio
para los cálculos. Se lavaron las células dos veces con PBS, se
bloquearon con leche en polvo desnatada al 5% en PBS + Triton X100
al 0,1% + SDS al 0,02% (PBSTS) y después se incubaron durante la
noche a 4ºC con el Acm 10E5/24 diluido en leche/PBSTS. Tras lavar 5
veces con PBSTS, se incubaron las células durante 3 horas a
temperatura ambiente con IgG anti-ratón específica
de Fc conjugada a fosfatasa alcalina (Sigma), diluida en
leche/PBSTS. Tras lavar de nuevo tal como anteriormente, se reveló
la reacción con sustrato de p-nitrofenilfosfato de
disodio (Sigma) y se leyó la absorbancia a 405/620 nm a intervalos.
Para los cálculos, se usaron conjuntos de datos en los que las
muestras incubadas sin inhibidores tenían valores de absorbancia
comprendidos entre 1 y 1,5. La concentración de inhibidor que
redujo en un 50% la expresión de NS3 (CI_{50}) se calculó
ajustando los datos a la ecuación de Hill,
Inhibición
fraccional = 1-(Ai-b)/(A_{0}-b) = [I]^{n} /
([I]^{n} +
CI_{50})
en la
que:
- Ai = valor de absorbancia de células HBI10
complementadas con la concentración de inhibidor indicada.
- A_{0} = valor de absorbancia de células
HBI10 incubadas sin inhibidor.
- b = valor de absorbancia de células
Huh-7 sembradas en placas en la misma densidad en
las mismas placas de microtitulación e incubadas sin inhibidor.
- n = coeficiente de Hill.
Todos los disolventes se obtuvieron de fuentes
comerciales (Fluka, puriss.) y se usaron sin purificación adicional.
Con la excepción de las etapas rutinarias de desprotección y
acoplamiento, las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera
de nitrógeno en materiales de vidrio secados en el horno (110ºC). Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se
concentraron (tras la filtración del agente de secado) en
evaporadores rotativos que funcionaban a presión reducida. Se llevó
a cabo cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
siguiendo el procedimiento publicado (W. C. Still et al., J.
Org. Chem. 1978, 43, 2923) o sobre sistemas de cromatografía de
resolución rápida comerciales (Biotage corporation y Jones
Flashmaster) utilizando columnas previamente empacadas.
Normalmente se obtuvieron los reactivos
directamente de proveedores comerciales (y se usaron tal como se
suministraron), pero se utilizó un número limitado de compuestos de
colecciones de la empresa internas. En este último caso, los
reactivos son fácilmente accesibles usando etapas sintéticas
rutinarias que se notifican en la bibliografía científica o bien
las conocen los expertos en la técnica.
Se registraron espectros de RMN de ^{1}H en
espectrómetros de la serie Bruker AM que funcionaban a frecuencias
(notificadas) de entre 300 MHz y 600 MHz. Los desplazamientos
químicos (\delta) para las señales correspondientes a protones no
intercambiables (y protones intercambiables cuando eran visibles) se
registran en partes por millón (ppm) con respecto a
tetrametilsilano y se miden usando el pico del disolvente residual
como referencia. Las señales se presentan en forma de tablas en el
orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q,
cuartete; m, multiplete; a, ancho, y combinaciones de los mismos);
constante(s) de acoplamiento en hertzios; número de
protones. Se obtuvieron datos de espectro de masas (EM) en un
aparato Perkin Elmer API 100 que funcionaba en modo de ionización
negativa (ES) o positiva (ES^{+}) y los resultados se notifican
como la razón de la masa con respecto a la carga (m/z) sólo para el
ión original. Se llevaron a cabo separaciones en HPLC a escala
preparativa en un módulo de separación Waters Delta Prep 4000,
equipado con un detector de absorción Waters 486 o en un aparato
Thermoquest P4000 equipado con un detector de absorción UV1000. En
todos los casos, los compuestos se eluyeron con gradientes lineales
de agua y acetonitrilo, que contenían ambos TFA al 0,1% usando
velocidades de flujo entre 15 ml/min y 25 ml/min.
En los ejemplos, esquemas y tablas se usan las
siguientes abreviaturas:
DMF: dimetilformamida; DCM: diclorometano; DMSO:
dimetilsulfóxido; TFA: ácido trifluoroacético; THF:
tetrahidrofurano; MeOH: metanol; EtOH: etanol; AcOEt: acetato de
etilo; MeCN: acetonitrilo; Et_{2}O: dietil éter; DME:
1,2-dimetoxietano; DCE:
1,2-dicloroetano; HCl: cloruro de hidrógeno; NaOH:
hidróxido de sodio; NaHCO_{3}: hidrogenocarbonato de sodio;
Na_{2}CO_{3}: carbonato de sodio; K_{2}CO_{3}: carbonato de
potasio; Na_{2}S_{2}O_{3}: tiosulfato de sodio; min: minutos;
h: hora(s); eq.: equivalente(s); p: peso; TA:
temperatura ambiente; CCF: cromatografía en capa fina;
RP-HPLC: cromatografía de líquidos a alta presión en
fase inversa; DIEA: diisopropiletilamina; Et_{3}N: trietilamina;
DMAP: dimetilaminopiridina; TMEDA:
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina; DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
HATU: hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
TPAP: perrutenato de tetrapropilamonio; BEMP:
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina;
NBS: N-bromosuccinimida; POCl_{3}: oxicloruro de
fósforo; TosMIC: isocianuro de
(p-tolilsulfonil)metilo; BBr_{3}:
tribromuro de boro; NaH: hidruro de sodio; Boc_{2}O: dicarbonato
de di-terc-butilo;
sec-BuLi:
sec-butil-litio;
n-Bu_{4}NF; fluoruro de
tetra-n-butilamonio;
p-TsOH: ácido p-toluensulfónico;
MeI: yodometano; CDI: 1,1-carbonildiimidazol; LiCl:
cloruro de litio; ZnCl_{2}: cloruro de zinc; Cul: yoduro de cobre
(I); P(t-Bu)_{3};
tri-terc-butilfosfina;
Pd(PPh_{3})_{4}:
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0);
Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}:
diclorobis(benzonitrilo)paladio (II);
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}:
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II);
PdCl_{2}(dppf)_{2}:
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II); Pd_{2}(dba)_{3}:
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0); NaBH_{3}CN:
cianoborohidruro de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se trató una disolución (0,5 M) de ácido
5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxílico
en metanol con ácido sulfúrico (3,5 eq.). Se calentó la mezcla de
reacción hasta reflujo durante 48 h. Tras enfriar, se evaporó el
disolvente dando un residuo que se disolvió en AcOEt y se añadió
agua. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase orgánica combinada con
NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera, después se
secó y se concentró dando el compuesto del título (69%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 2,84 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 8,20 (s, 1H); EM (ES^{+})
m/z 202 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se trató una disolución (0,33 M) de
5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato
de metilo en MeOH con benzaldehído (1,5 eq.). Se calentó la mezcla
de reacción hasta reflujo y cuando se volvió una disolución
transparente se añadió una cantidad catalítica de pirrolidina (0,01
eq.). Tras 18 h a reflujo se añadió pirrolidina adicional (0,01
eq.). Se calentó la reacción hasta reflujo durante 40 h. Tras
enfriar, la evaporación del disolvente dio un residuo que se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (1:9 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto
del título (67%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 3,94 (s, 3H), 7,32 (d, J = 16,2 Hz, 1H),
7,4-7,5 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7,13 Hz, 2H), 8,12
(d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 290
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Se calentó una disolución (1 M) de
4-nitro-5-[(E)-2-feniletenil]tiofeno-2-carboxilato
de metilo en fosfito de trietilo hasta reflujo durante 28 h. Tras
enfriar se evaporó una parte del disolvente a alto vacío (2 mbar,
baño de agua a 60ºC) y después se purificó el residuo mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (1:4
acetona/tolueno) para proporcionar el compuesto del título (32%)
como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 3,86 (s, 3H), 7,01 (s,
1H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (s,
1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 12,08 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 258
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se trató una disolución (0,2 M) de
5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en ácido acético con anhídrido acético (10 eq.),
ciclohexanona (10 eq.) y ácido fosfórico al 85% (2,3 eq.). Se
calentó la mezcla a 80ºC durante 3 h, después se vertió sobre
hidróxido de amonio enfriado con hielo. Se extrajo el producto con
AcOEt y se lavaron secuencialmente las fases orgánicas combinadas
con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y
salmuera y después se secaron y concentraron. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice (1:4 AcOEt/éter de petróleo) proporcionando el
compuesto del título (69%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,67 (m, 4H) 2,18 (m, 4H), 3,89 (s, 3 H), 5,95 (m, 1H),
7,39 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,25 (sa, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 338 (M+H)^{+}.
Etapa
5
Se trató una disolución (0,1 M) de
6-ciclohex-1-en-1-il-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en TFA a 0ºC con trietilsilano (1,5 eq.). Se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h y después se evaporó el
disolvente para dar el compuesto del título (95%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,34 (m, 3H), 1,85 (m, 7H), 2,84 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
7,39 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,18 (sa, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 340 (M+H)^{+}.
Etapa
6
Se trató una disolución (0,07 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en THF/
MeOH (1:1) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 15 eq.). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 90 min y después se concentró y acidificó hasta pH 1 con HCl acuoso (6 N) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y después se secó y se concentró para dar el compuesto del título (93%) como un sólido.
MeOH (1:1) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 15 eq.). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 90 min y después se concentró y acidificó hasta pH 1 con HCl acuoso (6 N) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y después se secó y se concentró para dar el compuesto del título (93%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (600 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,4 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 7H),
2,4-2,8 (t, J = 11,6 Hz, 1H),
7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H),
7,6 (s, 1H), 12,80 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 326
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Se trató una disolución (0,5 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF con NaH (2 eq., dispersión al 60% en aceite
mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min y después se
añadió bromoacetato de terc-butilo (3 eq.). Se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1 h y 25 min y después
se diluyó con AcOEt y se añadió cloruro de amonio (disolución
saturada). Se separó la fase acuosa y se extrajo con AcOEt. Se lavó
secuencialmente la fase orgánica combinada con HCl acuoso (1 N),
NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera y después se
secó y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (1:8 AcOEt/éter de petróleo)
para proporcionar el compuesto del título (95%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,1-1,2 (m, 3H), 1,33 (s, 9H),
1,6-1,8 (m, 7H), 2,46 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,39
(s, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H),
7,30-7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z
454 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se agitó una disolución (0,1 M) de
4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DCM/TFA (1:1) a TA durante 4 h. La evaporación del
disolvente dio el compuesto del título (100%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,2 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 7H),
2,39 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,28 (d, J =
6,6 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,90 (s,1H); EM
(ES^{+}) m/z 398 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Se trató una disolución (0,08 M) de ácido
6-ciclohexil-2-(metoxicarbonil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il]acético
en DMF con DIEA (3 eq.), dimetilamina (1,1 eq.) y HATU (1,1 eq.).
Se agitó la mezcla a TA durante 18 h y después se diluyó con AcOEt
y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso (disolución
saturada) y salmuera y después se secó. La evaporación del
disolvente dio un residuo que se disolvió en DCM. Se trató la
disolución resultante (0,08 M) con BBr_{3} (disolución 1 M en
DCM, 3 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 18 h. Se extinguió la
disolución con HCl acuoso (1 N) y después se evaporó el disolvente
para dar un residuo que se purificó mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 18 ml/min; gradiente:
A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 80% de A
isocrático durante 2 min, lineal hasta el 70% de A en 2 min, lineal
hasta el 60% de A en 2 min, lineal hasta el 50% de A en 2 min,
isocrático durante 6 min, lineal hasta el 45% de A en 2 min,
isocrático durante 2 min y después lineal hasta el 35% de A en 1
min) para proporcionar el compuesto del título (51%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 7H),
2,47 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 4,83 (s, 2H),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H),
7,78 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente para el ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
(etapa 3), el tratamiento de una disolución (0,08 M) de ácido
[6-ciclohexil-2-(metoxicarbonil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il]acético
en DMF con morfolina (1,1 eq.), DIEA (3 eq.) y HATU (1,1 eq.)
seguido del tratamiento de una disolución (0,1 M) del residuo
resultante en DCM con BBr_{3} (disolución 1 M en DCM, 3 eq.) dio
un residuo que se purificó mediante RP-HPLC
(condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 5 micrómetros,
19 x 150 mm; flujo: 17 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al
0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 60% de A isocrático durante 4 min,
lineal hasta el 50% de A en 2 min, lineal hasta el 40% en 2 min
después isocrático durante 2 min, lineal hasta el 35% de A en 2
min, isocrático durante 1 min después lineal hasta el 30% de A,
isocrático durante 1 min después lineal hasta el 0% de A en 3 min)
para proporcionar el compuesto del título (43%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 7H),
2,45 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 8H), 4,85 (s, 2H),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H),
7,78 (s, 1H), 12,7 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 453
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente para el ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
(etapa 8), el tratamiento de una disolución (0,1 M) de ácido
[6-ciclohexil-2-(metoxicarbonil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il]acético
en DMF con
1-N-metil-1-(1-metilpiperidin-3-il)metanamina
(1,1 eq.), DIEA (3 eq.) y HATU (1,1 eq.) seguido del tratamiento de
una disolución (0,1 M) del residuo resultante en DCM con BBr_{3}
(disolución 1 M en DCM, 3 eq.) dio un residuo que se purificó
mediante RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al
0,05%; 95% de A isocrático durante 2 min, lineal hasta el 93% de A
en 1 min, lineal hasta el 90% en 2 min, lineal hasta el 85% de A en
2 min, lineal hasta el 75% de A en 3 min, lineal hasta el 50% de A
en 2 min, lineal hasta el 30% de A en 2 min, lineal hasta el 0% de
A en 2 min) para proporcionar el compuesto del título (57%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (600 MHz,
piridina-d_{5}, 300 K) 2 rotámeros 4,6:1*,
\delta 0,8-0,9*, 0,9-1,0 (m, 1H),
1,1-1,3 (m, 3H), 1,4-1,42*,
1,45-1,5 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1H),
1,6-1,7 (m, 3H), 1,8-1,95 (m, 5H),
2,0-2,1*, 2,15-2,22*,
2,25-2,3*, 2,35-2,5 (m, 3H), 2,70
(s, 3H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,89*,
2,95-3,05 (m, 1H), 3,15-3,25*,
3,25-3,30 (m, 1H), 3,35-3,45 (m,
1H), 3,6-3,65 (m, 1H), 5,02 (dd, J_{1} = 65,6 Hz,
J_{2} = 17,2 Hz, 2H), 5,03-5,04*,
7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H),
7,6-7,7 (m, 2H), 8,27*, 8,34 (s, 1H); RMN de
^{13}C (600 MHz, piridina-d_{5}, 300 K) 2
rotámeros \delta 23,10, 26,25, 26,79, 33,43, 33,68*, 33,76,
34,21, 36,05, 44,01, 47,75, 48,01*, 50,56, 51,62*, 54,44, 55,31*,
57,73, 117,50, 117,67*, 121,21, 127,01, 128,85, 129,10, 131,02,
131,16*, 132,36, 132,81, 138,81, 140,66, 166,17, 167,67*, 168,39; EM
(ES^{+}) m/z 510 (M+H)^{+}.
Se trató una disolución (0,15 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (3,5 eq., dispersión al 60% en
aceite mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min y
después se trató con bromuro de bencilo (2,5 eq.). Se agitó la
mezcla de reacción a TA durante 3 h y después se diluyó con
Et_{2}O y agua y después se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se
concentró dando un residuo que se purificó mediante cromatografía
de resolución rápida sobre gel de sílice (1:10 MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título (22%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6},-300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H),
2,49 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H),
7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,4-7,6 (m, 4H); EM (ES^{+}) m/z 416
(M+H)^{+}.
Se trató una disolución (0,1 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (8 eq., dispersión al 60% en aceite
mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min y después se
trató con clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (4 eq.). Se
calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 1 h y se dejó a TA
durante 18 h y después se extinguió con cloruro de amonio
(disolución saturada) y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase
orgánica combinada y se concentró dando un residuo que se disolvió
en MeOH. Se trató la disolución resultante (0,06 M) con NaOH acuoso
(disolución 2 N, 17 eq.) y después se calentó la mezcla hasta
reflujo durante 2 h. Tras enfriar, se concentró la mezcla y se
purificó el residuo mediante RP-HPLC (condiciones:
Waters X-TERRA MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm;
flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN +
TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 1 min, lineal hasta el
0% de A en 3 min) para proporcionar el compuesto del título (38%)
que se obtuvo como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H),
2,4-2,5 (m, 1H), 5,37 (s, 2H),
7,3-7,6 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55
(d, J = 4,71 Hz, 1H); EM (ES^{+}) m/z 418 (M+H)^{+}.
Se trató una disolución (0,1 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (1,5 eq., dispersión al 60% en
aceite mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min y
después se trató con
1-(2-cloroetil)pirrolidina (3 eq.). Se
calentó la mezcla hasta 80ºC durante 16 h y después se extinguió
con cloruro de amonio (disolución saturada), se basificó con NaOH
acuoso (1 N) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica
combinada con salmuera y se secó. La evaporación del disolvente dio
un residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (5:95 MeOH/DCM) para proporcionar
6-ciclohexil-5-fenil-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo como un sólido que se disolvió en MeOH. Se trató la
disolución resultante (0,06 M) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 16
eq.) y después se calentó la mezcla hasta reflujo durante 2 h. Tras
enfriar, se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 5 micrómetros, 10 x 100 mm; flujo: 5 ml/min; gradiente: A:
H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 60% de A
isocrático durante 2 min, lineal hasta el 60% de A en 3 min, lineal
hasta el 50% en 2 min y después lineal hasta el 40% de A en 3 min)
para proporcionar el compuesto del título (62%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 9H),
1,9-2,0 (m, 2H), 2,4 (t, J = 11,9 Hz, 1H),
2,8-3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 4H),
4,2 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H),
7,5-7,6 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 9,6 (sa, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 423 (M+H)^{+}.
Se trató una disolución (0,1 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en THF a 0ºC con NaH (4 eq., dispersión al 60% en aceite
mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min y después se
trató con sulfato de dimetilo (3 eq.). Se agitó la mezcla a TA
durante 2 h y después se extinguió con agua y se extrajo con AcOEt.
Se lavó la fase orgánica combinada con NaHCO_{3} acuoso
(disolución saturada) y después se secó. La evaporación del
disolvente dio un residuo que se disolvió en MeOH. Se trató la
disolución resultante (0,13 M) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 8
eq.) y después se calentó la mezcla hasta reflujo durante 2 h. Tras
enfriar, se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 18 ml/min; gradiente: A:
H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 95% de A lineal
hasta el 90% de A en 2 min, lineal hasta el 60% de A en 2 min,
lineal hasta el 40% en 2 min, lineal hasta el 30% de A en 2 min,
lineal hasta el 0% de A en 2 min) para proporcionar el compuesto
del título (42%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H),
2,4-2,5 (m, 1H), 3,59 (s, 3H),
7,4-7,6 (m, 5H), 7,88 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 340
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente para el
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 1, etapas 4 y 5), el tratamiento de una
disolución (0,1 M) para
5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo con anhídrido acético (10 eq.), ciclopentanona (10 eq.) y
ácido fosfórico al 85% (8 eq.) y después el tratamiento de una
disolución (0,1 M) del residuo resultante en TFA con trietilsilano
(1,5 eq.) dio un producto bruto que se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (1:4
AcOEt/éter de petróleo) proporcionando el compuesto del título
(23%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,6-2,0 (m, 8H), 3,2-3,3
(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,70 (s,
1H), 8,21 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 326 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se trató una disolución (0,015 M) de
6-ciclopentil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en THF/
MeOH (1:1) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 20 eq.) y después se calentó la mezcla hasta reflujo durante 45 min. Tras enfriar, se concentró la mezcla y después se diluyó el residuo con agua y se acidificó hasta pH 2-3 con HCl acuoso (1 N) y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (73%) como un sólido.
MeOH (1:1) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 20 eq.) y después se calentó la mezcla hasta reflujo durante 45 min. Tras enfriar, se concentró la mezcla y después se diluyó el residuo con agua y se acidificó hasta pH 2-3 con HCl acuoso (1 N) y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (73%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H),
1,9-2,0 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H),
7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H),
7,62 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 12,62 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 312
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Se trató una disolución (0,25 M) de
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (1,5 eq., dispersión al 60% en
aceite mineral), y se agitó la suspensión a 0ºC durante 60 min y
después se trató con clorometil metil éter (5 eq.). Se agitó la
mezcla a TA durante 2 h y después se extinguió con hielo/agua y se
extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y
se secó. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un
residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (1:12 acetona/tolueno) para proporcionar el
compuesto del título (92%) como un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8
(s, 7H), 2,5-2,6 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,91 (s,
3H), 5,15 (s, 2H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,80 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 384 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se trató una disolución (0,1 M) de
6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en THF/MeOH (1:1) con NaOH acuoso (disolución 1 N, 5
eq.). Se agitó la mezcla a TA durante 21 h y después se concentró y
se acidificó hasta pH 4-5 con HCl acuoso (1 N) y se
extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se
concentró para dar un residuo que se trituró con MeCN/Et_{2}O
(20:1) y se filtró para proporcionar el compuesto del título (93%)
como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H),
2,4-2,5 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 5,27 (s, 2H),
7,4-7,6 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 12,80 (sa, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 370 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Se añadió gota a gota una disolución (0,2 M) de
ácido
6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en THF a una disolución (0,6 M) de sec-BuLi (3 eq.)
y TMEDA (3 eq.) en THF a -78ºC. Tras 5 min a -78ºC, se trató la
disolución resultante con DMF (10 eq.) y después se dejó calentar a
-10ºC. Se extinguió la mezcla con agua y se vertió en HCl acuoso
(0,1 N) y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y
se concentró para dar el compuesto del título (85%) como un sólido,
que se usó tal cual.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H),
2,4-2,5 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,45 (s, 2H),
7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H),
10,73 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 398 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Se trató una disolución (0,03 M) de ácido
6-ciclohexil-3-formil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en 1,2-dicloroetano a TA con
[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]amina
(1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.). Se agitó la
mezcla a TA durante 2 h y después se extinguió con NaHCO_{3}
acuoso (disolución saturada), se diluyó con tampón fosfato (pH 5,5)
y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se
evaporó para dar un residuo que se purificó mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente:
A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A
isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min)
para proporcionar el compuesto del título (32%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,18-1,26 (m, 3H), 1,55-1,76 (m,
7H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,36-2,46
(m, 2H), 2,81-2,87 (m, 1H),
2,96-3,01 (m, 1H), 3,01 (s, 3H),
3,08-3,16 (m, 1H), 3,24-3,41 (m,
4H), 4,61 (qa, J = 6,4 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,30 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 7,38-7,62 (m, 5H), 8,86 (sa, 1H),
13,5 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 531 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente para el trifluoroacetato de
[2-carboxi-6-ciclohexil-4-(metoxi-
metil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-3-il]-N-[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]metanaminio (etapa 4), el trata-
miento de una disolución (0,02 M) de ácido 6-ciclohexil-3-formil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico en 1,2-dicloroetano con bencilamina (1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.) dio un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (39%) como su sal de TFA.
metil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-3-il]-N-[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]metanaminio (etapa 4), el trata-
miento de una disolución (0,02 M) de ácido 6-ciclohexil-3-formil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico en 1,2-dicloroetano con bencilamina (1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.) dio un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (39%) como su sal de TFA.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H),
2,38-2,46 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 4,30 (sa, 2H),
4,50 (sa, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,35-7,58 (m, 10H),
10,2 (sa, 1H), 13,6 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 589
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente para el trifluoroacetato de
[2-carboxi-6-ciclohexil-4-(metoxi-
metil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-3-il]-N-[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]metanaminio (etapa 4), el trata-
miento de una disolución (0,03 M) de ácido 6-ciclohexil-3-formil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico en 1,2-dicloroetano con dimetilamina (disolución 2 M en THF, 1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.) dio un residuo que se disolvió en THF. Se trató la disolución resultante (0,1 M) con HCl acuoso (1 N, 8 eq.) y se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 26 h. Tras enfriar, se concentró la mezcla para dar un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (29%) como su sal de TFA.
metil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-3-il]-N-[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]metanaminio (etapa 4), el trata-
miento de una disolución (0,03 M) de ácido 6-ciclohexil-3-formil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico en 1,2-dicloroetano con dimetilamina (disolución 2 M en THF, 1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.) dio un residuo que se disolvió en THF. Se trató la disolución resultante (0,1 M) con HCl acuoso (1 N, 8 eq.) y se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 26 h. Tras enfriar, se concentró la mezcla para dar un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (29%) como su sal de TFA.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,4 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 7H),
2,8 (sa, 7H), 4,64 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 10,1
(sa, 1H), 11,70 (s, 1H), 13,4 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 383
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Se trató una disolución (1,74 M) de
5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato
de metilo (preparado tal como se describió en el ejemplo 1, etapa
1) en MeOH, con 4-clorobenzaldehído (1,5 eq.). Se
calentó la mezcla de reacción hasta reflujo y cuando se volvió una
disolución transparente, se añadió una cantidad catalítica de
pirrolidina (0,10 eq.). Se calentó la mezcla de reacción hasta
reflujo durante la noche. Tras enfriar, la evaporación del
disolvente dio un residuo que se trituró con éter de
petróleo/Et_{2}O y se filtró para proporcionar el compuesto del
título (67%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}, 300 K) \delta 3,94 (s, 3H),
7,50-7,59 (m, 3H), 7,74-7,79 (m,
2H), 8,09-8,12 (m, 2H).
Etapa
2
Se calentó una disolución (1 M) de
5-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]4-nitrotiofeno-2-carboxilato
de metilo en fosfito de trietilo hasta reflujo durante 20 h. Tras
enfriar se evaporó una parte del disolvente a alto vacío (2 mbar,
baño de agua a 60ºC) y después se purificó el residuo mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (1:20
acetona/tolueno). Se concentraron las fracciones que contenían el
compuesto del título junto con algunas impurezas de fósforo para
dar un residuo que se trituró con AcOEt/éter de petróleo (1:9) y se
filtró para proporcionar el compuesto del título (16%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 3,88 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,51 (sa, 1H).
Etapa
3
Se trató una disolución (0,2 M) de
5-(4-clorofenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en ácido acético con anhídrido acético (2,5 eq.),
ciclohexanona (10 eq.) y ácido fosfórico al 85% (2,1 eq.). Se
calentó la mezcla a 80ºC durante 3,5 días. Tras enfriarla, se
vertió en hidróxido de amonio enfriado con hielo. Se extrajo el
producto con AcOEt y se lavaron secuencialmente las fases orgánicas
combinadas con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución
saturada) y salmuera y después se secaron y se concentraron. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (de 1:9 a 1:4 AcOEt/éter de petróleo)
proporcionando el compuesto del título (91%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,66 (m, 4H) 2,15 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 5,91 (sa, 1H),
7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H),
8,17 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 372, 374 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Se trató una disolución (0,11 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohex-1-en-1-il-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en TFA a 0ºC con trietilsilano (1,5 eq.). Se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y después se evaporó el
disolvente para dar el compuesto del título (99%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,32 (m, 3H), 1,85 (m, 7H), 2,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),
7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H),
8,09 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 374, 376 (M+H)^{+}.
Etapa
5
Se trató una disolución (0,20 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (1,5 eq., dispersión al 60% en
aceite mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 45 min y
después volvió a enfriarse hasta 0ºC, y se trató con clorometil
metil éter (5 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5
h y después se enfrió a 0ºC y se extinguió con NaHCO_{3} acuoso
(disolución saturada) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase
orgánica combinada con salmuera y se secó. La evaporación del
disolvente a presión reducida dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
(1:9 acetona/tolueno) para proporcionar
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo (100%). Se disolvió este compuesto en THF/MeOH (2:3), y
se trató la disolución resultante (0,08 M) a TA con NaOH acuoso
(disolución 2 N, 5 eq.). Se calentó la mezcla a 85ºC durante 1,5 h.
Tras enfriar, se concentró la mezcla de reacción y se acidificó
hasta pH 1 con HCl acuoso (1 N) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la
fase orgánica combinada con salmuera y se secó. La evaporación del
disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título
(96%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,17-1,21 (m, 3H), 1,60-1,74 (m,
7H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 5,23 (s, 2H),
7,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H),
12,80 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 404, 406 (M+H)^{+}.
Etapa
6
Se añadió gota a gota una disolución (0,27 M) de
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en THF a una disolución de n-BuLi (3 eq.) y TMEDA
(3 eq.) en THF (50 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a
-78ºC durante 1,5 h y después se trató la disolución resultante con
DMF (10 eq.). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 h, después se
extinguió con NH_{4}Cl acuoso (disolución saturada), se diluyó
rápidamente con AcOEt y se vertió en HCl acuoso (1 N). Se separó la
fase acuosa y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica
combinada y se concentró a vacío. Se secó mediante azeotropo el
residuo resultante mediante evaporación conjunta con tolueno, dando
un producto bruto que se disolvió en DMF. Se trató la disolución
resultante (0,22 M) con K_{2}CO_{3} (1,5 eq.) y MeI (5 eq.). Se
agitó la mezcla a TA durante la noche y después se diluyó con AcOEt
y se lavó con agua y salmuera. La evaporación del disolvente a
presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (1:9
AcOEt/éter de petróleo y AcOEt) para proporcionar el compuesto del
título (72%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}, 300 K) \delta
1,26-1,32 (m, 3H), 1,67-1,80 (m,
7H), 2,55 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,51
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,76 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 468, 470 (M+H)^{+}.
Etapa
7
Se calentó a 130ºC una disolución (0,11 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-formil-4-(metoximetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en dioxano/HCl acuoso (6 N) (1:1) con irradiación por
microondas durante 10 min. Tras la dilución con AcOEt, se basificó
la disolución resultante con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con
AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó y
se concentró a presión reducida. Se trituró el producto bruto con
Et_{2}O/éter de petróleo (1:9) para proporcionar el compuesto del
título (70%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,26-1,32 (m, 3H), 1,60-1,80 (m,
7H), 2,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,52-7,55 (m, 4H),
10,62 (s, 1H), 11,84 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 402, 404
(M+H)^{+}.
Etapa
8
Se sometió a reflujo
(Dean-Stark) una disolución (0,15 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-formil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo, etilenglicol (10 eq.) y una cantidad catalítica de
p-TsOH en tolueno durante 3 h. Tras enfriar hasta
TA, se añadió NaHCO_{3} sólido y se diluyó la mezcla con AcOEt y
agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con AcOEt.
Se secó la fase orgánica combinada. La evaporación del disolvente a
presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (1:3
AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título
(89%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,26-1,32 (m, 3H),
1,65-1,80 (m, 7H), 2,72 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),
4,10-4,17 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z
446, 448 (M+H)^{+}.
Etapa
9
Se trató una disolución (0,23 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (2 eq., dispersión al 60% en aceite
mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min, después se
añadió bromoacetato de terc-butilo (4 eq.). Se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 3,5 h y después se
extinguió mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso (disolución
saturada) y se diluyó con Et_{2}O. Se separó la fase acuosa y se
extrajo con Et_{2}O. Se lavó secuencialmente la fase orgánica
combinada con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución
saturada) y salmuera y después se secó y se evaporó. Se purificó el
residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (de 1:19 a 1:1 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar
4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-(1,3-dioxolan-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo. Se disolvió este compuesto en DCM y se trató la
disolución resultante (0,1 M) con TFA (16 eq.). Se agitó la
reacción a TA durante 3 h y después se evaporaron los disolventes a
presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (de 1:99 a 1:19 MeOH/DCM) para
proporcionar el compuesto del título (55%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,20-1,25 (m, 3H),
1,63-1,75 (m, 7H), 2,35 (m, 1H), 3,92 (s; 3H), 4,90
(sa, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,68
(s, 1H).
Etapa
10
Se trató una disolución (0,13 M) de ácido
[5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-formil-2-(metoxicarbonil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il]acético
en DMF con DIEA (3 eq.), HATU (1,5 eq.) y una disolución (0,5 M) de
1-isopropil-N-metilpirrolidin-3-amina
(1,5 eq.) en DMF. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h.
Se extinguió la reacción con NaHCO_{3} acuoso (disolución
saturada) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada
con salmuera y se secó. La evaporación a presión reducida dio un
residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (1:49 Et_{3}N/AcOEt) para proporcionar el
compuesto del título (62%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) 3 rotámeros 2:1,5*:1**,
\delta 1,00 (sa, 6H), 1,17-1,23 (m, 3H),
1,50-1,74 (m, 8H), 2,00 (m, 1H),
2,10-2,50 (m, 5H), 2,50 (m, 1H),
2,73-2,86 (m, 1H), 2,73**, 2,79*, 2,89 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 4,85**, 4,95, 5,10* (m, 2H), 7,29-7,32
(m, 2H), 7,57-7,59 (m, 2H), 10,53 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 584, 586 (M+H)^{+}.
Etapa
11
Se trató una disolución (0,08 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-formil-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en MeOH con isobutilamina (6 eq.) y se agitó a TA durante
15 min. Tras la adición de ZnCl_{2} (1,2 eq.) y NaBH_{3}CN (2,5
eq.) se ajustó el pH hasta 5 con HCl metanólico (disolución 1,25 M),
después se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2,5 días. Tras
extinguir con HCl acuoso (6 N), se eliminaron los disolventes a
presión reducida. Se trató el residuo resultante con NaHCO_{3}
acuoso (disolución saturada) y se extrajo la mezcla con DCM. Se
secó la fase orgánica combinada y se evaporó el disolvente dando un
producto bruto que se disolvió en MeOH/THF (2:1). Se trató la
disolución resultante (0,05 M) con KOH acuoso (disolución 1 N, 3
eq.) y se calentó hasta 50ºC durante 3 h. Tras enfriar, se
evaporaron los disolventes a presión reducida y se purificó el
residuo mediante RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,1%; B: MeCN + TFA al
0,1%; el 90% de A isocrático durante 1 min, lineal hasta el 50% de
A en 4 min, lineal hasta el 40% de A en 1 min, el 40% de A
isocrático durante 1 min, lineal hasta el 30% de A en 1 min, el 30%
de A isocrático durante 2 min, lineal hasta el 0% de A en 5 min)
para proporcionar el compuesto del título (31%) como su sal de
TFA.
RMN de ^{1}H (600 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) mezcla de rotámeros, \delta
0,96-0,99 (m, 6H), 1,13-1,16 (m,
9H), 1,54-1,74 (m, 8H), 2,35-2,42
(m, 1H), 2,77*, 2,80 (s, 3H), 2,81 (m, 1H),
2,89-2,96 (m, 2H), 3,00-3,10 (m,
1H), 3,28-3,50 (m, 3H), 3,55-3,60,
3,60-3,67* (m, 1H), 4,37-4,46 (m,
2H), 4,83-4,98 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,51 (sa, 2H), 9,80, 9,88*, 10,16** (s,
1H); EM (ES^{+}) m/z 627, 629 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
nítrico/ácido sulfúrico (1:2,5) a una disolución con agitación (2,7
M) de 2-tiofenocarboxilato de etilo en ácido
sulfúrico a -10ºC. Tras agitar durante otra media hora, se vertió
la mezcla de reacción en hielo-agua. Se filtró el
precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para dar el
compuesto del título (96%) como una mezcla 1:1 de regioisómeros
4-nitro y 5-nitro.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,3-1,4 (m, 6H), 4,3-4,4 (m, 4H),
7,84 (d, J = 4,21 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 8,21 (d, J =
1,77 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,77 Hz, 1H); EM (ES^{+}) m/z 202
(M+H)^{+}.
Etapa
2
Se trató una disolución (0,3 M) del compuesto
anterior en una mezcla de ácido acético/anhídrido acético (8:1) con
hierro granulado (3,5 eq) y después se calentó la mezcla hasta 90ºC
durante 18 h. Tras enfriar, se extinguió con hielo, se filtró a
través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. Se lavó
secuencialmente el filtrado con NaHCO_{3} acuoso (disolución
saturada) y salmuera y después se secó. La evaporación del
disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título
(86%) como una mezcla 1:1 de regioisómeros
4-acetilamino y 5-acetilamino que
se usó como tal en la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,3-1,4 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
4,24-4,35 (m, 4H), 6,69 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,61
(d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 10,44 (sa, 1H), 11,65 (sa, 1H);
EM (ES^{+}) m/z
\hbox{214 (M+H) ^{+} .}
Etapa
3
Se trató una disolución (0,2 M) de
4-(acetilamino)tiofeno-2-carboxilato
de etilo en DCM con Boc_{2}O (1,2 eq.), Et_{3}N (1,5 eq.) y
DMAP (0,1 eq.). Se agitó la disolución a TA durante 24 h. Se evaporó
parcialmente el disolvente, después se diluyó el residuo con AcOEt
y se lavó secuencialmente con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso
(disolución saturada) y salmuera. Se separó la fase orgánica y se
secó y después se concentró para dar un aceite que se disolvió en
EtOH. Se trató la disolución resultante (0,2 M) con hidrazina acuosa
(1,5 eq., disolución al 35%) y después se calentó hasta reflujo
durante 3 h. Tras enfriar, la evaporación del disolvente dio un
residuo que se disolvió en AcOEt y después se lavó secuencialmente
con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y
salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó y después se
concentró para proporcionar el compuesto del título (66%) como una
mezcla 1:1 de regioisómeros
4-(terc-butoxicarbonil)amino y
5-(terc-butoxicarbonil)amino que se usó tal
cual en la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,28-1,35 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,53 (s, 9H),
4,24-4,34 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H),
7,54-7,57 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 9,82 (sa, 1H),
11,01 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 272 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Se enfrió hasta 0ºC una disolución (0,2 M) de
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]tiofeno-2-carboxilato
de etilo en DCM y se trató con NBS (1,1 eq.) y después se agitó a
0ºC durante 30 min. Se extinguió la mezcla con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (disolución saturada) y se extrajo
con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con Na_{2}S_{2}O_{3}
acuoso (disolución saturada) y salmuera y después se secó y se
concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (1:12 AcOEt/éter de petróleo)
para proporcionar el compuesto del título (48%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 1,32 (t, J = 7,07 Hz,
3H), 1,50 (s, 9H), 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 9,13
(sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 350, 352 (M+H)^{+}; junto con
4-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]tiofeno-2-carboxilato
de etilo (47%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 1,29 (t, J = 7,20 Hz,
3H), 1,47 (s, 9H), 4,26 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 10,31
(sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 350, 352 (M+H)^{+}.
Etapa
5
Se trató una disolución (0,1 M) de
5-bromo-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]tiofeno-2-carboxilato
de etilo en THF con trimetilsililacetileno (1,3 eq.), Et_{3}N
(1,5 eq.), CuI (0,04 eq.) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,01 eq.). Se calentó la
disolución a 50ºC durante 3 h. Tras enfriar, se filtró a través de
una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. Se lavó la fase
orgánica con salmuera y se secó y después se concentró y se
purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (1:19 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar
el compuesto del título (70%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 0,28 (s, 9H), 1,32 (t,
J = 7,07 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 4,33 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 7,88 (s,
1H), 9,29 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 368 (M+H)^{+}.
Etapa
6
Se trató una disolución (0,3 M) de
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-[(trimetilsilil)etinil]tiofeno-2-carboxilato
de etilo en THF con n-Bu_{4}NF (2 eq.). Se
irradió la mezcla en un aparato de microondas a 120ºC durante 20
min. La evaporación del disolvente dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
(1:3 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del
título (94%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 1,33 (t, J = 7,07 Hz,
3H), 4,30 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,73
(m, 1H), 11,52 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 196
(M+H)^{+}.
Etapa
7
Se trató una disolución (0,25 M) de
4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de etilo en EtOH con ciclohexanona (2 eq.) y etóxido de sodio (2,05
eq.) y después se calentó hasta reflujo durante 4 h. Tras enfriar,
se acidificó con HCl acuoso (6 N) y se filtró el precipitado y se
secó, proporcionando el compuesto del título (98%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,7-1,8 (m, 4H), 2,2-2,5 (m, 4H),
5,85 (sa, 1H), 7,39 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 11,45 (s,
1H); EM (ES^{+}) m/z 248 (M+H)^{+}.
Etapa
8
Se trató una disolución (0,1 M) de ácido
6-ciclohex-1-en-1-il-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en MeOH/AcOEt (2:1) con Pd(OH)_{2}/C al 20% (el 10%
en peso). Se agitó la suspensión resultante durante 18 h a 310.264
Pa (45 psi) de hidrógeno y después se purgó con nitrógeno y se
filtró. Se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del
título (98%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-2,2 (m, 10H), 2,61 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,21
Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 12,63 (sa, 1H); EM (ES^{+})
m/z 250 (M+H)^{+}.
Etapa
9
Se trató una disolución (0,2 M) de ácido
6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en DCM con Boc_{2}O (1,1 eq.), Et_{3}N (1,1 eq.) y DMAP (0,1
eq.). Se agitó la disolución a TA durante 24 h. Se diluyó la mezcla
con AcOEt y después se lavó secuencialmente con HCl acuoso (1 N),
NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera. Se separó la
fase orgánica y se secó el concentrado para dar un sólido que se
disolvió en MeOH. Se enfrió la disolución resultante (0,2 M) hasta
0ºC y después se trató con trimetilsilildiazometano (5 eq.). Se
agitó la reacción a TA durante 18 h. La evaporación del disolvente
dio un residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (1:5 AcOEt/éter de petróleo) para
proporcionar el compuesto del título (63%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-2,2 (m, 10H), 1,62 (s, 9H), 2,61 (m, 1H), 3,87
(s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Etapa
10
Se enfrió hasta 0ºC una disolución (0,1 M) de
4-(terc-butoxicarbonil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
en DCM y se trató con NBS (1,1 eq.) y después se dejó calentar
hasta TA. Se extinguió la reacción con Na_{2}S_{2}O_{3}
acuoso (disolución saturada) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase
orgánica con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (disolución saturada) y
salmuera y después se secó y se concentró, proporcionando el
compuesto del título (98%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,8 (m, 10H), 1,66 (s, 9H), 2,74 (m, 1H), 3,85
(s, 3H), 7,87 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 443, 445
(M+H)^{+}.
Etapa
11
Se trató una disolución (0,1 M) de
5-bromo-4-(terc-butoxicarbonil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en EtOH/tolueno (1:1) con ácido
4-clorofenilborónico (1,3 eq.) y LiCl (2 eq.). Se
añadió Na_{2}CO_{3} acuoso (2 N, 2,5 eq.) y se desgasificó la
disolución, después se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,1
eq.). Se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 18 h, después se
enfrió y se diluyó con AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase
orgánica con agua, HCl acuoso (1 N) y salmuera, después se secó y se
concentró dando un residuo que se purificó mediante cromatografía
de resolución rápida sobre gel de sílice (1:9 AcOEt/éter de
petróleo) para proporcionar el compuesto del título (69%) como un
sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,3-1,8 (m, 10H), 1,32 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 7,45
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 475, 477 (M+H)^{+}.
Etapa
12
Se agitó una disolución (0,5 M) de
4-(terc-butoxicarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DCM/TFA (1:1) a TA durante 1 h. La evaporación del
disolvente dio un sólido que se disolvió en MeOH. Se trató la
disolución resultante (0,1 N) con NaOH acuoso (disolución 1 N, 12
eq.). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 3 h y después se
concentró y se acidificó hasta pH 1 con HCl acuoso (1 N), se diluyó
la disolución acuosa con MeCN y se purificó mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 15 ml/min; gradiente: A:
H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 60% de A
isocrático durante 2 min después lineal hasta el 0% de A en 10 min)
para proporcionar el compuesto del título (53%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,25-1,36 (m, 4H), 1,62-1,79 (m,
6H), 2,78 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 5H), 11,60 (s,
1H); EM (ES^{+}) m/z 360, 362 (M+H)^{+}.
Se agitó una disolución (0,5 M) de
4-(terc-butoxicarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DCM/TFA (1:1) a TA durante 1 h. La evaporación del
disolvente dio un sólido que se disolvió en DMF. Se enfrió la
disolución resultante (0,1 N) hasta 0ºC y se trató con NaH (2 eq.,
dispersión al 60% en aceite mineral). Se agitó la mezcla a TA
durante 30 min y después se trató con
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(3 eq.) y calentó hasta 50ºC durante 1 h. Tras enfriar, se diluyó
con AcOEt y después se lavó secuencialmente con HCl acuoso (1 N),
NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada), agua y salmuera. Se separó
la fase orgánica y se secó, después se concentró para dar un sólido
que se disolvió en DCM. Se trató gota a gota la disolución
resultante (0,1 M) con BBr_{3} (3 eq.) y después se agitó a TA
durante 1 h. Tras el tratamiento con una cantidad adicional de
BBr_{3} (3 eq.) se agitó la mezcla a TA durante 18 h y después se
concentró a presión reducida y se purificó el residuo mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente:
A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 60% de A
isocrático durante 2 min después lineal hasta el 0% de A en 8 min)
para proporcionar el compuesto del título (49%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,4 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H),
2,4 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,32 (d, J =
8,06 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 445, 447 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Se trató una disolución (0,2 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo (preparado tal como se describió en el ejemplo 13, etapa
4) en DMF con NaH (2 eq., dispersión al 60% en aceite mineral), y
se agitó la suspensión a TA durante 30 min, después se añadió
bromoacetato de terc-butilo (3 eq.). Se calentó la
mezcla de reacción a 50ºC durante 2 h y después se enfrió y se
diluyó con AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con HCl
acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera y
se secó. La evaporación del disolvente dio un residuo que se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (1:9 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto
del título (93%).
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,15-1,30 (m, 3H), 1,32 (s, 9H),
1,56-1,82 (m, 7H), 2,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,80
(s, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02
(s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 489, 491 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se agitó una disolución (0,04 M) de
4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-6-ciclohexil-5-(4-clorofenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en DCM/TFA (1:1) a TA durante 3 h. La evaporación del
disolvente dio el compuesto del título (94%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,15-1,30 (m, 3H), 1,35-1,50 (m,
7H), 2,60 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 432,
434 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Se trató una disolución (0,05 M) de ácido
[5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-2-(metoxicarbonil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il]acético
en DMF a TA con morfolina (2 eq.), DIEA (1,5 eq.) y HATU (2,5 eq.).
Se agitó la mezcla a TA durante 8 h, después se diluyó con DCM y se
lavó secuencialmente con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso
(disolución saturada) y se secó. La evaporación del disolvente a
presión reducida dio un residuo que se purificó mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al
0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el
10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (51%)
como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H),
2,43 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 4,90
(s, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90
(s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 501, 503 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución (0,1 M) de
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]
pirrol-2-carboxilato de metilo con BBr_{3} (4 eq.) y se agitó la mezcla a TA. Tras 1 h se añadió una cantidad adicional de BBr_{3} (2 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h, después se extinguió con HCl acuoso (1 N) y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (47%) como un sólido.
pirrol-2-carboxilato de metilo con BBr_{3} (4 eq.) y se agitó la mezcla a TA. Tras 1 h se añadió una cantidad adicional de BBr_{3} (2 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h, después se extinguió con HCl acuoso (1 N) y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 90% de A isocrático durante 2 min después lineal hasta el 10% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (47%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H),
2,44 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,88 (s, 2H), 7,32
(d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 487, 489 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución (0,02 M) de ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en DCM a TA con metilamina (disolución 2 N en THF, 1,5 eq.), DIEA
(3 eq.) y HATU (2 eq.). Se agitó la mezcla a TA durante 2 h,
después se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con HCl acuoso
(0,1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y se secó. La
evaporación del disolvente a presión reducida dio un residuo que se
purificó mediante RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 10 micrómetros, 19 x 100 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al
0,05%; el 50% de A isocrático durante 1 min después lineal hasta el
20% de A en 9 min) para proporcionar el compuesto del título (74%)
como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H),
2,44 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 8H), 4,79
(s, 2H), 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61
(s, 1H), 8,26 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 500, 502
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución (0,015 M) de ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en THF a TA con CDI (1,1 eq.) y DMAP (1,1 eq.). Tras agitar durante
1 h a TA, se añadieron etansulfonamida (2 eq.) y DBU (2 eq.). Se
calentó la mezcla hasta reflujo durante 5 h y después se enfrió y se
diluyó con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con HCl acuoso (0,1 N) y
se secó. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un
residuo que se purificó mediante RP-HPLC
(condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 10 micrómetros,
19 x 100 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al
0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 50% de A isocrático durante 1 min
después lineal hasta el 20% de A en 9 min) para proporcionar el
compuesto del título (17%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,3 (m, 7H), 1,5-1,8 (m, 8H),
2,44 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 8H), 4,83 (s, 2H), 7,33
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 11,91
(sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 578, 580
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Se trató una disolución (0,2 M) de ácido
6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
(preparado tal como se describió en el ejemplo 14, etapa 8) en THF
con N,N'-diisopropilimidocarbamato de
terc-butilo (2 eq.). Se calentó la mezcla de
reacción hasta reflujo durante 1 h. Tras enfriar, se filtró la
mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con
AcOEt. La evaporación a presión reducida del filtrado dio un
residuo que se disolvió en DCM. Se enfrió la disolución resultante
(0,2 M) a 0ºC y se trató con NBS (1 eq.). Se agitó la mezcla de
reacción a 0ºC durante 1 h, después se extinguió con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (disolución saturada) y se extrajo
con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera y se
secó. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó
el compuesto del título (37%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,45-1,80 (m, 4H), 1,73 (s, 9H),
1,85-2,05 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 7,70 (s, 1H),
12,29 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 385,387 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se trató una disolución (0,5 M) de
5-bromo-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de terc-butilo en DMF con NaH (2 eq., dispersión al
60% en aceite mineral) y se agitó la suspensión a TA durante 30 min
y después se añadió bromoacetato de metilo (3 eq.). Se calentó la
mezcla de reacción a 50ºC durante 1 h, después, tras enfriar, se
diluyó con AcOEt y se añadió HCl acuoso (1 M). Se separó la fase
acuosa y se extrajo con AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase
orgánica combinada con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso
(disolución saturada) y salmuera y después se secó. La evaporación
del disolvente a presión reducida dio un residuo que se disolvió en
DME. Se trató la disolución resultante (0,2 M) con ácido
3-furilborónico (1,5 eq.) y Na_{2}CO_{3} acuoso
(disolución 1 M, 2 eq.), se desgasificó la mezcla y se añadió
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.). Se calentó la
reacción hasta 80ºC durante 5 h bajo atmósfera de argón. Tras
enfriar, se trató la reacción con HCl acuoso (1 N) y se extrajo con
AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó. La
evaporación del disolvente a presión reducida dio un residuo que se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (1:9 AcOEt/éter de petróleo) proporcionando
6-ciclohexil-5-(3-furil)-4-(2-metoxi-2-oxoetil)-4H-tieno
[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de terc-butilo que se disolvió en MeOH. Se trató la
disolución resultante (0,1 M) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 6
eq.). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 2 h.
Tras enfriar, se concentró la reacción y se acidificó hasta pH 1
con HCl acuoso (6 N). Se extrajo la fase ácida con AcOEt y se lavó
la fase orgánica combinada con HCl (1 M) y salmuera, después se
secó. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un
residuo que se disolvió en DCM. Se trató la disolución resultante
(0,1 M) con DIEA (2,5 eq.),
1-isopropil-N-metilpirrolidin-3-amina
(1,1 eq.) y HATU (1,5 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a TA
durante la noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó
secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y
salmuera y después se secó. La evaporación del disolvente a presión
reducida dio un residuo que se trató con HCl metanólico (disolución
1,2 M, 25 eq.). Se agitó la disolución resultante (0,1 M) a TA
durante 2 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un
residuo que se purificó mediante RP-HPLC
(condiciones: Waters X-TERRA MS C18, 5 micrómetros,
19 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al
0,1%; B: MeCN + TFA al 0,1%; lineal desde el 95% de A hasta el 5% de
A en 10 min) para proporcionar el compuesto del título (14%) como
su sal de TFA.
RMN de ^{1}H (500 MHz,
piridina-d_{5}, 300 K) mezcla de rotámeros,
\delta 1,05-1,15 (m, 7H),
1,15-1,25 (m, 3H), 1,50-1,75 (m,
3H), 1,75-1,95, 2,00-2,15* (m, 5H),
2,80 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, 4H),
3,10-3,30 (m, 2H), 5,09, 5,10-5,40*
(s y m, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,25 (s, 1H);
EM (ES^{+}) m/z 500 (M+H)^{+}.
Se trató una disolución (0,5 M) de ácido
6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico
en DMF con K_{2}CO_{3} (2 eq.) y MeI (4 eq.). Se agitó la
mezcla de reacción a TA durante 2 días. Tras la dilución con AcOEt
se lavó con agua, salmuera y se secó. La evaporación del disolvente
dio un residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (1:4 AcOEt/éter de petróleo)
proporcionando
6-ciclohexil-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo que se disolvió en DCE. Se vertió POCl_{3} (1,4 eq.) en
un matraz y se enfrió a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió
DMF (1,2 eq.) y se agitó el aceite resultante a TA durante 6 h, y
después volvió a enfriarse hasta 0ºC. A este aceite frío se le
añadió la disolución preparada previamente (0,02 M) en DCE. Tras
agitar durante 12 h, se trató la mezcla de reacción con
Na_{2}CO_{3} acuoso (disolución al 30%) y se extrajo con AcOEt.
Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó. La
evaporación del disolvente a presión reducida dio un producto bruto
que se disolvió en MeOH seco. Se trató la disolución resultante (0,1
M) con K_{2}CO_{3} (1 eq.) y TosMIC (1 eq.). Se calentó la
mezcla de reacción hasta reflujo durante 12 h, después se enfrió y
se diluyó con agua. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavó la
fase orgánica combinada con agua y salmuera y se secó. Tras la
concentración a vacío, se disolvió el producto bruto resultante en
MeOH. Se trató la disolución resultante (0,1 M) con NaOH acuoso
(disolución 2 N, 4 eq.). Se calentó la mezcla de reacción hasta
80ºC durante 1 h. Tras enfriar, se acidificó la reacción a pH 2 con
HCl acuoso (3 M) proporcionando un precipitado que se filtró, se
disolvió en la mínima cantidad de DMSO y se purificó mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,1%; B: MeCN + TFA al
0,1%; lineal desde el 95% de A hasta el 5% de A en 10 min) para
proporcionar el compuesto del título (3%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,2-1,8 (m, 10H), 2,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,49
(s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 331
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Se añadió gota a gota una disolución (1 M) de
bromuro de fenacilo en THF a una disolución (5,5 M) de cianoacetato
de metilo (1,1 eq.) y DIEA (2,4 eq.) en THF a TA. Se agitó la
disolución resultante a TA durante 20 h y después se filtró la
mezcla y se concentró el filtrado a vacío para obtener un aceite que
se trató con pequeñas porciones de HCl acuoso (1 N). Se lavó la
fase orgánica con salmuera, se secó y se concentró proporcionando el
compuesto del título (97%) como un aceite que solidificó cuando se
almacenó en el frigorífico.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 3,58 (dd, J_{1} = 18,1 Hz, J_{2} = 5,5 Hz 1H), 3,80
(dd, J_{1} = 18,1 Hz, J_{2} = 6,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,18
(m, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,97
(d, J = 8,13 Hz, 2H); EM (ES^{+}) m/z 218 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se preparó una disolución (0,05 M) de
2-ciano-3-oxo-3-fenilpropanoato
de metilo en cloroformo/Et_{2}O (1:1) a TA. Entonces se burbujeó
gas de cloruro de hidrógeno en la disolución hasta que la CCF (1:4
AcOEt/éter de petróleo) indicó la ausencia de material de partida.
Durante la introducción de gas, se mantuvo la temperatura de la
reacción por debajo de 30ºC con enfriamiento. Se filtró la mezcla y
se lavó el filtrado varias veces con agua. Se secó la fase orgánica
y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (1:4
AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título
(40%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 3,87 (s, 3H), 6,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,4
(m, 4H), 8,67 (sa, 1H); EM (ES^{+}) m/z 234, 236
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Se trató una disolución (7 M) de
2-cloro-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo en DMF a 0ºC con NaH (1,2 eq., dispersión al 60% en
aceite mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min y
después se trató con bromuro de bencilo (1,2 eq.). Se agitó la
mezcla de reacción a TA durante 90 min y después se vertió en agua
y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con agua
y se secó. La evaporación del disolvente dio un residuo que se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (1:8 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto
del título (71%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 3,86 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,91 (d, J = 6,2
Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 8H); EM (ES^{+}) m/z 326, 328
(M+H)^{+}.
Etapa
4
Se trató una disolución (0,24 M) de
1-bencil-2-cloro-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo en DCM a -78ºC con hidruro de diisobutilaluminio
(disolución 1 M en DCM, 2,5 eq.). Se agitó la disolución resultante
a -78ºC durante 2 h y después se calentó hasta 0ºC y se extinguió
con MeOH. Se añadió la disolución de Rochelle (tartrato de sodio y
potasio al 10% en peso) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h (hasta
que aparecieron dos fases). Se extrajo la mezcla con DCM y se trató
la fase orgánica combinada con salmuera y se secó. La evaporación
del disolvente proporcionó el compuesto del título (90%) como un
aceite.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 4,61 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6,6
Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 8H); EM (ES^{+}) m/z 298, 300
(M+H)^{+}.
Etapa
5
Se trató una disolución (0,1 M) de
(1-bencil-2-cloro-5-fenil-1H-pirrol-3-il)metanol
en DCM a 0ºC con óxido de N-metilmorfolina (1,5
eq.) y TPAP (0,05 eq.). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h y
después se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se
lavó con DCM. Se concentró la fase orgánica combinada proporcionando
el compuesto del título (77%) como un aceite.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 5,22 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
7,2-7,4 (m, 8H), 9,93 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z
296, 298 (M+H)^{+}.
Etapa
6
Se trató una disolución (1,1 M) de
1-bencil-2-cloro-5-fenil-1H-pirrol-3-carbaldehído
en THF a 0ºC con tioglicolato de metilo (1,5 eq.) y una disolución
(2 M) de terc-butóxido de potasio (2,5 eq.) en THF.
Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h y después a TA durante 40 h.
Se extinguió la reacción con agua y se convirtió el pH hasta un
valor neutro mediante adición de cloruro de amonio acuoso
(disolución saturada). Se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavó la
fase orgánica combinada con salmuera y se secó. La evaporación del
disolvente dio un residuo que se purificó mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (1:30 acetona/tolueno) para
proporcionar el compuesto del título (38%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 3,87 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6,6
Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,83 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 348 (M+H)^{+}.
Etapa
7
Se trató una disolución (0,2 M) de
6-bencil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en ácido acético con anhídrido acético (10 eq.),
ciclohexanona (10 eq.) y ácido fosfórico al 85% (2,3 eq.). Se
calentó la mezcla a 80ºC durante 3 h, después se vertió en
hidróxido de amonio enfriado con hielo. Se extrajo el producto con
AcOEt y se lavó secuencialmente la fase orgánica combinada con HCl
acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera y
después se secó y se concentró. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
(1:30 acetona/tolueno) proporcionando el compuesto del título (95%)
como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 300 K)
\delta 1,5-1,6 (m, 4H) 1,9-2,1 (m,
4H), 3,84 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,85 (m, 1H),
7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H),
7,91 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 428 (M+H)^{+}.
Etapa
8
Se trató una disolución (0,7 M) de
6-bencil-4-ciclohex-1-en-1-il-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo en TFA a 0ºC con trietilsilano (1,5 eq.). Se agitó la
mezcla a 0ºC durante 1 h y después se concentró para dar un residuo
que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice (1:30 acetona/tolueno) proporcionando
6-bencil-4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo como un sólido que se disolvió en THF/MeOH (1:1). Se
trató la disolución resultante (0,04 M) con KOH acuoso (disolución
1 N, 4 eq.) y después se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 4 h.
Tras enfriar, se concentró la mezcla y después se diluyó el residuo
resultante con agua y se convirtió el pH hasta un valor neutro
mediante adición de cloruro de amonio acuoso (disolución saturada).
Se concentró la mezcla para dar un residuo que se purificó mediante
RP-HPLC (condiciones: Waters X-TERRA
MS C18, 10 micrómetros, 10 x 150 mm; flujo: 20 ml/min; gradiente:
A: H_{2}O + TFA al 0,05%; B: MeCN + TFA al 0,05%; el 50% de A
isocrático durante 2 min después lineal hasta el 0% de A en 10 min)
para proporcionar el compuesto del título (58%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,1-1,4 (m, 3H) 1,6-1,9 (m, 7H),
2,42 (ta, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H),
7,2-7,6 (m, 8H), 7,83 (s, 1H) 12,63 (sa, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 416 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron
Pd(PhCN)_{2}Cl_{2} (0,03 eq.) y CuI (0,02 eq.) a
un vial tapado con septo seco, en el que entonces se inyectó argón
y se cargó con
4-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]tiofeno-2-carboxilato
de etilo (preparado tal como se describió en el ejemplo 14, etapa
4) (disolución 1 M en dioxano), DIEA (1,2 eq.),
P(t-Bu)_{3} (0,06 eq., disolución
0,8 M en dioxano) y fenilacetileno (1,2 eq.). Se agitó la reacción
durante la noche a TA, después se diluyó con AcOEt y se filtró a
través de una pequeña almohadilla de gel de sílice. Se concentró el
filtrado dando un residuo que se purificó mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (1:5 AcOEt/éter de petróleo)
para proporcionar el compuesto del título (96%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 1,28 (t, J = 7,1 Hz,
3H), 1,52 (s, 9H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,40-7,44 (m, 3H), 7,56-7,66 (m,
3H), 10,91 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 372 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se trató una disolución (0,2 M) de
5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(feniletinil)tiofeno-2-carboxilato
de etilo en THF anhidro con carbonato de potasio (2 eq.). A la
mezcla se le inyectó argón y se añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (0,01 eq.) y
P(tBu)_{3} (0,06 eq., disolución 0,8 M en dioxano).
Se calentó la reacción hasta 80ºC bajo atmósfera de argón durante
la noche. Tras enfriar, se acidificó la reacción con HCl acuoso (1
N) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con
salmuera y se secó. La evaporación del disolvente dio un residuo
que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice (1:4 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el
compuesto del título (66%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta 1,32 (t, J = 7,1 Hz,
3H), 1,37 (s, 9H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H),
7,35-7,50 (m, 5H), 8,04 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z
372 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Se trató una disolución (0,2 M) de
5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2,4-dicarboxilato
de 4-terc-butilo y
2-etilo en ácido acético con anhídrido acético (2,5
eq.), ciclohexanona (10 eq.) y ácido fosfórico al 85% (2,3 eq.). Se
calentó la mezcla a 80ºC durante la noche, después se vertió en
hidróxido de amonio enfriado con hielo. Se extrajo el producto con
AcOEt y se lavaron secuencialmente las fases orgánicas combinadas
con HCl acuoso (1 N), NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y
salmuera y después se secaron y se concentraron. Se disolvió el
producto bruto en TFA y se enfrió hasta 0ºC. Se trató la disolución
resultante (0,1 M) con trietilsilano (2 eq.) y se agitó a 0ºC
durante 1 h y después se evaporó el disolvente para dar un residuo
que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice (1:9 AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar el
compuesto del título (58%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,20-1,41 (m, 6H), 1,65-1,85 (m,
7H), 2,75 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,31-7,39 (m, 1H), 7,41-7,51 (m,
4H), 7,91 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); EM (ES^{+}) m/z 354
(M+H)^{+}.
Etapa
4
Se trató una disolución (0,07 M) de
4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de etilo en THF/MeOH (1:1) con NaOH acuoso (disolución 2 N, 4 eq.).
Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 6 horas. Tras enfriar,
se concentró la reacción y se acidificó hasta pH 1 con HCl acuoso (6
N). Se disolvió la mezcla resultante con DMSO y se purificó
mediante RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,1%; B: MeCN + TFA al
0,1%; lineal desde el 95% de A hasta el 5% de A en 10 min) para
proporcionar el compuesto del título (54%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,29-1,38 (m, 4H), 1,69-1,80 (m,
6H), 2,76 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
7,43-7,51 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 11,63 (s, 1H); EM
(ES^{+}) m/z 326 (M+H)^{+}.
Se trató una disolución (0,5 M) de
4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de etilo en DMF con NaH (2 eq., dispersión al 60% en aceite
mineral), y se agitó la suspensión a TA durante 30 min, después se
añadió
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(3 eq.). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1 h y 25
min. Tras enfriar, se diluyó con AcOEt y se añadió HCl acuoso (1
M). Se separó la fase acuosa y se extrajo con AcOEt. Se lavó
secuencialmente la fase orgánica combinada con HCl acuoso (1 N),
NaHCO_{3} acuoso (disolución saturada) y salmuera y después se
secó y se evaporó. Se disolvió el residuo en THF/MeOH (1:1). Se
trató la disolución resultante (0,07 M) con NaOH (2 N, 6 eq.). Se
calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante la noche. Tras
enfriar, se concentró la reacción y se acidificó hasta pH 1 con HCl
acuoso (3 N). Se diluyó la mezcla resultante con DMSO y se purificó
mediante RP-HPLC (condiciones: Waters
X-TERRA MS C18, 5 micrómetros, 19 x 150 mm; flujo:
20 ml/min; gradiente: A: H_{2}O + TFA al 0,1%; B: MeCN + TFA al
0,1%; lineal desde el 95% de A hasta el 5% de A en 10 min) para
proporcionar el compuesto del título (27%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 300 K) \delta
1,17-1,32 (m, 4H), 1,63-1,75 (m,
6H), 2,41 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,28
(d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,84 (s,
1H); EM (ES^{+}) m/z 411 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales
(tieno[3,2-b]pirroles sustituidos en
C-3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (1) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
uno de A y B es S y el otro
C-C_{t}H_{2t}X^{2} y la línea discontinua
indica un enlace que comienza en
C-C_{t}H_{2t}X^{2};
- \quad
- Y es un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y que puede contener un resto O, S, SO, SO_{2} o NH y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de hasta 2 átomos de carbono o con de 1 a 3 átomos de flúor;
- \quad
- Ar es un resto que contiene al menos un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, de los cuales de 0 a 4 átomos pueden ser heteroátomos de N, O o S de los cuales como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser un N-óxido, del mismo; resto que puede estar opcionalmente sustituido con grupos Q^{1}, Q^{2} o Q^{3} en los que Q^{1} es un grupo hidroxilo; un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor o con arilo C_{4-10}; alcoxilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor; alquenilo o alquinilo C_{2-6}; nitro; nitrilo; C(O)H, carboxilo; carboxilo esterificado en el que el resto de esterificación tiene hasta 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con no más de 5 átomos de flúor; arilo C_{4-10}; OR^{a}; SR^{a}; (CH_{2})_{0-4}NR^{a}_{2}; CONR^{a}_{2}; NR^{b}COR^{a}; SO_{2}R^{a}; SO_{2}NR^{a}_{2} o NR^{b}SO_{2}R^{a}, en los que R^{a} es alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-4}(arilo C_{4-10}) o (CH_{2})_{0-4}NR^{b}_{2} y R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo C_{4-10}, Q^{2} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo, trifluorometilo; metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo, Q^{3} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo, metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo;
o Ar es
(CH_{2})_{0-3}(cicloalquilo
C_{3-8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo,
halógeno o alquilo C_{1-6};
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- Z es Het^{1} o es hidrógeno; un átomo de flúor; cloro o bromo; alquilo C_{1-6}; alquenilo o alquinilo C_{2-6}; alcoxilo C_{1-6}, alquilo o alcoxilo C_{1-6} sustituido con hasta 5 átomos de flúor; nitrilo; carboxilo; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} sustituido con un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1-6}; P(O)(OR^{c})_{2} en el que R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o un grupo SO_{2}NR^{1}R^{2} o CONR^{1}R^{2} en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2}R^{3} o COR^{3} y R^{2} es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2} son alquileno unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, y R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor o un grupo elegido independientemente de entre las definiciones del grupo Ar^{1};
- \quad
- R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, (CH_{2})_{0-3}(cicloalquilo C_{3-8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo o amino,
- \quad
- o R^{12}, R^{13} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos de anillo, anillo que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O o S o un grupo 5(0), S(O)_{2} o NR^{14}, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- Het^{1} es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo pueden seleccionarse de heteroátomos de N, O, S de los cuales como máximo 1 será O o S; anillo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} o hidroxilo o tautómeros de los mismos, o es 2-hidroxi-ciclobuteno-3,4-diona;
- \quad
- X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de Het^{2}; hidrógeno; un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; nitrilo; hidroxilo, un grupo Ar^{1}; alquilo C_{1-6}; alquenilo o alquinilo C_{2-4}; alcoxilo C_{1-;} alquilo o alcoxilo C_{1-6} sustituido con hasta 5 átomos de flúor o con alcoxilo C_{1-4} o con hidroxilo o con hidroxilo y NR^{6}R^{7}; carboxilo; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1-6}; un grupo -S-(alquilo C_{1-6}); SO_{2}NR^{4}R^{5}; CONR^{4}R^{5} o NR^{6}R^{7};
- \quad
- Het^{2} es un anillo no aromático de 3 a 8 miembros que puede contener un doble enlace y de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo pueden seleccionarse de restos N, O, S, SO o SO_{2}, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Ar^{1}, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}-Ar^{1}, alquilo C_{1-6}-A^{1}, S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, oxo o hidroxilo o tautómeros de los mismos;
- \quad
- Ar^{1} es un resto que contiene al menos un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo de los cuales de 0 a 4 átomos pueden ser heteroátomos de N, O o S de los cuales como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser un N-óxido del mismo; anillo aromático que puede estar opcionalmente sustituido con grupos Q^{1'}, Q^{2'} o Q^{3'} en los que
- \quad
- Q^{1'} es un grupo hidroxilo o tautómeros del mismo; un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor o con arilo C_{4-10}; alcoxilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6} sustituido con no más de 5 átomos de flúor; alquenilo o alquinilo C_{2-6}; nitro; nitrilo; carboxilo; carboxilo esterificado en el que el resto de esterificación tiene hasta 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con no más de 5 átomos de flúor; arilo C_{4-10}; OR^{a}; SR^{a}; NR^{a}_{2}; CONR^{a}_{2}; NR^{b}COR^{a}; SO_{2}R^{a}; SO_{2}NR^{a}_{2} o NR^{b}SO_{2}R^{a}, en los que R^{a} es alquilo C_{1-6} o arilo C_{4-10} y R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo C_{4-10},
- \quad
- Q^{2'} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo, trifluorometilo; metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo,
- \quad
- Q^{3'} es un átomo de flúor; cloro; bromo o yodo; un grupo metilo; metoxilo; trifluorometoxilo o difluorometoxilo;
- \quad
- A^{1} es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alcoxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} sustituido con alcoxilo C_{1-4} o hasta 5 átomos de flúor; un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y que puede contener 1, 2 ó 3 de restos O, S, SO, SO_{2} o NH y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo o alcoxilo de hasta 3 átomos de carbono o con de 1 a 3 átomos de flúor o cloro o con 1 ó 2 grupos oxo, grupos hidroxilo o tautómeros de los mismos;
- \quad
- R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno; un grupo Ar^{1}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; un grupo alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo OR^{8}, NR^{8}R^{9}, CO_{2}H, Ar^{1} o A^{1}; o R^{4} y R^{5} están unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 8 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y de los cuales 1, 2 ó 3 átomos de anillo pueden seleccionarse de restos N, O, S, SO o SO_{2}, anillo que puede estar sustituido con oxo: Ar^{1}; A^{1}; alquilo C_{1-6}-Ar^{1}; alquilo C_{1-6}-A^{1}; (CH_{2})_{0-3}N(alquilo C_{1-4})_{2}; u otro anillo de 5-6 átomos de anillo de los cuales 1, 2 ó 3 pueden seleccionarse de N, O, S, pudiendo estar dicho otro anillo sustituido con alquilo C_{1-6} sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo OR^{8}, NR^{8}R^{9} o CO_{2}H: R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo, amino, monoalquilo C_{1-6} o dialquilo C_{1-6} en el que los grupos alquilo pueden estar unidos para formar un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que puede contener un grupo O, S, NH o NCH_{3}:
- \quad
- R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; (CH_{2})_{0-3}(cicloalquilo C_{3-8}); o un grupo alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} sustituido con 1-3 átomos de flúor, OR^{8}, NR^{8}R^{9}, CO_{2}H, Ar^{1} o A^{1}; o un grupo COAr^{1} o SO_{2}NR^{8}R^{9} o (CO)_{2}NR^{8}R^{9}.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es C-C_{t}H_{2t}X^{2} y B es S.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que A es S y B es
C-C_{t}H_{2t}X^{2}.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar es fenilo, naftilo, indolilo,
tetrahidronaftilo, piridilo o N-óxidos del mismo, furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazolilo,
triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiodiazolilo o
quinonilo, opcionalmente sustituido con un grupo Q^{1}, Q^{2} o
Q^{3} según lo definido en la reivindicación 1.
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es
en el que m' + p' es 0, 1, 2, 3 ó
4, preferiblemente 1 ó 2, la línea discontinua representa un enlace
opcional y J es CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o NH, pudiendo estar
dicho grupo de fórmula anterior opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos metilo o átomos de
flúor.
6. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es C(O)OR^{10} o
C(O)NR^{10}R^{11} en los que R^{10} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{11} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}.
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 0, 1 ó 2.
8. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en la que t es 0,1 ó 2.
9. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que X^{1} es hidrógeno, metoxilo,
alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-alcoxilo
C_{1-6}, carboxilo,
C(OH)HCH_{2}NH(alquilo
C_{1-6}); o (i) un resto que contiene al menos un
anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, de los
cuales hasta 4 pueden seleccionarse de O, N o S, de los cuales no
más de uno puede ser O o S y cuando N está presente puede ser un
N-óxido del mismo; anillo que puede estar sustituido con alquilo
C_{1-6}, arilo C_{4-10}, aril
C_{4-10}-alquilo
C_{1-6}, flúor o cloro; (ii) un anillo no
aromático de 3 a 8 átomos de anillo, de los cuales hasta 4 pueden
seleccionarse de O, N o S y anillo que puede estar sustituido con
uno o varios grupos seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alcoxilo C_{1-6}, oxo, hidroxilo o tautómeros de
los mismos; (iii) CONR^{4}R^{5}; o (iv) NR^{6}R^{7}, en el
que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son según lo definido en la
reivindicación 1.
10. El compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m + p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1 ó 2; t es 0, 1 ó
2;
- \quad
- Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son según lo definido en la reivindicación 1; y
- \quad
- X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-2})metilo, C(OH)HCH_{2}NH(alquilo C_{1-6});
- \quad
- o (i) un resto que contiene al menos un anillo aromático y tiene 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, de los cuales de 0 a 4 pueden ser heteroátomos de N, O o S, de los cuales como máximo 1 será O o S y cuando N está presente puede ser un N-óxido del mismo; grupo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{4-10}, aril C_{4-10}-alquilo C_{1-6}, flúor o cloro;
- \quad
- o (ii) un anillo no aromático de 3 a 8, preferiblemente de 3, 5 ó 6 átomos de anillo que puede contener un doble enlace y de los cuales hasta 4 átomos de anillo pueden ser un átomo de O, S o N y anillo que puede estar opcionalmente sustituido con L 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} alquenilo C_{2-6}, oxo, hidroxilo o tautómeros de los mismos;
- \quad
- o (iii) CONR^{4}R^{5}:
- \quad
- o (iv) NR^{6}R^{7}, R^{4}R^{5}, R^{6} y R^{7} son según lo definido en la reivindicación 1;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
11. El compuesto según la reivindicación 10 de
fórmula (IIa):
en la que m+p es 0, 1, 2, 3 ó 4; t
es 0, 1 ó 2; U es hidrógeno, carboxilo, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-2})metilo o
C(OH)HCH_{2}NH(alquilo
C_{1-6});
- \quad
- Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son según lo definido en la reivindicación 1; y
- \quad
- X^{2} es hidrógeno, hidroxilo, morfolinilo o NR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} son según lo definido en la reivindicación 1;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (III):
en la que m + p, n, X^{1},
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son según lo definido en la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. El compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de:
ácido
6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
trifluoroacetato de
3-{[[(2-carboxi-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il)acetil(metil)amino]metil}-1-metilpiperidinio;
ácido
4-bencil-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
trifluoroacetato de
3-[(2-carboxi-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il)metil]piridinio;
trifluoroacetato de
1-[2-(2-carboxi-6-ciclohexil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-4-il)etil]pirrolidinio;
ácido
6-ciclohexil-4-metil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclopentil-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
trifluoroacetato de
[2-carboxi-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-3-il]-N-[(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)metil]metanaminio;
ácido
3-[(bencilamino)metil]-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-3-[(dimetilamino)metil]-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
6-bencil-4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(isobutilamino)metil]-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-
oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-N-metil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxamida;
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-N-(etilsulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxamida;
ácido
6-ciclohexil-5-(3-furil)-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-metil-5-(1,3-oxazol-5-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
4-ciclohexil-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
4-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-fluorofenil)-4-[2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-clorofenil)-4-[2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]
pirrol-2-carboxílico;
pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-{2-[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-{2-[metilpiperidin-4-il)amino]-2-oxoetil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-{metil[(1-metilpiperidin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]
pirrol-2-carboxílico;
pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-clorofenil)-6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-[4-(benciloxi)fenil]-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-metilfenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-(4-formilfenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-formilfenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(3-formilfenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-car-
boxílico;
boxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5(3-furil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(6-metoxipirin-3-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-[2-(dimetilamino-2-oxoetil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
6-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(3-metoxifenil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
3-{[bencil(metil)amino]metil}-6-ciclohexil-4-(metoximetil)-5-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-metil-3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(dimetilamino)metil]-4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(dimetilamino)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil-3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(isopropilamino)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
5-(4-clorofenil)-6-ciclohexil-3-[(isobutilamino)metil]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico;
ácido
4-ciclohexil-6-(2-{metil[1-metilpiperidin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
14. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en un tratamiento.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la
hepatitis C en un ser humano o animal.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16, que comprende además uno o más de otros agentes
para el tratamiento de infecciones virales tales como un agente
antiviral, o un agente inmunomodulador tal como interferón \alpha,
\beta o \gamma.
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