ES2291690T3 - Derivados de furopiridina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que Y es CH o N; Ar1 es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C1-C3), halo, OH, CF3, CN, NO2 y alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF3; Ar2 es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO2, CF3, alcoxi (C1-C6), NR1R1, S(O)2R2, C(O)R3 y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con R4; R1 se selecciona de H, S(O)2N[alquilo (C1-C3)]2, S(O)2NH-alquilo (C1-C3), C(O)-alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR5R5 y alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C1-C3), con la condición de que en cualquier grupo NR1R1 cuando un R1 sea S(O)2N[alquilo (C1-C3)]2, S(O)2NH-alquilo (C1-C3) o C(O)-alquilo (C1-C3), entonces el otro R1 debe ser distinto de S(O)2N[alquilo (C1-C3)]2, S(O)2NH-alquilo (C1-C3) o C(O)-alquilo (C1-C3); R2 se selecciona de alquilo (C1-C3), pirrolidinilo y NH-alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH; R3 se selecciona de alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C1-C3) o N[alquilo (C1-C3)]2; R4 se selecciona de OH, CN, CF3, alcoxi (C1-C3), C(O)NR5R5, NR5R5 y piperidinilo; y R5 se selecciona de H, alquilo (C1-C3), C(O)-alquilo (C1-C3), S(O)2-alquilo (C1-C3) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR5R5 cuando un R5 sea C(O)-alquilo (C1-C3) o S(O)2-alquilo (C1-C3), entonces el otro R5 debe ser distinto de C(O)-alquilo (C1-C3) o S(O)2-alquilo (C1-C3); y excluyendo (3-amino-6-fenilfuro[2, 3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, (3-amino-6-fenilfuro[2, 3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona y (3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2, 3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de furopiridina y furopirimidina para
el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
La cita D1 (documento DD107287A) y la cita D2
(GEWALD y col.: "3-Amino-furo
[2,3-b]pyridine" JOURNAL FÜR PRAKTISCHE CHEMIE, volumen
318, nº 2, 1976, páginas 313-320) describen
compuestos que están próximos a los compuestos actualmente
reivindicados. Pero ni D1 ni D2 se refieren a actividades
farmacológicas de estos compuestos. En D3 (documento WO01102409A)
se muestran furopirimidinas que presentan actividades
farmacológicas. Sin embargo, las sustancias descritas en este
documento no se usan para el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas, pero sí como antagonistas del receptor A2A.
Esta invención se refiere a compuestos de
furopiridina y furopirimidina novedosos, composiciones farmacéuticas
que contienen tales compuestos y el uso de aquellos compuestos o
composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos.
Una realización de esta invención es un
compuesto de fórmula I
en la
que
- Y
- es CH o N;
- Ar^{1}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};
- Ar^{2}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};
- R^{1}
- se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});
- R^{2}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo, y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
- R^{3}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};
- R^{4}
- se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y
- R^{5}
- se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y
excluyendo
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona
y
(3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Los términos identificados anteriormente tienen
el siguiente significado en todo el documento:
El término "opcionalmente sustituido"
significa que el resto así modificado puede tener de ninguno hasta
al menos el mayor número de sustituyentes indicados. Un
sustituyente puede sustituir cualquier átomo de H en el resto así
modificado con tal que la sustitución sea químicamente posible y
químicamente estable. Cuando hay dos o más sustituyentes en
cualquier resto, cada sustituyente se elige independientemente de
cualquier otro sustituyente y, por consiguiente, puede ser el mismo
o diferente.
Los términos "alquilo
(C_{1}-C_{3})" y "alquilo
(C_{1}-C_{6})" significan un grupo de carbono
saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 3 o
aproximadamente 6 átomos de C, respectivamente. Tales grupos
incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y similares.
Los términos "alcoxi
(C_{1}-C_{3})" y "alcoxi
(C_{1}-C_{6})" significan un grupo de carbono
saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 3 o
aproximadamente 6 átomos de C, respectivamente, estando dicho grupo
de carbono unido a un átomo de O. El átomo de O es el punto de unión
del sustituyente alcoxi al resto de la molécula. Tales grupos
incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi y similares.
El término "halo" significa un átomo
seleccionado de Cl, Br, F.
Si Ar^{1} y/o Ar^{2} es piridilo, el (los)
anillo(s) de piridilo pueden estar unidos a la molécula
central de cualquier átomo de C disponible.
Si cualquier grupo R o cualquier sustituyente es
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, el anillo puede estar
unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de C o N
disponible.
NR^{1}R^{1} y NR^{5}R^{5} significan en
cada caso que cada grupo R^{1} o grupo R^{5}, respectivamente,
se selecciona independientemente del otro de manera que pueden ser
iguales o pueden ser diferentes. Por tanto, en cada grupo
N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, cada uno
de los dos grupos alquilo se selecciona independientemente del otro
de manera que pueden ser iguales o pueden ser diferentes.
Si (O) está en una fórmula significa =O; es
decir, un doble enlace del átomo de oxígeno al átomo de C al que
está unido.
Si un anillo fenilo o piridilo está sustituido
con uno o más sustituyentes, el (los) sustituyente(s) pueden
unirse al anillo de fenilo en cualquier átomo de C disponible. Si
hay más de 1 sustituyente en un anillo, cada uno se selecciona
independientemente del otro de manera que pueden ser iguales o
diferentes.
En la tabla 2 se muestran compuestos
representativos de fórmula I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos mostrados en la tabla 1 no forman
parte de la invención como se reivindica.
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- \text{*}
- Los datos de HPLC - espectros de masas por electropulverización (HPLC/ ES-MS) enumerados en la tablas 1 y 2 se obtuvieron usando un Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un conjunto de detectores de longitud de onda variable a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas de trampa iónica Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Los espectros se barrieron de 120-1200 uma usando un tiempo de iones variable según el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó un gradiente de elución de B del 10% al 95% durante 3,5 minutos a una velocidad de flujo de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final de B al 95% de 0,5 minutos. El tiempo de ejecución total fue de 6,5 minutos. Todas las estructuras de los compuestos concuerdan con los datos analíticos presentados.
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(Tabla pasa a página
siguient)
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Las estructuras de los compuestos de las tablas
1 y 2 se corresponden con los nombres de los compuestos de la IUPAC
de a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden contener
uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y
naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de
carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración
(R) o (S) o configuración (R,S). En ciertos
casos, la asimetría también puede estar presente debido a la
rotación limitada alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el
enlace central contiguo a dos anillos aromáticos sustituidos de los
compuestos especificados. Los sustituyentes en un anillo también
pueden estar presentes tanto en la forma cis como trans, y un
sustituyente en un doble enlace puede estar presente tanto en la
forma =Z como =E. Se pretende que todas estas configuraciones (que
incluyen enantiómeros y diaestereómeros), estén incluidas dentro
del alcance de la presente invención. Compuestos preferidos son
aquellos con la configuración absoluta del compuesto de esta
invención que produce la actividad biológica más deseable. Dentro
del alcance de la presente invención también están incluidos
isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas
racémicas de los compuestos de esta invención. La purificación de
dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede
realizarse mediante técnicas habituales conocidas en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos también están dentro del alcance de esta invención. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal
inorgánica u orgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la
presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col.
"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:
1-19, 1977.
Sales representativas de los compuestos de esta
invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales
de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos
o bases inorgánicos u orgánicos mediante medios muy conocidos en la
técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácidos incluyen
acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato,
tiocianato, tosilato y undecanoato.
Sales de bases incluyen sales de metales
alcalinos tales como sales de potasio y sodio, sales de metales
alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, y sales de
amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior
tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y
dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo
y otros.
En general, los compuestos de esta invención
pueden prepararse mediante técnicas habituales conocidas en la
técnica, mediante procedimientos conocidos análogos a ellas y/o
mediante procedimientos descritos más adelante que usan materiales
de partida que o están comercialmente disponibles o pueden
producirse según procedimientos químicos rutinarios
convencionales.
El procedimiento particular que va a utilizarse
en la preparación de los compuestos de esta invención depende del
compuesto específico deseado. Tales factores como la selección de Y,
o los grupos Ar, y los sustituyentes específicos posibles en
diversas localizaciones en la molécula, cada uno desempeña un papel
en la ruta que va a seguirse en la preparación de los compuestos
específicos de esta invención. Estos factores se reconocen
fácilmente por un experto en la materia.
Los compuestos de la presente invención se
preparan generalmente según el esquema de reacción 2 y el esquema de
reacción 3.
Cuando las siguientes abreviaturas se usan en
este documento, tienen el siguiente significado:
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- Et_{2}O
- éter dietílico
- EtOH
- etanol
- HPLC/ES-MS
- cromatografía líquida de alta resolución -espectroscopía de masas por electropulverización
- EM/CL
- espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
- MeOH
- metanol
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- T_{r}
- tiempo de retención (HPLC)
- R_{f}
- factor de retención en CCF
- ta
- temperatura ambiente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- CCF
- cromatografía en capa fina
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El procedimiento general del esquema de reacción
1 a través del producto intermedio (5) se describe en Paine, J.B.
J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 351. Por analogía al
procedimiento de Paine, este procedimiento puede usarse para la
preparación de los compuestos precursores (5) en el esquema de
reacción 1 de a continuación, en el que X es CH_{2}, O o
-N(Me), y Ar representa un anillo de fenilo sustituido o
piridilo sustituido.
Esquema de reacción
1
Ar^{1} = fenilo opcionalmente
sustituido o piridilo opcionalmente
sustituido.
Generalmente, el etanol y el éter se mezclan con
etóxido sódico y se enfrían hasta 0ºC. Entonces se añaden una
cetona cíclica (1) y formiato de etilo (2) y se dejan reaccionar a
temperatura ambiente para formar la sal de hidroximetilencetona
(3), pudiéndose facilitar su aislamiento usando éter. Entonces, la
sal (3) se mezcla con cianoacetamida (4) en agua y acetato de
piperidina y se lleva a reflujo con ácido acético para dar la
piridona (5). Se añaden la haloarilcetona (6) apropiada y carbonato
de potasio a la piridona (5) en DMF y la mezcla se calienta bajo
argón para dar los compuestos la en la tabla 1.
A continuación se describe un ejemplo específico
de esta preparación.
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(Compuesto 1a del esquema de reacción 1 en el
que X es CH_{2} y Ar^{1} es
2,5-diMeO-Ph-)
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Etapa
1
En un matraz de 100 ml se colocaron 5 ml de EtOH
y 30 ml de Et_{2}O. A éste se añadió NaOEt (1,78 g, 26,1 mmol, 1
equiv) y el matraz se enfrió hasta 0ºC cuando se añadió
ciclohexanona (1) (X es CH_{2}, 2,56 g, 26,1 mmol, 1 equiv).
Después de 10 minutos se añadió gota a gota formiato de etilo (2,03
g, 27,4 mmol, 1,05 equiv), se eliminó el baño de hielo y la mezcla
se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente.
Entonces la mezcla se diluyó con suficiente
Et_{2}O para llenar el matraz y los sólidos se filtraron.
Entonces, los sólidos se aclararon con Et_{2}O (100 ml) y se
secaron a alto vacío a 50ºC durante 30 minutos para eliminar
cualquier Et_{2}O residual. Se aislaron 2,57 g (17,3 mmol, 63%)
del producto deseado como un sólido blanco. RMN ^{1}H (D_{2}O)
\delta 8,25 (s, 1H), 2,03 (q, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz de 50 ml se colocó el producto de
la etapa 1 ((3), X es CH_{2}, 2,0 g, 13,5 mmol, 1 equiv) y
cianoacetamida (4) (1,24 g, 14,7 mmol, 1,09 equiv) en 10 ml de agua
y 1 ml de acetato de piperidina (preparado mediante la adición de
7,2 ml de piperidina a una disolución fría de 4,2 ml de ácido
acético en 10,0 ml de agua). Esto se llevó a reflujo durante 3,5 h,
momento en el que se añadieron lentamente 1,5 ml de ácido acético a
la disolución caliente. Esto produjo ebullición vigorosa y
efervescencia. La mezcla se dejó agitar hasta temperatura ambiente
durante toda la noche.
Entonces, los sólidos precipitados se eliminaron
por filtración y se lavaron con agua (30 ml) para proporcionar
solamente 422 mg (2,4 mmol, 18%) del producto deseado como un sólido
blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,26
(s, 1H), 7,87 (s, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,65 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En un vial de 20 ml se colocó el producto de la
etapa 2 ((5), X es CH_{2}, 100,0 mg, 0,57 mmol, 1 equiv) y
K_{2}CO_{3} (87,3 mg, 0,63 mmol, 1,1 equiv) en 4 ml de DMF. Éste
se dejó agitar durante 5 minutos a 40ºC cuando se añadieron 156,2
mg (0,60 mmol, 1,1 equiv) de
2-bromo-1-(2,5-metoxifenil)etanona,
el vial se cerró bajo argón y la reacción se calentó hasta 80ºC
durante toda la noche en una baño de arena.
Entonces, la DMF se eliminó, el residuo se
disolvió en MeOH, se filtró y se purificó adicionalmente mediante
HPLC (MeOH al 10-100%/H_{2}O) para proporcionar
34,7 mg (0,09 mmol, 21%) del compuesto deseado como un sólido
amarillo. RMN ^{1}H (CD_{3}CN) \delta 7,90 (s, 1H), 7,06 (s,
2H), 6,98 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 1,87
(m, 4H); EM/CL Tr =2,87 min; [M+H]^{+} = 353,1.
Los compuestos de la tabla 1 en los que X es O o
N-metilo pueden prepararse de un modo similar usando
tetrahidro-4H-piran-4-ona
o
1-metil-4-piperidinona
para el material de partida de cetona cíclica (1) respectiva.
El procedimiento de referencia de Paine citado
anteriormente también puede usarse por analogía para la preparación
de cada uno de los compuestos intermedios (9) del esquema de
reacción 2 de a continuación que son útiles para preparar los
compuestos de fórmula I en los que Y es CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ar ^{1} = fenilo opcionalmente sustituido \+ \hskip1cm
\+ Ar ^{2} = fenilo opcionalmente sustituido\cr o piridilo
opcionalmente sustituido \+ \+ o piridina opcionalmente
sustituida\cr}
Generalmente, el etanol y el éter se mezclan con
etóxido sódico y se enfrían hasta 0ºC. Entonces se añaden
acetofenona (7) y formiato de etilo (2) y se dejan reaccionar a
temperatura ambiente para formar la sal de hidroximetilencetona
(8), pudiéndose facilitar su aislamiento usando éter. Entonces, la
sal (8) se mezcla con cianoacetamida (4) en agua y acetato de
piperidina y se lleva a reflujo con ácido acético para dar la
piridona (9). Se añadieron la haloarilcetona (6) y carbonato de
potasio a la piridona (9) en DMF y la mezcla se calentó bajo argón
para dar los compuestos lb en la tabla 2. Específicamente, las
haloalquilarilcetonas (6)
2-bromo-3'-metoxiacetofenona
y 2,2',4'-tricloroacetofenona se usaron para
preparar los productos finales del ejemplo 16 y ejemplo 17 en la
tabla 2, respectivamente.
El procedimiento general del esquema de reacción
3 a través del producto intermedio (12) se describe en J. Med.
Chem. 1982, 25, 1145. Este procedimiento se usa para la
preparación de los compuestos precursores (12) en el esquema de
reacción 3 de a continuación, en el que Y es N, Ar^{1} representa
un arillo de fenilo opcionalmente sustituido o piridilo
opcionalmente sustituido y Ar^{2} representa un anillo de fenilo
opcionalmente sustituido o piridina opcionalmente sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ar ^{1} = fenilo opcionalmente sustituido \+ \hskip1cm
\+ Ar ^{2} = fenilo opcionalmente sustituido\cr o piridilo
opcionalmente sustituido \+ \+ o piridina opcionalmente
sustituida\cr}
Generalmente, la benzamidina (10) y el
(etoximetilen)cianoacetato de etilo (11) en DMF se calentaron
bajo argón para dar el producto intermedio (12). La purificación de
éste puede facilitarse lavando con agua y diclorometano. Se
añadieron la haloalquilarilcetona (6) e hidróxido sódico al producto
intermedio (12) en DMF y la mezcla se calentó bajo argón para dar
los compuestos I (Y = N) de la tabla 2.
A continuación se describe un ejemplo específico
de esta preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I del esquema de reacción 3 en el que
Y es N, Ar^{1} es 2,4-dicloro-Ph-
y Ar^{2} es fenilo)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una disolución con agitación de benzamidina
(1,0 g, 8,32 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió
(etoximetilen)cianoacetato de etilo (11) (1,41 g, 8,32 mmol,
1,0 equiv ) bajo argón a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y
se aumentó hasta 105ºC durante 60 h. Entonces, la mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml),
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío.
El residuo se lavó con agua (1 x 60 ml), diclorometano (1 x 60 ml),
luego se secó en la estufa a vacío para obtener el sólido amarillo
claro como producto
(0,77 g, 47%). RMN ^{1}H (CD_{3}CN) \delta 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (t, 2H). CL-EM/EM (MH^{+} = 198).
(0,77 g, 47%). RMN ^{1}H (CD_{3}CN) \delta 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (t, 2H). CL-EM/EM (MH^{+} = 198).
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Etapa
2
A una disolución con agitación de
4-hidroxi-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo
(12) (50 mg, 0,25 mmol, de la etapa 1) y
2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etanona
(85 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv) en N,N-dimetilformamida anhidra
(1,0 ml) se añadió NaOH (30,4 mg, 0,76 mmol, 3,0 equiv). La mezcla
de reacción marrón oscura se agitó a 110ºC durante 12 h. Entonces,
la reacción se vertió en acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El producto en
bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 9,1 mg
(9,3%) del compuesto deseado como sólido amarillo. RMN ^{1}H
(CD_{3}CN) \delta 9,36 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,55
(m, 5H); CL-EM/EM (MH^{+} = 384/386).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
Las
2-halo-1-arilcetonas
(6) usadas en esta invención están o comercialmente disponibles o
pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 4. La
bromación o cloración, usando condiciones habituales, de la
arilmetilcetona correspondiente que se preparó o de arilaldehídos o
ácidos arilcarboxílicos usando transformaciones orgánicas
convencionales da el compuesto (6). A continuación se describe un
ejemplo específico:
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
colocaron 3,0 g de ácido 4-trifluoronicotínico (15,7
mmol, 1 eq) en 100 ml de THF. A éste se añadieron 5,3 ml (3,8 g,
37,7 mmol, 2,4 eq) de trietilamina y 9,8 g (18,8 mmol, 1,2 eq) de
PyBOP. Éste se dejó agitar durante 10 min a temperatura ambiente
cuando se añadieron 2,7 g de ácido de Meldrum (18,8 mmol, 1,2 eq) y
la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche. (18 h).
En este momento se añadieron 30 ml de HCl 1 M
(ac) y la reacción viró inmediatamente de naranja a púrpura.
Entonces, ésta se calentó a durante 18 h virando gradualmente de
púrpura a amarillo. Entonces, la reacción se basificó con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se purificó mediante BIOTAGE (EtOAc al 35%/Hex) para
proporcionar 1,84 g (62%) de
4-trifluorometilnicotinato de metilo del producto
deseado como un aceite incoloro. R_{f} en CCF = 0,57 (EtOAc al
50%:Hex).
Etapa
2
En un matraz de 100 ml se colocaron 1,84 g (9,7
mmol, 1 eq) de 4-trifluorometilnicotinato de metilo
en 25 ml de HCI 1 M en CH_{3}COOH. Entonces, a éste se añadieron
1,3 g de NCS (9,7 mmol, 1 eq) y la reacción se dejó agitar durante
toda la noche (18 h). Entonces, la mezcla se transfirió a un matraz
Erlenmeyer de 500 ml y a éste se añadieron con agitación 300 ml de
HCl 2 M en Et_{2}O. Esto dio como resultado un precipitado blanco
que entonces se filtró para proporcionar 1,2 g (49%) del clorhidrato
de
2-cloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridinil]etanona
deseado como un sólido blanco. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,21 (s, 1H), 9,02 (d, 1H),
7,94 (d, 1H), 5,19 (s, 2H).
Los compuestos de arilamidina (10) se compraron
de fuentes comerciales o se prepararon a partir de material de
partida fácilmente disponible tal como arilnitrilos, ácidos
arilcarboxílicos y arilaldehídos mediante transformaciones orgánicas
habituales tales como aquellas descritas en Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2002, 12,
1522-1515, J. Medicinal Chemistry
1990, 33 (4), 1230-1241.
Las variaciones de los compuestos de la
invención pueden prepararse fácilmente usando los procedimientos
descritos anteriormente, o mediante otros procedimientos químicos
habituales conocidos en la técnica, empleando materiales de partida
apropiados que están fácilmente disponibles y/o ya se han descrito
en este documento.
La purificación de isómeros de un compuesto de
esta invención, y la separación de dichas mezclas isoméricas, puede
realizarse mediante técnicas habituales conocidas en la técnica.
Generalmente, una sal deseada de un compuesto de
esta invención puede prepararse in situ durante el
aislamiento y purificación final de un compuesto mediante medios
muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, una sal deseada puede
prepararse haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado
en su forma de base libre o ácido libre con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado, o base orgánica o inorgánica adecuada,
respectivamente, y aislando la sal así formada. Por ejemplo, en el
caso de compuestos básicos, la base libre se trata con HCI anhidro
en un disolvente adecuado tal como THF y la sal se aísla como una
sal clorhidrato. En el caso de compuestos ácidos, las sales pueden
obtenerse, por ejemplo, tratando el ácido libre con amoniaco anhidro
en un disolvente adecuado tal como éter y posterior aislamiento de
la sal de amonio. Estos procedimientos son convencionales y serían
fácilmente aparentes para un experto en la materia.
Los compuestos de esta invención pueden
utilizarse para lograr el efecto farmacológico deseado mediante
administración a un paciente en necesidad de los mismos en una
composición farmacéutica apropiadamente formulada. Para el fin de
esta invención, un paciente es un mamífero, incluyendo un ser
humano, en necesidad de tratamiento para la afección o enfermedad
particular. Por tanto, la presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que están compuestas de un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto,
o sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo
farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que es
relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones
coherentes con la actividad eficaz del principio activo de manera
que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no perjudica
los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad
farmacéuticamente eficaz del compuesto es la cantidad que produce
un resultado o ejerce una influencia en la afección particular que
está tratándose. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables muy
conocidos en la técnica usando cualquier forma unitaria de
dosificación convencional eficaz, incluyendo preparaciones de
liberación inmediata, lenta y controlada, por vía oral, parenteral,
tópica, nasal, oftálmica, ótica, sublingual, rectal, vaginal y
similares.
Para administración por vía oral, los compuestos
pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como
cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar,
comprimidos bucodispersables, polvos, disoluciones, suspensiones o
emulsiones, y pueden prepararse según procedimientos conocidos en la
técnica en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las
formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser una cápsula que
puede ser del tipo de gelatina con cubierta dura o blanda común que
contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes
tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de
maíz.
En otra realización, los compuestos de esta
invención pueden prepararse como comprimidos con bases de
comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón
de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga,
almidón de maíz o gelatina, agentes de disgregación pensados para
ayudar en la desintegración y disolución del comprimido tras la
administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón
de maíz y goma guar, goma tragacanto, goma arábiga, lubricantes
pensados para mejorar el flujo de la granulación del comprimido y
para evitar la adhesión del material del comprimido a las
superficies de los troqueles y punzones de formación de pastillas,
por ejemplo talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o
cinc, tintes, colorantes y aromatizantes tales como menta, esencia
de gaulteria o esencia de cereza, pensados para mejorar las cualidad
estéticas de los comprimidos y hacerlos más gratos para el
paciente. Excipientes adecuados para uso en formas farmacéuticas
líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como
agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y
alcoholes de polietileno, bien con o sin la adición de un
tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o
emulsionante. Pueden estar presentes otros diversos materiales como
recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la
unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o
cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el
principio activo en mezcla con un dispersante o humectante, un
agente de suspensión y uno o más conservantes. Dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por
aquellos ya mencionados anteriormente. También puede estar presente
excipientes adicionales, por ejemplo aquellos edulcorantes,
aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina
líquida o una mezcla de aceites vegetales. Emulsionantes adecuados
pueden ser (1) gomas de procedencia natural tales como goma arábiga
y goma tragacanto, (2) fosfoglicéridos de procedencia natural tales
como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
sorbitano, (4) productos de condensación de dichos ésteres
parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de
polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener
edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por
ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite
de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones aceitosas pueden contener un espesante tal como, por
ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las
suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por
ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo; uno o más colorantes; uno o más aromatizantes; y
uno o más edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerina, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un
emoliente y conservante tal como metil y propilparabenos y
aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse parenteralmente, es decir, subcutáneamente,
intravenosamente, intraocularmente, intrasinovialmente,
intramuscularmente o interperitonealmente, como dosificaciones
inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable
con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o
mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa
y disoluciones de azúcares relacionadas, un alcohol tal como
etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como
propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerina tales como
2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol,
éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un
ácido graso, un éster de ácido graso o un glicérido de ácido graso,
o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un
tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un
detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o
emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Ejemplos ilustrativos de aceites que pueden
usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son
aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo,
aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y
aceite mineral. Ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico,
ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Ésteres de
ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y
miristato de isopropilo. Jabones adecuados incluyen sales de
metales alcalinos de ácidos grasos, de amonio y de trietanolamina y
detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo
haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y
acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo,
alquil, aril y olefinsulfonatos, sulfatos y sulfosuccinatos de
alquilo, de olefina, de éter y de monoglicéridos; detergentes no
iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de
ácidos grasos y
poli(oxietilenos-oxipropilenos) u copolímeros
de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros,
por ejemplo,
alquil-beta-aminopropionatos y sales
de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, además
de mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención
contendrán normalmente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente
el 25% en peso del principio activo en disolución. Los conservantes
y tampones también pueden usarse ventajosamente. Con el fin de
minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales
composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene
un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de
aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en tal formulación oscila de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único
componente que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o
más componentes que tienen el HLB deseado.
Ejemplos ilustrativos de tensioactivos usados en
formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácidos grasos
de polietilensorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano y los
aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base
hidrófoba formada por la condensación de óxido de propileno con
propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales
suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos usando
dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales
como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma arábiga; dispersantes o humectantes que
pueden ser un fosfoglicérido de procedencia natural tal como
lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con
un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto
de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de
cadena larga, por ejemplo
heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de
condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un
ácido graso y un hexitol tal como monooleato de
polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de
etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un
anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de
polioxietilensorbitano.
La preparación inyectable estéril también puede
ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Diluyentes y
disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución
de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro sódico y disoluciones
isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean aceites
no volátiles estériles como disolventes o medios de suspensión.
Para este fin puede emplease cualquier aceite no volátil suave que
incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de
inyectables pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico.
Una composición de la invención también puede
administrarse en forma de supositorios para administración rectal
del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a
temperaturas normales pero líquido a la temperatura del recto y por
tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y
polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos
de la presente invención emplea dispositivos de administración
transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden
usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los
compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La
construcción y uso de parches transdérmicos para la administración
de agentes farmacéuticos es muy conocida en la técnica (véase, por
ejemplo, la patente de los EE.UU. número 5.023.252, concedida el 11
de junio de 1991). Tales parches pueden construirse para
administración continua, pulsátil o disponible de agentes
farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para
administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, de
microesferas poliméricas y en gel polimérico que son conocidas en la
técnica.
Puede desearse o ser necesario introducir la
composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de
administración mecánica. La construcción y el uso de dispositivos de
administración mecánica para la administración de agentes
farmacéuticos son muy conocidos en la técnica. Las técnicas directas
para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro
implican normalmente la colocación de un catéter de administración
de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la
barrera hematoencefálica. Un sistema de administración implantable
tal usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas
específicas del cuerpo se describe en la patente de los EE.UU.
número 5.011.472, concedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención también pueden
contener otros componentes de mezcla convencionales
farmacéuticamente aceptables, generalmente denominados en lo
sucesivo vehículos o diluyentes, según sean necesarios o se deseen.
Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales
composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales
componentes y procedimientos incluyen aquellos descritos en la
siguiente bibliografía, incorporándose cada uno de ellos a este
documento como referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of
Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1998,
52(5), 238-311; Strickley, R.G.
"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed
in the United States
(1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999,
53(6), 324-349; y Nema, S. y col.,
"Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA
Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,
51(4), 166-171.
Los componentes farmacéuticos comúnmente usados
que pueden usarse como apropiados para formular la composición para
su ruta de administración prevista incluyen:
Acidificantes (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico,
ácido clorhídrico, ácido nítrico);
alcalinizantes (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, disolución de amoniaco, carbonato de amonio,
dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato de sodio,
carbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado);
propelentes de aerosoles (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono,
CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y
CClF_{3})
agentes de desplazamiento del aire (los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno,
etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio,
clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y
timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido
hipofosforoso, monotioglicerina, galato de propilo, ascorbato
sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato de sodio,
metabisulfito sódico);
aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, polímeros de bloque, caucho natural y sintético,
poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros
de estireno-butadieno);
agentes de tamponamiento (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato
dipotásico, acetato sódico, citrato de sodio anhidro y citrato de
sodio dihidratado)
agentes portadores (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, jarabe de goma arábiga, jarabe
aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao,
jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de
cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro sódico
bacteriostático y agua bacteriostática para inyección)
agentes quelantes (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, edetato de disodio y ácido edético)
colorantes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, FD&C Red nº 3, FD&C Red nº 20, FD&C
Yellow nº 6, FD&C Blue nº 2, D&C Green nº 5, D&C Orange
nº 5, D&C Red nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
agentes clarificantes (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, bentonita);
emulsionantes (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico,
monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano,
monoestearato de polioxietileno 50);
agentes de encapsulación (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, gelatina y acetato ftalato de
celulosa)
aromas (los ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, esencia de anís, esencia de canela, cacao, mentol, aceite
de naranja, esencia de menta piperita y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, glicerina, propilenglicol y sorbitol);
agentes de trituración (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen, pero no
se limitan a, aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva,
aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases de pomadas (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, lanolina, pomada hidrófila, pomada de
polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca,
pomada amarilla y pomada de agua de rosas);
potenciadores de la penetración
(administración transdérmica) (los ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes
mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados,
ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos
saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de
fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y
ureas)
plastificantes (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerina);
disolventes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón,
glicerina, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de
cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para
inyección y agua estéril para irrigación);
agentes de rigidez (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, cera de ésteres
cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera
blanca y cera amarilla);
bases de supositorios (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y
polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10,
oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato
de sorbitano);
agentes de suspensión (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros,
carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín,
metilcelulosa, tragacanto y veegum);
edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol,
propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes de comprimidos (los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio y
talco);
aglutinantes de comprimidos (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, ácido algínico,
carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa,
gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no
reticulada y almidón pregelatinizado);
diluyentes de comprimidos y cápsulas (los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico,
caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, carbonato cálcico precipitado, carbonato sódico, fosfato de
sodio, sorbitol y almidón);
agentes de recubrimiento de comprimidos
(los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa líquida,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato
ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes de compresión directa de
comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
fosfato de calcio dibásico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa
cálcica, celulosa microcristalina, polacrilin potásica,
polivinilpirrolidona reticulada, alginato sódico, almidón glicolato
de sodio y almidón);
deslizantes de comprimidos (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y
talco);
lubricantes de comprimidos (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de
magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc);
opacificantes de comprimidos/cápsulas
(los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de
titanio);
agentes de pulido de comprimidos (los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba y cera
blanca);
espesantes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina);
agentes de tonicidad (los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro sódico);
agentes de aumento de la viscosidad (los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita,
carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, alginato sódico y tragacanto); y
humectantes (los ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de
sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol y estearato de
polioxietileno).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cree que un experto en la materia, utilizando
la información precedente, puede utilizar la presente invención en
su máximo grado posible. Sin embargo, los siguientes son ejemplos de
formulaciones farmacéuticas que puede usarse en el procedimiento de
la presente invención. Sólo son para fines ilustrativos y no van a
interpretarse de ninguna manera como limitantes de la invención.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas útiles para
administración de los compuestos según la presente invención pueden
ilustrarse del siguiente modo:
Disolución i.v. estéril: una disolución
de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se prepara usando
agua inyectable estéril y el pH se ajusta, si fuera necesario. La
disolución se diluye para administración a 1-2 mg/ml
con dextrosa al 5% estéril y se administra como una infusión i.v.
durante 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración
i.v.: una preparación estéril puede prepararse con (i)
100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención
como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de
citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de dextrano
40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable
estéril o 5% de dextrosa hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml,
que además se diluye con solución salina o 5% de dextrosa hasta
0,2-0,4 mg/ml, y se administra o como bolo i.v. o
mediante infusión i.v. durante 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: la siguiente
disolución o suspensión puede prepararse para inyección
intramuscular:
50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado
de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica
4 mg/ml de TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro sódico
9 mg/ml de alcohol bencílico
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas de cubierta dura: se prepara un
gran número de cápsulas unitarias llenando cada una de las cápsulas
habituales de galantina dura de dos piezas con 100 mg de principio
activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de
estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda: una mezcla
de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja,
aceite de algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por
medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida
para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del
principio activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El principio
activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina
y sorbitol para preparar una mezcla médica miscible en agua.
Comprimidos: se prepara un gran número de
comprimidos mediante procedimientos convencionales de tal manera
que la unidad de dosificación era de 100 mg de principio activo, 0,2
mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio,
275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de
lactosa. Los recubrimientos acuosos y no acuosos adecuados pueden
aplicarse para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la
estabilidad o retrasar la absorción.
Comprimidos/cápsulas de liberación
inmediata: éstos son formas de dosificación oral sólidas
preparadas mediante procedimientos convencionales y novedosos.
Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la inmediata
disolución y administración de la medicación. El principio activo se
mezcla en un líquido que contiene un componente tal como azúcar,
gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en
comprimidos o comprimidos oblongos sólidos mediante secado por
pulverización y técnicas de extracción en estado sólido. Los
compuestos de fármaco pueden comprimirse con azúcares y polímeros
viscoelásticos y termoplásticos o componentes efervescentes para
producir matrices porosas previstas para liberación inmediata sin la
necesidad de agua.
Los compuestos descritos anteriormente,
incluyendo sales de los mismos y composiciones de los mismos, pueden
usarse para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos.
Este procedimiento comprende administrar a un mamífero en necesidad
del mismo, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de
esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que es eficaz para tratar el trastorno. Trastornos
hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos
tales como cánceres de mama, del tracto respiratorio, de cerebro,
de los órganos reproductores, del tracto digestivo, tracto urinario,
ocular, hígado, piel, cabeza y cuello, de tiroides, paratiroideo y
sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen
linfomas, sarcomas y leucemias.
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se
limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo,
carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in
situ.
Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio
incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar de células
pequeñas y células no pequeñas, además de adenoma bronquial y
blastoma pleuropulmonar.
Ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero
no se limitan a, glioma del tronco encefálico e hipotalámico,
astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma,
además de tumor neuroectodérmico y pineal.
Tumores de los órganos reproductores masculinos
incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular.
Tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se
limitan a, cáncer de endometrio, cervical, de ovarios, vaginal y
vulvar, además de sarcoma del útero.
Tumores del tracto digestivo incluyen, pero no
se limitan a, cáncer anal, de colon, colorrectal, de esófago, de
vesícula, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de
la glándula salivar.
Tumores del tracto urinario incluyen, pero no se
limitan a, cáncer de vejiga, de pene, de riñón, de la pelvis renal,
del uréter y de la uretra.
Cánceres oculares incluyen, pero no se limitan
a, melanoma y retinoblastoma intraocular.
Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no
se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células del
hígado con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma
(carcinoma de vías biliares intrahepáticas) y colangiocarcinoma
hepatocelular mixto.
Cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a,
carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma
maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no
melanoma.
Cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se
limitan a, cáncer de laringe/hipofaríngeo/nasofaríngeo/orofaríngeo y
cáncer de los labios y la cavidad bucal.
Linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma
relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de células T
cutáneas, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso
central.
Sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma
de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno,
linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Leucemias incluyen, pero no se limitan a,
leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia
linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de
células peludas.
Estos trastornos se han caracterizado bien en
seres humanos, pero también existen con una etiología similar en
otros mamíferos y pueden tratarse mediante la administración de
composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención puede ilustrarse, por ejemplo, por su actividad in
vitro en el ensayo de proliferación celular tumoral in
vitro descrito más adelante. El enlace entre la actividad en
los ensayos de proliferación celular tumoral in vitro y la
actividad antitumoral en el contexto clínico se ha establecido muy
bien en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol
(Silvestrini y col. Stem Cells 1993, 11(6),
528-35), taxotere (Bissery y col. Anti Cancer
Drugs 1995, 6(3), 339) e inhibidores de la topoisomerasa
(Edelman y col. Cancer Chemother, Pharmacol. 1996,
37(5), 385-93) se demostró con el uso de
ensayos proliferación tumoral in vitro.
El siguiente ensayo es uno de los procedimientos
por los que puede determinarse la actividad del compuesto referente
al tratamiento de los trastornos identificados en este
documento.
El ensayo de proliferación celular tumoral
adherente usado para probar los compuestos de la presente invención
implica una lectura llamada Cell Titre-Glo
desarrollada por Promega (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell
Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell
growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, y
Crouch, SP y col., "The use of ATP bioluminescence as a measure of
cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological
Methods 1993, 160, 81-88).
Células H460 (carcinoma de pulmón, compradas de
ATCC) se siembran en placas de 96 pocillos a 3000 células/pocillo
en medios completos con suero bovino fetal al 10% y se incuban 24
horas a 37ºC. 24 h después de la siembra, los compuestos de prueba
se añaden a un intervalo de concentración final de 10 nM a 20 M en
diluciones consecutivas a una concentración de DMSO final del 0,2%.
Las células se incuban durante 72 horas a 37ºC en medios de
crecimiento completo después de la adición del compuesto. Usando el
kit de ensayo luminiscente Cell Titer Glo de Promega se determina
el número de células viables/pocillo mediante medición de la señal
luminiscente basada en la cantidad de ATP intracelular contenido en
las células. Los valores leídos a una incubación de 24 horas se
restan como día 0. Para la determinación de las CI_{50} puede
usarse un análisis de regresión lineal para determinar la
concentración de fármaco que da como resultado una inhibición del
50% de la proliferación celular usando este formato de ensayo.
Compuestos representativos de la presente invención mostraron una
inhibición significativa de la proliferación celular tumoral en
este ensayo.
La dosificación eficaz de los compuestos de esta
invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada
indicación deseada basándose en las técnicas de laboratorio
anteriores y otras habituales conocidas para evaluar compuestos
útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos,
mediante pruebas de toxicidad habituales y mediante ensayos
farmacológicos habituales para la determinación del tratamiento de
las afecciones anteriormente identificadas en mamíferos y comparando
estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que
se usan para tratar estas afecciones. La cantidad del principio
activo que va a administrarse en el tratamiento de uno de estas
afecciones puede variar ampliamente según tales consideraciones
como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada,
el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el
sexo del paciente tratado y la naturaleza y la importancia de la
afección tratada.
La cantidad total del principio activo que va a
administrarse oscilará generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg
a aproximadamente 200 mg/kg, y preferentemente de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Una
dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 1500 mg de principio activo, y puede administrarse
una o más veces por día. La dosificación diaria para administración
mediante inyección, que incluye inyecciones intravenosas,
intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas
de infusión será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso
corporal total. La pauta posológica de dosificación rectal diaria
será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La
pauta posológica de dosificación vaginal diaria será
preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta
posológica de dosificación tópica diaria será preferentemente de
0,1 a 200 mg, administrada entre de una a cuatro veces al día. La
concentración transdérmica será preferentemente la requerida para
mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. La pauta posológica
de dosificación por inhalación diaria será preferentemente de 0,01 a
100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, la pauta posológica de
dosificación inicial y de continuación específica para cada paciente
variará según la naturaleza y la gravedad de la afección como se
determina por el médico encargado, la actividad del compuesto
específico empleado, la edad y el estado general del paciente,
tiempo de administración, vía de administración, velocidad de
excreción del fármaco, combinaciones de fármacos y similares. El
modo de tratamiento deseado y el número de dosis de un compuesto de
la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable
o composición del mismo puede establecerse por aquellos expertos en
la materia usando pruebas de tratamiento convencionales.
Los compuestos o composiciones de esta invención
pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en
combinación con uno o varios agentes farmacéuticos en los que la
combinación no produce efectos adversos inaceptables. Por ejemplo,
el compuesto de esta invención puede combinarse con agentes
antihiperproliferativos u otros agentes de indicación conocidos y
similares, además de con mezclas y combinaciones de los mismos.
Agentes antihiperproliferativos opcionales que
pueden añadirse a o administrarse junto con un compuesto o
composición de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los
compuestos enumerados en las pautas posológicas de fármacos para
quimioterapia del cáncer en la 11ª edición del índice Merck, (1996),
que por este documento se incorpora como referencia. Estos
compuestos incluyen asparaginasa, bleomicina, carboplatino,
carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida,
citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina,
doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido,
5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea,
ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina,
6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C,
mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno,
estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina,
vincristina y vindesina.
Otros agentes antihiperproliferativos adecuados
para uso con esta invención incluyen, pero no se limitan a,
aquellos compuestos reconocidos por usarse en el tratamiento de
enfermedades neoplásicas en Goodman y Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor
Molinoff y col., publicado por McGraw-Hill, páginas
1225-1287, (1996), tales como aminoglutetimida,
L-asparaginasa, azatioprina,
5-azacitidina, cladribina, busulfán,
dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodeoxicitidina,
docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol,
5-fluorodeoxiuridina, monofosfato de
5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina,
fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona,
idarrubicina, interferona, acetato de medroxiprogesterona, acetato
de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina,
N-fosfonoacetil-L-aspartato
(PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de
testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para uso con esta
invención incluyen, pero no se limitan a, otros agentes
anticancerígenos tales como epotilona, irinotecán, raloxifeno y
topotecán.
Se cree que un experto en la materia, utilizando
la información precedente, puede utilizar la presente invención en
su máximo grado posible.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
- Y
- es CH o N;
- Ar^{1}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};
- Ar^{2}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};
- R^{1}
- se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});
- R^{2}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
- R^{3}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};
- R^{4}
- se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y
- R^{5}
- se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y
excluyendo
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona
y
(3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es CH.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
Ar^{1} es piridilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
8. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que
Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto de la reivindicación 4 en el
que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que Y es N.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{1} es piridilo opcionalmente sustituido.
14. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
16. Un compuesto de la reivindicación 12 en el
que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
17. Un compuesto de la reivindicación 12 en el
que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
18. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
19. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
20. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno fenilo sustituido.
21. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{1} es fenilo sustituido con al menos 1 sustituyente
seleccionado de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH,
CF_{3}, CN o alquilo (C_{1}-C_{3}), estando
dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3}.
22. Un compuesto de la reivindicación 11 en el
que Ar^{2} está sustituido con al menos 1 sustituyente
seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1},
S(O)_{2}R^{2,} C(O)R^{3} y alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{4}.
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I
en la
que
- Y
- es CH o N;
- Ar^{1}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};
- Ar^{2}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};
- R^{1}
- se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});
- R^{2}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
- R^{3}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};
- R^{4}
- se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y
- R^{5}
- se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y
excluyendo
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona
y
(3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Uso de un compuesto que tiene la fórmula
en la
que
- Y
- es CH o N;
- Ar^{1}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};
- Ar^{2}
- es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};
- R^{1}
- se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});
- R^{2}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
- R^{3}
- se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};
- R^{4}
- se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y
- R^{5}
- se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y
excluyendo
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
(3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona
y
(3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable
para la preparación de un medicamento para
tratar un trastorno hiperproliferativo.
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