ES2290957T3 - Instalacion de desactivacion de contaminantes virales presentes en productos sanguineos. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE INACTIVACION DE PARVOVIRUS PRESENTES EN UN PRODUCTO SANGUINEO, EN EL CUAL SE SOMETE EL PRODUCTO SANGUINEO A UNA O VARIAS EMISIONES DE RADIACION ULTRAVIOLETA DE TIPO C.
Description
Instalación de desactivación de contaminantes
virales presentes en productos sanguíneos.
La presente invención se refiere a una
instalación de desactivación física de contaminantes virales
presentes en productos sanguíneos, especialmente la sangre total,
el plasma, líquidos donde se hallan los compuestos celulares de la
sangre y los derivados sanguíneos como los factores de coagulación
(factor VIII, factor IX, factor de von
Willebrand, . . .), el fibrinógeno, la fibronectina, las inmunoglobinas, la albúmina, . . . incluidos los productos no naturales obtenidos por genio biológico, comprendiendo dicha instalación las características técnicas indicadas en las reivindicaciones.
Willebrand, . . .), el fibrinógeno, la fibronectina, las inmunoglobinas, la albúmina, . . . incluidos los productos no naturales obtenidos por genio biológico, comprendiendo dicha instalación las características técnicas indicadas en las reivindicaciones.
La utilización de productos sanguíneos con fines
terapéuticos o no terapéuticos requiere técnicas de purificación
que permitan obtener productos de una alta pureza, a ser posible
desprovistos de contaminantes, sobre todo de contaminantes
virales.
En los productos sanguíneos, los contaminantes
virales pueden ser virus con cubierta (VIH, virus de la hepatitis
B, C, D, E, G) o sin cubierta (virus de la hepatitis A, parvovirus,
. . .).
Hace ya bastantes años que diferentes instancias
internacionales o nacionales han establecido normas cada vez más
severas para la preparación de productos sanguíneos para impedir su
aplicación a fines terapéuticos o no terapéuticos cuando los mismos
presentan contaminantes virales (Directivas del Consejo 65/65 EEC,
75/319 EEC y 89/381 EEC).
A nivel europeo, las normas CPMP (CPMP/BWT
268/95 y 269/95) establecen el uso de ciertos tratamientos contra
virus con cubierta o sin cubierta.
En dichos documentos se hace mención especial al
hecho de que una etapa de desactivación mediante calor (seco o
vapor) o mediante pasteurización en la preparación de los factores
de coagulación es eficaz contra el virus de la hepatitis A, pero
sería poco eficaz contra otros virus sin cubierta, en particular los
parvovirus.
Por el contrario, un tratamiento que incluya una
etapa de desactivación química (mediante el añadido de
disolventes-detergentes) es eficaz contra los virus
con cubierta, pero ineficaz para el tratamiento de los virus sin
cubierta.
Se conoce así mismo el uso de ciertos agentes
químicos como la beta-propiolactona, que es eficaz
en el tratamiento de los virus sin cubierta, pero que presenta el
inconveniente de que modifica las proteínas tratadas.
Se sabe igualmente que ciertos tratamientos
prolongados mediante la modificación del pH por debajo del pH 4, o
el añadido de proteasas, permite una activación de ciertos virus sin
cubierta como los parvovirus. No obstante, dichos tratamientos
modifican igualmente la configuración y la estructura de las
proteínas tratadas.
Por consiguiente, se sabe que a día de hoy la
mayoría de las etapas de tratamiento físico-químicas
susceptibles de ser utilizadas para obtener una desactivación
viral de productos sanguíneos son o bien altamente tóxicas, o bien
afectan de manera inaceptable la configuración de las proteínas
tratadas, o bien son ineficaces para el tratamiento de los virus
sin cubierta, en particular los parvovirus.
Los parvovirus son pequeños virus sin cubierta,
con ADN, que infectan a numerosas especies animales, entre ellas al
ser humano (Handbook of Parvoviruses, Vol. 1, pág.
1-30, Desinfection, Sterilization and Preservation,
Fourth Edition, Seymour S. Block, Ed. Lea & Febiger,
Philadelphia-London). Son endémicos por naturaleza y
causan una gran variedad de enfermedades, cuya aparición depende en
gran manera del estado de desarrollo del huésped.
Entre ellos, el parvovirus B19 es el único
miembro de la familia de las Parvovíridae del que se sabe que es
patógeno para el ser humano. De igual modo, el parvovirus Murino H1
puede igualmente contaminar al ser humano.
La infección por parvovirus B19 en seres humanos
sanos puede ser asintomática o inducir enfermedades benignas (por
ejemplo, el eritema infeccioso en los niños).
Por el contrario, en pacientes inmunodeficientes
o aquejados de desórdenes sanguíneos puede conducir a anemias
crónicas y a aplasias transitorias que pueden estar asociadas a
anemias hemolíticas.
Pasando a través de la placenta, puede provocar
la muerte intrauterina. Presenta un notable tropismo para las
líneas eritroides de células preogenitrices hematopoyéticas
humanas.
Una reciente encuesta epidemiológica ha mostrado
que el 50 al 60% de la población adulta francesa y el 36% de los
niños de 1 a 15 años tienen una serología parvoviral positiva.
La presencia de ADN viral ha sido puesta en
evidencia por amplificación genética (PCR) en un cierto número de
lotes de concentrados de factor VIII purificados, sean cuales sean
los procesos de desactivación viral empleados.
Esto ha sido confirmado por la detección de
serología b19^{+}, sin signo clínico, en el 85% de los niños
hemofílicos que no habían recibido desde un nacimiento más que
concentrado de factor VIII altamente purificado (FVIII THPSD),
utilizado en Francia desde 1988, y exento de toda contaminación por
virus con cubierta (VIH, HBV, HCV) (Y. Lauriau et al.,
1^{er} congreso de la Sociedad Francesa de Transfusión
(1994)).
Esta observación muestra claramente que, sin
nuevos métodos de desactivación viral destinados a la eliminación
selectiva de los parvovirus, en particular del parvovirus B19 de los
productos sanguíneos, la probabilidad de contaminación es
elevada.
Los parvovirus son extremadamente resistentes,
incluso a alta temperatura. Sus propiedades de hemaglutinación y
su potencial infectivo no se ven afectados por por tratamientos
químicos como el cloroformo, diferentes ácidos, y la mayoría de
ellos son resistentes a digestiones enzimáticas por RNase, DNAse,
papaína y tripsina.
En la solicitud internacional de patente
WO95/00631 se describe un proceso de desactivación viral de
productos sanguíneos que supone el añadido a estos productos
sanguíneos de productos fotoactivables por rayos UVA y que se
volverían tóxicos para los virus presentes en estos productos
sanguíneos. Dicho proceso incluye una etapa que permite aislar
estos reactivos tóxicos de los productos sanguíneos de manera que
éstos no resulten contaminados por dichos agentes tóxicos.
Entre estos agentes tóxicos debe hacerse mención
especial al psoraleno.
No obstante, este proceso presenta el
inconveniente de que no se puede garantizar que los productos
sanguíneos tratados se hallen totalmente desprovistos de dichos
agentes fotoactivables, que serían susceptibles de desnaturalizar
y/o desactivar los productos sanguíneos tratados y provocar
toxicidad en seres humanos o en animales cuando se los reinyecta de
forma repetitiva, incluso en pequeñas dosis, junto con los productos
sanguíneos tratados.
Se sabe igualmente que es posible esterilizar un
gran número de productos sometiéndolos a rayos ultravioleta. En
concreto, gracias al documento "Sterilization By Ultraviolet
Radiation" (chapter 31, IL SHECHMEISTER), se sabe que los rayos
ultravioleta son capaces de destruir contaminantes como los virus,
micoplasmas, bacterias y hongos. Dichos rayos se pueden utilizar
sobre todo en medios como los gases o los líquidos.
En el documento WO94/03054 se describe un
proceso de desactivación de microorganismos presentes en los
productos sanguíneos, proceso que comprende el añadido a estos
productos de 8-metoxipsoraleno, seguido de una
exposición de dichos productos a los rayos UV (180
nm-400 nm), con el fin de volver activo el
8-metoxipsoraleno.
En el documento WO94/28120 se describe un
proceso de desactivación viral de productos sanguíneos que comprende
la exposición de estos productos a los rayos UVC en presencia de
compuestos amortiguadores.
En el documento de Hart H. et al. (Vox
Sang 1993; 64: 82-88) se describe la irradiación por
rayos UVC de preparados a base de albúmina y de inmunoglobinas
contaminadas por diferentes tipos de virus, entre ellos los virus
sin cubierta. El equipo utilizado consiste en un emisor UVC y una
botella que contiene el producto en cuestión, así como dosímetros.
La botella se halla sometida a un movimiento rotatorio continuo.
Igualmente, por el documento de Chin S. et
al. (Blood, volumen 86, nº 11, diciembre de 1995, pág.
4331-4336) y por el documento de Marx G. et
al. (Photochemistry and Photobiology, 1996, 63 (11):
541-546), se conoce el tratamiento de los productos
sanguíneos por rayos ultravioleta de tipo C en presencia o en
ausencia de agentes antioxidantes como la rutina, así como la forma
de conseguir la desactivación de virus sin cubierta, especialmente
los parvovirus.
Además, los procesos de desactivación viral del
estado actual de la técnica pueden afectar la integridad y la
actividad de los productos sanguíneos (sobre todo la configuración
tridimensional de factores de coagulación como el factor VIII), y
por consiguiente sus actividades.
Por otra parte, los procesos de desactivación
viral según el estado actual de la técnica presentan a menudo
dificultades en cuanto a su validación, puesto que plantean
problemas de reproducibilidad o de control. En efecto, hay que
modificar algunos parámetros de tratamiento para que puedan
mantenerse con facilidad, sobre todo cuando hay que vigilar el
grado de humedad si se efectúa un tratamiento por calor seco.
Además, es difícil controlar las diferentes etapas de los procesos
operativos.
La presente invención pretende obtener una
instalación de desactivación de contaminantes virales presentes en
productos sanguíneos que no presente los inconvenientes del estado
actual de la técnica y que sea simple, rápido, poco costoso y
reproducible.
El proceso de desactivación viral respeta la
integridad de los productos sanguíneos, en particular la de los
factores de coagulación como el factor VIII, el factor IX, el factor
de von Willebrand, la fibronectina, el fibrinógeno . . .
Un objetivo complementario de la presente
invención pretende obtener una instalación que se pueda validar
fácilmente y que se ajuste a las buenas prácticas de producción
farmacéutica (GMP) y a las normas europeas.
Un último fin de la presente invención pretende
obtener una instalación de desactivación viral de productos
sanguíneos que permita desactivar virus sin cubierta, sobre todo los
de cadena simple, como los parvovirus, especialmente los parvovirus
B19 y H1.
La presente invención se refiere a una
instalación para la preparación de un producto sanguíneo que incluya
un dispositivo para asegurar una desactivación viral física,
dispositivo que consta de:
- -
- un emisor de rayos ultravioleta de tipo C (UVC),
- -
- un tubo de cuarzo o de un material polimerizado que no permita la absorción de los rayos ultravioleta de tipo C, y que permita, mediante un sistema de turbulencia, mantener un flujo homogéneo del producto sanguíneo que circule por dicho tubo, cuyo diámetro se halla adaptado al volumen que hay que tratar para que los productos sanguíneos no estén en capas finas y evitar así los fenómenos de perturbaciones a nivel de la superficie sólida/líquida de dicho tubo.
- -
- un recinto reflectante que reenvía los rayos ultravioleta de tipo C hacia el producto sanguíneo que hay que tratar.
La presente invención se refiere también a esta
instalación, caracterizada porque el dispositivo comprende un
sistema de control de la dosis de rayos ultravioleta C que irradia
el producto sanguíneo bajo tratamiento.
La presente invención se refiere a esta
instalación, caracterizada porque el dispositivo comprende un
sistema de control de la temperatura del producto sanguíneo bajo
tratamiento.
La presente invención se refiere a esta
instalación, caracterizada porque la temperatura se controla y
registra tanto en el interior del dispositivo como en el producto
sanguíneo bajo tratamiento.
La presente invención se refiere a esta
instalación, caracterizada porque los rayos ultravioleta de tipo C
tiene una longitud de onda comprendida entre 250 y 270 nm, a ser
posible una longitud de onda de 354 nm.
La presente invención se refiere a esta
instalación, caracterizada porque la instalación está hecha de una
sola pieza o en módulos móviles yuxtapuestos dispuestos en
serie.
La presente invención se refiere también a la
utilización de esta instalación, para la desactivación viral de
virus sin cubierta presentes en un producto sanguíneo.
Se entiende por "producto sanguíneo" todo
producto sanguíneo, líquido o sólido, obtenido de manera natural a
partir del cuerpo humano o animal o mediante síntesis, como la
sangre total, sus compuestos celulares, derivados suyos como el
suero o el plasma, y los compuestos proteicos de la sangre, a saber,
los factores de coagulación (factor VIII, factor IX, factor de von
Willebrand, . . .), el fibrinógeno, la fibronectina, las
inmunoglobinas, la
albúmina, . . . incluidos los compuestos proteicos obtenidos por genio biológico, tales como las proteínas recombinantes o los péptidos de síntesis.
albúmina, . . . incluidos los compuestos proteicos obtenidos por genio biológico, tales como las proteínas recombinantes o los péptidos de síntesis.
Estos productos pueden ser igualmente factores
producidos por ciertas líneas celulares sanguíneas, por ejemplo los
interferones, las interleuquinas o los receptores celulares de estas
moléculas obtenidos de manera natural o por vía sintética, en
particular los péptidos o proteínas recombinantes obtenidas mediante
la técnica del ADN recombinante. El proceso de desactivación
provoca de forma conveniente la desactivación de agentes
contaminantes tales como los virus sin cubierta (HAV), con cubierta
(VIH, virus de la hepatitis B, C, D, E, G, . . .), agentes
bacterianos eventualmente presentes en el producto sanguíneo,
etc.
El proceso se puede combinar igualmente con uno
o varios tratamientos adicionales de desactivación de contaminantes
especialmente virales bien conocidos por los experimentados en la
técnica, en particular los tratamientos físicos o químicos de
desactivación viral escogidos del grupo constituido por una varias
etapas de calentamiento seco o húmedo, el añadido de compuestos
químicos, en especial de solvente-detergente o de
productos que se vuelven activos bajo radiación ultravioleta, una o
varias etapas de pasteurización, la sumisión a una o varias
emisiones de radiaciones específicas, como los rayos Y o los rayos
X, o bien una combinación de dichos procesos. De los productos
activos susceptibles de ser añadidos a los productos sanguíneos, hay
que hacer mención especial a los agentes protectores contra los
radicales libres (vitamina C, . . .) y a la
beta-propiolactona, que provoca un fenómeno de
alquilación de las proteínas. Dichos productos deberán utilizarse en
dosis que no provoquen fenómenos de toxicidad o desnaturalización
de los productos sanguíneos tratados. No obstante, con las dosis de
irradiación utilizadas según la invención no es necesario el añadido
de dichos productos para provocar una desactivación de los virus
sin cubierta o para asegurar la protección contra los radicales
libres.
El proceso de desactivación viral puede
combinarse con un proceso general de aislamiento o de separación de
derivados sanguíneos a partir de la sangre total.
Este proceso puede constar de una o dos etapas
de filtración, de precipitación, de separación por cromato-
grafía, . . . lo que permite separar unos de otros los diferentes componentes de la sangre total.
grafía, . . . lo que permite separar unos de otros los diferentes componentes de la sangre total.
Según la invención, la mayoría de la emisión de
los rayos UVC se efectúa entre 250 y 270 nm, a ser posible en la
longitud de onda de 254 nm, es decir, la mejor zona de absorción de
los ácidos nucleicos, mientras que las dosis de irradiación
recibidas por los productos están comprendidas entre 10 y 2.000
julios/m^{2}, a ser posible entre 230 y 400 julios m^{2}.
En el proceso se elige las dosis de irradiación
y la longitud de onda utilizada de manera que las dosis de
irradiación recibidas por el producto sanguíneo tratado afecten
esencialmente los ácidos nucleicos de los contaminantes, sin
perturbar la estructura de los péptidos o de las proteínas presentes
en el producto sanguíneo tratado.
De forma inesperada, los inventores se
encontraron con que era posible tratar productos sanguíneos en finas
capas ("monolayers" o capas llamadas laminares) o no, es
decir, que no existen factores que limiten los volúmenes tratados.
Esta propiedad es particularmente conveniente, pues cuando se tratan
productos sanguíneos que no están en finas capas es posible evitar
los fenómenos de perturbación existentes a nivel de la superficie
sólido/líquido cuando se trabaja en finas capas. Por otra parte,
cuando no se trabaja en finas capas es posible tratar grandes
cantidades de productos sanguíneos y evitar los problemas de
calentamiento y de corte de los productos tratados (BAILEY, Bioch.
Fond, McGraw-Hill).
La longitud de onda de la emisión de rayos UVC y
las dosis de irradiación pueden ser adaptadas por las personas del
oficio en función de la cantidad y del tipo de productos sanguíneos
que se deben tratar. Hay que advertir que cuanto más elevadas sean
las dosis de irradiación recibidas por el producto sanguíneo que se
debe tratar, más se asegura la desactivación de los contaminantes
presentes. No obstante, a fin de reducir el fenómeno de
desnaturalización del producto sanguíneo, las personas del oficio
adaptarán la dosis de irradiación de la longitud de onda de la
emisión de UVC de forma que se reduzca la desnaturalización y la
pérdida de actividad de dichos productos sanguíneos. Esta
adaptación se deberá hacer de conformidad con las normas europeas
CPMP (CPMP/BWP268/95 y 269/95).
Es posible obtener una desactivación viral total
de los parvovirus presentes (es decir, que ya no se puede detectar
virus más allá del umbral de detección) limitando las dosis de
irradiación recibidas y permitiendo una reducción de pérdida de
actividad de dicho producto inferior al 10%-15%, a ser posible
inferior al 5%.
La instalación de la invención comprende
igualmente dispositivos que aseguran el aislamiento de o la
separación de derivados sanguíneos a partir del equipo total.
Estos dispositivos pueden comprender medios de
precipitación, de centrifugado/decantación, de filtración, de
concentración, de diálisis del producto sanguíneo que se debe tratar
y adaptables por las personas del oficio en función de los
productos sanguíneos separados y tratados.
A ser posible, el producto sanguíneo, puesto en
contacto con los rayos ultravioleta C, se dispone en un tubo de
cuarzo o en un material polimerizado y generalmente no absorbente en
la zona de longitud de onda emitida por los rayos ultravioleta C.
La instalación puede constar así mismo de un dispositivo que permita
el añadido al producto sanguíneo de un agente protector contra los
radicales libres susceptibles de ser generados por los rayos
ultravioleta. Dichos agentes pueden consistir en vitaminas como el
ascorbato de sodio, el glutatión u otros productos (SOD) bien
conocidos a las personas del oficio. Además, la instalación puede
constar así mismo de un dispositivo que permita el añadido al
producto sanguíneo de diferentes compuestos químicos susceptibles
de desactivar ciertos contaminantes presentes en el producto químico
que se debe tratar. Es preferible que estos compuestos sean
productos que se vuelvan activos bajo irradiación ultravioleta y
sean susceptibles de combinarse con el proceso de desactivación
viral a fin de obtener un efecto sinérgico sobre otros contaminantes
presentes en dicho producto sanguíneo. No obstante, es importante
advertir que, contrariamente a las técnicas que utilizan rayos UV
penetrantes que se aplican sobre todo a los productos sanguíneos
presentados en finas capas, es posible, según la invención, tratar
un producto sanguíneo sin recurrir a la aplicación de finas capas y
sin añadir aditivos tóxicos de desactivación viral.
La presente invención se describe de manera más
detallada en los siguientes ejemplos no excluyentes con referencia
a las figuras adjuntas.
Las figuras 1 y 2 representan ejemplos
esquemáticos de instalación según la presente invención.
La figura 3 representa un detalle esquemático
de la instalación según la presente invención,
La figura 4 representa el porcentaje de la
actividad conservada del factor VIII medida en un medio cromógeno
en función de dosis de irradiación crecientes de rayos ultravioleta
recibidas por el factor VIII.
La figura 5 representa la titulación del
parvovirus MVMp inoculado en una solución de factor VIII tratada
con dosis de irradiación en rayos ultravioleta crecientes, siendo
las dosis de irradiación las dosis recibidas. Esta medida se
representa igualmente dando los valores logarítmicos.
En las figuras 1 a 3 se representa una
instalación para la preparación de un producto sanguíneo según la
invención.
Esta instalación 1 consta de dispositivos (2, 3)
que aseguran especialmente la precipitación, la
centrifugación/de-
cantación, la filtración, la concentración y la diálisis de productos sanguíneos como el factor VIII o el fibrinógeno, y adaptables por las personas del oficio en función de otro derivado sanguíneo tratado.
cantación, la filtración, la concentración y la diálisis de productos sanguíneos como el factor VIII o el fibrinógeno, y adaptables por las personas del oficio en función de otro derivado sanguíneo tratado.
Esta instalación consta igualmente del
dispositivo 4, que asegura mediante un tratamiento físico la
desactivación viral de dicho producto sanguíneo.
El producto sanguíneo es conducido por una bomba
en un tubo de cuarzo hacia el dispositivo 4.
Este dispositivo consta de una lámpara de rayos
UV 7, a ser posible de tipo tubo UV de desinfección, de la que el
90% de emisión se efectúa entre 230 y 270 nm, a ser posible en una
longitud de onda del orden de 254 nm, estando montada esta lámpara
en un recinto reflectante 8, cilíndrico o no, que reenvía la
radiación hacia el tubo de cuarzo 6 dispuesto al nivel del foco del
recinto reflectante 8.
En el dispositivo no es posible ningún contacto
entre el producto que circula por el tubo de cuarzo 6 y la lámpara
de rayos UV 7.
Un sistema de turbulencia, por ejemplo un
deflector o una inyección de nitrógeno, permite mantener un flujo
homogéneo en el tubo de cuarzo 6.
La instalación consta igualmente de una bomba 5
y de un medidor de caudal 11 que permiten controlar el caudal del
producto sanguíneo que se debe tratar y modular el tiempo de paso
del producto sanguíneo por delante de la lámpara de rayos UV 7.
Por otra parte, el dispositivo puede constar de
uno o varios filtros 9 dispuestos entre el tubo de cuarzo 6 y la
lámpara de rayos UV 7. La elección adecuada de los filtros permite
modular las dosis de irradiación recibidas por el producto
sanguíneo que se debe tratar y la selección específica de las
longitudes onda emitidas. Es igualmente posible modular las dosis
de irradiación recibidas por el producto sanguíneo que se debe
tratar adaptando la elección de la lámpara de rayos UV utilizada
(se puede utilizar diferentes potencias de lámpara), seleccionando
los filtros utilizados y adaptando el caudal del producto sanguíneo
que pasa por delante de la lámpara. Las personas del oficio pueden
adaptar estas modificaciones en función de la cantidad y del tipo
de producto sanguíneo tratado. Además, un sistema de control 10 de
la cantidad de rayos ultravioleta C que irradia el tubo de cuarzo 6
(y por lo tanto la dosis de irradiación recibida por el producto
sanguíneo) se halla situado al lado opuesto con relación a la
lámpara de rayos UV 7.
Este sistema de control consta, como aparece
representado en las figuras, de uno o varios captores 12 dispuestos
convenientemente a cada lado del tubo de cuarzo 6 y eventualmente a
cada lado del filtro 9, de forma que las personas del oficio puedan
adaptar el caudal del flujo del producto sanguíneo en función del
tipo de producto sanguíneo que se debe tratar y en función de las
dosis de irradiación emitidas por la lámpara de rayos UV 7.
El tiempo de residencia del producto sanguíneo
puede ajustarse para obtener una dosis constante de irradiación. El
diámetro del tubo puede adaptarse al volumen que se debe tratar, así
como la potencia o la longitud de la lámpara de desinfección. La
temperatura se controla y registra tanto en el interior del
dispositivo como en el líquido (producto sanguíneo).
La instalación según la invención y el
dispositivo pueden constar igualmente de medios de control de la
temperatura de los productos sanguíneos, los cuales pueden
consistir en medios de refrigeración, como un dispositivo
refrigerador o un ventilador.
Es conveniente que los diferentes materiales
utilizados en el dispositivo y la instalación según la invención
sean productos esencialmente desechables, como el inox 316L, el
teflón, . . . que se atienen a las buenas prácticas de producción
farmacéutica (GMP) y que pueden recibir tratamiento sanitario en el
lugar mismo.
Es conveniente que el dispositivo de
desactivación viral por rayos ultravioleta C se halle dispuesto más
abajo del proceso de tratamiento y de separación general de un
producto sanguíneo, por ejemplo antes de la filtración
esterilizadora o después de la ultrafiltración del producto
sanguíneo. La simplicidad y el poco estorbo que supone el
dispositivo móvil permite de forma conveniente su utilización para
la desactivación de cualquier tipo de producto sanguíneo sin
modificar de manera excesiva una instalación de preparación, de
purificación o de separación de productos sanguíneos.
El dispositivo y la instalación según la
invención pueden hacerse de una sola pieza o en módulos móviles
yuxtapuestos dispuestos en serie. Las dosis de irradiación recibidas
por el producto sanguíneo son especialmente débiles y oscilan entre
10 y 2.000 julios/m^{2}, a ser posible del orden de 230 a 400
julios/m^{2}. De manera inesperada, se ha descubierto que estas
dosis de irradiación bastan para obtener la desactivación viral
buscada.
Es conveniente que la potencia de la lámpara
ultravioleta se halle comprendida entre 4 y 132 W, a ser posible
entre 8 y 60 vatios, de forma que se respete la integridad de los
productos tratados. Debe observarse que, a causa del proceso de
desactivación viral, la actividad del producto sanguíneo (en
especial los factores de coagulación, el fibrinógeno o las
inmunoglobinas) apenas resulta afectada (la actividad se reduce en
una media de menos del 5%).
Es conveniente que la lámpara de rayos UV
utilizada en la instalación según la invención sea de tipo SPA®, a
ser posible la fabricada por la compañía AQUAFIN VALENCIA
(California, E.E.U.U.).
En los ejemplos siguientes, se dan diferentes
medidas de desactivación viral obtenidas en muestras de productos
sanguíneos infectados por parvovirus y otros virus sin cubierta.
A causa de los problemas que plantea el empleo
de ciertos parvovirus humanos y de los problemas de cultivo in
vitro de dichos parvovirus, en particular el parvovirus B19, se
utiliza el parvovirus Murino MVMp, de dimensión y configuración muy
parecidas, como modelo para la puesta a punto de métodos que
permiten la desactivación del parvovirus B19. Se ha elegido el
parvovirus Murino MVMp porque este tipo de parvovirus es menos
sensible que el parvovirus B19 a la desactivación por rayos
ultravioleta o por modificación de temperatura.
Las pruebas son comparables a la desactivación
de un virus de RNA sin cubierta.
La EMC (Encefalomiocarditis) es un miembro de la
familia de las Picornaviridae, cuya desactivación ha sido estudiada
como modelo de virus de RNA sin cubierta. El virus EMC es un virus
Murino utilizable como modelo de contaminación por el virus de la
hepatitis A en el ser humano. 10^{6} pfu/ml para EMC y 10^{12}
pfu/ml para MVMp se inoculan en diferentes muestras de producto
sanguíneo (crioprecipitado, factor VIII o inmunoglobinas).
El índice de reducción de los virus se ha
determinado según las recomendaciones de las Comunidades Europeas
(EEC Regulatory Document not for guidance [Documento de
regulación no orientativo], Biologicals 1991, 19, pág. 251) y
se ha expresado en reducción logarítmica. La medición de la
titulación puede realizarse según los métodos descritos por
Tattersall,P. (J. Virol. 10, pág. 586-590 (1972)) y
por Russell, S.J. et al. (J. Virol. 66, pág.
2821-2828 (1992)).
La titulación se efectúa con la hibridación
in situ de los centros infecciosos (centros replicativos),
mediante la utilización de una sonda marcada de forma radioactiva.
La detección se realiza en filtros de nitrocelulosa. La
determinación del título de virus puede hacerse por halo o por
dilución límite (TCID50-método de
Sperman-Kärber).
Los productos sanguíneos tratados mediante este
proceso son un crioprecipitado de plasma, factor VIII, previamente
tratado o no mediante el añadido de solvente/detergente, fibrinógeno
e inmunoglobinas.
El proceso (cada etapa) e instalación de la
invención se ajustan a las exigencias de las validaciones exigidas
por las autoridades de la Unión Europea (CPMP/BWP/268/95 y
CPMP/BWP/269/95, en vigor desde el 14 de agosto y el 13 de
septiembre de 1996 (incorporadas aquí como referencia)). De
conformidad con las recomendaciones de dichas autoridades (\NAK
5.2.1 (1) (CPMP/BWP/269/95, el proceso e instalación de la invención
constan al menos de una etapa operativa de tratamiento eficaz
contra los virus sin cubierta, en particular el parvovirus B19
(\NAK 5.2.1 (iii)). La invención cumple en particular con las
actuales exigencias de desactivación, a saber, reducción de 5 a 9
log (véase Anexo I (CPMP/BWP/269/95), es decir, que es posible
eliminar todos los virus inoculados. En efecto, los inventores no
han observado tras el tratamiento ninguna multiplicación de virus
más allá del umbral límite de detección.
Como se indica en la figura 4, dosis crecientes
de rayos ultravioletas provocan la desactivación de los derivados
sanguíneos como el factor VIII. No obstante, los inventores han
descubierto de manera inesperada que es posible obtener la
desactivación de los parvovirus por irradiación mediante rayos
ultravioleta C de los virus inoculados en las soluciones que
contienen el factor VIII limitando las dosis de irradiación sin
afectar de manera importante la actividad de los derivados
sanguíneos (véase figura 5).
En la tabla I más abajo, se observa una
reducción logarítmica (log10) de los virus inoculados en un
compuesto que comprende inmunoglobinas. Estos valores de reducción
logarítmica son dados por dosis crecientes de irradiación mediante
rayos ultravioleta C recibidas por dichas inmunoglobinas.
La concentración de inmunoglobinas en la
solución es de 2 mg/ml.
Con los demás productos sanguíneos tratados se
obtiene resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 9500631 A
- \bullet WO 9428120 A
\bullet WO 9403054 A
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\bulletRUSSELL S. J. et al.
J. Virol., 1992, vol. 66,
2821-2828.
Claims (7)
1. Instalación para la preparación de un
producto sanguíneo que comprende un dispositivo que asegura una
desactivación viral física, dispositivo que consta de:
- -
- un emisor de rayos ultravioleta de tipo C (UVC),
- -
- un tubo de cuarzo o de material polimerizado que no permite la absorción de los rayos ultravioleta de tipo C, y que permite, mediante un sistema de turbulencia, mantener un flujo homogéneo del producto sanguíneo que circula por dicho tubo, cuyo diámetro se halla adaptado al volumen que se debe tratar con el fin de que los productos sanguíneos no estén en finas capas para evitar los fenómenos de perturbaciones a nivel de la superficie sólida/líquida de este tubo.
- -
- un recinto reflectante que reenvía los rayos ultravioleta de tipo C hacia el producto sanguíneo que se debe tratar.
2. Instalación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el dispositivo comprende un sistema de
control de la dosis de rayos ultravioleta C que irradia el producto
sanguíneo que se debe tratar.
3. Instalación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el dispositivo
comprende un sistema de control de la temperatura del producto
sanguíneo que se debe tratar.
4. Instalación según la reivindicación 3,
caracterizada porque la temperatura se halla controlada y
registrada tanto en el interior del dispositivo como en el producto
sanguíneo que se debe tratar,
5. Instalación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los rayos
ultravioleta de tipo C tienen una longitud de onda comprendida
entre 250 y 270 nm, a ser posible una longitud de onda de 254
nm.
6. Instalación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la instalación
está hecha de una sola pieza o en módulos móviles yuxtapuestos
dispuestos en serie.
7. Utilización de una instalación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la desactivación
viral de virus sin cubierta presentes en un producto sanguíneo.
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