ES2289406T3 - Procedimiento para preparar pantoprazol y sus sales. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de pantoprazol de fórmula (I),** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende: (a) la reacción entre un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales, en la que cada X y Z, que pueden ser iguales o diferentes, es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III) ** ver fórmula**para obtener un compuesto tioéter de fórmula (IV):** ver fórmula** (b) la oxidación de un compuesto de fórmula (IV)** ver fórmula** con ácido epsilon-ftal-imidoperhexanoico para obtener un compuesto sulfinilo de fórmula (V) en la que Z es lo definido antes, y (c) la metoxilación de un compuesto de fórmula (V)** ver fórmula** para obtener un compuesto de fórmula (I); y su opcional salificación para obtener una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento para preparar pantoprazol y sus
sales.
La presente invención se refiere a un
procedimiento nuevo para la preparación de pantoprazol, esto es,
5-(difluoro-
metoxi)-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
metoxi)-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El pantoprazol, un inhibidor da la secreción de
ácidos gástricos usado en la terapia para el tratamiento de úlceras
gástricas, se describe en la EP 166287. El pantoprazol pertenece a
la así llamada clase de prazoles antiulcerosos. Las etapas
principales para la preparación de los mencionados compuestos son la
reacción entre un intermedio mercaptoimidazol con un intermedio de
picolina y la oxidación del compuesto tioéter resultante (-S-) para
que resulte el correspondiente compuesto sulfinilo (-SO-), En
particular, la patente U.S. nº. 5.391.752, por ejemplo, da cuenta
de la realización de la mencionada oxidación con monoperoxiftalato
magnésico. La patente U.S. nº. 6.303.787 cita, entre los posibles
oxidantes, el ácido metaclorobenzoico, el peróxido de hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como molibdato amónico y pentóxido
de vanadio, y complejos de urea-peróxido de
hidrógeno. La patente U.S. nº. 5.948.789 da cuenta del uso de
hidroperóxidos tales como hidroperóxido de t-butilo
e hidroperóxido de cumeno.
Los procedimientos descritos hasta ahora para la
preparación de pantoprazol adolecen de alguna manera de algunos
inconvenientes y hay todavía necesidad de un procedimiento de
síntesis más seguro, menos costoso y más eficiente que, al mismo
tiempo, proporcione el pantoprazol en una forma suficientemente pura
para satisfacer los requerimientos reguladores a la vez que los
subproductos que resulten se eliminen fácilmente con costes bajos
sin perjudicar el ambiente.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento alternativo nuevo, más ventajoso, para
la preparación de pantoprazol, que proporcione este producto en
forma muy pura por una ruta de síntesis que sea simple, económica y
fácil de realizar.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de pantoprazol de fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, procedimiento que
comprende:
(a) la reacción entre un compuesto de fórmula
(II) o una de sus sales,
en la que cada X y cada Z, que
pueden ser iguales o diferentes, es un grupo saliente, con un
compuesto de fórmula
(III)
para obtener un compuesto tioéter
de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es lo definido antes;
(b) la oxidación de un compuesto de fórmula (IV)
con ácido
\varepsilon-ftal-imidoperhexanoico
para obtener un compuesto sulfinilo de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es lo definido antes, y
(c) la metoxilación de un compuesto de fórmula
(V) para obtener un compuesto de fórmula (I);
y la opcional salificación para obtener una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
Las sales de pantoprazol preferidas obtenibles
por el procedimiento de la presente invención son las sales de
bases inorgánicas u orgánicas usadas en la técnica farmacéutica,
tales como sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio,
tanto anhidras como hidratos, en particular la sal sódica hidratada,
preferiblemente, el sesquihidrato.
Una sal de un compuesto de fórmula (II) es, por
ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, bromhídrico, acético,
nítrico, sulfúrico o fosfórico, preferiblemente con ácido
clorhídrico.
El grupo saliente Z o X es, por ejemplo, un
átomo de halógeno, en particular cloro, o un grupo hidroxilo
activado por esterificación, por ejemplo por un grupo
alcanosulfonato, típicamente el mesilato, o un grupo arilsulfonato,
típicamente el tosilato, o un grupo perfluoroalcanosulfonato, por
ejemplo, trifluorometanosulfonato o nonafluorobutanosulfonato.
Los compuestos de fórmula (II) y los de fórmula
(III) son conocidos, por ejemplo por el documento WO 02/28852, o se
pueden obtener por procedimientos conocidos.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II),
o una de sus sales, y un compuesto de fórmula (III) se realiza en
un disolvente orgánico o en mezclas de disolventes orgánicos. Son
ejemplos de tales disolventes, cloruros alifáticos, en particular
cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
tricloroetano, tetracloroetileno, preferiblemente cloruro de
metileno; cloruros aromáticos, en particular clorobenceno y
ortodiclorobenceno, prefiriéndose este último; hidrocarburos
alifáticos y aromáticos, en particular pentano, hexano, ciclohexano,
benceno, orto-, meta- y para-xileno y tolueno,
prefiriéndose este último, o mezclas de ellos con alcanoles
C_{1-4}, preferiblemente mezclas de tolueno y
metanol; ésteres de ácidos carboxílicos, en particular acetatos de
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo,
preferiblemente acetato de etilo; carbonatos de alquilo tales como
carbonato de dimetilo; alquil y cicloalquil cetonas, por ejemplo,
acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona.
Son particularmente preferidos disolventes hidrocarburos alifáticos
y aromáticos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno y
tolueno, o mezclas de ellos con alcanoles
C_{1-4}, preferiblemente mezclas de tolueno y
metanol. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de un
agente básico, por ejemplo, un alcóxido o hidróxido de un metal
alcalino tal como hidróxido sódico o potásico, en particular
metóxido sódico. La cantidad de agente básico depende de si el
compuesto de fórmula (II) se usa en forma libre o de sal.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) se usa en forma de sal
y la cantidad de agente básico varía entre aproximadamente 2,0 y
2,5 moles por mol de compuesto de fórmula (III), preferiblemente
es de aproximadamente 2,0. La temperatura de reacción varía entre
aproximadamente 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente,
preferiblemente entre aproximadamente 15 y 40ºC.
\newpage
La oxidación del compuesto tioéter de fórmula
(IV) se realiza añadiendo a la mezcla de reacción ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico, opcionalmente
dispersado en un disolvente orgánico. La cantidad de ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico típicamente
varía de aproximadamente 0,8 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de
0,9 a 1,1 equivalentes, por equivalente de compuesto tioéter de
fórmula (IV). El tiempo de reacción usualmente es de aproximadamente
0,5 horas a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. La temperatura de
reacción varía entre aproximadamente -20ºC y la temperatura de
reflujo del disolvente, en particular entre
0 y 40ºC.
0 y 40ºC.
El disolvente orgánico en el que se dispersa el
ácido
\varepsilon-ftalimido-perhexanoico
puede ser un disolvente orgánico, miscible con agua o inmiscible
con agua. Son ejemplos de tales disolventes, cloruros alifáticos,
en particular, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de
carbono, tricloroetano, tetracloroetileno, preferiblemente cloruro
de metileno; cloruros aromáticos, en particular clorobenceno y
ortodiclorobenceno, prefiriéndose este último; hidrocarburos
aromáticos, en particular benceno, orto-, -eta- y
para-xileno y tolueno, prefiriéndose este último;
ésteres de ácidos carboxílicos, en particular acetatos de metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, preferiblemente
acetato de etilo; carbonatos de alquilo tales como carbonato de
dimetilo; alcanoles C_{1-5} tales como metanol,
etanol, propanol; iso-propanol,
n-butanol, s-butanol y
t-butanol; alquil y cicloalquil cetonas, por
ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y
ciclohexanona. Son particularmente preferidos disolventes
hidrocarburos ailfáticos o aromáticos tales como pentano, hexano,
ciclohexano, benceno, tolueno, o mezclas de ellos, particularmente
tolueno.
La metoxilación del compuesto sulfinilo de
fórmula (V) se realiza en presencia de un metóxido de un metal
alcalino, por ejemplo, metóxido sódico o potásico, en un disolvente
orgánico, típicamente metanol. La concentración de metóxido en la
mencionada solución es de aproximadamente 20-40%,
preferiblemente 30%. La reacción se lleva a cabo a una temperatura
que preferiblemente está en el intervalo de la temperatura ambiente
a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
El compuesto de fórmula (I) resultante se extrae
en una fase alcalina acuosa y se precipita ajustando el pH de la
solución a aproximadamente 9, a temperatura ambiente, recuperándose
así el pantoprazol que posteriormente se lava. Alternativamente, la
sal de pantoprazol presente en la solución acuosa se extrae con un
disolvente orgánico adecuado, por ejemplo una cetona, en particular
metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona,
preferiblemente metil isobutil cetona. La sal de pantoprazol se
puede luego recristalizar en el propio disolvente de extracción o
en un disolvente orgánico adecuado conocido en la técnica. Si es
necesario, el pantoprazol se puede someter a más purificaciones, de
acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo por cristalización
en uno o más disolventes orgánicos.
La opcional conversión del pantoprazol en una de
sus sales farmacéuticamente aceptable se puede realizar de acuerdo
con procedimientos conocidos.
El procedimiento para la preparación de
pantoprazol de acuerdo con la invención tiene varias ventajas en
comparación con los procedimientos conocidos. Por ejemplo, al menos
dos de las tres etapas de síntesis principales se pueden realizar
en el mismo reactor y el mismo disolvente, sin necesidad de aislar y
purificar el intermedio de fórmula (IV). Esto hace que la síntesis
sea más rápida, con lo que se reducen los costes de producción.
De acuerdo con un aspecto preferente de la
invención, las etapas (a) y (b) se realizan en el mismo disolvente,
preferiblemente tolueno o mezclas de tolueno con metanol, en el
mismo reactor.
El ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico es un producto
asequible comercialmente, que es estable, sólido, barato, que se
usa para la preparación de formulaciones cosméticas y en detergentes
de uso doméstico e industrial. El ácido
\varepsilon-ftalimido-perhexanoico
usado como reactivo en la oxidación del intermedio tioéter de
fórmula (IV) es de manejo fácil y seguro y su uso a escala
industrial no requiere plantas específicas para este fin ni
dispositivos y procedimientos de seguridad. Además, el ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico y el producto
de su reducción, el ácido
\varepsilon-ftalimidohexanoico, son poco
contaminantes y por tanto se pueden usar ventajosamente a gran
escala. Además, se ha encontrado que el uso del ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico como agente
oxidante, de acuerdo con la invención, permite predecir y controlar
la cinética de la reacción de oxidación, evitándose así la
formación de subproductos con diferentes grados de oxidación, tales
como N-óxidos y/o derivados de sulfonilo (-SO_{2}-) y/o
acumulaciones peligrosas de oxidante. Inversamente, tales
acumulaciones se producen con otros agentes oxidantes conocidos,
por ejemplo, con solución acuosa de ácido peracético/peróxido de
hidrógeno/ácido acético, que contiene aproximadamente 15% de oxígeno
activo. Por ello se puede realizar la reacción de oxidación
fácilmente a gran escala sin riesgos particulares. Además, las
propiedades fisicoquímicas del subproducto reducido, el ácido
\varepsilon-ftalimidohexanoico, permiten una
recuperación fácil del pantoprazol resultante, en forma muy pura,
sin necesidad de procesos de purificación engorrosos y costosos. De
hecho, el ácido \varepsilon-ftalimidohexanoico es
soluble en solución acuosa alcalina, para la que el agente básico
se selecciona entre, por ejemplo, un hidróxido alcalino o
alcalinotérreo, típicamente hidróxido sódico o potásico, hidróxido
amónico o monometilamina. Por tanto, cuando la reacción de oxidación
se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico apolar, como los
mencionados antes, que es inmiscible en agua, el ácido
\varepsilon-ftalimidohexanoico se puede eliminar
de la mezcla de reacción simplemente por lavado con una solución
acuosa alcalina.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Un matraz de 1000 ml de fondo redondo se carga
con 67 g (0,319 mol) de hidrocloruro de
2-hidroximetil-3-metoxi-4-cloro-piridina
y se añaden luego al matraz a gotas 469 ml de tolueno, 73 g (0,606
mol) de cloruro de tionilo, con agitación y a una temperatura
interior de aproximadamente 15-25ºC. Terminada la
adición, la mezcla se lava con 35 ml de tolueno, manteniéndose la
suspensión a esa temperatura durante al menos 1 hora. Terminada la
reacción, se destilan en vacío aproximadamente 200 ml del
disolvente. La suspensión, que contiene
2-clorometil-3-metoxi-4-cloro-piridina,
se somete a la etapa siguiente.
La suspensión, que contiene
2-clorometil-3-metoxi-4-cloro-piridina,
obtenida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se diluye a
aproximadamente 15-25ºC con 219 ml de metanol hasta
disolución completa. Se gotean a la solución 58 g (0,319 mol) de
NaOCH_{3} (solución al 30% p/p) manteniendo la temperatura
interior por debajo de 25ºC; finalmente se lava con 10 ml de
metanol. La mezcla se mantiene a aproximadamente
15-25ºC durante 1 h, luego se añaden 76 g (0,351
mol) de
5-difluorometoxi-2-mercapto-benzoimidazol
agitando durante 30 min. Se añaden a gotas 63 g (0,351 mol) de
NaOCH_{3} (solución al 30% p/p) manteniendo la temperatura
interior a aproximadamente 20-35ºC. Terminada la
adición, la mezcla se lava con 10 ml de metanol. La suspensión
resultante se mantiene a aproximadamente 15-25ºC
durante aproximadamente 1 hora. Terminada la reacción, se añade a
gotas una solución de 197 ml de agua y 19 ml (0,191 mol) de NaOH al
30%, obteniéndose una suspensión que se somete a agitación durante
aproximadamente 30 min y se concentra por destilación de 410 ml de
disolvente, alcanzando una temperatura interior de 87ºC.
Posteriormente se añaden a gotas 131 ml de agua y seguidamente 119
ml de tolueno a una temperatura inferior a 80ºC. La mezcla se
mantiene a reflujo durante 30 min para obtener una solución de la
que cristaliza el producto después de enfriar lentamente.
Alternativamente, se separa la fase orgánica y se somete a la etapa
siguiente. Cuando se realiza la cristalización del intermedio (IV),
éste se recupera por filtración después de enfriar a
aproximadamente 15-25ºC durante 1 hora y se lava dos
veces en el filtro, primeramente con 120 ml de tolueno, luego con
agua, hasta pH neutro y ausencia de cloruros. Se obtienen 155 g de
producto húmedo, que se seca en vacío, obteniéndose 98,1 g de
producto seco (rendimiento, 82,8%).
Se carga un matraz de fondo redondo de 1000 ml
con 50 g de
(5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol
y 150 ml de alcohol isopropílico. Se añade a gotas a la solución,
mantenida a 20ºC+5ºC, una solución de ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico (70% p/p, 50,64
g) en alcohol isopropílico (150 ml) a lo largo de
45-90 min. Terminada la adición, se deja que la
solución se enfríe espontáneamente a temperatura ambiente,
manteniendo estas condiciones durante aproximadamente 5 horas.
Luego se añaden 225 ml de agua y la mezcla se agita durante
24-48 horas a temperatura ambiente, luego se filtra
a aproximadamente 20\pm5ºC y se lava con una mezcla de
isopropanol/agua 1/1 en volumen. La mezcla de reacción se seca
luego en una secadora ventilada a temperatura ambiente, obteniéndose
44 g de
(5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-benzoimidazol
como un sólido blanco (rendimiento molar sobre el sulfuro =
84,4%).
La solución de tolueno preparada como se ha
descrito en el Ejemplo 2 se diluye con aproximadamente 1000 ml de
tolueno y se calienta a aproximadamente 55ºC. Se añade luego en una
hora una solución de ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico (70% p/p, 122
g) en tolueno (1150 ml). Terminada la reacción, se elimina el
disolvente por evaporación en vacío y el residuo caliente se recoge
con isopropanol (700 ml) y agua (520 ml). La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se deja en agitación durante
24-48 horas, luego se filtra a aproximadamente
20\pm5ºC y se lava con una mezcla de isopropanol/agua 1/1 v/v. La
mezcla de reacción se seca luego en una secadora estática a
temperatura ambiente, obteniéndose 95 g de
5-(difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1H-benzoimidazol
como un sólido blanco.
Se carga un matraz de 3000 ml de fondo redondo
con 464 g (2,58 mol) de una solución de metóxido sódico al 30% en
metanol y se calienta a 50ºC. Se añaden luego en porciones 200 g
(0,516 mol) de
5-(difluorometoxi)-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol
mientras que se mantiene la mezcla a reflujo para completar la
reacción. La mezcla de reacción se enfría a 35ºC y se añaden en
porciones 700 ml de agua desmineralizada y 2000 ml de tolueno. Se
elimina la totalidad de metanol por destilación azeotrópica a
presión reducida (aproximadamente 50 mm de Hg) sin exceder de 35ºC.
Se añade luego agua desmineralizada a 50ºC hasta disolución completa
y se extrae la sal sódica de pantoprazol añadiendo 850 ml de metil
etil cetona, luego se separa la fase acuosa agotada. Se concentra
parcialmente la fase orgánica y se enfría a 20ºC; se filtra el
producto cristalizado y se lava con 200 ml de metil etil cetona y
200 ml de acetona. Se obtuvieron 185 g de producto húmedo
(equivalente a 148 g de producto seco; rendimiento = 70,8%). El
pantoprazol sódico sesquihidratado resultante se puede purificar más
por procedimientos conocidos.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
pantoprazol de fórmula (I),
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, procedimiento que
comprende:
(a) la reacción entre un compuesto de fórmula
(II) o una de sus sales,
en la que cada X y Z, que pueden
ser iguales o diferentes, es un grupo saliente, con un compuesto de
fórmula
(III)
para obtener un compuesto tioéter
de fórmula
(IV):
(b) la oxidación de un compuesto de fórmula (IV)
con ácido
\varepsilon-ftal-imidoperhexanoico
para obtener un compuesto sulfinilo de fórmula (V)
en la que Z es lo definido antes,
y
(c) la metoxilación de un compuesto de fórmula
(V) para obtener un compuesto de fórmula (I);
y su opcional salificación para obtener una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la etapa (a) se realiza en un disolvente
hidrocarburo alifático o aromático o mezclas de él con alcanoles
C_{1-4}.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que en la etapa (a) se hace reaccionar un
compuesto de fórmula (II) en forma de sal y la reacción se efectúa
en presencia de un agente básico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la cantidad de agente básico varía de
2,0 a 2,5 moles por mol de compuesto de fórmula (III).
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que en la etapa (b) la cantidad de ácido
\varepsilon-ftalimidoperhexanoico varía de 0,8 a
1,5 equivalentes por equivalente de compuesto tioéter de fórmula
(IV).
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que la oxidación se realiza en un disolvente
hidrocarburo alifático o aromático.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que las etapas (a) y (b) se realizan en el
mismo disolvente.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente es tolueno o mezclas de
tolueno con metanol.
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