ES2286388T3 - Microdispensiones inyectables para aplicaciones medicas. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende: una microdispersión, comprendiendo dicha microdispersión un polímero líquido biocompatible, bioabsorbible, sintético, que tiene un punto de fusión inferior a 40°C, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido; y una cera polimérica biocompatible, bioabsorbible, sintética que tiene un punto de fusión inferior a 70°C, tal como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido, en la que dicho polímero líquido y dicha cera polimérica comprenden el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un ácido graso, y un poliol, siendo dicho ácido polibásico o derivado del mismo ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, un anhídrido mixto, un éster, un éster activado o un haluro de ácido,y no conteniendo dicha composición un poliéter.
Description
Microdispersiones inyectables para aplicaciones
médicas.
La presente invención se refiere a
microdispersiones poliméricas bioabsorbibles y biocompatibles para
su uso en aplicaciones farmacéuticas y médicas.
Se conocen tanto polímeros naturales como
sintéticos, incluyendo homopolímeros y copolímeros, que son ambos
biocompatibles y absorbibles in vivo, para su uso en la
fabricación de dispositivos médicos que se implantan en tejidos
corporales y se absorben con el tiempo. Ejemplos de tales
dispositivos médicos dispositivos de anclaje de sutura, suturas,
grapas, tachuelas quirúrgicas, puntos metálicos, placas y tornillos,
dispositivos de administración de fármacos, espumas y películas de
prevención de la adhesión, y adhesivos tisulares.
Los polímeros naturales pueden incluir catgut,
derivados de celulosa y colágeno. Los polímeros naturales
normalmente se absorben mediante un proceso de degradación
enzimática en el cuerpo.
Los polímeros sintéticos pueden incluir
poliésteres, polianhídridos y poli(ortoésteres) alifáticos.
Los polímeros absorbibles sintéticos normalmente se degradan por un
mecanismo hidrolítico. Tales polímeros absorbibles sintéticos
incluyen homopolímeros, tales como poli(glicólido),
poli(lactida),
poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(carbonato de trimetileno) y
poli(p-dioxanona), y copolímeros, tales como
poli(lactida-co-glicólido),
poli(\varepsilon-caprolactona-co-glicólido),
y
poli(glicólido-co-carbonato
de trimetileno). Los polímeros pueden ser copolímeros
estadísticamente aleatorios, copolímeros segmentados, copolímeros
de bloque o copolímeros de injerto.
Se han descrito diversas microdispersiones
bioabsorbibles, inyectables, adecuadas para su uso en aplicaciones
parenterales así como materiales de aumento o reparación de tejidos
blandos en animales. Estas microdispersiones contienen unidades de
repetición de lactona, incluyendo
\delta-caprolactona, carbonato de trimetileno,
éter lactona, glicólido, lactida, p-dioxanona, y
combinaciones de los mismos. Sin embargo, estas microdispersiones
se degradan lentamente, tardando aproximadamente seis meses en
absorberse por el cuerpo.
Se usan poliésteres de tipo alquídico preparados
mediante la policondensación de un poliol, poliácido y ácido graso
en la industria del revestimiento en una variedad de productos,
incluyendo resinas químicas, esmaltes, barnices y pinturas. Estos
poliésteres también se usan en la industria alimentaria para
preparar emulsiones y aceites texturizados para su uso como
sustitutos de grasas.
Existe una gran necesidad de polímeros para su
uso en dispositivos médicos y de administración de fármacos que
permitan técnicas de procesamiento libres de disolventes en la
preparación de dispositivos médicos y composiciones y que se
biodegraden en 6 meses.
La presente invención se refiere a una
composición que comprende: una microdispersión, comprendiendo dicha
microdispersión un polímero líquido biocompatible, sintético,
bioabsorbible que tiene un punto de fusión inferior a 40ºC, tal
como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido; y
una cera polimérica biocompatible, bioabsorbible, sintética que
tiene un punto de fusión inferior a 70ºC, tal como se determina
mediante calorimetría diferencial de barrido, en la que dicho
polímero líquido y dicha cera polimérica comprenden el producto de
reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo que es ácido
succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido
glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico,
ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico,
anhídrido maleico, un anhídrido mixto, un éster, un éster activado
o un haluro de ácido, y no conteniendo dicha composición un
poliéter.
Se han preparado polímeros alquídicos mediante
varios procedimientos conocidos. Por ejemplo, se prepararon
polímeros de tipo alquídico por Van Bemmelen (J. Prakt.
Chem., 69 (1856) 84) condensando anhídrido succínico con
glicerol. En el procedimiento de "ácido graso" (véase Parkyn,
et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, Londres, Vol.
2 y Patton, en: Alkyd Resins Technology,
Wiley-Interscience Nueva York (1962)), se mezclan
juntos un ácido graso, un poliol y un anhídrido y se dejan que
reaccionen. El procedimiento de "monoglicérido de ácido graso"
incluye una primera etapa de esterificación del ácido graso con
glicerol y, cuando se ha completado la primera reacción, adición de
un anhídrido de ácido. Se calienta entonces la mezcla de reacción y
tiene lugar la reacción de polimerización. En el procedimiento
"monoglicérido de aceite", se hace reaccionar un aceite con
glicerol para formar una mezcla de mono-, di-, y triglicéridos. Esta
mezcla se polimeriza entonces haciéndola reaccionar con un
anhídrido de
ácido.
ácido.
\newpage
El documento EP 1 369 136 describe dispositivos
médicos o composiciones farmacéuticas, que contienen un polímero
biocompatible, bioabsorbible, sintético que es el producto de
reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un
monoglicérido y un poliéter.
La microdispersión biocompatible, bioabsorbible,
sintética utilizada en la presente invención comprende una mezcla
de polímeros líquidos y ceras poliméricas. Los polímeros líquidos y
ceras poliméricas son el producto de reacción de un ácido
polibásico o derivado del mismo, un ácido graso y un poliol, y
pueden clasificarse como poliésteres alquídicos. Preferiblemente,
los polímeros líquidos y ceras poliméricas de la presente invención
se preparan mediante la policondensación de un ácido polibásico o
derivado del mismo y un monoglicérido, en los que el monoglicérido
comprende grupos hidroxilo reactivos y grupos ácido graso. Los
subproductos de hidrólisis esperados son glicerol, ácido(s)
dicarboxílico(s) y ácido(s) graso(s), todos los
cuales son biocompatibles.
Preferiblemente, los polímeros líquidos,
clasificados como poliésteres alquídicos líquidos, utilizados en la
presente invención tendrán un peso molecular numérico medio entre
aproximadamente 1.000 dalton y aproximadamente 100.000 dalton, tal
como se determina mediante cromatografía de permeación en gel. Los
polímeros líquidos comprenden un esqueleto de poliéster alifático
con grupos éster de ácido graso colgantes que muestran puntos de
fusión relativamente bajos, por ejemplo inferiores a aproximadamente
40ºC, preferiblemente inferiores a aproximadamente 25ºC.
Las ceras poliméricas utilizadas en la presente
invención pueden clasificarse como ceras de poliéster alquídico.
Tal como se usa en el presente documento, una cera es una sustancia
sólida, con bajo punto de fusión que es plástica cuando se calienta
y, debido a su peso molecular relativamente bajo, es fluida cuando
se funde. Preferiblemente, las ceras poliméricas utilizadas en la
presente invención tendrán un peso molecular numérico medio entre
aproximadamente 1.000 g/mol y aproximadamente 100.000 g/mol, tal
como se determina mediante cromatografía de permeación en gel. Las
ceras poliméricas comprenden un esqueleto de poliéster alifático con
grupos éster de ácido graso colgantes que cristalizan rápidamente,
dependiendo de la longitud de la cadena de ácido graso, y muestran
puntos de fusión relativamente bajos, por ejemplo inferiores a
aproximadamente 100ºC, preferiblemente inferiores a aproximadamente
70ºC. Más preferiblemente, el punto de fusión de la cera polimérica
estará entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 70ºC.
Normalmente, las ceras poliméricas usadas en la presente invención
serán sólidas a temperatura ambiente.
Los ácidos grasos usados para preparar las
microdispersiones poliméricas utilizadas en la presente invención
pueden ser saturados o insaturados. Para los polímeros líquidos,
pueden variar en longitud desde C_{4} hasta C_{12} para ácidos
grasos saturados, y C_{4} a C_{30} para ácidos grasos
insaturados. Para las ceras poliméricas, pueden variar en longitud
desde C_{14} hasta C_{30}. Los ejemplos de tales ácidos grasos
incluyen, sin limitación, ácido esteárico, ácido palmítico,
mirístico, ácido caproico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido
linoleico y ácido oleico.
Los polioles que pueden usarse para preparar las
microdispersiones poliméricas incluyen, sin limitación, glicoles,
poligliceroles, ésteres de poliglicerol, glicerol, azúcares y
alcoholes de azúcar. El glicerol es un alcohol polihidroxilado
preferido debido a su abundancia y coste.
Los monoglicéridos que pueden usarse para
preparar las microdispersiones poliméricas utilizadas en la presente
invención incluyen, sin limitación, monoestearoilglicerol,
monopalmitoilglicerol, monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol,
monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol,
monooleoilglicerol, y combinaciones de los mismos. Los
monoglicéridos preferidos para los polímeros líquidos incluyen
monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol, monolauroilglicerol,
monolinoleoilglicerol y monooleoilglicerol. Los monoglicéridos
preferidos para las ceras poliméricas incluyen
monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol y
monomiristoilglicerol.
Los ácidos polibásicos que pueden usarse
incluyen ácidos carboxílicos multifuncionales naturales, tales como
ácidos succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico y sebácico;
hidroxiácidos, tales como ácidos diglicólico, málico, tartárico y
cítrico; y ácidos insaturados, tales como ácidos fumárico y maleico.
Los derivados de ácido polibásico incluyen anhídridos, tales como
anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico y
anhídrido maleico, anhídridos mixtos, ésteres, ésteres activados y
haluros de ácido. Se prefieren los ácidos carboxílicos
multifuncionales enumerados anteriormente.
En ciertas realizaciones de la invención, la
microdispersión polimérica puede prepararse a partir del ácido
polibásico o derivado del mismo, del monoglicérido y adicionalmente,
al menos otro poliol seleccionado del grupo constituido por
etilenglicol, 1,2-propilenglicol,
1,3-propanodiol,
bis-2-hidroxietil éter,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol,
1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol,
otros dioles, poli(etilenglicol) lineal,
poli(etilenglicol) ramificado, poli(propilenglicol)
lineal, poli(propilenglicol) ramificado,
poli(etilen-co-propilenglicoles)
lineales y
poli(etilen-co-propilenglicoles)
ramificados.
Al preparar las microdispersiones poliméricas
utilizadas en la presente invención, deben considerarse las
propiedades físicas y químicas particulares requeridas de la
microdispersión polimérica para un uso particular. Por ejemplo,
cambiar la composición química puede variar las propiedades físicas,
incluyendo los tiempos de absorción. Pueden prepararse copolímeros
usando mezclas de dioles, trioles, polioles, diácidos, triácidos y
diferentes monoalcanoilglicéridos para ajustarse a un conjunto
deseado de propiedades. De manera similar, pueden prepararse
combinaciones de dos o más poliésteres alquídicos para adaptar las
propiedades para diferentes aplicaciones.
Las microdispersiones de poliéster alquídico de
la presente invención pueden hacerse más hidrófobas aumentando la
longitud de la cadena lateral de ácido graso o la longitud del
diácido en el esqueleto, o incorporando un diol de cadena larga.
Como alternativa, pueden hacerse más hidrófilas o anfífilas las
microdispersiones de poliéster alquídico de la presente invención
empleando hidroxiácidos, tales como ácidos málico, tartárico y
cítrico, o algunos oxodiácidos, en la composición o empleando
poli(etilenglicoles) o copolímeros de polietilenglicol y
polipropilenglicol, comúnmente conocidos como Pluronic, en la
formación de copolímeros de bloque segmentados.
También pueden sintetizarse copolímeros que
contienen otras uniones además de una unión éster; por ejemplo,
éster-amidas, éster-carbonatos,
éster-anhídridos y éster-uretanos,
por nombrar algunos.
También pueden prepararse microdispersiones
poliméricas usando polímeros líquidos o ceras poliméricas
funcionalizados. El polímero líquido o cera polimérica
funcionalizado puede prepararse mediante la elección apropiada de
monómeros. Pueden sintetizarse polímeros que tienen hidroxilos
colgantes usando en la síntesis un hidroxiácido tal como ácido
málico o tartárico. También pueden sintetizarse polímeros con
aminas, carboxilos u otros grupos funcionales colgantes. Puede
unirse covalentemente una variedad de sustancias biológicamente
activas, denominadas a continuación en el presente documento como
agentes bioactivos, a estos polímeros líquidos o ceras poliméricas
funcionalizados mediante química de acoplamiento conocida para dar
una liberación sostenida del agente bioactivo. Tal como se usa en
el presente documento, se pretende que el agente bioactivo incluya
aquellas sustancias o materiales que tienen un efecto terapéutico
sobre los mamíferos, por ejemplo compuestos farmacéuticos.
En otra realización, los polímeros de la
presente invención pueden presentar los sitios activos ocupados de
una variedad de formas para obtener las propiedades deseadas. Las
reacciones de remate de extremos convierten los grupos hidroxilo
colgantes y terminales y los grupos carboxilo terminales en otros
tipos de restos químicos. Las reacciones de remate de extremos
incluyen pero no se limitan a reacciones de alquilación y acilación
usando reactivos comunes tales como haluros y sulfonatos de
alquilo, alquenilo o alquinilo, cloruros de ácido, anhídridos,
anhídridos mixtos, isocianatos de alquilo y arilo, y isotiocianatos
de alquilo y arilo. Las reacciones de remate de extremos pueden
conferir una nueva funcionalidad a los polímeros de esta invención.
Un experto en la técnica, una vez tenga el beneficio de la
descripción del presente documento, será capaz de determinar
propiedades particulares de las microdispersiones poliméricas
requeridas para fines particulares y preparará fácilmente
microdispersiones poliméricas que proporcionan tales
propiedades.
Un experto en la técnica, una vez tenga el
beneficio de la descripción del presente documento, será capaz de
determinar propiedades particulares de los polímeros líquidos
requeridas para fines particulares y preparará fácilmente
microdispersiones poliméricas que proporcionan tales
propiedades.
La polimerización de las ceras y líquidos de
poliéster alquídico se realiza preferiblemente en condiciones de
policondensación en estado fundido, en presencia de un catalizador
organometálico a temperaturas elevadas. El catalizador
organometálico preferiblemente es un catalizador basado en estaño,
por ejemplo, octoato estannoso. Preferiblemente el catalizador
estará presente en la mezcla en una proporción molar de poliol y
ácido policarboxílico a catalizador en el intervalo desde
aproximadamente 15.000/1 hasta 80.000/1. Preferiblemente, la
reacción se realiza a una temperatura no inferior a aproximadamente
120ºC. Las temperaturas de polimerización superiores pueden
conducir a aumentos adicionales del peso molecular del copolímero,
que puede ser deseable para numerosas aplicaciones. Las condiciones
de reacción exactas elegidas dependerán de numerosos factores,
incluyendo las propiedades del polímero deseado, la viscosidad de
la mezcla de reacción y la temperatura de fusión del polímero. Las
condiciones de reacción preferidas de temperatura, tiempo y presión
pueden determinarse fácilmente evaluando estos y otros factores.
Generalmente, la mezcla de reacción se mantendrá
a aproximadamente 180ºC. Puede dejarse que la reacción de
polimerización avance a esta temperatura hasta que se logre el peso
molecular y la conversión en porcentaje deseados para el
copolímero, lo que normalmente llevará desde aproximadamente 15
minutos hasta 24 horas. El aumento de la temperatura de reacción
generalmente disminuye el tiempo de reacción necesario para lograr
un peso molecular particular.
En otra realización, pueden prepararse
copolímeros de líquidos y ceras de poliéster alquídico formando un
prepolímero de poliéster alquídico polimerizado en condiciones de
policondensación en estado fundido, añadiendo después al menos un
monómero de lactona o un prepolímero de lactona. Después se
sometería la mezcla a las condiciones deseadas de temperatura y
tiempo para copolimerizar el prepolímero con los monómeros de
lactona.
El peso molecular del prepolímero, así como su
composición, pueden variarse dependiendo de la característica
deseada que el prepolímero va a conferir al copolímero. Los expertos
en la técnica reconocerán que los prepolímeros de poliéster
alquídico descritos en el presente documento también pueden
prepararse a partir de mezclas de más de un diol o ácido
dioxicarboxílico.
Una de las propiedades beneficiosas de las
microdispersiones de poliéster alquídico de esta invención es que
las uniones éster son hidrolíticamente inestables, y por tanto, el
polímero es bioabsorbible porque se descompone fácilmente en
segmentos pequeños cuando se expone a tejido corporal hidratado. En
este aspecto, aunque se prevé que podrían incorporarse
co-reactivos a la mezcla de reacción del ácido
polibásico y el diol para la formación del poliéster alquídico, es
preferible que la mezcla de reacción no contenga una concentración
de cualquier co-reactivo que podría hacer no
absorbibles los polímeros posteriormente preparados.
Preferiblemente, la mezcla de reacción está sustancialmente libre
de cualquiera de tales co-reactivos si el polímero
resultante se vuelve no absorbible.
Las microdispersiones pueden contener cantidades
variables del vehículo líquido y del material particulado
dependiendo de las propiedades específicas que se desea que tenga la
microdispersión. Generalmente, el % en peso de vehículo fluido en
la microdispersión debe estar en el intervalo desde aproximadamente
el 20 hasta aproximadamente el 99% en peso siendo sustancialmente
lo que resta el material particulado. Preferiblemente, el % en peso
del vehículo fluido en la microdispersión debe estar en el intervalo
desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 90% en peso,
siendo sustancialmente lo que resta el material particulado. Lo más
preferiblemente, el % en peso de vehículo fluido en la
microdispersión debe estar en el intervalo desde aproximadamente el
50 hasta aproximadamente el 80%, siendo sustancialmente lo que resta
material particulado. Un experto en la técnica apreciará que,
además del vehículo fluido y del material particulado, las
microdispersiones pueden comprender otros componentes utilizados
comúnmente para preparar dispersiones, por ejemplo tensioactivos,
agentes dispersantes, etc.
La viscosidad de la microdispersión también
puede variar dependiendo de las cantidades relativas del vehículo
fluido y del material particulado en la microdispersión así como de
la composición del vehículo polimérico líquido y del material
particulado. Generalmente, la viscosidad de corte de la
microdispersión será inferior a 1000 Pascal segundos y
preferiblemente estará en el intervalo desde 2 Pascal segundos hasta
200 Pascal segundos, tal como se determina mediante reometría
capilar.
Las microdispersiones pueden formarse combinando
físicamente el vehículo fluido con el polvo finamente molido del
material particulado o moliendo una suspensión de trozos grandes de
material particulado usando el vehículo fluido como un lubricante
hasta que se obtiene la distribución de tamaño de partícula deseada.
Generalmente, el material particulado tendrá un diámetro medio de
partícula inferior a aproximadamente 500 micrómetros y
preferiblemente inferior a 50 micrómetros. Sin embargo, actualmente
se prefiere mezclar el material particulado y el vehículo líquido y
aumentar la temperatura de la combinación hasta una temperatura
suficiente para fundir el material particulado (combinación en
estado fundido, "melt blending"). Se prefiere la combinación en
estado fundido porque simplifica la operación de mezclado implicada
en la producción de la microdispersión. Sin embargo, es deseable
evitar un calentamiento excesivo durante la combinación en estado
fundido para evitar la transesterificación de los polímeros. En una
realización de la invención, las microdispersiones de poliéster
alquídico de la presente invención pueden usarse como vehículo
farmacéutico en una matriz de administración de fármacos, o como
vehículo basado en células en una aplicación de ingeniería tisular.
Para formar la matriz, la cera, polímero líquido o microdispersión
de poliéster se mezclarían con una cantidad eficaz de un agente
bioactivo para formar la matriz. La variedad de agentes bioactivos
que puede usarse junto con el polímero líquido de la invención es
inmensa. En general, los agentes bioactivos que pueden administrarse
a través de composiciones farmacéuticas de la invención incluyen,
sin limitación, antiinfecciosos, tales como agentes antibióticos y
antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos;
anorexígenos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos; anticonvulsionantes; antidepresivos; agentes
antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes
antiinflamatorios; preparaciones antimigrañosas; antieméticos;
antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruriginosos;
antipsicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos;
simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparaciones
cardiovasculares incluyendo bloqueantes de canal de sodio y
betabloqueantes tales como pindolol y antiarrítmicos;
antihipertensores; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo
coronarios generales, periféricos y cerebrales; estimulantes del
sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado,
incluyendo descongestionantes; hormonas, tales como estradiol y
otros esteroides, incluyendo corticoesteroides; hipnóticos;
inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos;
psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteínas derivadas
naturalmente o producidas mediante ingeniería genética,
polisacáridos, glucoproteínas o lipoproteínas; oligonucleótidos,
anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimioterápicos, hemostáticos,
agentes que disuelven coágulos, agentes radiactivos y
citostáticos.
Rapamicina, risperidona y eritropoyetina son
varios agentes bioactivos que pueden usarse en matrices de
administración de fármacos de la presente invención.
En dos realizaciones particularmente preferidas,
los agentes bioactivos para la administración junto con polímeros
bioerosionables de la invención son agentes antibacterianos para el
tratamiento de heridas profundas, y antibióticos para el
tratamiento periodontal (por ejemplo, tetraciclina o similares).
Otros fármacos preferidos para su uso con los polímeros descritos
actualmente incluyen fármacos proteicos tales como factores de
crecimiento u hormonas de crecimiento.
La matriz de administración de fármacos puede
administrarse en cualquier forma farmacéutica adecuada, tal como
por las vías oral, parenteral, bucal, ocular, tópica, vaginal o como
un supositorio. También pueden formularse pomadas, geles, cremas y
formas farmacéuticas blandas similares bioerosionables adaptadas
para la administración a través de una de las vías anteriores.
Otros modos de administración (por ejemplo, transdérmica) y formas
composicionales (por ejemplo, formas transdérmicas más rígidas)
también están dentro del alcance de la invención.
La administración parenteral de una composición
bioerosionable de la invención puede realizarse mediante inyección
subcutánea o bien intramuscular. Pueden formularse formulaciones
parenterales de la microdispersión polimérica mezclando uno o más
productos farmacéuticos con la microdispersión polimérica. Pueden
formularse otros aditivos parenterales adecuados con la
microdispersión y el principio activo farmacéutico. Sin embargo, si
va a usarse agua debe añadirse inmediatamente antes de la
administración o debe almacenarse la microdispersión que contiene
agua a una temperatura suficientemente baja como para minimizar la
hidrólisis de la microdispersión polimérica. La pomada, gel o crema
bioerosionable también puede inyectarse tal cual o en combinación
con uno o más componentes auxiliares tal como se describe más
adelante. Se prefiere la administración parenteral para la
administración de fármacos proteicos tales como factores de
crecimiento, hormona de crecimiento o similares.
Las microdispersiones bioerosionables de la
invención incluirán una base de crema, gel o pomada que comprende
uno o más de los copolímeros descritos en el presente documento y un
agente bioactivo seleccionado. El agente bioactivo, ya esté
presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier
otra forma física, se dispersa en la base de crema, gel o pomada.
Normalmente, pero de manera opcional, las composiciones incluyen
uno o más de otros componentes, por ejemplo, sustancias auxiliares
no tóxicas tales como colorantes, diluyentes, odorizantes,
vehículos, excipientes, estabilizantes o similares.
La cantidad y el tipo de los copolímeros
incorporados a la pomada, gel, crema, etc., parenteral es variable.
Para una composición más viscosa, se usa un polímero de mayor peso
molecular. Si se desea una composición menos viscosa, puede
emplearse un polímero de menor peso molecular. El producto puede
contener combinaciones de los copolímeros de bajo punto de fusión o
líquidos para proporcionar el perfil de liberación o consistencia
deseados para una formulación dada.
Aunque no es esencial para la administración
tópica o transdérmica de muchos fármacos, en algunos casos puede
preferirse, con algunos fármacos, la coadministración con el mismo
de un potenciador de la penetración cutánea. Puede usarse cualquier
número de los muchos potenciadores de la penetración cutánea
conocidos en la técnica. Los ejemplos de potenciadores adecuados
incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA), deslimetilsulfóxido,
etanol, eucaliptol, lecitina, y las
1-N-dodecilciclazacicloheptan-2-onas.
Dependiendo de la forma farmacéutica, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
administrarse de diferentes maneras, es decir, por vía parenteral,
por vía tópica, o similares. Las formas farmacéuticas preferidas
son formas farmacéuticas que pueden administrarse por vía
parenteral.
La cantidad de agente bioactivo dependerá del
fármaco particular empleado y del estado médico que se está
tratando. Normalmente, la cantidad de fármaco representa
aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 70%, más normalmente
de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 50%, lo más
normalmente de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 20%
en peso de la matriz.
La cantidad y el tipo de la microdispersión de
poliéster alquídico incorporada a la pomada, gel o crema parenteral
variarán dependiendo del perfil de liberación deseado y de la
cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener
combinaciones de poliésteres para proporcionar el perfil de
liberación o la consistencia deseados para una formulación
dada.
La microdispersión de poliéster alquídico, tras
el contacto con fluidos corporales incluyendo sangre o similares,
experimenta degradación gradual, principalmente a través de
hidrólisis, con liberación concomitante del fármaco dispersado
durante un periodo sostenido o extendido, comparado con la
liberación desde una solución salina isotónica. Esto puede dar como
resultado una administración prolongada, (por ejemplo durante
aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 horas, preferiblemente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 800 horas) de cantidades
eficaces, (por ejemplo 0,0001 mg/kg/hora a 10 mg/kg/hora) del
fármaco. Esta forma farmacéutica puede administrarse según sea
necesario dependiendo del sujeto que se está tratando, la gravedad
de la afección, el criterio del médico encargado y similares.
Las formulaciones individuales de fármacos y
microdispersión de poliéster alquídico pueden someterse a prueba en
modelos in vitro e in vivo apropiados para lograr los
perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, podría
formularse un fármaco con una microdispersión de poliéster alquídico
y administrarse por vía parenteral a un animal. Podría entonces
controlarse el perfil de liberación de fármaco mediante medios
apropiados, tales como extrayendo muestras de sangre en tiempos
específicos y sometiendo las muestras a ensayo para determinar la
concentración de fármaco. Tras éste o similares procedimientos, los
expertos en la técnica podrán formular una variedad de
formulaciones.
En otra realización de la presente invención la
microdispersión polimérica inyectable puede usarse para una
variedad de procedimientos de aumento y reparación de tejidos
blandos. Por ejemplo, pueden usarse las microdispersiones en
aumento o reparación de tejido facial incluyendo, pero sin limitarse
a encubrir cicatrices, rellenar depresiones, alisar
irregularidades, corregir asimetrías en hemiatrofia facial, síndrome
del segundo arco branquial, lipodistrofia facial y encubrir arrugas
relacionadas con la edad así como aumento de protuberancias faciales
(labios, frente, etc.). Adicionalmente, estas microdispersiones
inyectables pueden usarse para restaurar o mejorar la función del
esfínter tal como para tratar la incontinencia urinaria por estrés.
Otros usos de estas microdispersiones poliméricas inyectables
también pueden incluir el tratamiento de reflujo vesicoureteral
(función incompleta de la entrada del uréter en niños) mediante
inyección suburetérica y la aplicación de estos polímeros líquidos
como cargas para fines generales en el cuerpo humano.
Las aplicaciones quirúrgicas para las
microdispersiones poliméricas biodegradables, inyectables incluyen,
pero no se limitan a, definición de contornos faciales (ceño o línea
del entrecejo, cicatrices de acné, depresiones de la mejillas,
líneas verticales o periorales alrededor de los labios, líneas de
marioneta o comisuras orales, líneas de expresión o de la frente,
patas de gallo o líneas periorbitales, líneas profundas producidas
por la sonrisa o pliegues nasolabiales, líneas producidas por la
sonrisa, cicatrices faciales, labios y similares); inyección
periuretral incluyendo inyección en la submucosa de la uretra a lo
largo de la uretra, en o alrededor de la unión
uretro-vesical al esfínter externo; inyección
ureteral para la prevención del reflujo urinario; inyección en los
tejidos del tracto gastrointestinal para el abultamiento de tejido
para evitar el reflujo; para ayudar en la coaptación del músculo
del esfínter, interno o externo, y para la coaptación de una luz
agrandada; inyección intraocular para la reposición de fluido vítreo
o mantenimiento de la presión intraocular para el desprendimiento
de retina; inyección en los conductos anatómicos para tapar
temporalmente la salida para evitar el reflujo o propagación de la
infección; rehabilitación de la laringe tras cirugía o atrofia; y
cualquier otro tejido blando que pueda aumentarse para efectos
cosméticos o terapéuticos. Los especialistas en cirugía que podrían
usar un producto de este tipo incluyen, pero no se limitan a,
cirujanos plásticos y reparadores, dermatólogos, cirujanos
plásticos faciales, cirujanos estéticos, otorrinolaringólogos,
urólogos, ginecólogos, gastroenterólogos, oftalmólogos y cualquier
otro médico cualificado para utilizar un producto de este tipo.
Las microdispersiones poliméricas pueden
administrarse con una jeringa y una aguja o una variedad de
dispositivos. También se prevé que las microdispersiones podrían
venderse en la forma de un kit que comprende un dispositivo que
contiene las microdispersiones. Teniendo el dispositivo una salida
para dichas microdispersiones, un eyector para expulsar las
microdispersiones y un elemento tubular hueco ajustado a la salida
para administrar las microdispersiones a un animal.
Adicionalmente, las microdispersiones, cuando se
esterilizan, son útiles como barreras de prevención de la
adhesión.
En otra realización, la microdispersión
polimérica se usa para revestir una superficie de un artículo
quirúrgico para aumentar la lubricidad de la superficie revestida.
Puede aplicarse el polímero como un revestimiento usando técnicas
convencionales.
Se contempla que numerosos artículos
quirúrgicos, incluyendo pero sin limitarse a suturas, agujas,
clavijas ortopédicas, pinzas, tornillos, placas, puntos metálicos,
por ejemplo para la vena cava, grapas, ganchos, botones, broches,
sustitutos óseos, por ejemplo como prótesis de mandíbula,
dispositivos intrauterinos, por ejemplo como dispositivos
espermicidas, capilares o tubos de ensayo o drenaje, instrumentos
quirúrgicos, soportes o implantes vasculares, por ejemplo
endoprótesis vasculares o injertos, o combinaciones de los mismos,
discos vertebrales, tubos extracorpóreos para máquinas de riñón
artificial y circulación extracorpórea, piel artificial, y soportes
para células en aplicaciones de ingeniería tisular, pueden
revestirse con las microdispersiones poliméricas de esta invención
para mejorar las propiedades superficiales del artículo.
Aún en otra realización, el dispositivo médico
comprende un material de sustitución ósea que comprende la
microdispersión polimérica. Los materiales de sustitución ósea
pueden comprender además una microdispersión mezclada con un agente
bioactivo en una cantidad terapéuticamente eficaz, tal como un
factor de crecimiento, para facilitar el crecimiento de tejido
óseo. Los ejemplos de agentes bioactivos adecuados para su uso con
la presente invención incluyen mediadores de la unión celular, tales
como variaciones que contienen péptido de la secuencia de unión a
integrina "RGD" que se sabe afecta a la unión celular, ligandos
biológicamente activos, y sustancias que potencian o excluyen
variedades particulares de crecimiento tisular o celular. Los
ejemplos de tales sustancias incluyen secuencia de unión a
integrina, ligandos, proteínas morfogénicas óseas, factor de
crecimiento epidérmico, IGF-I,
IGF-II, TGF-\beta
I-III, factor de crecimiento y diferenciación,
hormona paratiroidea, factor de crecimiento endotelial vascular,
ácido hialurónico, glucoproteína, lipoproteína, FGFb, factores de
la superfamilia de TGF\beta, BMP-2,
BMP-4, BMP-6,
BMP-12, proteína Sonic hedgehog, GDF5, GDF6, GDF8,
PDGF, moléculas pequeñas que afectan a la regulación por incremento
de factores de crecimiento específicos,
tenascina-C, fibronectina, tromboelastina, péptidos
derivados de trombina, dominios de unión a heparina, y similares.
Es más, el material de sustitución ósea puede comprender una
microdispersión mezclada con una sustancia biológicamente derivada
seleccionada del grupo constituido por matriz ósea desmineralizada
(MOD), plasma rico en plaquetas, aspirado de médula ósea y
fragmentos óseos, todos los cuales pueden ser de fuentes
autogénicas, alogénicas o xenogénicas.
Como alternativa, el material de sustitución
ósea puede comprender una microdispersión polimérica mezclada con
una carga inorgánica. La carga inorgánica puede seleccionarse de
fosfato de tricalcio alfa, fosfato de tricalcio beta, carbonato de
calcio, carbonato de bario, sulfato de calcio, sulfato de bario,
hidroxiapatito y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones,
la carga inorgánica comprende un polimorfo de fosfato de calcio.
Preferiblemente, la carga inorgánica es hidroxiapatito.
Los materiales de sustitución ósea pueden
comprender todavía de manera adicional una microdispersión
polimérica mezclada con un agente bioactivo en una cantidad
terapéuticamente eficaz y una carga inorgánica.
Todavía en aún otra realización, el material de
sustitución ósea puede comprender una microdispersión polimérica
mezclada con tipos de células apropiadas antes de la implantación.
Las células que pueden sembrarse o cultivarse en las
microdispersiones poliméricas de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, células de la médula ósea, células
mesenquimatosas, células estromales, células madre, células madre
embrionarias, osteoblastos, células precursoras derivadas del
tejido adiposo, células progenitoras derivadas de la médula ósea,
células progenitoras de sangre periférica, células madre aisladas
de tejido adulto, y células transformadas genéticamente, o
combinaciones de las anteriores.
Las microdispersiones poliméricas de sustitución
ósea de la presente invención pueden usarse en aplicaciones tales
como el relleno de defectos por traumatismo. Como alternativa,
pueden revestir dispositivos ortopédicos para facilitar la
regeneración ósea. Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a
placas, clavos, tornillos, varillas, y anclajes de sutura.
Es más, las microdispersiones poliméricas de
sustitución ósea pueden inyectarse en, o usarse para revestir,
estructuras de ingeniería tisular derivadas natural o sintéticamente
y cajas vertebrales. Las estructuras de ingeniería tisular
derivadas de manera natural incluyen las formadas a partir de la
submucosa del intestino delgado, colágeno, ácido hialurónico,
quitosano, y alginatos. Estas estructuras pueden estar en forma de
materiales porosos tales como espumas o esponjas, o en forma
fibrosa, tal como ligamentos, trenzas o materiales textiles no
tejidos.
Las cantidades relativas de microdispersión
polimérica, agente bioactivo, células y carga inorgánica pueden
determinarse fácilmente por un experto en la técnica mediante
experimentación rutinaria tras tener el beneficio de esta
descripción.
En los ejemplos a continuación, se
caracterizaron los polímeros sintetizados a través de calorímetría
diferencial de barrido (DSC), cromatografía de permeación en gel
(CPG) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Se
realizaron las mediciones de DSC en un calorímetro diferencial de
barrido modulado 2920 de TA Instruments usando cubetas de muestra
de aluminio y pesos de muestra de 5-10 mg. Se
calentaron las muestras desde temperatura ambiente hasta 100ºC a
10ºC/minuto; se enfriaron bruscamente hasta -40ºC a 30ºC/minuto
seguido de calentamiento hasta 100ºC a 10ºC/minuto. Para CPG, se
usaron un sistema Waters con software Millennium 32 y un detector
de índice de refracción 410. Se determinaron los pesos moleculares
con respecto a patrones de poliestireno usando THF como disolvente.
Se obtuvo RMN de protón en cloroformo deuterado en un espectrómetro
de RMN de 400 MHz usando software de Varian.
Se añadieron 29,97 g (84,6 mmoles) de
monolinoleato de glicerilo a un matraz de fondo redondo, de una sola
boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de
balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se
puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura
ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la
temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se
añadieron 8,47 g (84,6 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la
temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior
de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar que
sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3
horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido
viscoso, amarillo pálido.
Para su purificación, se disolvió el polímero en
acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió
a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20
ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó
muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una
emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución
de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró por
gravedad la disolución y se evaporó para dar un líquido amarillo
viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó
el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso
molecular numérico medio de 2.264, y un peso molecular en peso medio
de 3.955 dalton.
Se utilizó el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1, excepto porque se mantuvo la reacción a 200ºC durante 24
horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso
molecular numérico medio de 6.624, y un peso molecular en peso
medio de 83.214 dalton.
Se añadieron 30,0 g (84,1 mmoles) de monooleato
de glicerilo a un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100
ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de balón de
fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el
matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura ambiente y se
aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño
de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 8,42 g (84,1
mmoles) de anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta
200ºC. Se envolvió con cinta térmica el exterior de la parte
superior del matraz y el adaptador para evitar que sublime el
anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante 3 horas a
200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido viscoso,
amarillo pálido.
Para su purificación, se disolvió el polímero en
acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió
a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20
ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó
muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una
emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución
de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró por
gravedad la disolución y se evaporó para dar un líquido amarillo
viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío, en el que se fijó
el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso
molecular numérico medio de 2.145, y un peso molecular en peso
medio de 3.659 dalton.
Se utilizó el mismo procedimiento que en el
ejemplo 3, excepto porque se mantuvo la reacción a 200ºC durante 24
horas.
Las mediciones de CPG determinaron un peso
molecular numérico medio de 3.246, y un peso molecular en peso
medio de 29.303 dalton.
Se añadieron 37,49 g (105,8 mmoles) de
monolinoleato de glicerilo y 12,64 g (35,3 mmoles) de
monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola
boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de
balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se
puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura
ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la
temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se
añadieron 14,1 g (141,0 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó
la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el
exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar
que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante
3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido ámbar
claro, muy viscoso.
Para su purificación, se disolvió el polímero en
acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió
a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20
ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó
muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una
emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución
de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró por
gravedad la disolución y se redujo por evaporación para dar un
líquido amarillo viscoso. Se secó el polímero en el horno de vacío,
en el que se fijó el horno a aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72
horas.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de
fusión de aproximadamente 20,0ºC. Las mediciones de CPG determinaron
un peso molecular numérico medio de 2.115, y un peso molecular en
peso medio de 3.326 dalton.
Se añadieron 12,5 g (35,3 mmoles) de
monolinoleato de glicerilo y 37,92 g (105,8 mmoles) de
monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola
boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de
balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se
puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura
ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la
temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se
añadieron 14,1 g (141,0 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó
la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el
exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar
que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante
3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero cristalizó para dar
un sólido blando, ámbar.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de
fusión de 46,43ºC, y un calor específico de 45,36 J/g. Las
mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de
2.210, y un peso molecular en peso medio de 3.722 dalton.
Se añadieron 44,12 g (123,8 mmoles) de
monooleato de glicerilo y 14,79 g (41,3 mmoles)
monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola
boca, de 100 ml seco. Se añadió una barra de agitación con forma de
balón de fútbol y se fijó un adaptador de entrada de nitrógeno. Se
puso el matraz de reacción en un baño de aceite a temperatura
ambiente y se aplicó una atmósfera de nitrógeno. Se elevó la
temperatura del baño de aceite hasta 140ºC. Una vez a 140ºC, se
añadieron 16,51 g (165,0 mmoles) de anhídrido succínico y se elevó
la temperatura hasta 200ºC. Se envolvió con cinta térmica el
exterior de la parte superior del matraz y el adaptador para evitar
que sublime el anhídrido succínico. Se continuó la reacción durante
3,0 horas a 200ºC. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El polímero era un líquido
viscoso, amarillo pálido.
Para su purificación, se disolvió el polímero en
acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió
a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20
ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó
muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una
emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución
de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio durante
aproximadamente una hora. Se filtró por gravedad la disolución y se
redujo en rotavapor para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el
polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a
aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas. Se realizó un espectro
de RMN-^{1}H para asegurarse de que se había
eliminado todo el disolvente.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de
fusión de 18,18ºC, y un calor específico de 18,29 J/g. Las
mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de
1.993, y un peso molecular en peso medio de 7.122 dalton.
Se añadieron 14,71 g (41,3 mmoles) de monooleato
de glicerilo y 44,38 g (123,8 mmoles) de monoestearoilglicerol a un
matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 ml seco. Se añadió
una barra de agitación con forma de balón de fútbol y se fijó un
adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en
un baño de aceite a temperatura ambiente y se aplicó una atmósfera
de nitrógeno. Se elevó la temperatura del baño de aceite hasta
140ºC. Una vez a 140ºC, se añadieron 16,51 g (165,0 mmol) de
anhídrido succínico y se elevó la temperatura hasta 200ºC. Se
envolvió con cinta térmica el exterior de la parte superior del
matraz y el adaptador para evitar que sublime el anhídrido
succínico. Se continuó la reacción durante 3,0 horas a 200ºC. Se
retiró el matraz del baño de aceite y se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. El polímero cristalizó para dar un sólido
color crema.
Para su purificación, se disolvió el polímero en
acetato de etilo (5,0 g de polímero en 20 ml de EtOAc) y se añadió
a un embudo de decantación. Se lavó la disolución tres veces con 20
ml de una disolución muy diluida de bicarbonato de sodio. Se agitó
muy levemente el embudo (con el fin de evitar la formación de una
emulsión). Entonces se lavó la disolución tres veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se decantó la disolución
de polímero y se secó sobre sulfato de magnesio durante
aproximadamente una hora. Se filtró por gravedad la disolución y se
redujo en rotavapor para dar un líquido amarillo viscoso. Se secó el
polímero en el horno de vacío, en el que se fijó el horno a
aproximadamente 40ºC, durante 48 a 72 horas. Se realizó un espectro
de RMN-^{1}H para asegurarse de que se había
eliminado todo el disolvente.
Las mediciones de DSC hallaron un punto de
fusión de 44,78ºC, y un calor específico de 66,94 J/g. Las
mediciones de CPG determinaron un peso molecular numérico medio de
1.966, y un peso molecular en peso medio de 3.200 dalton.
Se añadieron 8,0 g (22,3 mmoles) de
monoestearoilglicerol a un matraz de fondo redondo, de una sola
boca, de 50 ml seco. Se añadió una barra de agitación y se fijó un
adaptador de entrada de nitrógeno. Se puso el matraz de reacción en
un baño de aceite a temperatura ambiente y se inició una atmósfera
de nitrógeno. Se calentó el matraz hasta 140ºC, y se añadieron 4,46
g (44,6 mmoles) de anhídrido succínico. Se elevó la temperatura
hasta 200ºC y se mantuvo durante 3 horas. Tras 3 horas, se retiró el
matraz del baño de aceite para enfriarlo hasta temperatura
ambiente. Una vez que cristalizó la disolución, se separó el vidrio
y se limpió de cualquier fragmento de vidrio. El polímero era un
sólido de color ámbar.
Las mediciones de DSC hallaron una temperatura
de fusión de 46,84ºC, y un calor específico de 63,57 J/g. La
medición de CPG determinó un peso molecular numérico medio de 2.688,
y un peso molecular en peso medio de 5.848. El espectro de
RMN-^{1}H mostró los siguientes picos: \delta
0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (28H), 1,61 multiplete (2H),
2,30 multiplete (2H), 2,65 multiplete (4H), 4,16 multiplete (2H),
4,34 multiplete (2H), y 5,28 multiplete (2H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en el
ejemplo 9, excepto porque se mantuvo la reacción a 200ºC durante
22,5 horas.
Las mediciones de DSC hallaron una temperatura
de fusión de 48,41ºC, y un calor específico de 73,98 J/g. La
medición de CPG determinó un peso molecular numérico medio de 2.546,
y un peso molecular en peso medio de 43.002. El espectro de
RMN-^{1}H mostró los mismos picos que se muestran
en el ejemplo 9.
Este ejemplo ilustra la preparación de una
microdispersión mediante combinación en estado fundido y es adecuada
para su uso como un medio inyectable para la administración de
fármacos. Se añadieron 7 g de
poli(monooleato-succinato de glicerilo)
líquido, tal como se preparó en el ejemplo 3, y 3 g de
poli(monoestearoilglicerol co succinato) sólido, tal como se
preparó en el ejemplo 9, a un vial de centelleo limpio. Se tapó el
vial y se sumergió en un baño de aceite fijo a 55ºC y se dejó
durante aproximadamente 10 minutos. Esto fundió el polímero de
poli(monoestearoilglicerol co succinato) sólido. Se retiró el
vial del baño de aceite, se retiró la tapa y se agitó la mezcla de
polímero fundido hasta que se enfrió hasta temperatura ambiente. La
microdispersión resultante tenía una consistencia similar a una
pasta.
Se puso 1 g de la microdispersión descrita en el
ejemplo 11 en un vial de centelleo. Se tapó el vial y se sumergió
en un baño de aceite fijo a 50ºC y se dejó durante aproximadamente
10 minutos. Se añadieron 30 mg de rapamicina
(Wyeth-Ayerst Madison, NJ), a la microdispersión y
se mezcló inmediatamente con una espátula.
Se aplicaron 20 mg de la microdispersión
anterior que contenía rapamicina a la pared interna de un tubo
cónico de 15 ml pesado previamente. Se añadieron 5 ml de solución
salina tamponada con fosfato al tubo. Se incubó la muestra a 37ºC
sobre una placa de agitación (90 rpm) durante dos semanas. En puntos
temporales diarios, se cargaron 500 \mul del sobrenadante en una
placa de 96 pocillos y se medió la densidad óptica a 287 nm
mediante un espectrofotómetro. También se cargaron patrones de
rapamicina en metanol (100, 75, 50, 25, 1 \mug/ml) en una placa
de 96 pocillos para obtener una curva patrón. Se devolvieron las
alícuotas de muestra a los tubos cónicos tras el análisis. La
cantidad total de rapamicina liberada en 15 días fue de 0,34 mg
(58%).
Claims (27)
1. Una composición que comprende: una
microdispersión, comprendiendo dicha microdispersión un polímero
líquido biocompatible, bioabsorbible, sintético, que tiene un punto
de fusión inferior a 40ºC, tal como se determina mediante
calorimetría diferencial de barrido; y una cera polimérica
biocompatible, bioabsorbible, sintética que tiene un punto de
fusión inferior a 70ºC, tal como se determina mediante calorimetría
diferencial de barrido, en la que dicho polímero líquido y dicha
cera polimérica comprenden el producto de reacción de un ácido
polibásico o un derivado del mismo, un ácido graso, y un poliol,
siendo dicho ácido polibásico o derivado del mismo ácido succínico,
anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico,
anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico,
ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico,
un anhídrido mixto, un éster, un éster activado o un haluro de
ácido, y no conteniendo dicha composición un poliéter.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicha cera polimérica comprende el producto de reacción de
dicho ácido polibásico o derivado del mismo y un monoglicérido,
comprendiendo dicho monoglicérido el producto de reacción de dicho
ácido graso y dicho poliol.
3. La composición según la reivindicación 1 ó 2,
en la que dicho derivado de ácido polibásico es anhídrido
succínico.
4. La composición según la reivindicación 1 ó 2,
en la que dicho ácido polibásico es ácido succínico.
5. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en la que dicho monoglicérido es
monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol,
monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol,
monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol o
monooleoilglicerol.
6. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha cera polimérica comprende un
copolímero.
7. La composición según la reivindicación 6, en
la que dicho copolímero de cera polimérica comprende el producto de
reacción de dicho ácido graso, dicho poliol y al menos dos de ácido
succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico como dichos
ácidos polibásicos o derivados de los mismos.
8. La composición según la reivindicación 6, en
la que dicho copolímero de cera polimérica comprende el producto de
reacción de dicho ácido polibásico o derivado del mismo, y al menos
dos de monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol,
monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol,
monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol y monooleoilglicerol
como dichos monodiglicéridos.
9. La composición según la reivindicación 6, en
la que dicho copolímero de cera polimérica comprende el producto de
reacción de:
dicho ácido polibásico o derivado del mismo;
monoestearoilglicerol, monopalmitoilglicerol,
monomiristoilglicerol, monocaproilglicerol, monodecanoilglicerol,
monolauroilglicerol, monolinoleoilglicerol o monooleoilglicerol como
monoglicérido; y
al menos uno de etilenglicol,
1,2-propilenglicol, 1,3-propanodiol,
bis-2-hidroxietiléter,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol,
1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol,
otro diol, poli(etilenglicol) lineal,
poli(etilenglicol) ramificado, poli(propilenglicol)
lineal, poli(propilenglicol) ramificado,
poli(etilen-co-propilenglicol)
lineal y
poli(etilen-co-propilenglicol)
ramificado como otro poliol.
10. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un resto de remate de
extremos de alquilo, alquenilo, alquinilo, acrilato, metacrilato,
amina, isocianato o isotiocianato.
11. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende además una cantidad eficaz de
un agente bioactivo.
12. La composición según la reivindicación 11,
en la que dicho agente bioactivo es un antiinfeccioso, analgésico,
anorexígeno, antihelmíntico, antiartrítico, antiasmático,
anticonvulsionante, antidepresivo, antidiurético, antidiarreico,
antihistamínico, agente antiinflamatorio, preparación antimigrañosa,
antiemético, antineoplásico, fármaco antiparkinsoniano,
antipruriginoso, antipsicótico, antipirético, antiespasmódico,
anticolinérgico, simpaticomimético, derivado de xantina, bloqueante
de canal de sodio, betabloqueante, antiarrítmico, antihipertensor,
diurético, vasodilatador, estimulante del sistema nervioso central,
descongestionante, hormona, esteroide, hipnótico, inmunosupresor,
relajante muscular, parasimpaticolítico, psicoestimulante, sedante,
tranquilizante, proteína derivada naturalmente o producida mediante
ingeniería genética, polisacárido, glucoproteína, lipoproteína,
oligonucleótido, anticuerpo, antígeno, colinérgico, quimioterápico,
hemostático, agente que disuelve coágulos, agente radiactivo
citostático.
13. La composición según la reivindicación 12,
en la que dicho agente bioactivo es risperidona.
14. La composición según la reivindicación 12,
en la que dicho agente bioactivo es eritropoyetina.
15. La composición según la reivindicación 12,
en la que dicho agente bioactivo es rapamicina.
16. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicho agente bioactivo es un factor de crecimiento.
17. La composición según la reivindicación 16,
en la que dicho factor de crecimiento es un mediador de la unión
celular, ligando biológicamente activo, secuencia de unión a
integrina, proteína morfogénica ósea, factor de crecimiento
epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de
crecimiento derivado de plaquetas, IGF-I,
IGF-II, TGF-\beta
I-III, factor de crecimiento y diferenciación,
hormona paratiroidea, factor de crecimiento endotelial vascular,
ácido hialurónico, glucoproteína, lipoproteína, FGFb, factores de la
superfamilia TGF\beta, BMP-2,
BMP-4, BMP-6,
BMP-12, proteína Sonic hedgehog, GDF5, GDF6, GDF8,
PDGF, tenascina-C, fibronectina, tromboelastina o
péptido derivado de trombina,
18. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que comprende además hueso desmineralizado,
plasma rico en plaquetas, aspirado de médula ósea o fragmentos
óseos como sustancia biológicamente derivada.
19. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 que comprende además una carga
inorgánica.
20. La composición según la reivindicación 19,
en la que dicha carga inorgánica es fosfato de tricalcio alfa,
fosfato de tricalcio beta, carbonato de calcio, carbonato de bario,
sulfato de calcio, sulfato de bario o hidroxiapatito.
21. La composición según la reivindicación 20,
en la que dicha carga inorgánica es hidroxiapatito.
22. Un dispositivo médico que comprende una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23. El dispositivo médico según la
reivindicación 22, que comprende un material de reparación de tejido
blando que comprende dicha microdispersión.
24. El dispositivo médico según la
reivindicación 22, que comprende un material de aumento de tejido
blando que comprende dicha microdispersión.
25. El dispositivo médico según la
reivindicación 22, que comprende un revestimiento de dicha
microdispersión sobre un artículo quirúrgico.
26. El dispositivo médico según la
reivindicación 25 en la que el artículo quirúrgico es una sutura,
endoprótesis vascular, aguja, injerto vascular, combinación
endoprótesis vascular-injerto, malla, estructura de
ingeniería tisular, clavija, punto metálico, grapa, película,
lámina, espuma, anclaje, tornillo o placa.
27. El dispositivo médico según la
reivindicación 22, que comprende un material de sustitución ósea que
comprende dicha microdispersión.
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