ES2283788T3 - Sintesis de derivados de purina. - Google Patents
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- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Abstract
Proceso para la obtención de un compuesto purina sustituido de la fórmula: (Ver fórmula) en la que R 1 es un soporte sólido; R 2 es alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno; R 3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno; R 4 es hidrógeno, alquilo, arilo o -NR 6 R 7 , en el que cada uno de R 6 y R 7 es con independencia hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo; y R 5 es alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, tioalquilo, tioarilo o -NR 8 R 9 , en el que cada uno de R 8 y R 9 es con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno, o R 8 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo; dicho proceso consiste en: (a) poner en contacto un compuesto 5-nitropirimidina de la fórmula: (Ver fórmula) con CrX2 como agente reductor, en el que cada X es con independencia un haluro, para producir una 4,5,6-triaminopirimidina de la fórmula: (Ver fórmula) y (b) formar un anillo de purina poniendo en contacto la 4,5,6-triaminopirimidina con un agente ciclador para obtener una purina sustituida.
Description
Síntesis de derivados de purina.
La presente invención se refiere a un proceso
para producir compuestos de purina muy sustituidos.
Los compuestos de purina tienen un amplio
espectro de actividades farmacológicas. Por ejemplo, muchos
compuestos de purina son inhibidores de quinasas. Por esta razón se
han publicado recientemente un gran número de métodos de síntesis de
compuestos de purina en solución y en fase sólida.
Los métodos convencionales de síntesis de
compuestos de purina implican por lo general el desplazamiento de un
grupo saliente de un sistema de anillo de purina preformado con un
nucleófilo deseado o la producción de un sistema de anillo de purina
a partir de un anillo de pirimidina apropiadamente sustituido. Sin
embargo, ninguno de los métodos actualmente disponibles proporciona
síntesis de compuestos de purina muy sustituidos, p.ej. purinas que
tengan sustituyentes en las posiciones 2, 6, 8 y 9 con capacidad
para variar el sustituyente de cada posición.
La síntesis de purinas a partir de un compuesto
pirimidina requiere a menudo la reducción de un grupo nitro, que
está presente en el sistema de anillo de la pirimidina. Por
desgracia, los métodos de reducción conocidos actualmente permiten
solamente una reducción parcial, no son reproducibles de modo
consistente o dan lugar a productos que están contaminados con sales
inorgánicas molestas y difíciles de eliminar, véase p.ej. J. Comb.
Chem. 2, 249-253,
2000.
2000.
Por consiguiente existe demanda de un proceso
para la síntesis de compuestos de purina muy sustituidos. Existe
también demanda de un proceso para la reducción selectiva de un
sustituyente nitro de un anillo de pirimidina de un compuesto de
pirimidina fijado sobre un soporte sólido, que proporcione un
compuesto amino-pirimidina unido a un soporte sólido
y que esté sustancialmente libre de sales inorgánicas.
La presente invención proporciona una biblioteca
combinatoria de compuestos de purina y un proceso para producir una
purina sustituida y una biblioteca de compuestos de purina. La
presente invención proporciona en particular un proceso para
producir un compuesto purina a partir de un compuesto
pirimidina.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un proceso para producir un compuesto de purina sustituida de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es un soporte sólido;
- R^{2}
- es alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo, arilo o -NR^{6}R^{7}, en el que cada uno de R^{6} y R^{7} es con independencia hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo; y
- R^{5}
- es alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, tioalquilo, tioarilo o -NR^{8}R^{9}, en el que cada uno de R^{8} y R^{9} es con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno, o R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo;
\newpage
dicho proceso consiste
en:
(a) poner en contacto un compuesto
5-nitropirimidina de la fórmula:
con CrX2 como agente reductor, en
el que cada X es con independencia un haluro, para producir una
4,5,6-triaminopirimidina de la
fórmula:
y (b) formar un anillo de purina
poniendo en contacto la 4,5,6-triaminopirimidina con
un agente ciclador para obtener una purina
sustituida.
Los procesos de la presente invención consisten
con preferencia en producir un compuesto de purina unido a un
soporte sólido, es decir, en el que R^{1} es un soporte sólido. Se
realiza también un proceso de la presente invención, en el que
R^{2} es un grupo protector de nitrógeno. Los procesos más
convencionales para reducire el grupo nitro de una pirimidina unida
a un soporte sólido conducen a la separación de la pirimidina del
soporte sólido o a la contaminación del producto con sales
inorgánicas o a una reducción incompleta. En cambio, la presente
invención proporciona procesos para reducir un compuesto pirimidina
sustituido por nitro, unido a un soporte sólido, sin soltar una
cantidad significativa de la pirimidina de dicho soporte sólido. Por
tanto, sustancialmente todos los anillos de pirimidina unidos al
soporte sólido continúan unidos a dicho soporte sólido durante el
proceso de reducción del grupo nitro.
Además, los productos de reducción de la
presente invención están sustancialmente libres de sales
inorgánicas.
El agente reductor del grupo nitro es CrX_{2},
en el que cada X es con independencia un haluro.
En una forma de ejecución, el paso de reducción
del grupo nitro implica la presencia de un disolvente prótico.
En otra forma de ejecución se suelta la purina
unida a un soporte sólido de dicho soporte para producir el
compuesto purina, en el que R^{1} es hidrógeno. El grupo R^{1}
puede modificarse además por cualquier procedimiento convencional,
que los expertos en la materia ya conocen, por ejemplo por
alquilación, acilación y similares.
El agente ciclador es con preferencia un
ortoéster, un anhídrido de acilo, un haluro de acilo, una mezcla de
un isotiocianato y un agente deshidratante, una mezcla de un
isocianato y un agente deshidratante o una mezcla de un aldehído y
un agente oxidante.
En una forma de ejecución se obtiene el
compuesto 5-nitropirimidina mediante los pasos que
consisten en:
(a) poner en contacto un
4,6-dihalo-5-nitro-2-tioéter
de pirimidina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un primer compuesto amina de la
fórmula Z^{1}H para producir una 6-aminopirimidina
de la
fórmula:
(b) poner en contacto la
6-aminopirimidina con un segundo compuesto amina de
la fórmula Z^{2}H para producir una
4,6-diaminopirimidina de la
fórmula:
(c) poner en contacto la
4,6-diaminopirimidina con un agente oxidante para
producir una 2-sulfonilpirimidina de la
fórmula:
(d) poner en contacto la
2-sulfonilpirimidina con un reactivo nucleófilo de
la fórmula R^{5}-M para producir el compuesto
5-nitropirimidina, en el
que
uno de Z^{1} y Z^{2} es -NR^{1}R^{2} y
el otro es -NHR^{3};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{5} tienen los
significados ya definidos;
R^{10} es alquilo, cicloalquilo o arilo;
R^{5}-M es un reactivo
nucleófilo elegido entre el grupo formado por un alcóxido de metal
alcalino, un tioalcóxido de metal alcalino, un reactivo
organocuprato, organolitio y un reactivo de Grignard; o
R^{5}-M es HNR^{8}R^{9}; cada X es con
independencia un haluro.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un proceso para producir una purina sustituida de la
fórmula:
dicho proceso consiste
en:
(a) poner en contacto un
4,6-dihalo-5-nitro-2-tioéter
de pirimidina de la fórmula:
con un primer compuesto amina de la
fórmula Z^{1}H para producir una 6-aminopirimidina
de la
fórmula:
(b) poner en contacto la
6-aminopirimidina con un segundo compuesto amina de
la fórmula Z^{2}H para producir una
4,6-diaminopirimidina de la
fórmula:
(c) poner en contacto la
4,6-diaminopirimidina con un agente oxidante para
producir una 2-sulfonilpirimidina de la
fórmula:
en la que uno de Z^{1} y Z^{2}
es -NR^{1}R^{2} y el otro es
-NHR^{3};
(d) poner en contacto la
2-sulfonilpirimidina con un reactivo nucleófilo de
la fórmula R^{5}-M para producir una
5-nitropirimidina de la fórmula:
(e) poner en contacto la
5-nitropirimidina con CrX2, en el que cada X es con
independencia un haluro, como agente reductor, para producir una
4,5,6-triaminopirimidina de la
fórmula:
y (f) poner en contacto la
4,5,6-triaminopirimidina con un agente ciclador para
producir las purinas sustituidas, en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y M tienen los significados definidos
aquí.
Los procesos de la presente invención son útiles
en particular para producir una biblioteca combinatoria de
compuestos de purina sustituida. Tal biblioteca de compuestos puede
producirse sobre un soporte sólido, p.ej. cuando R^{1} es un
soporte sólido. Es también preferido que se realice el proceso de la
presente invención, en el que R^{1} sea un soporte sólido y en el
que la biblioteca de purinas sustituidas sea una biblioteca de
purinas sustituidas unidas a un soporte sólido. Cada compuesto
purina de la biblioteca combinatoria puede separarse en el espacio o
la biblioteca puede contener una mezcla de diferentes compuestos de
purina.
En una forma de ejecución, la biblioteca
combinatoria está formada por una pluralidad de partículas (es
decir, el soporte sólido), cada partícula tiene un recubrimiento
superficial de moléculas de purina de los mismos sustituyentes.
En otra forma de ejecución, los compuestos de
purina se sueltan del soporte para producir una biblioteca de
compuestos de purina sustituida libres, es decir, no unidos a un
soporte.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona una biblioteca combinatoria de purinas, en la que cada
purina de la biblioteca es de la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados aquí
definidos.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un proceso para reducir un sustituyente nitro del anillo
pirimidina que está unido mediante covalente a un soporte sólido,
dicho anillo pirimidina está opcionalmente sustituido por uno, dos o
tres sustituyentes independientes, distintos del hidrógeno, dicho
proceso consiste en:
(a) reducir el grupo funcional nitro a un grupo
funcional amino poniendo en contacto el compuesto de pirimidina
unido a un soporte sólido con un dihaluro de cromo para producir una
mezcla reaccionante que contiene un compuesto
amino-pirimidina unido a un soporte sólido; y
(b) sacar el compuesto
amino-pirimidina unido a un soporte sólido de la
mezcla reaccionante, dicho compuesto
amino-pirimidina unido a un soporte sólido que se
saca de la mezcla reaccionante está sustancialmente libre de sales
inorgánicas.
En una forma de ejecución, sustancialmente todos
los anillos de pirimidina unidos a un soporte sólido permanecen
unidos mediante enlace covalente a dicho soporte sólido durante el
paso de reducción del grupo nitro.
La mezcla reaccionante para reducir el grupo
nitro contiene con preferencia un disolvente prótico.
En otra forma de ejecución, el dihaluro de cromo
es el dicloruro de cromo.
A menos que se indique lo contrario, los
términos mencionados a continuación tienen los significados
siguientes:
Una "purina
2,6,8,9-sustituida" indica un compuesto purina
producido aplicando el procedimiento de la presente invención. En
función del reactivo concreto que se emplea en cada paso del
proceso, el o los sustituyentes del anillo purina podrán ser
hidrógeno. Mientras que el hidrógeno no se considera
"sustituyente" en sentido convencional, en la presente
invención se incluye el "hidrógeno" como sustituyente.
"Alquilo" indica un resto hidrocarburo
saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 10
átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un
resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a
6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo
C_{1-10}" indica un alquilo compuesto de 1 a 10
carbonos. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos
por uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquenilo,
alquinilo, arilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi, carboxi, oxo o
cicloalquilo. En los casos, en los que hay más de un sustituyente
unido a un grupo alquilo, estos sustituyentes podrán ser iguales o
diferentes. A lo largo del grupo alquilo pueden insertarse
opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno
sustituido o sin sustituir. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen,
pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo o pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
"Alcoxi" indica un resto -OR^{a}, en el
que R^{a} es un resto alquilo ya definido.
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"Alquenilo" indica un resto hidrocarburo
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 10
átomos de carbono y por lo menos un doble enlace
carbono-carbono, dando por supuesto que el punto de
unión de un grupo alquenilo es uno de los átomos de carbono del
doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo
pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes,
tales como un halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
hidroxi, amino, tio, alcoxi, carboxi, oxo o cicloalquilo. A lo largo
del grupo alquenilo pueden insertarse opcionalmente uno o más átomos
de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o sin sustituir.
"Alquenilo C_{2-10}" tal como se emplea aquí
indica un alquenilo que consta de 2 a 10 carbonos. Los ejemplos de
grupos alquenilo incluyen al vinilo, 1-propenilo,
1-propenilo o 1-butenilo.
"Alquinilo" significa un resto hidrocarburo
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 10
átomos de carbono y por lo menos un triple enlace
carbono-carbono, dando por supuesto que el punto de
unión de un grupo alquinilo es a través de un átomo de carbono del
triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo
pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes,
tales como halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hidroxi,
amino, tio, alcoxi, carboxi, oxo o cicloalquilo. A lo largo del
grupo alquinilo pueden insertarse opcionalmente uno o más átomos de
oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o sin sustituir. Tal como se
emplea aquí, "alquinilo C_{2-10}" indica un
alquinilo que consta de 2 a 10 carbonos. Los ejemplos de grupos
alquinilo incluyen al etinilo, 1-propinilo,
1-butinilo o 1-pentinilo.
"Haluro de acilo" indica un reactivo
RC(=O)X, en el que R es un grupo alquilo o arilo y X es un
halógeno, tal como aquí se define. Los ejemplos de haluros de ácido
incluyen al cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de
propionilo, cloruro de iso-butiroílo y cloruro de
benzoílo.
"Anhídrido de acilo" indica un reactivo
[RC(=O)]_{2}O, en el que R es un grupo alquilo o arilo, tal como
se define aquí. Los ejemplos de anhídridos de ácido incluyen al
anhídrido acético, anhídrido propiónico y anhídrido
2-metoxiacético.
"Ortoéster" indica un reactivo
R^{a}C(OR^{b})_{3}, en el que R^{a} es
hidrógeno, un grupo alquilo o arilo y R^{b} es un grupo alquilo,
dicho alquilo tiene el significado aquí definido. Los ejemplos de
ortoésteres son el ortoformiato de trietilo y el ortoacetato de
trimetilo.
"Arilo" indica un resto carbocíclico
aromático monovalente que tiene de 5 a 14 átomos de carbono y que
consta de un anillo individual o de uno o varios anillos fusionados,
de los que por lo menos uno es de naturaleza aromática, que puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más, con preferencia uno o
dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, tio, ciano, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, amino, tio, cicloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, dialquilamino, a menos que se indique otra cosa. Como
alternativa, dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar
sustituidos por un grupo metilenodioxi o etilenodioxi. Los ejemplos
de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
bifenilo, indanilo, antraquinolilo.
"Ariloxi" indica un resto -OR^{b}, en el
que R^{b} es un grupo arilo ya definido. Los ejemplos de grupos
ariloxi incluyen al fenoxi opcionalmente sustituido y al 1- o
2-naftiloxi opcionalmente sustituidos.
"Amino", "alquilamino" y
"dialquilamino" tal como se emplean aquí indican -NH_{2},
-NHR_{1} y -NR_{1}R_{2}, respectivamente y R^{1} y R^{2}
son con independencia alquilo, cicloalquilo o arilo o R^{2} es un
grupo protector de nitrógeno, que se define a continuación.
"Biblioteca combinatoria de purinas" indica
una biblioteca que contiene un gran número de compuestos de purina,
por ejemplo por lo menos 20 compuestos diferentes de purina. La
biblioteca combinatoria puede obtenerse por cualquier procedimiento
de síntesis combinatoria convencional, ya conocido de los expertos
en la materia, por ejemplo, procesos sintéticos paralelos, procesos
sintéticos llamados "split-pool" (conjunto
dividido) y combinaciones de los mismos. Por tanto, el término
"biblioteca combinatoria de purinas" indica una biblioteca que
contiene una mezcla de compuestos de purina y un gran número de
compuestos diferentes de purina, en la que se separan en el espacio
los diferentes compuestos de purina, p.ej. se guardan en recipientes
separados.
"Agente ciclador" indica un reactivo que
forma un resto de anillo purina a partir de un compuesto
diamino-pirimidina. El agente ciclador es con
preferencia un ortoéster, un anhídrido de acilo, un haluro de acilo,
una mezcla de un isotiocianato y un agente deshidratante, una mezcla
de un isocianato y un agente deshidratante o una mezcla de un
aldehído y agente oxidante.
"Cicloalquilo" indica hidrocarburos
alicíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, incluidos los
carbociclos, por ejemplo los restos carbocíclicos no aromáticos
mono- y bicíclicos; y los heterociclos, por ejemplo los restos
heterocíclicos no aromáticos mono- y bicíclicos. Los grupos
cicloalquilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes,
tales como halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hidroxi,
amino, tio, alcoxi, carboxi, oxo, cicloalquilo y similares.
"Cicloalquilo C_{3-7}" tal como se emplea
aquí indica un cicloalquilo que consta de 3 a 7 carbonos en el
anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero
no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
"Cicloalcoxi" indica un resto -OR^{c}, en
el que R^{c} es un grupo cicloalquilo tal como se define aquí. Los
ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen al ciclopropiloxi,
ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi y cicloheptoxi.
"Diferentes compuestos de purina" indica
compuestos de purina que tienen diferentes sustituyentes, diferentes
modelos de sustituyentes o combinaciones de los mismos sobre un
anillo de purina. Por lo tanto, las purinas con los mismos grupos
sustituyentes, pero ocupando posiciones diferentes en el anillo
purina, es decir regioisómeros, constituyen diferentes compuestos.
Además, las purinas con los mismos sustituyentes, pero con diferente
estereoquímica de sustituyentes, es decir, estereoisómeros,
constituyen también compuestos diferentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Haluro" significa halógeno, que incluye al
F, Cl, Br e I.
"Heterociclilo" significa un resto cíclico
no aromático de 3 a 8 átomos en el anillo, de los que uno o dos son
heteroátomos que se eligen entre N, O y S(O)_{n} (en
el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo
son C, en el que uno o dos átomos de C pueden haberse reeemplazado
opcionalmente por un grupo carbonilo, dando por supuesto que el
punto de unión del heterociclilo es el heteroátomo. El anillo
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia
por uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi, carboxi,
oxo, cicloalquilo y similares. Más específicamente, el término
heterociclo incluye, pero no se limita a: piperidino, piperazino,
morfolino y tiomorfolino, 1-óxido de tiomorfolino,
1,1-dióxido de tiomorfolino y similares.
"Grupo saliente" tiene el significado
asociado convencionalmente con él en química orgánica sintética, es
decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e
incluye al halógeno (por ejemplo cloro, bromo y yodo),
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi,
alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi,
tosiloxi, trifluormetanosulfoniloxi, ariloxi (p.ej.
2,4-dinitrofenoxi), metoxi,
N,O-dimetilhidroxilamino y similares.
"Grupo protector de nitrógeno" significa un
resto, excepto los grupos alquilo, que, cuando está unido al átomo
de nitrógeno de una molécula, enmascara, reduce o impide la
reactividad del átomo de nitrógeno. Los ejemplos de grupos
protectores de nitrógeno pueden encontrarse en T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley
& Sons, Nueva York, 1999 y Harrison y Harrison y col.,
Compendium of Synthetic Organic Methods, vol. 1-8
(John Wiley and Sons, 1971-1996), que se incorporan
en su totalidad a la presente como referencia. Los grupos
protectores del átomo de nitrógeno representativos incluyen al
formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo
(CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), tritilo, grupos
tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), bencilo
opcionalmente sustituido, grupos alilo y similares.
Los materiales sobre los que se realizan las
síntesis combinatorias de la invención se denominan,
indistintamente, soportes sólidos, esferillas y resinas. En estos
términos se contemplan:
a) esferillas, perdigones, discos, fibras,
geles, superficies o partículas tales como esferillas de celulosa,
esferillas de vidrio poroso, geles de sílice, esferillas de
poliestireno opcionalmente reticulado con divinilbenceno y
opcionalmente injertado de polietilenglicol y opcionalmente
funcionalizado con grupos amino, hidroxi, carboxi o halógeno,
esferillas de co-polímeros injertados, esferillas de
poliacrilamida, esferillas de látex, esferillas de dimetilacrilamida
opcionalmente reticulada con
N,N'-bis-acriloil-etileno-diamina,
partículas de vidrio recubiertas con un polímero hidrófobo, etc., es
decir, materiales provistos de una superficie rígida o
semirrígida;
b) soportes solubles, tales como un poliestireno
de bajo peso molecular no reticulado; y
c) formas derivadas de los mismos.
Las resinas y los soportes sólidos ejemplares se
ilustran a continuación.
"Compuesto unido a un soporte sólido"
significa que el compuesto está unido a un soporte sólido mediante
enlace covalente.
"Sustancialmente libre de sales
inorgánicas" significa que la sal inorgánica está presente en una
cantidad del 10 por ciento molar o menos, con preferencia del 5 por
ciento molar o menos, con mayor preferencia del 1 por ciento molar o
menos y con preferencia especial del 0,1 por ciento molar o menos,
porcentaje referido al producto deseado. "Sal inorgánica"
indica compuestos inorgánicos derivados del compuesto inorgánico
presente como reactivo en el paso de reducción.
Grupo "alquiltio" o "tioalquilo"
significa un grupo -S-alquilo, en el que alquilo
tiene el significado definido antes, por ejemplo el metiltio,
etiltio, n-propiltio, i-propiltio,
n-butiltio, hexiltio, incluidos sus isómeros.
"Alquiltio inferior" o "tioalquilo inferior" empleados
aquí indican un grupo alquiltio que tiene un grupo "alquilo
inferior" ya definido previamente. "Alquiltio
C_{1-10}" aquí utilizado significa un
-S-alquilo, en el que el alquilo tiene
C_{1-10}.
"Tioarilo" o "ariltio" indica un resto
de la fórmula -SR^{e}, en la que R^{e} es arilo, ya definido
antes. Los ejemplos de grupos ariltio incluyen al feniltio
opcionalmente sustituido y al 1- o 2-naftiltio
opcionalmente sustituido.
Tal como se emplea aquí, el término
"tratar", "poner en contacto" o "hacer reaccionar",
cuando se refiere a una reacción química, significa añadir o mezclar
dos o más reactivos en condiciones apropiadas para producir el
efecto indicado y/o deseado. Se podrá apreciar que la reacción, que
produce el producto indicado y/o deseado, no necesariamente resulta
de la combinación de los dos reactivos, que se añaden inicialmente,
es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios que se formen
la mezcla y que, a continuación, conducen a la formación del
producto indicado y/o deseado.
\newpage
Tal como se emplea aquí, el término "agente
reductor" indica un reactivo capaz de reducir selectivamente un
grupo nitro a un grupo amino de las pirimidinas sustituidas de la
presente invención. Los agentes reductores típicos incluyen a los
metales, tales como el Sn, Fe o Zn, el CrCl_{2}, los haluros de
1,1'-dialquil-4,4'-bipiridinio,
un tiosulfato de metal alcalino y la hidrogenación catalítica (J.
March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, pp.
1216-17, 1992).
Tal como se emplea aquí, el término "agente
oxidante" indica un reactivo capaz de oxidar una
8-8,9-dihidro-7H-purina
y convertirla en la purina correspondiente. Los ejemplos de agentes
oxidantes idóneos incluyen al oxígeno molecular y a la
dicloro-diciano-hidroquinona.
Tal como se emplea aquí, el término "agente
deshidratante" indica un reactivo capaz de catalizar una reacción
de condensación entre dos reactivos mediante la eliminación de agua
de los dos reactivos. Los agentes deshidratantes típicos, p.ej.
diciclohexilcarbodiimida, se emplean habitualmente para facilitar la
formación de amida o de éster y los agentes deshidratantes típicos
se han recopilado en LaRock (R.C. LaRock, Compresensive Organic
Transformations, Wiley-VCH, Nueva York, pp.
1941-49 y 1932-41, 1999).
Tal como se emplea aquí, el término disolvente
prótico indica un disolvente provisto de un grupo -OH. Los ejemplos
de disolventes próticos incluyen, pero no se limitan a: agua,
metanol, etanol, isopropanol, ácido acético.
Tal como se emplean aquí, los términos "ya
definidos antes" y "definidos aquí" referidos a una variable
incorporan por referencia la definición amplia de la variable y
también la definición preferida, más preferida y especialmente
preferida, si las haya.
A menos que se indique lo contrario se emplea el
siguiente sistema de numeración para describir las posiciones del
anillo de la purina.
En un aspecto, la presente invención se basa en
el descubrimiento realizado por los inventores presentes de una
síntesis de compuestos de purina muy sustituidos. Los inventores
presentes han descubierto en particular las condiciones de reacción
selectiva que permite la introducción de los sustituyentes deseados
en las posiciones 2, 6, 8 y 9 de un compuesto purina. Los procesos
de la presente invención son especialmente útiles para la síntesis
de compuestos de purina muy sustituida y/o de una biblioteca
combinatoria de compuestos de purina.
Los procesos de la presente invención son
aplicables a la síntesis en fase solución y en fase sólida de
compuestos de purina. En un aspecto, los procesos de la presente
invención consisten en producir un compuesto purina, con preferencia
un compuesto purina muy sustituido, por reacción de un compuesto
pirimidina apropiadamente sustituido con un compuesto ciclador
oportunamente sustituido. Los procesos de la presente invención
permite en particular la introducción de cada sustituyente en el
anillo de la purina; por consiguiente puede obtenerse fácilmente un
compuesto de purina muy sustituida.
En una forma de ejecución específica, la
presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto
purina de la fórmula:
\newpage
en la
que
- R^{1}
- es un soporte sólido;
- R^{2}
- es alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, o -NR^{6}R^{7}, en el que cada uno de R^{6} y R^{7} es con independencia hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo; y
- R^{5}
- es alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, o -NR^{8}R^{9}, en el que cada R^{8} y R^{9} es con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno o R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo.
R^{4} es con preferencia hidrógeno o
alquilo.
R^{5} es con preferencia -NR^{8}R^{9}, en
el que R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos
antes.
Cada uno de R^{6} y R^{7} es con preferencia
y con independencia hidrógeno o alquilo.
En otra forma de ejecución más, R^{3} es
hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
Otras combinaciones adicionales de los grupos
preferidos o una forma especial de ejecución descrita anteriormente
forman otras formas de ejecución preferidas o específicas. Por
ejemplo, en un grupo de una forma de ejecución especialmente
preferida, R^{1} es un soporte sólido, R^{3} es hidrógeno o
alquilo, R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} es
-NR^{8}R^{9}.
En un aspecto particular, la presente invención
proporciona un proceso para producir un purina compuesto de la
fórmula I por reacción de un compuesto
4,5,6-triamino-pirimidina de la
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} tienen los significados definidos antes, con un compuesto
ciclador para producir el sistema de anillo de purina del compuesto
de la fórmula I. Cabe mencionar a título de ejemplo como compuestos
cicladores a los aldehídos, ortoésteres, ácidos carboxílicos
activados, isocianatos e isotiocianatos. Los compuestos carbonilo
activados representativos incluyen a los haluros de acilo,
anhídridos y otros compuestos carbonilo activados, que los expertos
en química orgánica ya
conocen.
Tal como se representa en el siguiente esquema
I, los sustituyentes de las posiciones 2, 6 y 9 de la purina de la
fórmula I se derivan del compuesto pirimidina, mientras que el
sustituyente de la posición 8 se deriva del compuesto ciclador.
Esquema
1
Por tanto, cuando se emplea como agente ciclador
un isocianato o un tioisocianato, el sustituyente resultante de la
posición 8 es un resto amino, es decir, -NHR^{9}. Cuando se emplea
como agente ciclador un ácido carboxílico activado, un ortoéster,
una amida o un aldehído, el sustituyente resultante de la posición 8
es R^{4}, tal como se representa en el esquema I.
En algunos casos, la presencia de un agente
deshidratante o un agente oxidante facilita o se requiere para la
formación de un sistema de anillo de purina. De forma típica, el
agente oxidante es un agente oxidante suave, que ya se conoce
convencionalmente para la síntesis de un sistema de anillo
aromático. Los agentes oxidantes ilustrativos incluyen a las
quinonas, por ejemplo la DDQ, y el aire. Cuando se emplea un
isotiocianato como agente ciclador, se emplea de forma típica como
agente deshidratante una carbodiimida, con preferencia la
diisopropilcarbodiimida. Y cuando se emplea como agente ciclador un
aldehído, entonces se emplea como agente oxidante una quinona, con
preferencia la DDQ.
Cuando se emplea como agente ciclador un
ortoéster, se ha encontrado que algunas condiciones de reacción
conducen a la formación de un compuesto intermedio no cíclico, en el
que el grupo amino de la posición 5 se ha sustituido por un grupo
-C(=O)-R^{4}. Aumentando la temperatura de
reacción y/o el tiempo de reacción, se puede convertir el compuesto
intermedio no cíclico en un compuesto purina. Como alternativa, por
exposición del compuesto intermedio no cíclico a condiciones
deshidratantes, p.ej. por exposición a DCC o POCl_{3} se llega
también a la formación del anillo purina.
Se podrá apreciar que, cuando R^{1} es
hidrógeno y R^{2} es un resto diferente de R^{3}, se pueden
formar potencialmente dos purinas diferentes. Para evitar la
formación de dos purinas regioisómeras, los procesos de la presente
invención se basan con preferencia en utilizar una pirimidina de la
fórmula II, en la que la reactividad del grupo amino de la posición
6 (es decir, -NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} es hidrógeno) es
con preferencia inferior a la reactividad del grupo amino de la
posición 4 (es decir, -NHR^{3}) del anillo pirimidina. Esta
diferencia de reactividades puede conseguirse colocando
sustituyentes diferentes en el átomo de nitrógeno de los grupos
amino. Por ejemplo, el grupo amino de la posición 6, es decir,
-NR^{1}R^{2}, es una amina terciaria y el grupo amino de la
posición 4, es decir, -NHR^{3}, es un grupo amina secundaria o
primaria. Dado que el sistema de anillo purina es simétrico, la
posición sustituida por el grupo -NR^{1}R^{2} se designa
arbitrariamente como posición 6 y la posición sustituida por el
grupo -NHR^{3} se designa arbitrariamente como posición 4.
Tal como se representa en el anterior esquema I,
tres de los cuatro sustituyentes del anillo purina se derivan de los
sustituyentes de la pirimidina de la fórmula II. Por tanto, en otro
aspecto, la presente invención proporciona un proceso para producir
un compuesto
4,5,6-triamino-pirimidina de la
fórmula II. En una forma especial de ejecución, el compuesto
4,5,6-triamino-pirimidina de la
fórmula II se obtiene a partir de la correspondiente
5-nitro-4,6-diamino-pirimidina
de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} tienen los significados definidos anteriormente. El
proceso consiste por lo general en la reducción selectiva del grupo
nitro. Cuando la
5-nitro-4,6-diamino-pirimidina
de la fórmula III está unida a un soporte sólido, muchas condiciones
convencionales de reducción del grupo nitro conducen a la soltura
del resto pirimidina del soporte sólido. Otros agentes reductores
convencionales conducen a un resultado inconsistente o a un producto
que está contaminado con sales inorgánicas molestas, véase, por
ejemplo, Di Lucrezia y col., J. Comb. Chem. 2,
249-253,
2000.
Los inventores presentes han descubierto que el
grupo nitro de una pirimidina unida a un soporte sólido puede
reducirse limpiamente a un grupo amino empleando un compuesto
dihaluro de cromo, es decir, CrX_{2}, en el que X es un haluro. Un
compuesto dihaluro de cromo especialmente preferido es el dicloruro
de cromo. Ahora se ha descubierta que la reducción del grupo nitro
de una pirimidina unida a un soporte sólido con compuesto dihaluro
de cromo produce una pirimidina unida a un soporte sólido que está
sustancialmente libre de sales inorgánicas. Además, utilizando un
dihaluro de cromo como agente reductor se traduce en que
sustancialmente todos los anillos pirimidina continúan unidos al
soporte sólido. Por ejemplo, por lo menos el 75% de los anillos
pirimidina permanecen unidos al soporte sólido después del paso de
la reducción. Con preferencia, por lo menos el 90% y con preferencia
especial por lo menos el 99% de los anillos pirimidina permanecen
unidos al soporte sólido después del paso de la reducción.
En algunos casos, la reducción del compuesto
nitro-pirimidina unido de la fórmula III a un
soporte sólido se facilita con la presencia de un disolvente
prótico. Los disolventes próticos idóneos incluyen al agua y los
alcoholes, p.ej. metanol, etanol e isopropanol.
Las condiciones típicas para reducir el resto
nitro de la nitro-pirimidina de la fórmula III
incluyen la adición de un agente reductor a una mezcla reaccionante
que contiene la nitro-pirimidina de la fórmula II
unida a un soporte sólido en una mezcla con un disolvente orgánico
inerte. Tal como se ha dicho antes, en algunos casos, la mezcla
reaccionante incluye con preferencia un disolvente prótico, lo cual
se ha constatado que facilita la reducción del grupo nitro. Por
tanto, la reducción del grupo nitro se lleva a cabo por lo general
empleando una mezcla de disolventes que contiene un disolvente
orgánico relativamente inerte, por ejemplo la DMF, el diclorometano
o el THF; y un disolvente prótico, por ejemplo agua o un
alcohol.
En teoría, la reducción de un grupo nitro
requiere 6 equivalentes estequiométricos (es decir, un equivalente
funcional) de agente reductor. Sin embargo, en general se añade una
cantidad en exceso de agente reductor para asegurar que la reducción
será relativamente rápida y/o que el rendimiento será elevado. Se
utilizan por ejemplo de 10 a 16 equiv. estequiométricas del agente
reductor.
Como alternativa puede utilizarse una cantidad
catalíticamente suficiente de cloruro de cromo añadiendo manganeso
(Mn) y TMS-Cl u otro sucedáneo protónico idóneo.
Puede usarse en particular el Mn sólido en esta forma de ejecución,
esto permite un proceso fácil de aislamiento del producto.
Otros agentes reductores idóneos incluyen una
mezcla de haluro amónico e hierro y una mezcla de haluro de
piridinio cuaternario (p.ej. el dibromuro de
1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio)
y un tiosulfato de un metal (p.ej. Na_{2}S_{2}O_{3}) en una
mezcla de diclorometano/agua, con preferencia en una mezcla de
THF/agua.
Tomando de nuevo como referencia el esquema I,
los sustituyentes de las posiciones 2, 6 y 9 del sistema de anillo
de la purina vienen determinados por los correspondientes
sustituyentes del sistema de anillo de la pirimidina. Dado que el
segundo sistema de anillo está formado a partir de grupos amino de
las posiciones 4 y 5 del anillo de pirimidina, los sustituyentes de
las posiciones 4 y 5 de la nitro-pirimidina de la
fórmula III tienen que ser sustituyentes amina. Sin embargo, los
sustituyentes de las posiciones 2 y 6 pueden ser sustituyentes no
amina.
Puede recurrirse a una gran variedad de
materiales de partida y estrategias de síntesis para producir la
nitro-pirimidina de la fórmula III, pero es
especialmente útil la pirimidina tetra-sustituida de
la siguiente fórmula IV:
en la
que
cada X es con independencia un haluro; e
- Y
- es -SO_{n}R^{10}, en el que n es el número 0, 1 ó 2; y R^{10} es alquilo, cicloalquilo o arilo.
Con preferencia, cada X es con independencia
cloruro, fluoruro o bromuro, con mayor preferencia cada X es con
independencia cloruro o fluoruro y con preferencia especial X es
cloruro.
R^{10} es con preferencia alquilo, con mayor
preferencia metilo o etilo.
Las pirimidinas
tetra-sustituidas de la fórmula IV pueden obtenerse
con arreglo a un proceso descrito por Brown y Jacobsen en J. Chem.
Soc. 3770, 1965; y por Harnden y Hurst en Aust. J. Chem. 43,
55-62, 1990.
Dada la simetría C-2 de la
pirimidina, las posiciones 4 y 6 de la pirimidina de la fórmula IV
son intercambiables. Por ello, con el fin de añadir sustituyentes a
las posiciones 4 y 6 de la pirimidina de la fórmula IV no es
esencial poner en práctica los procesos de la presente invención.
Sin embargo, por conveniencia, cuando se aplica un proceso de
síntesis en fase sólida, la primera reacción de sustitución se lleva
a cabo en fase sólida que tiene un nucleófilo terminal, p.ej. un
grupo amino secundario, que se utiliza para fijar mediante enlace
covalente a la pirimidina de la fórmula IV sobre el soporte sólido.
De esta manera, la posterior purificación y aislamiento del producto
puede realizarse de modo conveniente por simple lavado de la resina
con un disolvente apropiado para eliminar cualquier reactivo que
haya quedado sin reaccionar y/o cualquier producto secundario de la
reacción soluble, que sea molesto. Entonces se añade un segundo
compuesto nucleófilo, p.ej. un compuesto amino secundario que tenga
un grupo amino primario, con el fin de obtener la
nitro-pirimidina de la fórmula V:
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
e Y tienen los significados definidos
anteriormente.
En la síntesis en fase solución, los inventores
presentes han descubierto que la adición de aprox. un equivalente de
un primer compuesto amina a la nitro-pirimidina de
la fórmula III permite obtener casi exclusivamente un compuesto mono
sustituido, es decir, no se observa la formación de una mezcla
estadística de productos mono- y disustituidos. Sin querer
preconizar ningún tipo de teorías, se cree que la reactividad del
anillo de la nitro-pirimidina se reduce
significativamente mediante la sustitución de un grupo haluro por un
resto amino. Es esta disminución de reactividad la que se cree que
provoca la formación casi exclusiva de la mezcla no estadística de
compuestos nitro-pirimidina monosustituidos por
amino.
Aprovechando esta diferencia de reactividad se
pueden añadir los dos sustituyentes de las posiciones 4 y 6 del
anillo de la pirimidina en una sola mezcla reaccionante. En tales
formas de ejecución se añade aprox. un equivalente del primer
compuesto amina al compuesto nitro-pirimidina de la
fórmula III a temperatura ambiente para obtener un compuesto
nitro-pirimidina monosustituido.
Una vez la reacción ha prácticamente finalizado
se añade un segundo compuesto amina a la misma mezcla reaccionante
para obtener el compuesto pirimidina sustituido por amino en las
posiciones 4,6 de la fórmula V. Por ejemplo, el segundo compuesto
amina se añade en exceso y se calienta la mezcla reaccionante, si
fuera necesario, p.ej. por lo menos a 50ºC.
Una vez se ha obtenido la
nitro-pirimidina de la fórmula V, se puede añadir,
si se desea, el sustituyente de la posición 2. Por ejemplo, cuando
el grupo saliente Y es un tioéter, este se oxida a un grupo
sulfonilo por reacción de la nitro-pirimidina de la
fórmula V con un agente oxidante de tioéter. En función del carácter
nucleófilo de un tercer compuesto nucleófilo, que se emplea para
desplazar al grupo saliente Y, este paso de oxidación puede ser
necesario o no. Sin embargo, en general la oxidación del tioéter
proporciona un grupo sulfonilo, que es un grupo saliente mucho
mejor.
Entonces se hace reaccionar el compuesto
sulfonil-pirimidina con un nucleófilo, es decir,
R^{5}-M, para obtener una
5-nitro-pirimidina trisustituida en
las posiciones 2,4,6 de la fórmula:
Un gran número de nucleófilos son capaces de
desplazar el grupo sulfonilo de la nitro-pirimidina
de la fórmula V y someterse a una reacción de sustitución con la
nitro-pirimidina de la fórmula V. "Reactivo
nucleófilo" tal como se emplea aquí, incluye, pero no se limita
a: alcóxidos, cicloalcóxidos, arilóxidos, tioalcóxidos, enolatos
(p.ej. cuando R^{5}M es R^{5}XM y R^{5} es alquilo,
cicloalquilo, arilo, alquenilo, X es O o S y M^{+} es un metal
alcalino), malonatos (p.ej. cuando R^{5}M es
MCH(CO_{2}Et)_{2} y M^{+} es un metal alcalino),
aminas (p.ej. cuando R^{5}M es NR^{8}R^{9}H), o un compuesto
organometálico. Los compuestos organometálicos incluyen, pero no se
limitan a: compuestos organocupratos (p.ej.
(R^{5})_{x}Cu, en el que R^{5} es un grupo convencional
que los expertos en química orgánica ya conocen, por ejemplo,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo; y x es el número 1 ó 2),
compuestos orgánicos de litio (p.ej. R^{5}-Li, en
el que R^{5} es un grupo convencional que los expertos ya conocen,
por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo),
reactivos de Grignard (p.ej. R^{5}-MgX, en el que
R^{5} es un grupo convencional que los expertos ya conocen, por
ejemplo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo; y X es haluro),
así como otros nucleófilos idóneos, que los expertos ya conocen. Un
"metal alcalino" tal como se emplea aquí, significa un elemento
del grupo IA del Sistema Periódico.
Los procesos de la presente invención se han
ilustrado en relación con reactivos y condiciones de reacción
concretos, pero la presente invención no está limitada a dichos
reactivos ni condiciones de reacción. Los reactivos y condiciones de
reacción pueden variar en función de los sustituyentes concretos que
se deseen en el sistema de anillo de la purina y con el fin de
minimizar las reacciones no deseadas y/o aumentar el rendimiento de
producto deseado de cada reacción.
Algunos de los compuestos aquí descritos pueden
contener uno o más centros asimétricos y, por ello, pueden dar lugar
a enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos y otros
estereoisómeros que puede definirse en términos de estereoquímica
absoluta como (R) o (S) o como (E) o (Z) [E = trans, Z = cis] para
las purinas que contienen un sustituyente olefina. El alcance de la
invención abarca todos los isómeros posibles así como sus formas
racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)
y (S) pueden obtenerse utilizando reactivos quirales o resolverse
(separarse) recurriendo a técnicas convencionales. Cuando los
compuestos aquí descritos tienen dobles enlaces olefínicos u otros
centros de asimetría geométrica y a menos que se indique
explícitamente lo contrario, se incluyen los dos isómeros
geométricos E y Z. De igual manera se incluyen todas las formas
tautómeras.
Tal como se ha descrito antes, la presente
invención proporciona procesos para producir una purina muy
sustituida a partir de un pirimidina compuesto. Tales procesos
sintéticos son útiles para producir un compuesto de purina simple
así como una biblioteca combinatoria de purinas. Además, los
procesos de la presente invención permiten una síntesis gradual en
fase solución o en fase sólida del sistema de anillo de la purina.
La aptitud para construir un amplio abanico de sustituyentes en el
anillo de la purina permite la construcción de bibliotecas que
tienen virtualmente cualquier grado de complejidad que se desee. La
posible complejidad de las bibliotecas se amplía además con las
variaciones estereoquímicas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una biblioteca combinatoria de purinas de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados aquí
definidos.
Cada compuesto de la biblioteca combinatoria de
la presente invención contiene una estructura de purina con varios
sustituyentes en las posiciones 2, 6, 8 y 9 del sistema de anillo de
la purina. Los sustituyentes vienen determinados por los reactivos
empleados en los procesos descritos en páginas anteriores. Algunos
sustituyentes pueden estar en forma protegida, lo cual permite la
ulterior manipulación y derivatización.
Un gran número de sustituyentes del anillo de la
purina contribuyen a la diversidad estructural que puede lograrse
con este grupo de compuestos, lo cual, a su vez, facilita la
selección de los compuestos de purina provistos de actividades
biológicas deseables.
Los compuestos de purina de la biblioteca
combinatoria son montan con arreglo a los procesos descritos antes,
con preferencia aplicando un proceso de síntesis en fase sólida. Tal
como se ha descrito antes, los procesos de la presente invención
permiten la introducción selectiva de varios sustituyentes en
diferentes posiciones del anillo de la purina. Por lo tanto se puede
preparar fácilmente una biblioteca de compuestos de purina empleando
una mezcla de reactivos apropiados durante cualquiera de los pasos
para introducir un sustituyente en el anillo de la purina. Los
sustituyentes resultantes deberían ser estables en las condiciones
de la síntesis posterior y de los pasos ulteriores de protección y
desprotección, deberían ser estables además en las condiciones de
uso.
Un proceso de montaje especialmente preferido es
una síntesis en fase sólida, en la que la pirimidina tetrasustituida
de la fórmula IV se hace reaccionar en primer lugar una resina para
efectuar un anclaje mediante enlace covalente de la estructura del
anillo pirimidina con el soporte sólido. De esta manera, en función
de la diversidad de los nucleófilos, p.ej. los restos amino, unidos
a la resina, se puede preparar fácilmente una gran variedad de
pirimidinas, provistas de diferentes sustituyentes en la posición 6,
unidas a un soporte sólido. A continuación se somete esta pirimidina
unida a un soporte sólido a un proceso ulterior, ya descrito antes,
para producir una biblioteca de compuestos de purina muy
sustituidos. De este modo se pueden obtener fácilmente centenares de
purinas aplicando los procesos de la presente invención.
\newpage
Las bibliotecas combinatorias del tipo empleado
en la invención pueden formarse por un gran número de procesos en
fase solución o en fase sólida, en los que se añaden gradualmente un
reactivo homogéneo o una mezcla de reactivos que forman un
sustituyente en el anillo de la purina. Debido a que los
sustituyentes de cada posición del anillo purina se añaden
independientemente, los procesos de la presente invención pueden
utilizarse para preparar una biblioteca de purinas de modelos de
sustituyentes conocidos.
Se dispone de muchos procesos en fase sólida
para preparar una biblioteca de compuestos. Por ejemplo, uno puede
simplemente añadir una mezcla de los sustituyentes deseados durante
cada uno de los pasos, lo cual permite realizar la síntesis en una
sola partida. Los procesos de una sola partida permiten la
introducción de una mezcla de sustituyentes en cualquier posición
determinada del anillo purina en una reacción. Sin embargo, si la
mezcla de los reactivos contiene compuestos de diferente
reactividad, el producto resultante puede que no contenga
necesariamente todos los compuestos de purina estructuralmente
diversos que se desean.
Como alternativa se puede aplicar un proceso del
tipo "split-pool" que evita los problemas
inherentes a la diferencia de reactividades de los reactivos. En un
proceso "split-pool" se mezclan y se separan
alternativamente los soportes sólidos, es decir, las esferillas, que
contienen a las pirimidinas que forman la biblioteca de purinas,
añadiéndose en cada paso un número seleccionado de sustituyentes a
cada grupo de esferillas separadas. De esta manera, cada esferilla
de la biblioteca resultante contiene solamente una especie de
purina, lo cual permite que una sola esferilla, una vez
identificada, contenga la purina deseada.
En la presente invención pueden utilizarse
esferillas de cualquier tamaño convencional (es decir, resinas o
partículas) empleado habitualmente en las síntesis en fase sólida.
La esferilla se derivatiza con preferencia con un engarce o grupo
funcional de engarce, por ejemplo mediante una aminación reductora
de un grupo funcional aldehído, que esté presente en la resina. Como
alternativa, las esferillas pueden estar también unidas mediante
enlace covalente a un engarce que contenga un grupo funcional
aldehído adyacente a su extremo distal o libre. Pueden modificarse o
derivatizarse todas las esferillas convencionales, ya conocidas de
los expertos en la materia, que sean útiles para los procesos de la
presente invención. Por ejemplo, las resinas que contienen un grupo
aldehído pueden funcionalizarse mediante una aminación reductora.
Las resinas que contienen un grupo amino pueden utilizarse tal cual
o si el grupo amino es un grupo amino primario, este puede
convertirse en un grupo amino secundario o en un grupo
mono-protegido. Las resinas que contienen un grupo
hidroxilo o un grupo haluro próximo a sus superficies pueden
modificarse para obtener un grupo funcional amino o aldehído en sus
superficies.
Las resinas representativas que pueden
utilizarse como soporte sólido incluyen, pero no se limitan a:
resinas ArgoGel™, tales como la resina
ArgoGel™-MB-CHO, la resina ArgoGel™-Cl, la resina
ArgoGel™-NH_{2}, la resina ArgoGel™-OH, la resina
ArgoGel™-Rink-NH-Fmoc; las resinas
ArgoPore™; las resinas Merrifield™; y otras resinas de poliestireno
macroporoso muy reticulado y las resinas de poliestireno, que son
productos comerciales, con restos amina, hidroxilo o carboxilo
recubriendo sus superficies. Estas resinas pueden utilizarse
directamente o pueden modificarse para proporcionar sitios para el
anclaje de las cuerdas apropiadas o para la funcionalización
ulterior.
Los engarces o cuerdas pueden tener una cadena
de 1 a 100 átomos, con preferencia de 1 a 50 y con mayor preferencia
de 1 a 30 átomos, cada átomo de la cadena se elige con independencia
entre el grupo formado por C, N, O, S y Si. Por ejemplo, los
engarces pueden ser polietilenglicoles o polipropilenglicoles.
Un engarce y/o cuerda debería ser eliminable
selectivamente, estables a las condiciones aplicadas para la unión
de los diversos sustituyentes al sistema de anillo de la purina o de
la pirimidina y estables en las condiciones de desprotección para
los extremos y/o sustituyentes. En algunos casos, en los que se
aplica un ensayo en fase sólida para determinar la actividad, el
engarce debería ser estable además en las condiciones aplicadas para
la evaluación del enlace estudiado. El engarce debería ser además
fácil y selectivamente eliminable en condiciones simples.
Las resinas que contienen de muchos femtomoles a
unos pocos milimoles de sitios funcionales en sus superficies pueden
utilizarse para producir una biblioteca combinatoria de purinas en
fase sólida. Porciones de las resinas pueden hacerse reaccionar
opcionalmente con un compuesto marcador idóneo, por ejemplo un
colorante, un grupo radiactivo o fluorescente, para facilitar la
identificación de los sustituyentes presentes en el anillo de la
purina.
Como alternativa, el marcador puede incorporarse
a la matriz o estructura de las partículas durante la síntesis de la
biblioteca. El uso de marcadores para identificar la estructura
química dentro de una biblioteca combinatoria ya es conocido en la
técnica, véase, por ejemplo, Still y col., Complex Combinatorial
Chemical Libraries Encoded with Tags, WO 94/08051, que se incorpora
en su totalidad a la presente como referencia.
En un proceso típico
"split-pool", se preparan y se distribuyen en
porciones iguales las partículas que contienen por lo menos varias
veces y las muchas partículas que serán de la especie purina dentro
de la biblioteca. El número de porciones es por ejemplo el mismo que
el número de diferentes sustituyentes preparados para cada posición
concreta de la purina en la biblioteca. Cada porción de partículas
se hace reaccionar seguidamente con un reactivo diferente, p.ej. un
compuesto nucleófilo o ciclador. Después de la reacción se reúnen
todas las porciones de partículas, se mezclan a fondo y se
lavan.
Cada uno de los procesos de reacción descritos
anteriormente se realiza distribuyendo las partículas en porciones
separadas. Se lavan las partículas resultantes y se recombinan
después de cada paso de reacción hasta que se forma el anillo de la
purina para obtener una biblioteca completa de purinas unidas
mediante enlace covalente a las partículas.
Se puede utilizar también una síntesis paralela
para producir una biblioteca de compuestos de purina. En una
síntesis paralela se efectúan por separado reacciones similares
empleando reactivos diferentes en cada reactor, p.ej. en cada hoyo
de un aparato de reacción de 96 hoyos. De esta manera puede
sintetizarse simultáneamente una biblioteca de compuestos separados
físicamente. Dado que cada reacción contiene un reactivo conocido,
la estructura de cada biblioteca resultante, separada físicamente,
de compuestos de purina puede determinarse fácilmente sin necesidad
de procesos de discriminación. Además, la estructura de cada
compuesto purina puede determinarse mediante sus propiedades
físicas, tales como los espectros RMN, IR, UV, EM, el punto de
fusión, el punto de ebullición, la cristalografía de rayos X,
etc.
La biblioteca de la presente invención es útil
como herramienta de exploración para descubrir nuevas estructuras
directoras por evaluación a lo largo de una serie de ensayos
biológicos, incluido el descubrimiento de inhibidores selectivos de
quinasa. La biblioteca es, pues, una herramienta para el
descubrimiento de fármacos, es decir, como medio para descubrir
nuevos compuestos directores por exploración de la biblioteca frente
a una gran variedad de dianas biológicas y para desarrollar
relaciones de estructura-actividad (SAR) en amplios
grupos de compuestos afines. La biblioteca puede ensayarse con otros
ligandos anclados sobre soportes sólidos o las purinas pueden
soltarse del soporte sólido antes de proceder a su evaluación.
Cuando se suelta la purina antes de su evaluación, su relación con
el soporte sólido puede mantenerse, por ejemplo, colocándola en la
rejilla de una placa estándar de 96 hoyos o colocándola en una
extensión de células para determinar su actividad. Si se ensayan los
compuestos unidos o soltados de sus soportes sólidos, los marcadores
unidos al soporte sólido y asociados con la bioactividad pueden
descodificarse a continuación para revelar el historial estructural
o sintético del compuesto activo, véase, por ejemplo, Ohlmeyer y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90,
10922-10926, 1993 y Still y col., publicación PCT nº
WO 94/08051. Como alternativa, las estructuras pueden determinarse
por discriminación o por sus características físicas, por ejemplo
sus espectros RMN, IR, UV, espectro de masas, cristalografía de
rayos X, etc. Incluso en el caso, en el que no se encuentren
compuestos activos en una exploración determinada, tal falta de
actividad proporciona a menudo una información valiosa respecto a la
SAR.
Los objetos, ventajas y nuevas características
adicionales de esta invención serán evidentes para los expertos en
la materia cuando hayan examinado los ejemplos que siguen, que no
deberán tomarse como limitantes.
En este ejemplo se ilustra un proceso para la
síntesis de la olomucina aplicando el procedimiento de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el
ArgoGel-MB-CHO (sustitución: 0,40
mmoles/g) (2,0 g, 0,80 mmoles) en 20 ml de dicloroetano (DCE) y se
le añade la bencilamina (0,26 g, 2,40 mmoles). Se sella la mezcla
reaccionante se coloca en un aparato rotatorio durante 1 hora. A la
mezcla reaccionante se le añade en una porción el
triacetoxiborhidruro sódico (0,51 g, 2,4 mmoles), suspendido en 5 ml
de DCE, y se coloca la mezcla reaccionante en un aparato rotatorio a
temperatura ambiente durante 24 horas más. Se filtra la resina 1 y
se lava sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3 porciones de
diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de éter de
dietilo.
Se suspende la resina 1 (2,0 g, 0,80 mmoles) en
25 ml de tetrahidrofurano y se le añade la diisopropiletilamina
(0,31 g, 2,40 mmoles), después la
4,6-dicloro-2-metilmercapto-5-nitropirimidina
(0,58 g, 2,40 mmoles). Se sella la mezcla reaccionante y se coloca
en un aparato rotatorio a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
filtra la resina 2 resultante y se lava sucesivamente con 3
porciones de metanol, 3 porciones de diclorometano, 3 porciones de
metanol y 2 porciones de éter de dietilo.
Se suspende la resina 2 (2,0 g, 0,80 mmoles) en
20 ml de n-BuOH y se le añade la metilamina (2,0 M
en metanol, 4,0 ml, 8,0 mmoles). Se sella la mezcla reaccionante y
se coloca en un aparato rotatorio a temperatura ambiente durante 4
horas. Entonces se filtra la resina 3 resultante y se lava
sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3 porciones de
diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de éter de
dietilo.
Se suspende la resina 3 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
25 ml de una solución 20:10:1 de metanol:diclorometano:agua. Se
añade el bicarbonato sódico (0,35 g, 4,0 mmoles) y después el OXONE®
(1,23 g, 2,0 mmoles). Se sella la mezcla reaccionante y se agita
manualmente durante 15 minutos, aireando con frecuencia. Después se
coloca la mezcla reaccionante en un aparato rotatorio a temperatura
ambiente durante 24 horas, aireando periódicamente. A continuación
se filtra la resina 4 resultante y se lava sucesivamente con 3
porciones de agua, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de éter de
dietilo.
Se suspende la resina 4 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
25 ml de THF y se le añaden sucesivamente la DIEA (1,03 g, 8,0
mmoles) y la etanolamina protegida con TBDPS (0,8 g, 2,4 mmoles). Se
coloca la mezcla reaccionante en un aparato rotatorio a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se filtra la resina 5 resultante y se
lava sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3 porciones de
diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de éter de
dietilo.
Se suspende la resina 5 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
una mezcla 20:1 de DMF:metanol y se le añade cloruro de cromo
anhidro (1,0 g, 8,0 mmoles). Se sella la mezcla reaccionante y se
coloca en un aparato rotatorio a temperatura ambiente durante 4
horas. Se drena la solución de DMF:metanol de la resina y se lava
brevemente la resina con 1 porción de DMF. Se suspende de nuevo la
resina en 20 ml de DMF y 5 ml de ortoformiato de trimetilo anhidro.
Se añade el ácido metanosulfónico (4 gotas) a la suspensión, se
sella el reactor y se agita a 80ºC durante 24 horas. Se enfría la
resina 6 resultante a temperatura ambiente, se filtra y se lava
sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3 porciones de
diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de éter de
dietilo.
Se suspende la resina 6 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
20 ml de THF y se le añade una solución 1,0 M de TBAF en THF (8,0
ml, 8,0 mmoles). Se coloca la resina en un aparato rotatorio a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después se filtra la resina 7
resultante y se lava sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3
porciones de diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de
éter de dietilo.
Se suspende la resina 7 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
20 ml de ácido trifluoracético acuoso del 95 %. Se sella el reactor
y se coloca en un aparato rotatorio a temperatura ambiente durante 3
horas. Se filtra la resina resultante y se lava sucesivamente con 3
porciones de diclorometano, 3 porciones de metanol y 3 porciones de
agua. Se concentra con vacío el líquido filtrado y se diluye con 30
ml de agua. Se congela el líquido resultante y se liofiliza durante
48 horas, obteniéndose la olomucina en forma de polvo blanco
mullido. El material en bruto 8 resultante se agita con resina de
PS-trisamina en diclorometano durante 24 horas, se
filtra, se concentra y se analiza por LC-EM.
Material en bruto, pureza: 89%.
Purificado por cromatografía de columna flash
(80:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA). Rendimiento: 182 mg, pureza según
análisis LC-EM: 92%.
Puede recristalizarse hasta una pureza del 100%
en EtOAc-MeOH-hexano.
RMN-H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 7,82 (br s, 1H), 7,67 (s,
1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 6,20 (br s, 1H) (no aparece
en presencia de D_{2}O), 4,63 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,48 (m, 2H),
3,31 (m, 2H).
RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 159,79, 149,9, 141,1,
138,2, 128,4, 127,7, 126,8, 113,6, 60,8, 44,3, 29,2.
p.f. = 129,4-130,3ºC.
\lambda_{máx} = 289,231.
EM-ESI m/z = 299
(M+H)^{+}.
\newpage
En este ejemplo se ilustra un proceso para
sintetizar una biblioteca de compuestos de purina en fase
sólida.
Se suspende el
ArgoGel-MB-CHO (sustitución: 0,40
mmoles/g) (2,0 g, 0,8 mmoles) en 30 ml de dicloroetano (DCE) y se le
añade la amina R^{1}-NH_{2} (2,4 mmoles). Se
sella el reactor y se coloca en un aparato rotatorio durante 1 hora.
A la mezcla reaccionante se le añade en una porción el
triacetoxiborhidruro sódico (0,52 g, 2,4 mmoles), suspendido en 5 ml
de DCE y se coloca la mezcla reaccionante en un aparato rotatorio a
temperatura ambiente durante 24 horas más. Entonces se filtra la
resina 1 y se lava sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3
porciones de diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de
éter de dietilo.
Se suspende la resina 1 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
30 ml de tetrahidrofurano y se le añade diisopropiletilamina (0,31
g, 2,4 mmoles), después la
4,6-dicloro-2-metilmercapto-5-nitropirimidina
(0,58 g, 2,4 mmoles). Se sella el reactor y se coloca en un aparato
rotatorio a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se filtra
la resina 2 resultante y se lava sucesivamente con 3 porciones de
metanol, 3 porciones de diclorometano, 3 porciones de metanol y 2
porciones de éter de dietilo.
Se suspende la resina 2 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
30 ml de THF. Se le añade la diisopropiletilamina (0,31 g, 2,4
mmoles) y después la amina R^{2}-NH_{2} (2,4
mmoles). Se sella el reactor y se coloca en un aparato rotatorio a
temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces se filtra la resina 3
resultante y se lava sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3
porciones de diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de
éter de dietilo.
Se suspende la resina 3 (2,0 g, 0,8 mmoles) en
30 ml de una solución 20:10:1 de metanol:diclorometano:agua. Se
añade bicarbonato sódico (0,34 g, 4,0 mmoles) y después OXONE® (1,23
g, 2,0 mmoles). Se sella el reactor y se agita manualmente durante
15 minutos, ventilando con frecuencia. Después se coloca la mezcla
reaccionante en un aparato rotatorio a temperatura ambiente durante
24 horas, aireando periódicamente. Se filtra la resina 4 resultante
y se lava sucesivamente con 3 porciones de agua, 3 porciones de
metanol, 3 porciones de diclorometano, 3 porciones de metanol y 2
porciones de éter de dietilo.
Se divide la resina 4 en siete porciones iguales
(0,28 g, 0,12 mmoles) y con cada una de las resinas se efectúan las
manipulaciones siguientes. Se suspende la resina 4 (0,28 g, 0,12
mmoles) en 10 ml de THF y se le añade la DIEA (0,05g, 0,36 mmoles),
después la R^{3}-NH_{2} (0,36 mmoles). Se coloca
la mezcla reaccionante en un aparato rotatorio a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se filtra la resina 5 resultante y se
lava sucesivamente con 3 porciones de metanol, 3 porciones de
diclorometano, 3 porciones de metanol y 2 porciones de éter de
dietilo.
Se suspende la resina 5 (0,28 g, 0,12 mmoles) en
una mezcla 20:1 de DMF:metanol y se le añade cloruro de cromo
anhidro (0,15 g, 1,2 mmoles). Se sella el reactor y se coloca en un
aparato rotatorio a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separa
la solución de DMF:metanol y se lava la resina brevemente con 1
porción de DMF. Entonces se suspende de nuevo la resina en una
mezcla 2:1 de DMF: ortoéster anhidro (ortoformiato de trimetilo para
R^{4} = H, ortoacetato de trimetilo para R^{4} = metilo). Se
añade una gota de ácido metanosulfónico, se sella el reactor y se
agita a 80ºC durante 24 horas. Entonces se enfría la resina 6
resultante a temperatura ambiente, se filtra y se lava sucesivamente
con 3 porciones de metanol, 3 porciones de diclorometano, 3
porciones de metanol y 2 porciones de éter de dietilo.
Se suspende la resina 6 (0,28 g, 0,12 mmoles) en
5 ml de ácido trifluoracético acuoso del 95 %. Se sella el reactor y
se coloca en un aparato rotatorio a temperatura ambiente durante 3
horas. Se filtra la resina resultante y se lava con 6 porciones de
diclorometano. Se concentra con vacío el líquido filtrado,
obteniéndose el producto en bruto. Se analiza el producto en bruto 7
resultante por EM-LC (véase la tabla A).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La anterior exposición de la invención se ha
presentado con fines ilustrativos y descriptivos. Con lo descrito
anteriormente no se pretende limitar la invención a la forma o
formas descritas en ella. Aunque en la exposición de la invención se
ha incluido la descripción de una o más formas de ejecución y de
ciertas variaciones y modificaciones, es obvio que a la luz de la
presente descripción podrán encontrarse otras variaciones y
modificaciones contempladas dentro del alcance de la invención.
Claims (18)
1. Proceso para la obtención de un compuesto
purina sustituido de la fórmula:
en la
que
- R^{1}
- es un soporte sólido;
- R^{2}
- es alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo, arilo o -NR^{6}R^{7}, en el que cada uno de R^{6} y R^{7} es con independencia hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo; y
- R^{5}
- es alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, tioalquilo, tioarilo o -NR^{8}R^{9}, en el que cada uno de R^{8} y R^{9} es con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno, o R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo;
dicho proceso consiste
en:
(a) poner en contacto un compuesto
5-nitropirimidina de la fórmula:
con CrX_{2} como agente reductor,
en el que cada X es con independencia un haluro, para producir una
4,5,6-triaminopirimidina de la
fórmula:
y (b) formar un anillo de purina
poniendo en contacto la 4,5,6-triaminopirimidina con
un agente ciclador para obtener una purina
sustituida.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el paso de reducir el grupo nitro (a) se realiza en presencia de un
disolvente prótico.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la 4,5,6-triaminopirimidina producida en dicho paso
(a) está libre de sales inorgánicas.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el que
sustancialmente todos los anillos de pirimidina unidos a un soporte
sólido permanecen unidos a dicho soporte sólido durante el paso (a)
de reducción del grupo nitro.
5. El proceso de la reivindicación 1 que
consiste además en soltar la purina sustituida del soporte sólido
para producir un compuesto purina en el que R^{1} es
hidrógeno.
6. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el agente ciclador es un ortoéster, un anhídrido de acilo, un haluro
de acilo, una mezcla de isotiocianato y un agente deshidratante, una
mezcla de isocianato y un agente deshidratante o una mezcla de un
aldehído y un agente oxidante.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
8. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el compuesto 5-nitropirimidina se produce mediante
los pasos que consisten en:
(a) poner en contacto una
4,6-dihalo-5-nitro-2-tioéter-pirimidina
de la fórmula:
con un primer compuesto amina de la
fórmula Z^{1}H para producir una 6-aminopirimidina
de la
fórmula:
(b) poner en contacto la
6-aminopirimidina con un segundo compuesto amina de
la fórmula Z^{2}H para producir una
4,6-diaminopirimidina de la
fórmula:
(c) poner en contacto la
4,6-diaminopirimidina con un agente oxidante para
producir una 2-sulfonilpirimidina de la
fórmula:
y (d) poner en contacto la
2-sulfonilpirimidina con un reactivo nucleófilo de
la fórmula R^{5}-M para producir el compuesto
5-nitropirimidina, en el
que
uno de Z^{1} y Z^{2} es -NR^{1}R^{2} y
el otro es -NHR^{3};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{5} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1;
R^{10} es alquilo, cicloalquilo o arilo;
R^{5}-M es un reactivo
nucleófilo elegido entre el grupo formado por un alcóxido de metal
alcalino, un tioalcóxido de metal alcalino, un reactivo
organocuprato, organolitio y un reactivo de Grignard; o
R^{5}-M es HNR^{8}R^{9}; cada X es con
independencia un haluro.
9. Un proceso para producir una purina
sustituida de la fórmula:
dicho proceso consiste
en:
(a) poner en contacto una
4,6-dihalo-5-nitro-2-tioéter-
pirimidina de la fórmula:
con un primer compuesto amina de la
fórmula Z^{1}H para producir una 6-aminopirimidina
de la
fórmula:
(b) poner en contacto la
6-aminopirimidina con un segundo compuesto amina de
la fórmula Z^{2}H para producir una
4,6-diaminopirimidina de la
fórmula:
(c) poner en contacto la
4,6-diaminopirimidina con un agente oxidante para
producir una 2-sulfonilpirimidina de la
fórmula:
en la que uno de Z^{1} y Z^{2}
es -NR^{1}R^{2} y el otro es
-NHR^{3};
\newpage
(d) poner en contacto la
2-sulfonilpirimidina con un reactivo nucleófilo de
la fórmula R^{5}-M para producir una
5-nitropirimidina de la fórmula:
(e) poner en contacto la
5-nitropirimidina con CrX_{2}, en el que cada X es
con independencia un haluro, como agente reductor, para producir una
4,5,6-triaminopirimidina de la
fórmula:
y (f) poner en contacto la
4,5,6-triaminopirimidina con un agente ciclador para
producir las purinas sustituidas, en las
que
- R^{1}
- es un soporte sólido;
- R^{2}
- es alquilo, cicloalquilo o arilo;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo, arilo o -NR^{6}R^{7}, en el que cada uno de R^{6} y R^{7} es con independencia hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo; y
- R^{5}
- es alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, tioalquilo, tioarilo o -NR^{8}R^{9}, en el que cada uno de R^{8} y R^{9} es con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o un grupo protector de nitrógeno, o R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo;
- R^{5}-M
- es un reactivo nucleófilo elegido entre el grupo formado por un alcóxido de metal alcalino, un tioalcóxido de metal alcalino, un reactivo organocuprato, organolitio y un reactivo de Grignard; o R^{5}-M es HNR^{8}R^{9}.
10. Un proceso de la reivindicación 9, dicho
proceso se emplea para producir una biblioteca combinatoria de
compuestos de purina sustituida.
11. El proceso de la reivindicación 10, en el
que la biblioteca de purinas sustituidas es una biblioteca de
purinas sustituidas unidas a un soporte sólido.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el
que cada compuesto purina de la biblioteca combinatoria está
separado espacialmente.
13. El proceso de la reivindicación 14, en el
que la biblioteca combinatoria está formada por una pluralidad de
partículas, cada partícula tiene un recubrimiento superficial de
moléculas de purina de los mismos sustituyentes.
14. El proceso de la reivindicación 13 consiste
además en soltar las purinas sustituidas unidas a un soporte sólido
de dicho soporte sólido para producir una biblioteca de purinas
sustituidas no unidas a un soporte sólido.
15. Un proceso para reducir un sustituyente
nitro de un anillo pirimidina, que está unida a un soporte sólido
mediante un enlace covalente, dicho anillo pirimidina está
opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes
independientes, distintos del hidrógeno, dicho proceso consiste
en:
(a) reducir el grupo funcional nitro a un grupo
funcional amino poniendo en contacto el compuesto de pirimidina
unido a un soporte sólido con un dihaluro de cromo para producir una
mezcla reaccionante que contiene un compuesto
amino-pirimidina unido a un soporte sólido; y
(b) separar el compuesto
amino-pirimidina unido a un soporte sólido de la
mezcla reaccionante, dicho compuesto
amino-pirimidina unido a un soporte sólido que se
separa de la mezcla reaccionante está libre de sales
inorgánicas.
16. El proceso de la reivindicación 15, en el
que todos los anillos de pirimidina unidos a un soporte sólido
permanecen unidos mediante enlace covalente a dicho soporte sólido
durante el paso de reducción del grupo nitro (a).
17. El proceso de la reivindicación 15, en el
que la mezcla reaccionante contiene además un disolvente
prótico.
18. El proceso de la reivindicación 15, en el
que el dihaluro de cromo es el dicloruro de cromo.
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