ES2282986T3 - Derivados de triaza-ciclopenta(cd)indeno. - Google Patents

Derivados de triaza-ciclopenta(cd)indeno. Download PDF

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Atsuro Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Nakazato
Taketoshi TAISHO PHARMACEUTICAL CO. LTD. OKUBO
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Tomoko c/o Taisho Pharmaceutical Co. Ltd TAMITA
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Abstract

Un derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno representado por la siguiente fórmula [I]: (donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6) alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, carbamoilalquilo C1-C6 o dialquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, ciano, carbamoilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7) alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, cicloalquil(C3-C7)oxi, alquil(C1-C6)tio o -N(R6)R7; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 o carbamoilo; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)sulfinilo, alquil-(C1-C6)sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO2R8, -C(=O)R9, -CONR10R11, -OC(=O)R12, -NR13CO2R14, -S(=O)rNR15R16, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y -N(R17)R18; R8 y R14 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil(C3-C8) alquilo C1-C5, arilo o arilalquilo C1-C5; R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 y R18 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; r es 1 o 2) o isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de triaza-ciclopenta[cd]indeno.
Descripción detallada de la invención Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades en las cuales se considera que está implicado el factor liberador de corticotropina (CRF), tales como la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Hungtinton, los trastornos del apetito, la hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de drogas, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, las heridas cefálicas externas, la inflamación, las enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, la epilepsia, las dermatitis, la esquizofrenia, el dolor, etc.
Descripción de la técnica anterior
El CRF es una hormona que comprende 41 aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), y se sugiere que el CRF juega un papel central en las reacciones biológicas contra el estrés (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; y Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). Existen las dos siguientes rutas para el CRF: una ruta por medio de la cual el CRF actúa sobre el sistema inmunitario periférico o el sistema nervioso simpático a través del sistema hipotálamo-pituitaria-adreno-cortical, y una ruta por medio de la cual el CRF funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central (en Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). La administración intraventricular de CRF a ratas hipofisectomizadas y ratas normales ocasiona un síntoma de tipo ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; y Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). Esto es, se sugieren la participación del CRF en el sistema hipotálamo-pituitaria-adrenocortical y la ruta por medio de la cual el CRF funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central.
La revisión de Owens y Nemeroff en 1991 resume las enfermedades en las cuales está implicado el CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). Esto es, el CRF está implicado en la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos del apetito, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la dependencia de drogas, la inflamación, las enfermedades relacionadas con la inmunidad, etc. Se ha informado recientemente que el CRF está implicado también en la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, y las heridas cefálicas externas (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; y Brain Res. 744, 166-170, 1997). Por consiguiente, los antagonistas contra los receptores de CRF son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades descritas
antes.
Problemas a ser resueltos por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un antagonista contra los receptores CRF que sea eficaz como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades tales como la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Hungtinton, los trastornos del apetito, la hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de drogas, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, las heridas cefálicas externas, la inflamación, las enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, la epilepsia, las dermatitis, la esquizofrenia, el dolor,
etc.
Métodos de resolver el problema
Los autores de la presente invención investigaron formalmente derivados de triaza-ciclopenta[cd]indeno que tienen una elevada afinidad por los receptores de CRF, por medio de lo cual se completa la presente invención.
La presente invención la constituyen los derivados de triazaciclopenta[cd]indeno explicados más abajo.
Un derivado de triazaciclopenta[cd]indeno representado por la siguiente fórmula [I]:
1
(donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, carbamoilalquilo C_{1}-C_{6} o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, carbamoilo o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi, alquil(C_{1}-C_{6})tio o -N(R^{6})R^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o carbamoilo;
Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -C(=O)R^{9}, -CONR^{10}R^{11}, -OC(=O)R^{12}, -NR^{13}CO_{2}R^{14}, -S(=O)_{r}NR^{15}R^{16}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y -N(R^{17})R^{18};
R^{8} y R^{14} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{5};
R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16} R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
r es 1 o 2) o los isómeros individuales del mismo o las mezclas racémicas o no racémicas del mismo, o las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los términos utilizados en la presente memoria tienen los siguientes significados.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo o similar.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" representa un grupo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o similares.
El término "cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6})" representa un grupo cicloalquilo C_{1}-C_{6} que tiene el cicloalquilo C_{3}-C_{7}cicloalquil mencionado antes como sustituyente, tal como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo o similares.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" representa un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, pentiloxi, isopentiloxi o similares.
El término "cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi" representa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o similares.
El término "alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido que tiene el grupo alcoxi C_{1}-C_{6} mencionado antes como sustituyente, tal como metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo o similares.
El término "hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo o similares.
El término "cianoalquilo C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo ciano, tal como cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo o similares.
El término "carbamoilalquilo C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo carbamoilo, tal como carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 4-carbamoilbutilo, 5-carbamoilpentilo o similares.
El término "dialquil(C_{1}-C_{6})amino" representa un grupo amino que tiene dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} mencionados antes, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino o similares.
El término "dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido que tiene el grupo dialquil(C_{1}-C_{6})amino mencionado antes, tal como 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo o similares.
El término "arilo" representa un grupo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono anulares que tiene al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo, o similares.
El término "arilalquilo C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo arilo mencionado antes, tal como bencilo, fenetilo o similares.
El término "heteroarilo" representa un grupo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que tiene en su anillo de 1 a 4 átomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranilo, quinoxalinilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo o similares.
El término "halógeno" representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquenilo C_{2}-C_{6}" representa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, tal como vinilo, isopropenilo, alilo o similares.
El término "alquinilo C_{2}-C_{6}" representa un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, tal como etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo o similares.
El término "alquil(C_{1}-C_{6})tio" representa un grupo alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio o similares.
El término "alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo" representa un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo o similares.
El término "alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo" representa un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo o similares.
La frase “arilo o heteroarilo” cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -C(=O)R^{9}, -CONR^{10}R^{11}, -OC(=O)R^{12}, -NR^{13}CO_{2}R^{14}, -S(=O)_{r}NR^{15}R^{16}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y -N(R^{17})R^{18}'' incluye, por ejemplo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dibromofenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometoxifenilo, 4-isopropil-2-metiltiofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-bromo-2,6-dietilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 2,4,5-tribromofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 4-bromo-2,6-diclorofenilo, 6-cloro-2,4-dibromofenilo, 2,4-dibromo-6-fluorofenilo, 2,4-dibromo-6-metilfenilo, 2,4-dibromo-6-metoxifenilo, 2,4-dibromo-6-metiltiofenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-trifluorometilfenilo, 2-bromo-4-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 4-bromo-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetil-4-metoxifenilo, 4-cloro-2,6-dibromofenilo, 4-bromo-2,6-difluorofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, 2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-4,6-dimetilfenilo, 2-bromo-4,6-dimetoxifenilo, 2-bromo-4-isopropil-6-metoxifenilo, 2,4-dimetoxi-6-metilfenilo, 6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-ilo, 2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-trifluorometoxipiridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxi-2-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-cloro-6-difluorometilpiridin-3-ilo, 6-metoxi-2-metilpiridin-3-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dimetil-2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 2-dimetilamino-6-metilpiridin-3-ilo.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" en la presente invención incluyen, por ejemplo, sales con ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares; sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfónico o similares; sales con uno o más iones metálicos tales como ión litio, ión sodio, ión potasio, ión calcio, ión magnesio, ión cinc, ión aluminio o similares; sales con aminas tales como amoníaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, benzatina o similares.
En un compuesto de la presente invención, pueden existir isómeros tales como diastereoisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas. El compuesto de la presente invención incluye cualquier isómero individual y las mezclas racémicas y no racémicas de los isómeros.
Los ejemplos preferibles del compuesto de la presente invención son los siguientes.
Esto es, son preferibles los compuestos representados por la fórmula [I], donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R^{17})R^{18} (donde R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más preferibles los compuestos de fórmula [I], donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}; R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}.
El compuesto de fórmula [I] puede ser producido, por ejemplo, mediante el procedimiento mostrado en el siguientes esquema de reacción 1 (en el siguiente esquema de reacción, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Ar se definen como antes, LG es cloro, bromo, iodo, un grupo metanesulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, trifluorometano-sulfoniloxi, R^{a}-S(O)- o R^{a}-S(O)_{2}-, donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo).
Esquema de Reacción 1
2
Etapa 1
El Compuesto (2) se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (1) con la amina correspondiente en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la presente memoria, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa 2
La conversión del Compuesto (2) en el Compuesto (3) puede ser lograda en presencia de un ácido en un disolvente inerte. En la presente memoria, el ácido es un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares; un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico o similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tal como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa 3
La conversión del Compuesto (3) en el Compuesto (4) se puede lograr utilizando un reactivo alquilante en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte (cuando R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}) o haciéndolo reaccionar con un reactivo carbonilante en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte y tratándolo después con amoníaco (cuando R^{5} es carbamoilo). En la presente memoria, el reactivo alquilante incluye reactivos alquilantes convencionales tales como yodometano, yodoetano, bromometano, bromoetano, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo o similares. El reactivo carbonilante incluye reactivos carbonilantes convencionales tales como fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol o similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares; bases inorgánicas bases tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
El compuesto de la presente invención puede ser convertido en una sal con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares; con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfónico o similares; con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio o similares; o con una base orgánica tal como amoníaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, benzatina o similares en un disolvente inerte.
El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tales como acetato de etilo, formiato de etilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes inertes.
El compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las cuales se considera que está implicado el CRF. Para este fin, se puede formular el compuesto de la presente invención en comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyectables y similares mediante una técnica de preparación convencional añadiendo cargas, aglutinantes, disgregantes, agentes para el ajuste del Ph, disolventes convencionales, etc.
El compuesto de la presente invención puede ser administrado a un paciente adulto a una dosis de 0,1 a 500 mg por día en una porción o en varias porciones oralmente o parenteralmente. La dosis se puede incrementar apropiadamente dependiendo de la clase de enfermedad y de la edad, el peso corporal, y los síntomas del paciente.
Realizaciones de la invención
La presente invención se explica concretamente mediante la referencia a los siguientes ejemplos y ejemplo de ensayo, pero no está limitada a estos.
Ejemplo 1
Síntesis de hidrocloruro de [4-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd] inden-2-ilideno]metilamina (compuesto 1-010)
3
(1) Una mezcla de 8-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-4-cloro-2-metil-pirrolo[1,2-a]pirimidino-6-carbonitrilo (300 mg), 1-propil-butilamina (267 mg), N,N-diisopropiletilamina (300 mg) en etanol (1,0 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 20 : 1) para dar 8-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butilamino)-pirrolo[1,2-a]pirimidino-6-carbonitrilo (321 mg) en forma de un sólido de color pardo
pálido.
4
(2) A una suspensión de 8-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butilamino)pirrolo[1,2-a]-pirimidino-6-carbonitrilo (321 mg) en etanol (1,5 ml) se añadió HCl conc. (0,75 ml) y se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto bruto. A una solución del producto bruto en acetato de etilo (2 ml) y etanol (0,2 ml) se añadió HCl/acetato de etilo 4M (0,25 ml) enfriando con hielo y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar hidrocloruro de 4-(2-bromo-4-isopropilfenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triazaciclopenta[cd]inden-2-ilidenamina (350 mg) en forma de un sólido.
5
(3) A una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta-[cd]inden-2-ilidenamina (350 mg) y sulfato de dimetilo (866 mg) en tetrahidrofurano (3,5 ml) se añadió NaH (60% en aceite, 139 mg) y se calentó 65°C durante 1 hora. Después de añadir agua, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaOH 2,5 M, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 10 : 1) para dar [4-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]inden-2-ilideno]-metil-amina (135 mg).
(4) A una suspensión de [4-(2-bromo-4-isopropilfenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]
inden-2-ilideno]-metil-amina (135 mg) en una mezcla de acetato de etilo (1,5 ml) y etanol (0,2 ml) se añadió Hcl/aceta-
to de etilo 4M (0,25 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se solidificó en Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como una sustancia amorfa (73 mg).
En la Tabla 1 se enumera el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 y los compuestos obtenidos mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 2
Síntesis de [4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]inden-2-ilideno]-urea (compuesto 1-013) 
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6 
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A una solución de trifosgeno (1,82 g) en cloroformo (9 ml) se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de 4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]inden-2-ilideno-amina (300 mg) sintetizado mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 y N,N-diisopropiletilamina (174 mg) en cloroformo (3 ml) en n baño refrigerado con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de NH_{3} acuosa al 25% (10 ml) en un baño enfriado con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 : 1) para dar un sólido. El sólido se lavó con éter diisopropílico y se obtuvo el compuesto del título (42 mg).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1*^{1}
7
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10
11
Ejemplo de ensayo
Ensayo de unión al receptor de CRF
Se utilizaron membranas de amígdala de mono como preparación de receptor.
Se utilizó CRF-I^{125} como ligando marcado con I^{125}.
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La reacción de unión en la que se utilizaba el ligando marcado con I^{125} se llevó a cabo mediante el siguiente método descrito en The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Preparación de membranas con receptor
Se homogeneizó amígdala de mono en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 2 mM y se centrifugó a 4.000 x g durante 20 min, y el producto precipitado se lavó una vez con tampón Tris-HCl. El producto precipitado lavado se suspendió en tampón Tris-HCl 50 mM (Ph 7,0) que contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 2 mM, seralbúmina bovina al 0,1% y 100 unidades de calicreína/ml de aprotinina, para obtener una preparación de membrana.
Ensayo de unión al receptor de CRF
La preparación de membrana (0,3 mg proteína/ml), CRF-I^{125} (0,2 nM) y un fármaco de ensayo se hicieron reaccionar a 25°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró mediante succión a través de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con polietilenimina al 0,3%, y el filtro de vidrio se lavó tres veces con solución salina tamponada con fosfato que contenía 0,01% de Triton X-100. Después de lavar, se midió la radiactividad del papel de filtro en un contador gamma.
La cantidad de CRF-I^{125} unido cuando la reacción se llevaba a cabo en presencia de CRF 1 \muM se tomó como el grado de unión no específica de CRF-I^{125}, y la diferencia entre el grado total de unión a CRF-I^{125} y el grado de unión no específica a CRF-I^{125} se tomó como el grado de unión específica a CRF-I^{125}. Se obtuvo una curva de inhibición haciendo reaccionar la concentración definida (0,2 nM) de CRF-I^{125} con diversas concentraciones de cada fármaco de ensayo anterior en las condiciones descritas antes. Se determinó la concentración de compuesto de ensayo a la cual se inhibe en un 50% la unión de CRF-I^{125} (CI_{50}) a partir de la curva de inhibición.
Como resultado, se encontró que los compuestos 1-001, 1-002, 1-003, 1-008, 1-009, 1-0.15, 1-017 y 1-021 pueden ser ejemplificados como compuestos típicos que tienen un valor de CI_{50} de 100 nM o menor.
Efecto de la invención
Según la presente invención, se han proporcionado los compuestos que tienen una elevada afinidad por los receptores de CRF. Estos compuestos son eficaces frente a enfermedades en las cuales se considera que está implicado el CRF, tales como la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Hungtinton, los trastornos del apetito, la hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de drogas, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, las heridas cefálicas externas, la inflamación, las enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, las dermatitis, la esquizofrenia, el dolor, etc.

Claims (5)

1. Un derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno representado por la siguiente fórmula [I]:
12
(donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, carbamoilalquilo C_{1}-C_{6} o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, ciano, carbamoilo o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi, alquil(C_{1}-C_{6})tio o -N(R^{6})R^{7}; R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o carbamoilo;
Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{6})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -C(=O)R^{9}, -CONR^{10}R^{11}, -OC(=O)R^{12}, -NR^{13}CO_{2}R^{14}, -S(=O)_{r}NR^{15}R^{16}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y -N(R^{17})R^{18};
R^{8} y R^{14} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8}) alquilo C_{1}-C_{5}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{5};
R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
r es 1 o 2) o isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno según la reivindicación 1 representado por la fórmula [I], donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{17})R^{18} (donde R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); R^{1}, R^{2} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, o las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno según la reivindicación 1, representado por la fórmula [I], donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; R^{1}, R^{2} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, o las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un antagonista para los receptores de CRF, que comprende un derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como ingrediente activo.
5. El uso de un derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un agente terapéutico como antagonista para los receptores de CRF.
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