ES2279139T3 - Uso de los derivados de epotilona para el tratamiento del hiperparatiroidismo. - Google Patents

Uso de los derivados de epotilona para el tratamiento del hiperparatiroidismo. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula I en donde A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R'' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino o metiltio, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperparatiroidismo, en animales de sangre caliente, en donde "alquilo inferior" significa no más de 7 átomos de carbono.

Description

Uso de los derivados de epotilona para el tratamiento del hiperparatiroidismo.
La presente invención relaciona a un método para tratar un animal de sangre caliente, especialmente un humano que tiene hiperparatiroidismo, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado de epotilona de fórmula I según se define abajo.
Los epotilonas, especialmente los epotilonas A, B y D, representan una nueva clase de agentes citotóxicos que estabilizan el microtúbulo (ver Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); o Hoefle et al., DE 41 38 042).
Sorprendentemente, se encontró que los derivados de epotilonas de fórmula I
1
en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino o metiltio, y Z es O o un enlace, o un sal farmacéuticamente aceptable de estos, produce un efecto benéfico en el tratamiento del hiperparatiroidismo.
Por lo tanto, la invención relaciona a un método para tratar un animal de sangre caliente que tiene hiperparatiroidismo, que comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado de epotilona de fórmula I en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino o metiltio, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para un animal de sangre caliente necesitado de estos.
A menos que se indique de otra manera, en la presente divulgación los radicales orgánicos y los compuestos designados "inferior" contienen no más de 7, preferiblemente no más de 4, átomos de carbono.
Un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es hidrógeno y Z es O se conoce como epotilona A; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es metilo y Z es O se conoce como epotilona B; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es hidrógeno y Z es un enlace se conoce como epotilona C; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es metilo y Z es un enlace se conoce como epotilona D.
Los derivados de la epotilona de fórmula I en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo y Z es O o un enlace, y los métodos para la preparación de tales derivados de epotilonas genérica y específicamente se revelan particularmente en las patentes y aplicaciones de patente WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247 en cada caso particularmente en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo. Los derivados de la epotilona de fórmula I, especialmente la epotilona B, se puede administrar en la forma de composiciones farmacéuticas que se revelan en WO 99/39694.
Los derivados de la epotilona de fórmula I en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino o metiltio, y Z es O o un enlace, y los métodos para la preparación y administración de tales derivados de epotilonas genérica y específicamente se revelan en particular en la aplicación de la patente WO99/67252.
La transformación de la epotilona B a la lactama correspondiente se revela en el Esquema 21 (página 31, 32) y en el Ejemplo 3 de WO 99/02514 (páginas 48 - 50). La transformación de un compuesto de fórmula I que es diferente de la epotilona B en la lactama correspondiente puede estar acompañada de manera análoga. Los derivados de los epotilonas correspondientes de fórmula I en donde R_{N} es alquilo inferior se puede preparar por métodos conocidos en el oficio tal como una reacción de alquilación reductiva iniciando a partir del derivado de epotilona en donde R_{N} es hidrógeno.
Los términos "tratamiento" o "tratar" según se utilizan aquí comprenden el tratamiento de pacientes que tienen hiperparatiroidismo o que están en un tratamiento de pre-estado de dicha enfermedad que produce uno o más de lo siguiente en pacientes con hiperparatiroidismo:
\bullet
una reducción en los niveles en sangre de la hormona paratiroides,
\bullet
una reducción en los niveles en orina de la hormona paratiroides,
\bullet
una reducción de calcio en los niveles en sangre,
\bullet
una reducción de calcio en los niveles en orina,
\bullet
un incremento en la densidad ósea.
Se entenderá que en la discusión de los métodos, las referencias a los ingredientes activos se entienden para incluir también las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos ingredientes activos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales correspondientes de adición de ácido también se pueden formar teniendo, si se desea, adicionalmente un centro básico presente. Los ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable de estos también se pueden utilizar en forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la cristalización.
En una modalidad preferida de la invención, un derivado de epotilona de fórmula I se emplea en donde A representa O, R es alquilo inferior, especialmente metilo, etilo o n-propil, o hidrógeno y Z es O o un enlace. Más preferiblemente, un derivado de epotilona de fórmula I se emplea en donde A representa O, R es metilo y Z es O, compuesto que también se conoce como epotilona B.
A través de la presente especificación y las reivindicaciones el hiperparatiroidismo significa hiperparatiroidismo primario, secundario o terciario. Además, tres diferentes formas de hiperparatiroidismo terciario son conocidas, los cuales son adenoma, hiperplasia y carcinoma.
El control de la hipercalcemia del adenoma de paratiroides recurrente o persistente, hiperplasia de paratiroides, o del carcinoma de paratiroides es difícil, y en ocasiones imposible. Un número de acercamientos se han utilizado para controlar la hipercalcemia sintomática inducida por estas condiciones.
La presente invención es apropiada preferiblemente para el adenoma de paratiroides, la hiperplasia de paratiroides y el carcinoma de paratiroides, más preferiblemente, para adenoma de paratiroides, hiperplasia de paratiroides y carcinoma de paratiroides recurrente o persistente.
Los síntomas inducidos por hipercalcemia pueden amenazar la vida. Es particularmente cierto del carcinoma de paratiroides, donde los pacientes típicamente mueren de hipercalcemia no controlada.
Una modalidad de la presente invención apropiada para el control de la hipercalcemia resultante de un adenoma de paratiroides, hiperplasia de paratiroides y carcinoma de paratiroides.
El método para tratar un animal de sangre caliente que tiene hiperparatiroidismo como se revela aquí se puede emplear como una monoterapia o además para una terapia establecida que comprende, por ejemplo, la administración de un antidiarreico estándar.
El término "antidiarreico estándar" según se utiliza aquí incluye, opiodes naturales, tales como tintura de opio, paregórico, y codeína, opiodes sintéticos, tales como difenoxilato, difenoxina y loperamida, subsalicilato de bismuto, octreótido, antagonistas del motilin y remedios antidiarreicos tradicionales, tal como caolín, pectina, berberina y agentes muscarínicos. El agente antidiarreico se administra como una medida preventiva durante todo el ciclo del tratamiento o como esencial cuando la diarrea ocurre. El agente antidiarreico se administra para prevenir, controlar o eliminar la diarrea que algunas veces se asocia con la administración de los epotilonas, especialmente la epotilona B.
La estructura de los ingredientes activos identificados por nos. de código, nombres genéricos o comerciales se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo IMS World Publications).
La actividad farmacológica de un compuesto de fórmula I, en particular la epotilona B, se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio en donde los pacientes que padecen de hiperparatiroidismo se tratan con ciclos continuos de 4-semanas (tres semanas sí/una semana no) de la epotilona B hasta que la progresión de la enfermedad o los efectos secundarios inaceptables ocurran. La respuesta inicialmente se puede evaluar después de los primeros dos ciclos, y se puede basar en sin cambios o mejoras en los síntomas clínicos. Las evaluaciones de la respuesta se pueden realizar, por ejemplo, cada dos ciclos en lo sucesivo.
Se propone que al menos parte del efecto observado con los compuestos de fórmula I en las enfermedades mencionadas aquí, están resultando de la inhibición de la angiogénesis. Un número de ensayos de angiogénesis in vitro existen, sin embargo, no proporcionan información útil potencialmente para el tratamiento de un paciente individual. Se han utilizado ensayos clonogénicos para evaluar la respuesta del tumor de un sujeto a los agentes antineoplásticos, pero estos fragmentos de tumor se cultivan en un ambiente que no conduce al crecimiento de neovasos. Se sabe que los discos de la vena humana incorporados en un coágulo fibrina-trombina 0.3% desarrollará el crecimiento angiogénico del vaso a partir del borde de corte del disco del vaso. El ensayo de angiogénesis in vitro descrito abajo se puede emplear para demostrar la utilidad de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de las enfermedades mencionadas aquí.
Métodos
Los discos del tumor (2 mm de diámetro) de siete muestras quirúrgicas frescas se incorporan en coágulos de fibrina-trombina superpuestos con medio nutriente que contiene suero fetal bovino al 20%. Los fragmentos se dejan convertir en angiogénicos y en el día 18, se adiciona el medio nutriente o el medio nutriente que contiene un compuesto de fórmula I. Los discos del tumor se evalúan visualmente durante un tiempo para determinar el porcentaje de pozos que inicia un respuesta angiogénica (% I). El crecimiento de neovasos, la densidad, y la longitud se clasifican a intervalos utilizando un esquema de evaluación visual semicuantitativa del crecimiento de neovasos [índice angiogénico (Al), escala 0-16]. La significación estadística de los resultados se prueba utilizando la comparación de dos proporciones para un % inicial y test-t para el índice angiogénico (p< .05 considerado significante*).
Una composición farmacéutica apropiada para el tratamiento de hiperparatiroidismo contiene, por ejemplo, de 10% a 100%, preferiblemente de 20% a 60%, de los ingredientes activos de fórmula I. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación de unidad, tales como tabletas con cubierta de azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica de otra manera, estas se preparan de una manera conocida per se.
La dosificación efectiva de un compuesto de fórmula I puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la severidad del hiperparatiroidismo que se esta tratando. De esta manera, la dosificación de un compuesto de fórmula I se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico o veterinario de ordinaria habilidad puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La óptima precisión en lograr una concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad los ingredientes activos en los sitios diana.
Si el animal de sangre caliente es un humano, la dosificación de un compuesto de fórmula I está preferiblemente en el rango de aproximadamente 0.1 a 75, preferiblemente 0.25 a 50, por ejemplo 2.5 o 6, mg/m^{2} semanalmente una vez por dos a cuatro, por ejemplo tres, semanas, seguido por 6 a 8 días libres en el caso de un paciente adulto.
En una modalidad de la invención la epotilona B se administra semanalmente en una dosis que está entre aproximadamente 0.1 a 6 mg/m^{2}, preferiblemente entre 0.1 y 3 mg/m^{2}, por ejemplo 2.5 mg/m^{2}, por tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas, especialmente un intervalo de una semana, después del tratamiento precedente. En otra modalidad de la invención dicho epotilona B es preferiblemente administrado a un humano cada 18 a 24 días en una dosis que está entre 0.5 y 7.5 mg/m^{2}.
En otra modalidad de la invención, la epotilona B se suministra continuamente, por ejemplo por una semana o cuatro semanas, en una dosis que ocasiona un nivel en sangre de 10 a 12 M o mayor. Preferiblemente, el medicamento se aplica en esta modalidad por medio de una formulación de liberación controlada.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperparatiroidismo o de las enfermedades mencionadas en esta.
Ejemplo 1 Los siguientes resultados se lograron con la epotilona B en el ensayo de angiogénesis in vitro
2
3
Resultados
Todos los tumores iniciaron una respuesta angiogénica in vitro. El porcentaje medio de los pozos que iniciaron una respuesta angiogénica fue de 47.1 \pm 11.1% en este grupo de tumores. Un carcinoide tímico fue el menos angiogénico (8.3% de los pozos iniciaron), mientras un cáncer de tiroides, el cual fue identificado como un adenoma de paratiroides, presentó un 100% de iniciación. Continuando la iniciación, los tumores presentaron incrementos progresivos en el crecimiento de neovasos, la longitud, y densidad durante el tiempo. El índice angiogénico promedio de estos tumores fue de 10.2 \pm 1.2. El tratamiento de estos tumores con 10^{-8} M de la epotilona B disminuyó significantemente la iniciación de su respuesta angiogénica (60 \pm 13.8%). El desarrollo subsiguiente de vasos también fue inhibido significantemente (73 \pm %) por el tratamiento de la epotilona B.
Conclusiones
La epotilona B puede ser un agente antiangiogénico efectivo en una variedad de tipos de tumores. El modelo in vitro empleado proporcionó una información útil para los clínicos sobre el efecto de los agentes antiangiogénicos específicos sobre un tumor de paciente individual. Esto puede ser particularmente útil en pacientes con tumores que, como un grupo, son insensibles al tratamiento con agentes antineoplásticos.

Claims (11)

1. El uso de un compuesto de fórmula I
4
en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino o metiltio, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperparatiroidismo, en animales de sangre caliente, en donde "alquilo inferior" significa no más de 7 átomos de carbono.
2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde en A representa O, R es un metilo y Z es O o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el tratamiento comprende la administración de dicho derivado de epotilona semanalmente en una dosis que está entre aproximadamente 0.1 a 6 mg/m^{2} para tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas después del tratamiento precedente.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la enfermedad de hiperparatiroidismo es de adenoma, hiperplasia o carcinoma.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde la enfermedad es un adenoma de paratiroides, hiperplasia de paratiroides o carcinoma de paratiroides.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5 en donde la enfermedad de cáncer de paratiroides es el adenoma de paratiroides recurrente o persistente, la hiperplasia de paratiroides recurrente o persistente o el carcinoma de paratiroides recurrente o persistente.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la enfermedad de hiperparatiroidismo es hiperparatiroidismo primario o secundario.
8. El uso de un compuesto de fórmula I
5
en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino o metiltio, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercalcemia resultante de un adenoma de paratiroides, hiperplasia de paratiroides o carcinoma de paratiroides en animales de sangre caliente, en donde "alquilo inferior" significa no más de 7 átomos de carbono.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde A representa O, R es metilo y Z es O o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el tratamiento comprende la administración semanalmente de dicho derivado de epotilona en una dosis que está entre aproximadamente 0.1 a 6 mg/m^{2} por tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas después del tratamiento precedente
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en donde la enfermedad es el adenoma de paratiroides recurrente o persistente, la hiperplasia de paratiroides recurrente o persistente o el carcinoma de paratiroides recurrente o persistente.
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