ES2277567B1 - Compuestos con propiedades neuroprotectoras. - Google Patents
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Abstract
Uso de compuestos antioxidantes, como la morina y la manguiferina, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos en la elaboración de una preparación farmacéutica o una composición alimentaría para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa así como para el tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento.
Description
Compuestos con propiedades neuroprotectoras.
La invención se relaciona con el uso de
compuestos antioxidantes en la prevención y/o tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas y síntomas asociados al
envejecimiento, y con una composición alimentaria que comprende
dichos antioxidantes.
Las enfermedades neurodegenerativas constituyen
un problema sociosanitario de gran envergadura que en las
sociedades occidentales se ve agravado por el progresivo
envejecimiento de la población. Estas enfermedades cursan con
pérdida de células del sistema nervioso central provocada por
causas diversas de naturaleza genética o ambiental todavía mal
conocidas, y que producen deterioro físico y cognitivo agravado con
el paso del tiempo.
Los principales procesos patofisiológicos
generados en derrames cerebrales conllevan la falta de energía,
pérdida de homeostasis celular, acidosis, aumento del calcio
intracelular, excitotoxicidad y toxicidad mediada por radicales
libres. La isquemia cerebral transitoria, un modelo animal de paro
cardíaco y derrame cerebral, induce alteraciones moleculares que
causan hiperexcitabilidad neuronal y muerte celular en regiones
vulnerables del cerebro tales como el área del hipocampo CA 1 (Choi,
Curr. Opin. Neurobiol. 6, 667, 1996). La isquemia da como
resultado la pérdida de ATP lo que merma la función de los
transportadores de glutamato que normalmente eliminan el glutamato
liberado de la hendidura sináptica. El aumento resultante de
glutamato en el espacio extracelular provoca la activación excesiva
de los receptores de glutamato y la subida patológica en los
niveles de calcio intracelular que culmina con la muerte de las
neuronas y de las células gliales (Choi, Curr. Opin.
Neurobiol. 6, 667, 1996; Matute et al., Eur. J.
Pharmacol. 447, 239, 2002). Sin embargo, los receptores
antagonistas de glutamato no han resultado eficientes en estados
clínicos de derrame cerebral (Ikonomidou and Turski, Lancet
Neurol. 1, 383, 2002).
Al igual que las neuronas, los oligodendrocitos
son sensibles a estímulos excitotóxicos mediados por la
sobreactivación de sus receptores de glutamato ionotrópicos
AMPA/kainato (Matute et al. Trends Neurosc. 24, 224, 2001).
La sobreactivación de los receptores de glutamato en neuronas y
oligodendrocitos causa aumentos bruscos en la concentración de los
iones Ca^{2+} citoplásmicos en ambos tipos de células. Una
importante diana intracelular para la toxicidad mediada por los
iones Ca^{2+} es la mitocondria, que puede aceptar grandes cargas
de este catión en una manera dependiente del potencial eléctrico,
que ocurre como consecuencia de estímulos excitotóxicos (Carriedo
et al., J. Neurosci 20, 240, 2000;
Sánchez-Gómez et al, J. Neurosci. 23, 9519,
2003).
Dado que, tanto los estímulos de excitotoxicidad
como la isquemia/reperfusión generan estrés oxidativo, es
concebible que la administración de antioxidantes puede limitar el
daño oxidativo y reducir la progresión de la enfermedad. De hecho,
numerosos antioxidantes administrados exógenamente han resultado ser
neuroprotectores en modelos experimentales de isquemia cerebral;
sin embargo, la mayoria de ellos no mostraron efectos beneficiosos
en ensayos clínicos (Gilgun-Sherki et al.,
Pharmacol. Rev. 4, 71, 2002). El problema para convertir los
resultados experimentales con antioxidantes en tratamientos
efectivos para derrames cerebrales se debe, al menos en parte, al
acceso inadecuado de los fármacos seleccionados en las regiones
recuperables de la zona de isquemia, y a una caracterización
insuficiente de la alteración de las funciones cognitivas en
modelos animales enfermos.
Adicionalmente, se ha ensayado el potencial
terapéutico de nuevos antioxidantes, especialmente aquéllos de
origen natural. En este sentido, los flavonoides y otros
antioxidantes polifenólicos presentes como moléculas bioactivas en
vegetales, frutas y vino tinto han resultado ser potencialmente
beneficiosos en enfermedades neurodegenerativas asociadas con el
estrés oxidativo (Mandel et al., J. Neurochem., 88, 1555,
2004).
Asimismo, el documento JP2005104850 describe el
empleo de algunos polifenoles específicos para la prevención de la
enfermedad de Alzheimer, mediante un mecanismo de control y
supresión de la deposición de fibras
\beta-amiloides en tejido cerebral. Sin embargo,
no se especifica su acción frente a enfermedades neurodegenerativas
causadas por muerte celular u oligodendrial.
Por lo tanto, existe una necesidad en el estado
de la técnica de encontrar otros compuestos que presenten
propiedades neuroprotectoras y terapéuticas adecuadas para el
tratamiento de enfermedades mediadas por muerte celular y que sean
capaces de acceder adecuadamente a las regiones del cerebro
afectadas por dicho mecanismo.
Los inventores han encontrado de forma
sorprendente que los compuestos de fórmula (I), en concreto la
morina o la manguiferina, reducen el estrés oxidativo y que esta
propiedad reduce la muerte neuronal y oligodendrial de manera eficaz
en modelos celulares y animales de enfermedades neurodegenerativas.
Los resultados se pueden extrapolar con fines terapéuticos o
profilácticos en la población de riesgo. Dado que son compuestos
con un perfil de toxicidad muy bajo, su uso como fármaco o en una
composición alimentaria es muy adecuado y no requiere de ensayos
clínicos complejos como ocurre con los fármacos convencionales.
Esta nueva aplicación de los compuestos de
fórmula (I) se basa en las investigaciones llevadas a cabo por los
inventores sobre modelos celulares en cultivos de neuronas y de
oligodendrocitos en donde se ha puesto de manifiesto la reducción,
de forma eficaz, del estrés oxidativo causado por estímulos
letales, protegiendo a estas células de la muerte. Asimismo, en
animales experimentales sometidos a isquemia cerebral transitoria,
se ha observado que la administración de antioxidantes como morina
y manguiferina a la media hora de la isquemia reduce el daño
cerebral postisquémico y atenúa el deterioro cognitivo que produce
dicha circunstancia patológica. Por lo tanto, estos antioxidantes
tienen una gran eficacia en la reducción del daño tisular y los
síntomas neurológicos causados por las lesiones del sistema nervioso
central. Además, la capacidad neuroprotectora de los compuestos de
fórmula (I), y muy especialmente de la morina y la manguiferina, es
superior a la de otros antioxidantes ensayados en el estado de la
técnica. Asimismo, dado que muchos de los síntomas relacionados con
el envejecimiento, están mediados por la muerte celular y
oligodendrial, estos compuestos pueden ser de gran utilidad para
tratar los mencionados síntomas.
Por tanto, en un aspecto, la invención se
relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (I) en la
elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
En un aspecto adicional, la invención se dirige
al empleo de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de una
composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de los
síntomas asociados al envejecimiento.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad
neurodegenerativa, en un individuo que padece dicha enfermedad
neurodegenerativa, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a dicho
individuo.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de los síntomas
asociados al envejecimiento, en un individuo que padece dichos
síntomas, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a dicho
individuo.
El empleo de un compuesto de fórmula (I) en la
prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
supone una forma eficaz de evitar los problemas planteados por las
estrategias actuales, tales como la imposibilidad de obtener
resultados eficaces en ensayos clínicos así como la toxicidad
presentada por alguno de los compuestos empleados en el tratamiento
de dichas enfermedades neurodegenerativas.
En un aspecto adicional la invención se
relaciona con una composición alimentaria que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo alimentario.
La Figura 1A muestra el porcentaje de muerte de
neuronas producida por estímulos excitotóxicos (glutamato o NMDA)
en cultivos celulares y el efecto que provoca la adición de morina
y manguiferina. Por su parte, la Figura 1B muestra el porcentaje de
muerte de oligodendrocitos normalizada \pmS.E.M. producida por
estímulos excitotóxicos (glutamato o NMDA) en cultivos celulares y
el efecto que provoca la adición de morina y manguiferina a
diferentes concentraciones.
La Figura 2 muestra la producción de superóxido
en la región CA1 del hipocampo tras la isquemia. En concreto, las
Figuras 2 A-D corresponden con una vista panorámica
que muestra la fluorescencia emitida por hidroetidina oxidada en la
capa piramidal de la región CA1 tras la isquemia; A: para ratas
control; B: para ratas tratadas con placebo; C: para ratas tratadas
con manguiferina; D: para ratas tratadas con morina.
Por su parte, las Figuras 2 a-d
corresponden con una vista detallada de los niveles de
fluorescencia detectados dentro del citoplasma de las células en la
capa piramidal de la región CA1; A: para ratas control; B: para
ratas tratadas con placebo; C: para ratas tratadas con
manguiferina; D: para ratas tratadas con morina.
La Figura 2E muestra la cuantificación de la
intensidad de fluorescencia (% respecto a ratas control) tras 1 y 2
días postisquemia(*p <0,001 comparado con ratas control, n=4;
**p <0,001 comparado con ratas tratadas con placebo, n=3).
La Figura 3A representa la cantidad de células
NeuN^{+} en animales control y en animales sometidos a isquemia
tras 7 y 70 días de la operación tratados con placebo, con
manguiferina y con morina. La Figura 3B muestra el porcentaje de
células NeuN^{+} tras 7 y 70 días de la isquemia en animales
tratados con placebo, con manguiferina y con morina.
La Figura 4A muestra la respuesta
electromiográfica obtenida para: (C) ratas control; (ISCH): ratas
con isquemia; (I+MNG): ratas con isquemia tratadas con
manguiferina; (I+MOR): ratas con isquemia tratadas con morina. La
Figura 4B muestra el porcentaje promedio de respuestas
condicionadas sobre 10 sesiones condicionadas para los grupos
condicionados (líneas continuas) y pseudocondicionados (líneas
discontinuas): (círculos negros): ratas control; (círculos blancos):
ratas con isquemia; (cuadrados): ratas con isquemia tratadas con
manguiferina; (triángulos): ratas con isquemia tratadas con
morina.
En un aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} 101 o bien forma junto
con R_{2} el grupo 102
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es bien OH o bien forma junto con
R_{1} el grupo 1
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} es bien OH o bien el grupo
5
de tal forma que:
- cuando R_{1} y R_{2} forman juntos un
grupo 220 R_{3} es 6 ; y
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando R_{2} y R_{3} son OH, R_{1} es
7
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una
composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de
enfermedades
neurodegenerativas.
\newpage
En otro aspecto, la invención se relaciona con
el empleo de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es bien 200 o bien forma
junto con R_{2} el grupo 3
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es bien OH o bien forma junto con
R_{1} el grupo 4
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} es bien OH o bien el grupo
5
de tal forma que:
- cuando R_{1} y R_{2} forman juntos un
grupo 220 R_{3} es 6 ; y
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando R_{2} y R_{3} son OH, R_{1} es
7
sus sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una
composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de
síntomas asociados al
envejecimiento.
El compuesto de fórmula (I) con el resto cresol
como R_{1} se denomina morina (compuesto de fórmula Ia) y el
compuesto de fórmula (I) con el resto glucósido como R_{3} se
denomina manguiferina (compuesto de fórmula Ib).
Tal como aquí se utiliza, el término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal del
compuesto de fórmula (I) que puede ser utilizada en la elaboración
de un medicamento. La naturaleza de la sal no es critica siempre y
cuando sea farmacéuticamente aceptable. Entre las sales
farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) se
encuentran, por ejemplo, las sales alcalinas, las cuales pueden
formarse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula (I) con
una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua, en un
disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Entre las sales
alcalinas se incluyen las sales inorgánicas tales como por ejemplo
las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y
litio.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran las profármacos de un compuesto de fórmula (I). El
término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a
cualquier compuesto derivado del compuesto de fórmula (I), por
ejemplo un éster, etc., que, cuando se administra a un individuo es
capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de
fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es
un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de
fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la
liberación de dicho compuesto de fórmula (I) en un compartimento
biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y
cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione un
compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un
individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo
mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la
materia.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en
forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene
preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres
como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas
incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos
de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la
técnica. En un caso particular de la presente invención el
compuesto de fórmula (I) denominado morina se encuentra coordinado
con dos moléculas de agua.
De entre los compuestos de fórmula (I), la
morina (Ia) se encuentra presente en la madera de la especie
denominada Chlorophora tinctoria, Moraceae.
Alternativamente, dicho compuesto puede ser obtenido por métodos
conocidos, por ejemplo, a partir de la reacción de condensación de
floracetofenona dimetil éter con
2,4-dimetoxibenzaldehído mediante el procedimiento
descrito por von Kostanecki et al., Ver. 39, 625, 4014
(1906).
Por su parte, la manguiferina (Ib) es el
C-glucósido de la
tetrahidroxi-1,3,6,7-xantona. Aunque
se puede extraer de numerosas especies vegetales, está más
ampliamente distribuida en la también denominada planta manguiferina
y en especial en los angioespermas.
En una realización particular, para su
administración en la prevención y/o tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas así como de síntomas asociados al
envejecimiento, el compuesto de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, se
formularán en una composición farmacéutica apropiada, en la
cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos,
adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por cualquier vía de administración apropiada, por
ejemplo, oral, parenteral (por ejemplo, subcutánea,
intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, etc.), rectal, etc.,
típicamente, por vía oral debido al carácter crónico de la
enfermedad a tratar.
En una realización particular, dichas
composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma farmacéutica
de administración por vía oral, bien en forma sólida o líquida.
Ejemplos ilustrativos de formas farmacéuticas de administración por
vía oral incluyen comprimidos, cápsulas, granulados, soluciones,
suspensiones, etc., y pueden contener los excipientes
convencionales, tales como aglutinantes, diluyentes,
desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., y pueden ser
preparadas por métodos convencionales. Las composiciones
farmacéuticas también pueden ser adaptadas para su administración
parenteral, en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o
productos liofilizados, estériles, en la forma de dosificación
apropiada; en este caso, dichas composiciones farmacéuticas
incluirán los excipientes adecuados, tales como tampones,
tensioactivos, etc. En cualquier caso, los excipientes se elegirán
en función de la forma farmacéutica de administración seleccionada.
Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de
administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en
el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i
Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
Para su aplicación en terapia el compuesto de
fórmula (I) se encontrará preferiblemente en una forma
farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que
el compuesto de fórmula (I) tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los excipientes
farmacéuticamente aceptables y no incluyendo material considerado
tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de
pureza para un compuesto de fórmula (I) son preferiblemente
superiores al 50%, más preferiblemente, superiores al 70%, más
preferiblemente, superiores al 90%. En una realización preferida,
son superiores al 95%.
En general, la cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I) a administrar dependerá,
entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la
severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma
de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis
mencionadas en esta invención deben ser consideradas tan solo como
guías para el experto en la materia, y éste debe ajustar las dosis
en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se
puede administrar un compuesto de fórmula (I), una o más veces al
día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica
total diaria comprendida entre 5 y 20 mg/kg masa corporal/día,
preferentemente 10 mg/kg masa corporal/día.
El compuesto de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, así como
las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser
utilizados junto con otros fármacos adicionales útiles en la
prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, por
ejemplo, con inhibidores de la trombina, para proporcionar una
terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar
parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente,
pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para
su administración simultánea o no a la de la composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un
profármaco, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Asimismo, el compuesto de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos, y/o solvatos, así como
las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser
utilizados junto con otros fármacos adicionales útiles en la
prevención y/o tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento,
para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos
adicionales pueden formar parte de la misma composición
farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma
de una composición separada para su administración simultánea o no
a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), o un profármaco, solvato o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una realización particular, la invención va
dirigida al empleo de un compuesto de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la
elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o
el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. Ensayos
realizados por los inventores han puesto de manifiesto que la
administración de manguiferina y morina, compuestos de fórmula (I),
a ratones en los cuales se ha inducido isquemia cerebral
transitoria, provoca un aumento significativo de las células
positivas NeuN^{+} en la capa piramidal del hipocampo CA1 tras 7
y 70 días post-isquemia (Ejemplo 3). A los efectos
de la presente invención se entiende por enfermedad
neurodegenerativa cualquier enfermedad ocasionada como consecuencia
de la muerte neuronal y/o oligodendrial en regiones vulnerables del
cerebro y mediada por estímulos excitotóxicos, tales como isquemia
cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica,
neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular,
esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infartos
múltiples. Asimismo, estarían comprendidas en la definición de
enfermedad neurodegenerativa aquellas enfermedades ocasionadas por
la deposición de fibras \beta-amiloides en el
tejido cerebral, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización particular, se emplea un
compuesto de fórmula (Ia) denominado morina:
sus sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos y/o solvatos en la elaboración de una
composición para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad
neurodegenerativa provocada como consecuencia de la muerte neuronal
y/o oligodendrial, seleccionada entre isquemia cerebral, enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington,
enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión
cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de
memoria y demencia por infartos
múltiples.
En otra realización particular, se emplea un
compuesto de fórmula (Ib) denominado manguiferina:
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos y/o solvatos en la elaboración de una
composición para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad
neurodegenerativa provocada como consecuencia de la muerte neuronal
y/o oligodendrial así como para la prevención y/o tratamiento de una
enfermedad neurodegenerativa provocada por la deposición de fibras
\beta-amiloides, seleccionada entre isquemia
cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral
amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria, demencia
por infartos múltiples y enfermedad de
Alzheimer.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad
neurodegenerativa, en un individuo que padece dicha enfermedad
neurodegenerativa, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o de una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o
solvatos, a dicho individuo. Las características de la
administración, composición farmacéutica y cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) han sido
definidas previamente.
En una realización particular, dicha enfermedad
neurodegenerativa, que es prevenida y/o tratada según el método de
la presente invención, está provocada como consecuencia de la
muerte neuronal y oligodendrial así como por la deposición de fibras
\beta-amiloides en tejido cerebral. En una
realización concreta, dicha enfermedad neurodegenerativa es
isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral
amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria, demencia
por infartos múltiples o enfermedad de Alzheimer, preferentemente
es la isquemia cerebral.
En otra realización particular dicha enfermedad
neurodegenerativa, que es prevenida y/o tratada según el método de
la presente invención, está provocada como consecuencia de la
muerte neuronal y oligodendrial. En una realización concreta, dicha
enfermedad neurodegenerativa es isquemia cerebral, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington,
enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión
cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de
memoria o demencia por infartos múltiples, preferentemente es la
isquemia cerebral.
En otra realización particular, la invención va
dirigida al empleo de un compuesto de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la
elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o
el tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento. Algunos
ejemplos de estos síntomas serían la pérdida de memoria, dificultad
para el aprendizaje, disminución de las funciones cognitivas, entre
otros.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de los síntomas
asociados al envejecimiento, en un individuo que padece dichos
síntomas, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o de una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o
solvatos, a dicho individuo. Las características de la
administración, composición farmacéutica y cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I) han sido definidas
previamente.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "individuo" se refiere a cualquier mamífero, e
incluye, aunque no se limita a, animales domésticos, roedores,
primates y humanos. Preferentemente, dicho individuo es un ser
humano, macho o hembra, de cualquier edad o raza.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una composición alimentaria que comprende un compuesto de fórmula
(I) como el descrito en la presente invención y un vehículo
alimentario. A los efectos de la presente invención, se entiende por
vehículo alimentario cualquier producto susceptible de ser usado en
alimentación humana o animal. La elección del vehículo alimentario
adecuado para cada caso podrá realizarse por un experto en la
materia a partir de los vehículos alimentarios convencionales
existentes en el estado de la técnica.
Dicha composición alimentaria puede estar en
forma de polvo soluble, un concentrado líquido, un snack o ser una
formulación lista para usar adecuada para el consumo oral o la
administración enteral. Ejemplos de estas composiciones pueden ser,
entre otras, un producto lácteo o derivado del mismo tal como un
batido, leche, incluyendo leche aromatizada y fermentada, un
yogurt, etc.; un zumo; un producto harinoso o derivado del mismo
tal como una tarta, un pan, una galleta; un aceite, una golosina,
tal como un chicle, un caramelo, etc.
En un aspecto adicional, la invención se
relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de una composición alimentaria para la prevención y/o
mejora de una enfermedad neurodegenerativa. Asimismo, la invención
también se dirige al uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de una composición alimentaria para la prevención y/o
mejora de síntomas asociados al envejecimiento.
La cantidad del compuesto de fórmula (I)
incluido en la composición alimentaria que puede ser ingerido por
un paciente dependerá de numerosos factores tales como el estado
del paciente, su peso corporal, edad, entre otros. Sin embargo, la
cantidad adecuada deberá ser prescrita por un especialista y se
ajustará en función de las variables citadas anteriormente. No
obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) en
varias dosis, por ejemplo de 2 a 5 veces al día, con el fin de
administrar la cantidad diaria recomendada o puede tomarse en una
sola dosis.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Los cultivos de neuronas se obtuvieron a partir
de corteza cerebral de embriones de rata Sprague Dawley de 18 días
de gestación (Larm et al., 1996, Eur J Pharmacol
314: 249-54; Cheung et al., 1998,
Neuropharmacol 37: 1419-29). Las
células se nutrieron con medio Neurobasal suplementado con el
suplemento B27 (Invitrogen). Estos cultivos no contenían astrocitos
ni microglía y se emplearon tras 8 y 10 días in vitro.
Se aplicaron los agonistas glutamanto o NMDA
(N-metil-D-aspartato),
ambos a una concentración 50 \muM, durante 10 minutos. Los
antioxidantes, morina y manguiferina, se adicionaron durante la
exposición del agonista a una concentración 100 nM y se mantuvieron
en el medio durante 3 horas hasta que se midió la viabilidad
celular mediante diacetato de fluoresceína. La Figura 1A muestra
cómo la adición de manguiferina o morina atenúa significativamente
la muerte neuronal excitotóxica (*p <0,001, comparada con las
neuronas tratadas sólo con agonista). Los valores se muestran como
la media \pm S.E.M. de los cuadruplicados a partir de
3-4 experimentos diferentes.
Por su parte, los cultivos de oligodendrocitos
se incubaron con agonistas AMPA [ácido
(RS)-\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico
hidrobromuro], a una concentración 10 \muM durante 5 minutos. Los
polifenoles, manguiferina y morina, se adicionaron 24 horas antes
de la exposición del agonista y hasta el final de los experimentos a
concentraciones comprendidas entre 10 y 100000 nM, y se midió la
viabilidad celular mediante fluorimetria calceina 24 horas después.
Los valores mostrados en la Figura 1B representan el porcentaje de
muerte celular normalizada \pm S.E.M. de los triplicados en
función del logaritmo de la concentración a partir de tres
experimentos diferentes. *: p <0.05; **: p < 0.01.
En su conjunto estos resultados indican que la
manguiferina y la morina protegen de la muerte neuronal y
oligodendroglial inducida por estímulos excitotóxicos que son
relevantes a los que ocurren en las enfermedades
neurodegenerativas.
Se seleccionaron de forma aleatoria cuatro
grupos experimentales de ratas Sprague-Dawley (cada
grupo contenía 20 animales): control (C), isquémicos (ISCH),
animales isquémicos tratados con manguiferina (I+MNG), y animales
isquémicos tratados con morina (I+MOR). La isquemia cerebral
transitoria se indujo mediante oclusión de las arterias carótida
común y vertebral durante 10 minutos. Los criterios para determinar
la isquemia cerebral fueron la pérdida bilateral del reflejo de
estiramiento, la rigidez de extremidades y la midriasis. La
temperatura rectal y corporal se mantuvo a 37ºC durante la cirugía
y la isquemia. Los animales que no sufrieron pérdida total de sus
reflejos o que sufrieron un ataque tras la oclusión de la arteria
carótida fueron excluidos del estudio. El grupo de animales control
se trató de manera similar al grupo con isquemia, pero ninguna de
sus arterias carótidas comunes fue ocluida.
La manguiferina y la morina se administraron
intraperitonealmente a una concentración de 10 mg/kg de masa
corporal, 30 minutos después del estímulo isquémico y a
continuación a una concentración de 5 mg/kg cada 12 horas durante 7
días.
Se siguió el método descrito por Chan et
al., 1998 (J Neurosci 18:
8292-99). Tras 24 y 48 postisquemia, se anestesiaron
los animales con hidrato de cloral (350 mg/kg) y se les administró
hidroetidina (8 mg/kg) a través de la vena yugular, sacrificándose 2
h después. La fluorescencia se examinó en cortes de criostato (10
\mum) y se analizó con un microscopio de fluorescencia (Zeiss
Axiophot). Las imágenes se tomaron con una cámara digital (Axio
Vision, Zeiss) y se analizaron con el programa Image Pro Plus.
Las Figuras 2A, 2B, 2C y 2D ilustran una visión
panorámica de los niveles de fluorescencia emitidos por la
hidroetidina oxidada en las neuronas de la capa piramidal de la
región CA1 tras 1 día de isquemia global transitoria, y su reducción
por manguiferina y morina. Las Figuras 2a, 2b, 2c y 2d muestran en
detalle los niveles observados en el citoplasma de esas neuronas.
En la Figura 2E se cuantifica la fluorescencia (*p<0,001
comparado con el control, n=4; **p<0,001 comparado con ratas
tratadas con placebo, n=3), lo que corresponde con la barra 50 y 10
\mum en las columnas izquierda y derecha, respectivamente.
Las ratas, tratadas tal y como se ha mencionado
en el Ejemplo 2, fueron profundamente anestesiadas con hidrato de
cloral y se perfundieron transcardialmente con un fijador a los 7 y
70 días post-isquemia (n=4-5 en cada
grupo). La solución fijadora consistió en 4% de paraformaldehído en
0,1 M de tampón fosfato sódico, pH 7,4. Posteriormente los cerebros
una vez extraídos se postfijaron durante dos horas a 4ºC en la
misma solución. Se obtuvo tejido de las ratas control operadas y no
operadas (n=4-5 en cada grupo). Se recogieron
secciones criostáticas (10 \mum) en el nivel del hipocampo dorsal
en platinas (portas) gelatinizadas y se procesaron para los ensayos
de inmunohistoquímica tal y como se ha descrito previamente
(Gottlieb and Matute, 1997, J Cereb Blood Flow
Metab.:290-300). Se emplearon anticuerpos
monoclonales de ratón NeuN (2 \mug/ml; Chemicon, Temecula CA)
para proteína 2 asociada a microtúbulo (MAP2; 4 \mug/ml; Sigma) y
CD1lb (0X42; 10 \mug/ml; Serotec Ltd., Oxford, England). Como
control negativo, se incubaron en todos los experimentos diversas
secciones con inmunoglobulinas de ratón normales no inmunes (0,5
mg/ml). Se llevó a cabo una evaluación preliminar del daño
postisquémico en cada cerebro empleando como tinte histológico el
azul de toluidina.
Se cuantificó el número de células positivas
NeuN en la capa piramidal del hipocampo CA1 en ratas control y
ratas operadas, y en animales sometidos a isquemia cerebral
transitoria después de 7 y 70 días de la reperfusión
(n=4-5 animales por cada grupo experimental). Las
cantidades se recogieron tanto del hemisferio izquierdo como del
derecho de cada sección analizada por inmunohistoquímica, con dos
secciones por cada experimento a partir de al menos tres
experimentos independientes. Los niveles de inmunotinción con
anticuerpos anti-MAP2 se midieron a partir de
fotografías tomadas con una cámara digital (AxioVision, Zeiss) con
un aumento de 4x, las cuales fueron posteriormente procesadas por
un programa de análisis de imágenes (Image Pro Plus v4.5) para
obtener una imagen de grises de 8 bits de toda la región CA1 con el
fin de determinar el valor de la densidad específica de grises.
La Figura 3 muestra cómo el número de neuronas
NeuN marcadas con anticuerpos en regiones CA1 postisquémicas
aumenta después del tratamiento con polifenoles. Las columnas
izquierda y derecha de la Figura 3A representan las células
NeuN^{+} tras los 7 y 70 días de la operación. Las filas primera a
cuarta muestran la aparición de tinción en animales operados
(control) y en animales tratados con placebo, manguiferina o morina
tras la isquemia. Señalar que el área y el número de neuronas en la
capa piramidal observada en las ratas operadas (fila superior)
disminuye drásticamente en animales sometidos a isquemia y
consiguiente tratamiento con placebo a los tiempos postisquemia
estudiados. Por el contrario, el estímulo isquémico seguido del
tratamiento con manguiferina o bien con morina provoca un mayor
número de neuronas en la capa piramidal. La barra de calibración es
100 \mum. La Figura 3B muestra el número de células NeuN^{+} en
animales tratados con placebo en comparación con las ratas operadas
(100%). El número de células NeuN^{+} es mayor en animales
tratados con manguiferina o con morina en comparación con los
animales tratados con placebo (*p<0,05, ++p<0,01) tras 7 y 70
tras la isquemia. El número de células NeuN^{+} se refiere al
100%. Cada barra representa la media \pm S.E.M. de cuentas
obtenidas a partir de dos secciones del hipocampo derecho e
izquierdo provenientes de 4-5 animales.
El estudio de las respuestas palpebrales
mediante condicionamiento clásico se realizó en 10 ratas
Sprague-Dawley por grupo experimental. Cada animal
se anestesió con ketamina (100 mg/kg) y xilacina (20 mg/kg). Los
electrodos estimuladores se situaron en la rama supraorbitaria
izquierda del nervio trigémino, y los de registro en el músculo
orbicular ipsilateral, tal y como se ha descrito en detalle en
Gruart et al., 1995, J Neurophysiol 74:
226-49. El condicionamiento clásico se consiguió
mediante el paradigma ilustrado en la parte superior de la Figura
4.
Un análisis cuantitativo de las respuestas del
párpado clásicamente condicionadas a partir de ratones control (C,
línea punteada) y ratones con isquemia (ISCH, círculos), y a partir
de ratones con isquemia tratados con manguiferina (I+MNG,
cuadrados) o morina (I+MOR, triángulos), se muestran en la Figura 4.
En concreto, la Figura 4A corresponde a las respuestas
electromiográficas (EMG, en mV) obtenidas de animales
representativos de cada uno de los grupos experimentales indicados
recogidas durante la novena sesión. Para la señal de
condicionamiento se aplica un tono (600 Hz, 90 dB) durante 20 ms
como estímulo de condicionamiento (EC). El tono va seguido de un
shock eléctrico (500 \mus, 2 x umbral) aplicado al nervio
supraorbital como un estímulo no condicionado (ENC). Las flechas
hacia abajo indican la presencia de respuestas condicionadas (RCs).
Las cabezas de flecha indican la aparición de respuestas no
condicionadas en párpados. La Figura 4B muestra el porcentaje
promedio (\pm S.E.M.) de respuestas condicionadas sobre 10
sesiones condicionadas para los cuatro grupos experimentales. Los
resultados obtenidos para los grupos condicionados se indican con
líneas continuas, mientras que los resultados correspondientes a los
grupos pseudocondicionados se indican con líneas discontinuas.
Los resultados de estos experimentos indican que
la manguiferina y la morina preservan la capacidad de aprendizaje
tras su administración a ratas sometidas a isquemia global, y que
por tanto las propiedades neuroprotectoras de ambas tienen
consecuencias funcionales, preservando funciones cognitivas.
Claims (12)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es bien 110 o bien forma
junto con R_{2} el grupo 102
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es bien OH o bien forma junto con
R_{1} el grupo 1
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} es bien OH o bien el grupo
13
de tal forma que:
- cuando R_{1} y R_{2} forman juntos un
grupo 220 R_{3} es 14 ; y
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando R_{2} y R_{3} son OH, R_{1} es
15
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una
composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una
enfermedad
neurodegenerativa.
\newpage
2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
de fórmula (Ia):
en el que dicha enfermedad
neurodegenerativa se selecciona entre isquemia cerebral, enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington,
enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión
cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida
de memoria y demencia por infartos
múltiples.
3. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
de fórmula (Ib):
en el que dicha enfermedad
neurodegenerativa se selecciona entre isquemia cerebral, enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral
amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria y demencia
por infartos
múltiples.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es bien 190 o bien forma
junto con R_{2} el grupo 19
R_{2} es bien OH o bien forma junto con
R_{1} el grupo 20
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} es bien OH o bien el grupo
21
de tal forma que:
- cuando R_{1} y R_{2} forman juntos un
grupo 220 , R_{3} es 22 ; y
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando R_{2} y R_{3} son OH, R_{1} es
23
sus sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una
composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de
síntomas asociados con el
envejecimiento.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4 en donde dicha composición farmacéutica está destinada a su
administración por vía oral, parenteral o rectal.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en donde dicha composición farmacéutica es administrada en
combinación con otro fármaco adicional útil en la prevención y/o
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
7. Uso según la reivindicación 4, en donde dicha
composición farmacéutica es administrada en combinación con otro
fármaco adicional útil en la prevención y/o tratamiento de síntomas
asociados al envejecimiento.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
6 y 7, en donde dicho fármaco adicional útil en la prevención y/o
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o en la prevención
y/o tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento se
administra en forma de una composición separada para su
administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I).
9. Una composición alimentaria que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo alimentario.
10. Composición alimentaria según reivindicación
10 seleccionada entre un producto lácteo o derivado del mismo tal
como un batido, leche, incluyendo leche aromatizada y fermentada,
un yogurt; un zumo; un producto harinoso o derivado del mismo tal
como una tarta, un pan, una galleta; un aceite; una golosina, tal
como un chicle o un caramelo.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de una composición alimentaria según cualquiera de las
reivindicaciones 9 y 10 para la prevención y/o mejora de una
enfermedad neurodegenerativa.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de una composición alimentaria según cualquiera de las
reivindicaciones 9 y 10 para la prevención y/o mejora de síntomas
asociados al envejecimiento.
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