ES2276741T3 - Clohidrato de 2-butil-3-(4-3(dibutilamino) propoxi)benzoil)-5-nitro-benzofurano y su preparacion. - Google Patents
Clohidrato de 2-butil-3-(4-3(dibutilamino) propoxi)benzoil)-5-nitro-benzofurano y su preparacion. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de preparación del clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, caracterizado porque en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador y luego se hidroliza para formar el compuesto deseado que se recupera en la fase orgánica.
Description
Clorhidrato de
2-butil-3-[4-3(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
y su preparación.
La presente invención se refiere, de manera
general, a un derivado aminoalcoxibenzoílico en forma de sal y a su
procedimiento de preparacion, así como a su uso como intermedio de
síntesis.
Más precisamente, la invención tiene por objeto
un procedimiento de preparación del clorhidrato de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
denominado a partir de aquí en el
texto "clorhidrato del compuesto A". Este producto ha
demostrado ser particularmente útil para la preparación del
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano,
denominado a partir de aquí en el texto "Compuesto
A".
Este último producto se puede usar el mismo
ampliamente como intermedio en la preparación de diferentes
productos, especialmente para la síntesis final de derivados de
aminoalcoxibenzoilbenzofurano, en particular del
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-metanosulfonamido-benzofurano,
denominado comúnmente dronedarona, así como de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Este derivado de metanosulfonamidobenzofurano,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se han descrito en
el documento de la patente EP0471609, al igual que sus aplicaciones
terapeúticas. En el campo cardiovascular, este compuesto se ha
mostrado particularmente interesante, en especial como agente
antiarrítmico.
En el documento de la patente EP0471609,
previamente citado, se ha informado de un procedimiento para la
preparación de derivados
3-[4-(aminoalcoxi)benzoil]benzofurano o
benzo-[b]-tiofeno, por fijación de una cadena
aminoalcoxibenzoílica sobre un derivado de benzofurano o de
benzo-[b]-tiofeno; procedimiento según el cual se
añade, en primer lugar, sobre el derivado de benzofurano o de
benzo-[b]-tiofeno en cuestión, un grupo benzoilo que
lleva en posición para un oxígeno protegido por un grupo metilo;
luego se desprotege para regenerar la función hidroxilo y se
introduce finalmente la cadena de aminoalquilo deseada.
Más específicamente, este procedimiento aplicado
a la preparación del compuesto A incluye la serie de etapas que se
describen a continuación:
a) reacción del
2-butil-5-nitro-benzofurano
con cloruro de anisol en presencia de tetracloruro de estaño, según
las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts e
hidrólisis para formar el
2-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano;
b) desmetilación del compuesto así obtenido en
presencia de 2,25 equivalentes molares de cloruro de aluminio e
hidrólisis para formar el
2-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano;
c) condensación del compuesto así obtenido con
el
1-cloro-3-dibutilamino-propano
en presencia de carbonato de potasio, para dar el Compuesto A
deseado.
Sin embargo, este procedimiento presenta ciertos
inconvenientes, especialmente a causa del empleo del cloruro de
aluminio. En efecto, la puesta en práctica de este procedimiento a
escala industrial provoca cantidades importante de residuos de
hidróxido de aluminio cuyo tratamiento, a fin de evitar problemas de
contaminación, se revela oneroso. Además, el uso del
2-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano
se debería evitar, debido a sus propiedades mutagénicas.
Por último, según este procedimiento en tres
etapas, el compuesto deseado se produce con un rendimiento máximo
del 60% a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano.
En el artículo de Y. OSHISHI et al,
"Antibacterial Activity and Polarographic
Half-Wave Réduction Potential of
2-Nitro-benzo[b]furans",
CHEM. PHARM. BULL., vol. 33, no. 7, 1985, páginas
2854-2861, se describen etapas análogas a las etapas
a) y b) previamente descritas. En particular, este documento
describe un procedimiento para la preparación del compuesto
2-etil-3-4'-hidroxibenzoil-5-nitrobenzo[b]furano
("compuesto (7d)") a partir del
2-etil-5-nitro-benzofurano
("compuesto (7c)"), formando el compuesto intermedio
2-etil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzo-
furano.
furano.
En consecuencia, la búsqueda de un procedimiento
industrial para la preparación del compuesto A que suponga un número
mínimo de etapas de síntesis a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano,
evitando el uso del cloruro de aluminio, continúa siendo de un
interés incontestable.
En J. Med. Chem. 1984, 27,
1057-1066 se ha informado de un método más
convergente para fijar una cadena aminoalcoxibenzoílica sobre un
derivado de benzo-[b]-tiofeno, sin transitar por una
etapa de protección de la función hidroxilo. Sin embargo, este
procedimiento propone todavía, en la página 1064, el empleo del
cloruro de aluminio en cantidades especialmente importantes, dado
que son del orden de 9 equivalentes molares. Según este método, se
condensa en una fase orgánica constituida por dicloroetano el
derivado de benzo-[b]-tiofeno en cuestión con el
clorhidrato del cloruro del derivado aminoalcoxibenzoilado y ello
en presencia de cloruro de aluminio. Tras la hidrólisis, el
clorhidrato del derivado
3-[4-(aminoalcoxi)benzoil]benzo-[b]-tiofeno
deseado se recupera en parte de la fase orgánica y en parte de la
fase acuosa mediante tres extracciones con cloroformo y después se
trata con hidróxido de
sodio.
sodio.
En el marco de la elaboración de la presente
invención, se ha aplicado este procedimiento a la preparación del
compuesto A mediante la puesta en práctica de las etapas
siguientes:
- \bullet
- tratamiento del 2-butil-5-nitro-benzofurano por medio del clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de 9 equivalentes molares de cloruro de aluminio y ello en una fase orgánica;
- \bullet
- hidrólisis, recuperación del clorhidrato del Compuesto A y tratamiento con hidróxido de sodio para formar el compuesto A deseado.
Sin embargo, este procedimiento se ha revelado
inadaptado a nivel industrial a causa, por un lado, de la enorme
cantidad de hidróxido de aluminio que se produce así y, por otra
parte, de la tasa importante de impurezas recogidas y, en
consecuencia, del bajo rendimiento proporcionado del Compuesto A
deseado (20 a 30%).
Ahora bien, de forma sorprendente, se ha
encontrado que es posible obtener el clorhidrato del compuesto A con
un rendimiento importante (superior al 90%) a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano
y utilizando cantidades apropiadas de un ácido de Lewis en una
reacción de Friedel-Crafts, pudiendo rescuperarse
este clorhidrato de manera notablemente ventajosa, puesto que se le
encuentra casi completamente no en la fase acuosa como se hubiera
podido prever, sino en la fase orgánica utilizada, lo que evita la
necesidad de proceder a varias extracciones de esta misma fase
acuosa como en el procedimiento anterior.
Además, este clorhidrato se puede emplear con
gran facilidad para la preparación del compuesto A que puede
producirse, según la invención, con rendimientos superiores al
95%.
Según la invención, se prepara el clorhidrato
del compuesto A haciendo reaccionar, en una fase orgánica, el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en
presencia de un ácido de Lewis como catalizador, e hidrolizando el
producto, para formar el compuesto deseado que se recupera en la
fase orgánica.
La reacción, llevada a cabo según las
condiciones de la reacción de Friedel-Crafts, se
efectúa habitualmente a la temperatura ambiente y en una fase
orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre
hidrocarburos halogenados o no, preferentemente de tipo alifático,
alicíclico o aromático. Generalmente, se utilizan hidrocarburos
halogenados, preferentemente clorados, de tipo alifático, alicíclico
o aromático, tales como, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano o
clorobenceno.
Además, el ácido de Lewis puede ser: cloruro de
aluminio, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro estánnico,
tetracloruro de titanio o, preferentemente, cloruro férrico. Se
puede utilizar una mezcla de ellos. Este ácido de Lewis se utiliza
en cantidades que no sobrepasan 3 equivalentes molares, en
particular, a razón de 2 a 3 equivalentes molares y, preferentemente
2,5 equivalentes molares.
Por último, el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo se pone en la
reacción en ligero exceso cuantitativo, tal como, por ejemplo, en
cantidades del orden de 1 a 1,3 equivalentes molares.
Este clorhidrato de cloruro es un producto nuevo
en el mismo sentido que otros compuestos que intervienen en la
preparación del clorhidrato del compuesto A.
No obstante, el documento de la patente
EP0471609 cita de manera puntual en su ejemplo 28 el compuesto
clorhidrato de
cloro-1-(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoilo
para su uso en la síntesis del oxalato ácido de
n-butil-2[(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoil]-3-carbetoxi-7-
indolizina.
En consecuencia, la invención describe también
derivados benzoilados de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como su clorhidrato, en la cual
R representa cloro o un grupo -OR_{1} en el cual R_{1}
representa hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
con la exclusión del clorhidrato de
cloro-1-(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoilo,
como productos industriales nuevos útiles especialmente como
intermedios de síntesis, por ejemplo para la preparación del
clorhidrato del compuesto
A.
Como ejemplo, se pueden citar:
- \bullet
- el clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico,
- \bullet
- el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo,
- \bullet
- el 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo.
El clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, así como los
otros compuestos de fórmula (2) se pueden preparar según la
secuencia de etapas que se describen a continuación:
a) se hace reaccionar el
1-dibutilamino-3-cloro-propano
con un p-hidroxibenzoato de alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, por ejemplo, el p-hidroxibenzoato de
metilo y ello en presencia de un agente básico tal como un carbonato
de metal alcalino, por ejemplo el carbonato de potasio, para obtener
un 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de alquilo de 1
a 4 átomos de carbono de fórmula (2), por ejemplo el
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo;
b) se saponifica el éster así obtenido, en
presencia de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el
hidróxido de sodio; luego se trata la sal así formada mediante ácido
clorhídrico para dar el clorhidrato del ácido
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico,
c) se trata entonces el clorhidrato así formado
mediante un agente de cloración, por ejemplo cloruro de tionilo,
para obtener el compuesto deseado.
Como se ha mencionado previamente, el
clorhidrato del compuesto A puede dar acceso al compuesto A.
El compuesto A se prepara por tratamiento de su
clorhidrato mediante un agente básico tal como un hidróxido de metal
alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio, un carbonato de metal
alcalino o un hidrogenocarbonato de metal alcalino, para obtener el
compuesto deseado. Preferentemente, se usa un hidrogenocarbonato de
metal alcalino tal como el hidrogenocarbonato de sodio. Según una
realización preferida, se prepara el compuesto A sin aislamiento de
su clorhidrato formado transitoriamente, es decir en el mismo medio
donde se prepara ese clorhidrato.
En consecuencia, se prepara el Compuesto A
mediante un procedimiento según el cual, en una fase orgánica,
constituida por uno o varios disolventes escogidos entre
hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en
presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de
Lewis, como catalizador, y se hidroliza para obtener
transitoriamente y sin aislarlo el clorhidrato del Compuesto A, que
se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un agente
básico, lo cual proporciona el Compuesto A deseado.
Este método es particularmente ventajoso, puesto
que permite obtener el compuesto A directamente, a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano,
sin aislar ningún intermedio de síntesis y con rendimientos
importantes ya que son del orden de 97% a partir del derivado nitro
de partida.
Como se ha indicado precedentemente, el
clorhidrato del compuesto A se puede utilizar para la preparación de
la dronedarona y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El clorhidrato del compuesto A es un intermedio
para la síntesis final de la dronedarona y de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, se puede preparar este compuesto y
sus sales a partir del mismo Compuesto A obtenido según la invención
a partir de su clorhidrato, mediante la puesta en práctica de un
procedimiento que incluye la siguiente secuencia de etapas:
a) en una fase orgánica, constituida por uno o
varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no,
se hace reaccionar el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en
presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de
Lewis, como catalizador, y se hidroliza para obtener
transitoriamente y sin aislarlo el clorhidrato del Compuesto A, que
se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un agente
básico, para formar el compuesto A;
b) se hidrogena el Compuesto A obtenido en
presencia de un catalizador apropiado tal como el óxido de platino,
lo que proporciona el
5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano;
c) se hace reaccionar el derivado de
5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de
metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la
reacción en presencia de un aceptor de ácido tal como la
trietilamina, lo que proporciona la dronedarona que se hace
reaccionar, si se desea, con un ácido orgánico o inorgánico para
formar una sal farmacéuticamente aceptable de ese compuesto.
Las etapas (c) y (d) previas son etapas
conocidas que se han descrito en el documento de la patente
EP0471609 citada precedentemente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
sin limitarla.
En estos ejemplos, las abreviaturas utilizadas
poseen el significado que se indica a continuación:
R.M.N.: resonancia magnética nuclear
C.L.H.P.: cromatografía líquida de alta presión
(por sus siglas en francés)
En un reactor de 1 l, se introducen 288,4 g
(3,392 moles) de amoníaco al 20%; después se añaden, en 10 minutos y
a temperatura ambiente (22 \pm 2°C), 618 g (1,696 moles) de
clorhidrato de
1-dibutilamino-3-cloro-propano
(título 66,5%). Se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente y
se deja decantar durante 30 minutos. Se elimina la fase acuosa
inferior (pH = 11) y, con 300 ml de agua desionizada, se efectúa a
temperatura ambiente un lavado de la fase orgánica. Se agita durante
30 minutos, se decanta durante 30 minutos y se extrae la fase acuosa
inferior (pH = 9).
De esta forma se recogen 346,3 g del compuesto
deseado. Rendimiento: 99,4%.
En un matraz de 2 l, se introducen 200 g (1,3
moles) de p-hidroxibenzoato de metilo y 1,6 l de
N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla y se añaden
a ella 232 g (1,66 moles) de carbonato de potasio. Se calienta a
100°C; luego se introduce, en 10 minutos, el
1-dibutilamino-3-cloro-propano
preparado en la etapa A. precedente. Se mantiene el medio de
reacción durante 1 hora a 100 \pm 2°C; luego se enfría a 25ºC. Se
filtran las sales minerales, se enjuaga con dos veces 50 ml de
N,N-dimetilformamida y se condensa el filtrado en un
evaporador rotativo hasta la temperatura de 85°C y la presión de 5
mmHg (666,61 Pa).
De esta manera, se obtienen 472,7 g del producto
deseado en forma de un aceite límpido amarillo.
Pureza (CLHP)
Compuesto deseado: 99,7%
p-Hidroxibezoato de metilo:
0,1%
Espectro R.M.N. (300 MHz)
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 2 l, se introducen 436,3 g de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo y 1,092
l de metanol. Se agita la mezcla y se introducen, en aproximadamente
5 minutos, 360 g (1,8 moles) de hidróxido de sodio al 20%.
Se calienta a 65°C durante aproximadamente 30
minutos y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. Se enfria
el medio de reacción a 30°C y se concentra en el evaporador rotativo
(temperatura del baño: 30°C, presión 30 mmHg (3999,67 Pa)), lo que
proporciona 937 g de residuo que se diluye añadiendo 2,8 l de agua
desionizada. Se enfría la disolución a 10 \pm 2°C y luego, sin
sobrepasar 20°C, se introducen 260 ml (aproximadamente 3 moles) de
ácido clorhídrico al 36%.
Se verifica que el pH es inferior a 1 y luego se
enfría la suspensión a 10 \pm 2°C. Se mantiene esta temperatura
durante 30 minutos, se escurren los cristales formados y se lava la
torta con dos veces 200 ml de agua desionizada. A continuación, se
seca en estufa ventilada a 50°C hasta peso constante (24 horas).
De esta manera, se obtienen 416,2 g del
compuesto deseado en forma de polvo.
Rendimiento: 100%.
Pureza (CLHP)
Compuesto deseado: 99,5%
4-[3-(Dibutilamino)propoxi]benzoato
de metilo: 0,1%
Espectro R.M.N. (300 MHz)
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se introducen 63,3 g (0,184 moles)
de clorhidrato del ácido
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico, 300 ml de
clorobenceno y 2 gotas de N,N-dimetilformamida.
Mientras se mantiene la mezcla en atmósfera inerte, se introducen,
en aproximadamente 45 minutos, 43,8 g (0,368 moles) de cloruro de
tionilo. Se mantiene durante 1 hora a 85 \pm 1ºC y luego se
destilan bajo vacío progresivo aproximadamente 115 g de una mezcla
de clorobenceno y de cloruro de tionilo.
De esta manera, se obtiene el compuesto deseado
en forma de polvo y de bloques de color amarillo pálido.
Espectro R.M.N.
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se introduce el clorhidrato del
cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo
obtenido en el Ejemplo 3 precedente y después se añaden 35,1 g
(0,160 moles) de
2-butil-5-nitro-benzofurano.
Se enfría el medio entre 0 y 3°C y luego se introducen 66,9 g (0,4
moles) de cloruro férrico manteniendo el enfriamiento mediante un
baño de hielo/metanol. Se mantiene la temperatura de 20 a 22°C
durante 1 hora y 30 minutos y luego se hidroliza el medio añadiendo
400 ml de agua desmineralizada, manteniendo la temperatura del medio
entre 20 y 25°C. Se decanta durante 30 minutos y se elimina la fase
acuosa superior. Mediante 300 ml de agua desionizada se efectúan a
continuación 5 lavados de la fase orgánica.
De esta manera, se obtiene el compuesto deseado
en forma de un aceite.
Rendimiento: aproximadamente 98%.
En un matraz de 1 l, se introducen 126,6 g
(0,368 moles) de clorhidrato del ácido
4-[3-dibutilamino)propoxi]benzoico,
600 ml de clorobenceno y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. Mientras se mantiene la mezcla
en atmósfera inerte, se introducen, en aproximadamente 45 minutos,
87,6 g (0,736 moles) de cloruro de tionilo. Se mantiene durante 1
hora a 85 \pm 1°C para formar el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y luego se
destilan bajo vacío progresivo 225 g de una mezcla de clorobenceno y
cloruro de tionilo. Se enfría el medio de reacción a temperatura
ambiente (20 a 22ºC) y luego se añaden 70,2 g (0,320 moles) de
2-butil-5-nitro-benzofurano.
Se enfría el medio entre 0 y 3ºC y luego se introducen 133,8 g (0,8
moles) de cloruro férrico manteniendo el enfriamiento mediante baño
de hielo/metanol.
La temperatura se eleva hasta aproximadamente
20ºC y se mantiene a ese nivel (20 a 22ºC) durante 1 hora y 30
minutos. Se hidroliza el medio de reacción añadiendo 800 ml de agua
desmineralizada, manteniendo la temperatura del medio entre 20 y
25°C. Se decanta durante 30 minutos y se elimina la fase acuosa
superior.
Mediante 600 ml de agua desionizada, se efectúan
a continuación 5 lavados de la fase orgánica que contiene el
clorhidrato de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
así formado. Se efectúa un sexto lavado con 600 ml de agua
desionizada que contiene 50 g (0,595 moles) de hidrogenocarbonato de
sodio para liberar el compuesto deseado. Se elimina el clorobenceno
en el evaporador rotativo (temperatura del baño: 35°C, presión: 10
mmHg (1333,22 Pa)).
De esta forma, se obtienen 192 g de compuesto
deseado.
Rendimiento: aproximadamente 95%.
Pureza (CLHP)
Compuesto deseado: 98,3%
Ácido
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico: 0,9%
Título: 80 a 82%
En un aparato de hidrogenar se agita, bajo
presión de 3,4 atmósferas (3,44 x 10^{5} Pa) de hidrógeno, un
medio formado por 20,4 g (0,04 moles) de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
preparado según se describe en el Ejemplo 5, 200 ml de etanol y 0,6
g de óxido de platino. Cuando la presión alcanza 2,7 atm (2,73 x
10^{5} Pa), la reacción ha terminado, para lo que se necesitan
aproximadamente 20 minutos.
De esta manera se obtiene el
5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano.
Rendimiento: 98,4%.
Pureza (CLHP): 95,28%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 68,3 g (0,15 moles) de
compuesto obtenido en el párrafo A. precedente y de 23,6 g (0,23
moles) de trietilamina en 750 ml de dicloroetano, se añade, gota a
gota, una disolución de 17,6 g (0,154 moles) de cloruro de
metanosulfonilo en 375 ml de dicloroetano. Se agita durante 20 horas
y se vierte en 500 ml de agua. Se decanta, se lava con agua y se
evapora hasta sequedad. Se purifica el producto bruto así obtenido
(79,5 g: rendimiento bruto: 100%) por cromatografía de elución en
columna de sílice (eluyente: acetato de etilo).
De esta forma, se recogen 48 g de dronedarona
purificada. Rendimiento: 61,6%.
Un tratamiento con hexano del producto así
obtenido ha proporcionado una fracción de 44 g en estado cristalino
(pureza por CLHP: 96,1%) y una fracción de 4 g en estado cristalino
(pureza por CLHP: 99%).
Rendimiento: 65,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2 g de dronedarona en 40 ml de
acetato de etilo anhidro. Agitando continuamente,se añade éter
clorhídrico hasta pH=3. Tras algunos minutos, comienza a precipitar
el clorhidrato. Después de 0,75 horas, se filtra el mismo, lo cual
proporciona 2,03 g de un producto blanco. De esta forma, se recoge
el clorhidrato de dronedarona. P.F.: 143°C (acetona).
Claims (11)
1. Procedimiento de preparación del clorhidrato
de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano,
caracterizado porque en una fase orgánica constituida por uno
o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no,
se hace reaccionar el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en
presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de
Lewis como catalizador y luego se hidroliza para formar el compuesto
deseado que se recupera en la fase orgánica.
2. Procedimiento de preparación del
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano,
caracterizado porque se prepara clorhidrato de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano,
por el procedimiento según la reivindicación 1, y porque se trata el
compuesto así obtenido por medio de un agente básico, lo que
proporciona el compuesto deseado.
3. Procedimiento de preparación del
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano,
caracterizado porque en una fase orgánica, constituida por
uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o
no, se hace reaccionar el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en
presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de
Lewis como catalizador y luego se hidroliza para obtener
transitoriamente y sin aislarlo el clorhidrato de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-5-nitro-benzofurano
el cual se recupera en la fase orgánica y se trata por medio de un
agente básico, lo que proporciona el compuesto deseado.
4. Procedimiento de preparación de la
dronedarona y de sus sales farmacúticamente aceptables,
caracterizado porque:
a)-(i) en una fase orgánica constituida por uno
o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no,
se hace reaccionar el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro
de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello, en
presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de
Lewis como catalizador y luego se hidroliza para formar el
clorhidrato de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano;
a)-ii) se trata el clorhidrato
de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
por medio de un agente básico, lo cual proporciona el
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano;
b) se hidrogena el compuesto así obtenido en
presencia de un catalizador apropiado, lo que proporciona el
5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano;
c) se hace reaccionar el derivado de
5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de
metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la
reacción en presencia de un aceptor de ácido, lo que proporciona la
dronedarona, que se puede hacer reaccionar, si se desea, con un
ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente
aceptable de este compuesto.
5. Procedimiento de preparación de la
dronedarona y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
caracterizado porque:
a) en una fase orgánica constituida por uno o
varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no,
se hace reaccionar el
2-butil-5-nitro-benzofurano
con el clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello, en
presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de
Lewis como catalizador y luego se hidroliza para obtener de manera
transitoria y sin aislamiento, el clorhidrato de
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
que se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un
agente básico para formar el
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano;
b) se hidrogena el compuesto así obtenido en
presencia de un catalizador apropiado, lo que proporciona el
5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano;
c) se hace reaccionar el derivado de
5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de
metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la
reacción en presencia de un aceptor de ácido, lo que proporciona la
dronedarona, que se puede hacer reaccionar, si se desea, con un
ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente
aceptable de este compuesto.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, 3, 4
o 5, caracterizado porque la fase orgánica está constituida
por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos
halogenados de tipo alifático, alicíclico o aromático.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, 3, 4
o 5, caracterizado porque el ácido de Lewis se escoge en el
grupo constituido por cloruro de aluminio, cloruro de zinc,
trifluoruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio,
cloruro férrico y sus mezclas.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, 3,
4, 5 o 7, caracterizado porque el ácido de Lewis es el
cloruro férrico.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 7 u 8, caracterizado porque el
ácido de Lewis se utiliza a razón de 2 a 3 equivalentes molares.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, caracterizado porque el
clorhidrato del cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo se utiliza en
cantidades del orden de 1 a 1,3 equivalentes molares.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, caracterizado porque el agente
básico es el hidrogenocarbonato de sodio o el hidróxido de
sodio.
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