ES2276109T3 - Nuevos indoles arilcarbonilicos tetraciclicos que tienen afinidad por el receptor de serotonina, utiles como agentes terapeuticos, proceso para su preparacion y mezclas farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos indoles arilcarbonilicos tetraciclicos que tienen afinidad por el receptor de serotonina, utiles como agentes terapeuticos, proceso para su preparacion y mezclas farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Rama Sastri Kambhampati
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) Fórmula general (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, grupos substituidos ó no substituídos tales como alquilo (C1-C3) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C3), ciclo alcoxi (C3-C7), arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, ácidos sulfónicos y sus derivados. R13 y R14 pueden ser pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, grupos substituidos ó no substituidos tales como alquilo (C1-C3) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 6 ó 7 miembros, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido, y puede tener bien sea uno ó dos ó tres enlaces dobles ó "heteroátomos adicionales", como se definió arriba. "n" es 1

Description

Nuevos indoles arilcarbonílicos tetracíclicos que tienen afinidad por el receptor de serotonina, útiles como agentes terapéuticos, proceso para su preparación y mezclas farmacéuticas que los contienen.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con nuevos indoles arilcarbonílicos tetracíclicos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen.
1
Así, la presente invención también se relaciona con el proceso para preparar los compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Los compuestos de la fórmula (I) de ésta invención son ligandos de 5-HT (Serotonina), es decir son agonistas ó antagonistas.
Los compuestos de la fórmula general (I) de ésta invención son útiles para tratar enfermedades donde se modula la actividad de 5-HT (Serotonina), para obtener el efecto deseado. Específicamente, los compuestos de ésta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de psicosis, afrenillaras, depresión nicóticas, manías, esquizofrenia, desórdenes esquizofreniformes, ansiedad, migraña, depresión, adicción a las drogas, desórdenes convulsivos, desórdenes de personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de tensión post-traumática, alcoholismo, ataques de pánico, desórdenes obsesivo-compulsivos, y desórdenes del sueño.
Los compuestos de la fórmula general (I) de ésta invención son también útiles para tratar síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de esquizofrenia y los efectos laterales motor extrapiramidales de otras drogas antipsicóticas.
Los compuestos de la fórmula general (I) de ésta invención son también útiles para tratar desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, parkinsonismo, espasmo de Huntington y vómito inducido por la quimioterapia.
Los compuestos de la fórmula general (I) de ésta invención son también útiles en la modulación del comportamiento frente a la comida, y de éste modo es útil en la reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.
Fundamento de la invención
Muchas enfermedades del sistema nervioso central están influenciadas por los sistemas de neurotransmisores adrenérgico, dopaminérgico y serotenérgico. La Serotonina ha sido implicada en un número de enfermedades y condiciones que se originan en el sistema nervioso central. Estas incluyen enfermedades y condiciones relacionadas con dormir, comer, percibir dolor, controlar la temperatura corporal, controlar la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia, y otros estados corporales. (Referencias: Fuller, R. W., Drogas que Actúan sobre Sistemas Neuronales Serotonérgicos, Biología de la Transmisión Serotonérgica. John Wiley & Sons Ltd. (1982). 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental Abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et. al., Serotonin and Behaviour (1973)). La Serotonina juega también un papel importante en los sistemas periféricos, tal como el sistema gastrointestinal, donde se ha hallado que ella media una variedad de efectos contráctiles, secretorios y electrofisiológicos.
Debido a la amplia distribución de la Serotonina dentro del cuerpo, existen mucho interés y empleo en las drogas que afectan lo sistemas serotonérgicos. Particularmente, se prefieren los compuestos que tienen agonismo y/o antagonismo específicos por el receptor, para el tratamiento de un amplio rango de desórdenes incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, desórdenes compulsivos, esquizofrenia, autismo, desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, parkinsonismo y espasmo de Huntington, y vómito inducido por la quimioterapia (Referencias: Gershon M. D. et. al., Las acciones periféricas de 5-Hidroxitriptamina (1989), 246; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).
Las principales clases de receptores de Serotonina (5-HT_{1-7}) contienen entre catorce y dieciocho receptores separados que han sido formalmente clasificados (Referencias Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 y Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Información recientemente descubierta relacionada con la identidad, distribución, estructura y funciones del sub-tipo, sugiere que es posible identificar agentes nuevos específicos al sub-tipo que tienen perfiles terapéuticos mejorados con menores efectos laterales. El receptor 5-HT_{6} fué identificado en 1993 (Referencias: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 y Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Varios antidepresivos antipsicóticos atípicos se enlazan al receptor 5-HT_{6} con alta afinidad y este enlazamiento puede ser un factor en el perfil de sus actividades. (Referencias: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Adicionalmente, el receptor 5-HT_{6} ha sido vinculado con estados generalizados de tensión y ansiedad (Referencia: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Juntos, estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan con el receptor 5-HT_{6} serán útiles para tratar varios desórdenes del sistema nervioso central.
Las patentes U.S. 4.839.377 y U.S. 4.855.314 se refieren a indoles 3-amino alquilo 5-sustituidos. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña.
La patente británica 2.035.310 se refiere a 3-aminoalquil-1H-indol-5-tioamidas y carboxamidas. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión, enfermedad de Raymond y migraña.
La Publicación de Patente Europea 303.506 se refiere a 1H-indoles 3-polihidropiridil-5-substituidos. Se dice que los compuestos tienen agonistas receptores 5-HT_{1} y actividad vasoconstrictora y que son útiles para tratar migraña. La Publicación de Patente Europea 354.777 se refiere a derivados de N-piperidinilindoliletil-alcano sulfonamida. Se dice que los compuestos son agonistas receptores 5-HT_{1} y tienen actividad vasoconstrictora y que son útiles para tratar dolor cefálico.
La Publicación de Patente Europea 438.230 se refiere a compuestos heteroaromáticos indol-sustituídos de cinco miembros. Se dice que los compuestos tiene actividad agonista receptor "similar a la de 5-HT_{1}" y que son útiles para el tratamiento de la migraña y otros desórdenes para los cuales es indicado un agonista selectivo de éstos receptores.
La Publicación de Patente Europea 313.397 se refiere a derivados de indol 5-hetetrocíclico. Se dice que estos compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de migraña, brotes de dolor de cabeza, y dolor de cabeza asociado con desórdenes vasculares. Se dice también que éstos compuestos tienen excepcional agonismo receptor "similar al de 5-HT_{1}".
La Publicación de Patente Internacional WO 91/18897 se refiere a derivados de indol 5-heterocíclico. Se dice que estos compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de migraña, brotes de dolor de cabeza, y dolor de cabeza asociado con desórdenes vasculares. Se dice también que éstos compuestos tienen excepcional agonismo receptor "similar al de 5-HT_{1}".
La Publicación de Patente Europea 457.701 se refiere a derivados de ariloxi amina, diciendo que tiene alta afinidad por receptores de Serotonina 5HT_{1D}. Se dice que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la disfunción de receptores de Serotonina, por ejemplo migraña.
La Publicación de Patente Europea 497.512 A2 se refiere a una clase de derivados de imidazol, triazol y tetrazol que son agonistas selectivos para receptores "similares a 5-HT_{1}". Se dice que estos compuestos son útiles para tratar migraña y desórdenes asociados.
La Publicación de Patente Internacional WO 93/00086 describe una serie de derivados del tetrahidrocarbazol, como agonistas receptores de 5-HT_{1}, útiles para el tratamiento de la migraña y condiciones relacionadas.
La Publicación de Patente Internacional WO 93/23396 se refiere a derivados de imidazol y triazol fusionados, como receptores de 5-HT_{1}, para el tratamiento de la migraña y otros desórdenes.
Schoeffter P. et al. se refiere a metil 4-{4-[4-(1,1,3-trioxo-2H-1,2-benzoisotiazol-2-il) butil]-1-piperacinil}1H indol-3-carboxilato como un antagonista selectivo para el receptor 5-HT_{1A}, en su documento "SDZ216-525, un antagonista selectivo y potente receptor de 5-HT_{1A}" European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
La Publicación de Patente Internacional WO 94/06769, se refiere a derivados de 4-piperazina-benzotiofeno 2-substituidos, que son agentes receptores de Serotonina 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} útiles para el tratamiento de ansiedad, depresión, migraña, apoplejía, angina e hipertensión.
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Bioorganic and Medical Chemistry Letters 2001, 11 (9), 1237-1240 discute el uso de compuestos 2-Aril indol, como antagonistas receptores de neurokinina-1 (NK1), donde el receptor humano NK1 es un objetivo terapéutico potencial para un número de indicaciones incluyendo emesis inducida por la quimioterapia, ansiedad y depresión. Un adecuado antagonista al receptor NK1 tendrá una alta afinidad por el receptor NK1, y está demostrado que un sustituyente en la posición 4 parece ser óptimo y que una juiciosa elección de los N-sustituyentes y los compuestos de sustitución 2-arilo también mejoran la afinidad del enlazamiento.
La Publicación de Patente Internacional WO 93/00334 se refiere a derivados del indol y a mezclas de los mismos usados para tratar desórdenes psiquiátricos y neurológicos.
Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con nuevos indoles arilcarbonílicos tetracíclicos sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen.
De modo más particular, la presente invención se relaciona con nuevos indoles arilcarbonílicos tetracíclicos de la fórmula general (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen, y el empleo de éstos compuestos en la medicina.
2
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, grupos substituidos ó no substituídos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), ciclo alcoxi (C_{3}-C_{7}), arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, ácidos sulfónicos y sus derivados.
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, grupos substituidos ó no substituidos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 6 ó 7 miembros, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido, y puede tener bien sea uno ó dos ó tres enlaces dobles ó "heteroátomos adicionales", como se definió arriba.
"n" es un entero que varía entre 1 y 2. Se prefiere que n sea 1.
Lista parcial de tales compuestos de la fórmula general (I), es como sigue
11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona, sal cloruro;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona, sal del ácido maleico;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona, sal del ácido D,L-málico;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona, sal oxalato;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona, sal citrato;
11-[(2-N-ciclopropil-N-metilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N-ciclopropiletil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Bromo-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
4-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-trifluorometilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-etilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2,4-difluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2,4-Dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3,4-Dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
1,2,4-Tricloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2,4-dimetilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-3,4-dimetilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
1-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)propil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metil-N-acetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-sulfoamidoisoindoio[2,1-a]indol-6-ona;
3-Yodo-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Bromo-11-[(2-morfolin-1-il)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Bromo-11-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
y sus esteroisómeros, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también prevé algunos metabolitos bio-activos útiles de los compuestos de la fórmula general (I).
Los compuestos de la fórmula general (I) de ésta invención son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de una condición donde se desee la modulación de la actividad de 5-HT.
La presente invención suministra el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con lo antedicho, para la fabricación de los medicamentos para el uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de ciertos desórdenes CNS tales como ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos, desórdenes compulsivo-obsesivos, migraña, desórdenes de la memoria cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer y declinación cognitiva relacionada con la edad, HDAD (Síndrome de Hiperactividad/Desorden de Atención Deficiente), desórdenes de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manías, esquizofrenia, desórdenes esquizofreniformes, retiro del abuso de drogas tales como la cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, ataques de pánico, desórdenes del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo Circadiano) y también desórdenes asociados con trauma espinal y/o daño de la cabeza tal como hidrocéfalo. Se espera que los compuestos de la invención además sean de uso en el tratamiento del perjuicio cognitivo suave y otros desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y el espasmo de Huntington.
Se espera que los compuestos de la invención sean también de uso en el tratamiento de ciertos desórdenes GI (gastrointestinales) tales como el SCI (síndrome del colon irritable) ó la emesis inducida por la quimioterapia.
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Se espera que los compuestos de la invención sean también de uso en la modulación del comportamiento de comidas, y éstos compuestos también pueden usarse para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.
La presente invención suministra compuestos para el uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de un sujeto animal ó humano que sufre de ciertos desórdenes CNS tales como ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos, desórdenes compulsivo-obsesivos, migraña, desórdenes de la memoria cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer y declinación cognitiva relacionada con la edad, HDAD (Síndrome de Hiperactividad/Desorden de Atención Deficiente), desórdenes de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manías, esquizofrenia, desórdenes esquizofreniformes, retiro del abuso de drogas tales como la cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, ataques de pánico, desórdenes del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo Circadiano) y también desórdenes asociados con trauma espinal y/o daño de la cabeza tal como hidrocéfalo. Se espera que los compuestos de la invención además sean de uso en el tratamiento del perjuicio cognitivo suave y otros desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y el espasmo de Huntington.
La presente invención también suministra compuestos útiles en la preparación de medicamentos que modulan la función receptora de 5-HT, deseada en ciertos casos.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los definidos en la fórmula general (I), excepto por el hecho de que uno ó más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica ó número de masa diferente a la masa atómica ó número de masa hallados comúnmente en la naturaleza. Ejemplos de los isótopos que pueden ser incorporados dentro de los compuestos de la invención incluyen isótopos hidrógeno, carbón, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, yodo, bromo y mTecnecio, ejemplificados por ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{31}P, S, ^{123}I y ^{125}I. Dentro del alcance de ésta invención están los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de dichos compuestos que contienen los isótopos arriba mencionados y/u otros isótopos de otros átomos.
Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención son útiles en los ensayos de distribución de tejidos sustrato y/o drogas y ensayos de ocupación objetivo. Por ejemplo, los compuestos isotópicamente marcados son particularmente útiles en TSCEF (tomografía simple computarizada de emisión de foton) y en TEP (tomografía de emisión de positrón).
Para producir medicamentos de la presente invención, se usa una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general (I) ó su sal junto con los auxiliares farmacéuticos convencionales, vehículos y aditivos.
La presente invención también se relaciona con una mezcla farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes, una condición donde se desea la modulación de 5-HT en un mamífero, la cual incluye:
a.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable
b.
Un compuesto de la fórmula general (I) como se definió arriba, y
c.
Un inhibidor de re-absorción de 5-HT, ó su sal farmacéuticamente aceptable
Donde las cantidades de cada compuesto activo (un compuesto de la fórmula general (I) y un inhibidor de re-absorción) son tales que la combinación es efectiva para el tratamiento de tal condición.
La presente invención también se relaciona con un método de tratamiento y/o profilaxis de desórdenes, una condición donde se desea la modulación de 5-HT en un mamífero, la cual incluye:
a.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable.
b.
Un compuesto de la fórmula general (I) como se definió arriba, y
c.
Un inhibidor de re-absorción de 5-HT, ó su sal farmacéuticamente aceptable
Donde las cantidades de cada compuesto activo (un compuesto de la fórmula general (I) y un inhibidor de re-absorción) son tales que la combinación es efectiva para el tratamiento de tal condición.
La presente invención también se relaciona con una mezcla farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes, una condición donde se desea la modulación de 5-HT en un mamífero, la cual incluye:
a.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable.
b.
Un compuesto de la fórmula general (I) como se definió arriba, y
c.
Un ligando melatonérgico, ó su sal farmacéuticamente aceptable
Donde las cantidades de cada compuesto activo (un compuesto de la fórmula general (I) y un ligando melatonérgico) son tales que la combinación es efectiva para el tratamiento de tal condición.
La presente invención también se relaciona con un método de tratamiento y/o profilaxis de desórdenes, una condición donde se desea la modulación de 5-HT en un mamífero, la cual incluye:
a.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable.
b.
Un compuesto de la fórmula general (I) como se definió arriba, y
c.
Un ligando melatonérgico, ó su sal farmacéuticamente aceptable
Donde las cantidades de cada compuesto activo (un compuesto de la fórmula general (I) y un ligando melatonérgico) son tales que la combinación es efectiva para el tratamiento de tal condición.
La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos antedichos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con nuevos indoles arilcarbonílicos tetracíclicos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen.
De modo más particular, la presente invención se relaciona con nuevos indoles arilcarbonílicos tetracíclicos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí y mezclas farmacéuticamente aceptables que los contienen, y el empleo de éstos compuestos en medicina.
3
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, grupos substituidos ó no substituídos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, ácidos sulfónicos y sus derivados.
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, grupos substituidos ó no substituidos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquenilo (C_{3}-C_{7}), opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 6 ó 7 miembros, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido, y puede tener bien sea uno ó dos ó tres enlaces dobles ó "heteroátomos adicionales", como se definió arriba.
"n" es un entero que varía entre 1 y 2. Se prefiere que n sea 1.
Grupos adecuados representados por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} pueden ser un átomo halógeno tal como flúor, cloro, bromo ó yodo; perhaloalquil particularmente perhaloalquil (C1-C3) tal como fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, difluoroetil y similares; grupos alquilo lineales ó ramificados (C_{1}-C_{3}), tales como metil, etil, n-propil, iso-propil, grupos ciclo alquilo (C_{3}-C_{7}) tales como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil; grupos alcoxi (C_{1}-C_{3}) tales como metoxi, etoxi, propiloxi, iso-propiloxi; grupos ciclo alcoxi (C_{3}-C_{7}) tales como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y similares; grupos arilo tales como fenil ó naftil, grupos aralquil tales como bencil, fenetil, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, naftilmetil y similares, el grupo aralquil puede ser substituido y el grupo aralquil substituido es un grupo tal como CH_{3}C_{6}H_{4}CH_{2}, Hal-C_{6}H_{4}CH_{2}, CH_{3}OC_{6}H_{4}CH_{2}, CH_{3}OC_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2} y similares; grupos aralcoxi tales como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiloxi y similares, el grupo aralcoxi puede ser substituido; grupos acil tales como acetil, propionil o benzoil, el grupo acil puede ser substituido; grupos aciloxi tales como CH_{3}COO, CH_{3}CH_{2}COO, C_{6}H_{5}COO y similares los cuales pueden opcionalmente pueden ser substituidos, grupo acilamino tal como CH_{3}CONH, CH_{3}CH_{2}CONH, C_{3}H_{7}CONH, C_{6}H_{5}CONH el cual puede ser substituido, grupo monoalquilamino (C_{1}-C_{3}) tal como CH_{3}NH, C_{2}H_{5}NH, C_{3}H_{7}NH y similares, que puede ser substituido, grupo dialquilamino (C_{1}-C_{3}) tal como N(CH_{3})_{2}, CH_{3}(C_{2}H_{5})N y similares, el cual puede ser substituido; grupo alcoxialquil tal como metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxietil y similares, el cual puede ser substituido; grupo ariloxialkil tal como C_{6}H_{5}OCH_{2}, C_{6}H_{5}OCH_{2}CH_{2}, naftiloximetil y similares, el cual puede ser substituido; grupo aralcoxialquil tal como C_{6}H_{5}CH_{2}OCH_{2}, C_{6}H_{5}CH_{2}OCH_{2}CH_{2} y similares, el cual puede ser substituido; ácido (C_{1}-C_{6}) alquiltio, sulfónico ó sus derivados tal como SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, SO_{2}N(CH_{3})_{2}, SO_{2}NHCF_{3}, SO_{2}NHCO(C_{1}-C_{6}) alquil, SO_{2}NHCO aril donde el grupo aril es como se definió antes, y los derivados del ácido sulfónico pueden ser substituidos.
R_{13} _{y} R_{14} representan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) substituido ó no substituido lineal ó ramificado tal como metil, etil, n-propil, iso-propil, grupo ciclo alquilo (C_{3}-C_{7}) tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil. Anillos heterocíclicos adecuados formados entre R_{13} y R_{14} junto con "átomo de Nitrógeno" son tales como pirrolil, pirrolidinil, piperidinil, piridina, 1,2,3,4-Tetrahidro-piridina, imidazolil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, diazolinil y similares; el grupo heterociclilo puede estar substituido; grupo heteroaril tal como piridil, imidazolil, tetrazolil y similares, el grupo heteroaril puede ser substituido; heterociclo alquil (C_{1}-C_{6}), tal como pirrolidinaalquil, piperidinaalquil, morfolinaalquil, tiomorfolinaalquil, oxazolinaalquil y similares, el grupo heterociclo alquil (C_{1}-C_{6}) puede ser substituido; grupo heteroaralquil tal como furanmetil, piridinametil, oxazolmetil, oxazoletil y similares, el grupo heteroaralquil puede ser substituido.
En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) que tienen un átomo de carbono asimétrico, la presente invención se relaciona con la forma D, la forma L y las mezclas D.L y en el caso de varios átomos de carbono asimétrico las formas diastereoméricas y la invención se extiende a cada una de esas formas estereoisoméricas y a las mezclas de las mismas incluyendo los racematos. Aquellos compuestos de la fórmula general (I) que tienen un átomo de carbono asimétrico y que como una regla son obtenidos como racematos, pueden ser separados unos de otros mediante los métodos usuales ó cualquier isómero dado puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica ó asimétrica. Sin embargo, también es posible emplear un compuesto ópticamente activo desde el inicio, y se obtiene como compuesto final uno que es de modo correspondiente, ópticamente activo ó diastereomérico.
En el caso de los compuestos de la fórmula general (I), donde puede existir tautomerismo, la presente invención se relaciona con todas las formas tautoméricas posibles y las posibles mezclas de ellas.
En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) que contienen isomerismo geométrico, la presente invención se relaciona con todos esos isómeros geométricos.
Pueden prepararse adecuadas sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, de compuestos de la fórmula general (I) a partir de los compuestos base de ésta invención arriba mencionados, son los que forman sales no tóxicas de adición ácida, e incluyen sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como el cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato ácido, fosfato, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benezenosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato y oxalato.
Pueden prepararse adecuadas sales de adición base farmacéuticamente aceptables, de compuestos de la fórmula general (I) a partir de los compuestos ácidos arriba mencionados, son los que forman sales no tóxicas de adición base, e incluyen sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptable tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina y similares; amonio ó sales de amonio substituidas.
Se pretende que las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de ésta invención estén definidas aunque no limitadas por la lista dada arriba.
Adicionalmente, pueden obtenerse las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), convirtiendo derivados que tiene grupos amino terciarios en las correspondientes sales de amonio cuaternario, con los métodos conocidos en la literatura, mediante el empleo de agentes cuaternizantes. Por ejemplo, posibles agentes cuaternizantes son haluros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de n-propilo, incluyendo haluros de arilalquilo tales como cloruro de bencilo ó 2-feniletil bromuro.
En adición a las sales farmacéuticamente aceptables, en la invención se incluyen otras sales. Ellas pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, ó en la identificación y caracterización de los compuestos ó intermediarios.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuesto de la fórmula (I) pueden existir como solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo, y similares. También pueden prepararse mezclas de tales solvatos. La fuente de tal solvato puede ser a partir del solvente de cristalización, inherente en la preparación del solvente ó cristalización, ó no inherente a tal solvente. Tales solvatos están dentro del alcance de esta invención.
La invención también abarca las prodrogas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Una prodroga es una droga que ha sido químicamente modificada y puede ser biológicamente inactiva en el sitio de acción, pero que puede ser degradada ó modificada por uno ó más procesos enzimáticos u otro proceso in vivo, hasta la forma madre. Esta prodroga debería tener un perfil farmacocinético diferente al de la forma madre, permitiendo una mejor absorción a través del epitelio mucosal, mejor formación de la sal, ó solubilidad, y/o una estabilidad sistémica mejorada (un incremento en la vida media del plasma, por ejemplo).
Típicamente, tales modificaciones químicas incluyen las siguientes:
1.
Derivados de éster ó amida, que pueden ser cortadas por esterasas ó lipasas;
2.
péptidos que pueden ser reconocidos por proteasas especificas ó no específicas; o
3.
derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de membrana de una forma de prodroga ó de una forma modificada de la prodroga, ó cualquier combinación de 1 a 3, arriba.
Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados de prodroga, por ejemplo en H. Bundgard, Diseño de Prodrogas, (1.985).
Pueden prepararse compuestos de la fórmula general (I) por cualquiera de los métodos descritos abajo. La presente invención también suministra procesos para preparar compuestos de la fórmula general (I) como se definió arriba, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus formas geométricas, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermediarios descritos aquí donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n" son como se definió previamente, pueden prepararse por cualquiera de los métodos descritos abajo.
Esquema 1
Pueden prepararse compuestos de la fórmula general (I) mediante ciclización de un nuevo intermediario de fórmula (II) dada abajo
4
Donde X es un halógeno tal como cloro, bromo ó yodo. R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n" son como se definió previamente, usando un derivado Pd(0) ó Pd (II) como catalizador, por ejemplo paladio tetraquis trifenilfosfina, paladio (Bis-tri-o-tolilfosfina) y similares, y posteriormente si es necesario
i)
convirtiendo un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii)
removiendo cualquiera de los grupos protectores, y/o
iii)
formando un solvato de sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo ó prodroga del mismo.
Puede lograrse ésta reacción de ciclización empleando una variedad de catalizadores de paladio. Esta reacción puede ser afectada en presencia de una base tal como CH_{3}COOK. Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DMA, DME, acetona y similares y preferiblemente usando Dimetilacetamida. Puede mantenerse la atmósfera inerte usando gases inertes tales como N_{2}, Ar ó He. La temperatura de reacción puede variar entre 50 y 200ºC basado en la elección del solvente y preferiblemente a una temperatura de 160ºC. La duración de la reacción puede variar entre 1 y 24 horas, preferiblemente de 10 a 20 horas.
Esquema 2
Pueden prepararse compuestos de la fórmula general (I) mediante reacción de un compuesto de la fórmula (III) dada abajo
5
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n" son como se definió previamente, con un agente alquilante adecuado tal como R_{13}X ó R_{14}X ó X R_{13} R_{14}X en pasos sucesivos ó en un paso, donde X es un buen grupo saliente tal como halógeno, hidroxilo y similares; y posteriormente si se desea ó es necesario, llevando a cabo los pasos (i), (ii) y/ó (iii), como se describió arriba.
Preferiblemente la reacción se desarrolla en un solvente orgánico inerte a las condiciones de la reacción tales como acetona, THF ó DMF y los similares ó mezclas de los mismos. Puede mantenerse la atmósfera inerte usando gases inertes tales como N_{2}, Ar ó He. Esta reacción puede ser afectada en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, TEA ó mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar entre 20 y 200ºC basado en el solvente y preferiblemente en el rango de 30 a 150ºC. La duración de la reacción puede variar entre 1 y 24 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
Esquema 3
Pueden prepararse compuestos de la fórmula general (I) mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IV) dada abajo
6
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} y "n" son como se definió previamente, con formaldehido y un compuesto de la fórmula (V), dada abajo
(V)NHR_{13}R_{14}
Donde R_{13} y R_{14} son como se definió anteriormente; y posteriormente si se desea ó es necesario, llevando a cabo los pasos (i), (ii) y/ó (iii), como se describió arriba.
\newpage
Preferiblemente la reacción de arriba es llevada a cabo a una temperatura entre 50 y 150ºC. El formaldehido puede estar en la forma de solución acuosa, es decir solución de formalina al 40%, ó una forma polimérica de formaldehido tal como paraformaldehido ó trióxido de metileno. Cuando se usan tales formas poliméricas, se añade un exceso molar de ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico para regenerar el aldehido libre a partir del polímero. Preferiblemente la reacción se desarrolla en un solvente orgánico inerte a las condiciones de la reacción tales como metanol, etanol ó 3-metilbutanol y los similares ó mezclas de los mismos y preferiblemente usando acetona ó DMF. Puede mantenerse la atmósfera inerte usando gases inertes tales como N_{2}, Ar ó He. La temperatura de reacción puede variar entre 20 y 150ºC basado en la elección del solvente y preferiblemente a una temperatura en el rango de 30 a 100ºC. La duración de la reacción puede variar entre 1 y 24 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
Esquema 4
Pueden prepararse compuestos de la fórmula general (I) a partir de otro compuesto de fórmula (I) que contiene grupos -C(=O) en la cadena lateral mediante métodos conocidos de reducción hasta el compuesto correspondiente -C(OH, H) ó -C(H, H); y posteriormente si se desea ó es necesario, llevando a cabo los pasos (i), (ii) y/ó (iii), como se describió arriba.
Se representan los nuevos intermediarios de la fórmula (IV), como se muestra abajo
7
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, son ó pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, grupos substituidos ó no substituídos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, ácidos sulfónicos y sus derivados.
La presente invención también suministra un método para preparar intermediarios por la fórmula general (IV), que comprende compuestos de ciclización de fórmula (VIII)
8
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definió arriba; X es un halógeno tal como cloro, bromo ó yodo., usando un derivado de Pd(0) ó Pd (II) como catalizador, por ejemplo paladio tetraquis trifenilfosfina, paladio (Bis-tri-o-tolilfosfina) y similares en un solvente adecuado.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis mencionadas arriba, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles y/o reactivos ó cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en Grupos Protectores en la Química Orgánica, Ed J. F. W.
McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Por ejemplo, grupos protectores apropiados para el grupo piperazina incluyen BOC, COCCl_{3}, COCF_{3}. Los grupos protectores pueden ser removidos de acuerdo con procedimientos estándar. Los grupos protectores pueden ser removidos en un paso subsiguiente conveniente, usando métodos conocidos en el medio.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno ó más centros asimétricos y por eso ellos pueden existir también como estereosiómeros. Pueden prepararse los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, mediante una ó mas vías presentadas abajo:
(i)
Uno ó más de los reactivos puede ser usado en su forma ópticamente activa.
(ii)
En el proceso de reducción pueden emplearse catalizadores ópticamente puros ó ligandos quirales junto con el catalizador metálico. El catalizador metálico puede ser Rodio, Rutenio, Indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser preferiblemente, fosfinas quirales, (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
(iii)
Puede resolverse la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales tales como formación de sales diastereoméricas con ácidos quirales ó aminas quirales, ó amino alcoholes quirales, amino ácidos quirales. La mezcla resultante de diastereómeros puede entonces ser separada por métodos tales como cristalización fraccionada, cromatografía y similares, los cuales son seguidos por un paso adicional para aislar el producto ópticamente activo mediante la hidrólisis del derivado (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
(iv)
Puede resolverse la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales ó bases quirales.
Los ácidos quirales que pueden ser empleados pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido camforsulfónico, aminoácidos y similares. Las bases quirales que pueden ser empleadas pueden ser alcaloides de cincona, brucina ó un aminoácido básico tal como lisina, arginina y similares.
Pueden prepararse las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de ésta invención, tratando el compuesto de la fórmula (I) con 1 a 6 equivalentes de una base tal como Litio, amoníaco, amoníaco substituido, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y similares. Pueden usarse solventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, isopropil éter ó mezclas de los mismos. Pueden usarse bases orgánicas tales como lisina, arginina, metil bencilamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus derivados. Donde sea aplicable, pueden prepararse sales de adición ácidas mediante tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicíclico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metano sulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, DMF ó una alquil cetona menor tal como acetona, ó la mezcla de los mismos.
Pueden prepararse diferentes polimorfos mediante la cristalización de compuestos de la fórmula general (I), bajo diferentes condiciones tales como diferentes solventes ó una mezcla de solventes en proporciones variables para recristalización, varias formas de cristalización tales como enfriamiento lento, enfriamiento rápido, ó un enfriamiento muy rápido ó un enfriamiento gradual durante la cristalización. También pueden obtenerse diferentes polimorfos calentando el compuesto, fundiendo el compuesto y solidificándolo mediante enfriamiento gradual ó rápido, calentamiento ó fusión bajo vacío ó bajo atmósfera inerte y enfriamiento bien sea bajo vacío ó atmósfera inerte. Los varios polimorfos pueden ser identificados bien sea por una ó más de las siguientes técnicas tales como calorímetro de barrido diferencial, difracción de polvo por rayos X, espectroscopía infrarroja, espectroscopía de RMN en sonda sólida y microscopía térmica.
Otro aspecto de la presente invención incluye una mezcla farmacéutica que contiene como un ingrediente activo, por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general (I), sus derivados, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con los vehículos empleados farmacéuticamente, auxiliares y similares.
Las mezclas farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional empleando uno ó más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, el compuesto activo de la invención puede ser formulado para administración oral, bucal, intranasal, parental (es decir intravenosa, intramuscular ó subcutánea) ó rectal ó una forma adecuada para administración por inhalación ó insuflación.
La dosis del compuesto activo puede variar dependiendo de factores tales como la ruta de administración, edad y peso del paciente, naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. Por ello, cualquier referencia hecha aquí a una cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de la fórmula general (I), se refiere a los factores arriba mencionados.
Para administración oral, las mezclas farmacéuticas pueden tener la forma de, por ejemplo, tabletas ó cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes enlazantes (es decir, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona ó hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (es decir, lactosa, celulosa microcristalina ó fosfato de calcio); lubricantes (es decir, estearato de magnesio, talco ó sílica); desintegrantes (es decir, almidón de papa ó glicolato de sodio almidón); ó agentes humectantes (es decir, lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser cubiertas por métodos bien conocidos en el medio. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes ó suspensiones, ó ellas pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado, antes del uso. Pueden prepararse tales preparaciones líquidas, por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (es decir jarabe de sorbitol, metil celulosa ó grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificantes (es decir acacia ó lecitina), vehículos no acuosos (es decir, aceite de almendras, ésteres aceitosos ó etil alcohol), y conservantes (es decir, metil ó propil p-hidroxibenzoatos ó ácido sórbico).
Para administración bucal, la mezcla puede tener la forma de tabletas ó pastillas formuladas de la forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden ser formulados para administración parenteral mediante inyección incluyendo el empleo de técnicas convencionales de cateterismo ó infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitarias, es decir en ampollas ó en contenedores multi-dosis, con un conservante adicionado. Las mezclas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones ó emulsiones, en vehículos acuosos ó aceitosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes dispersantes, estabilizantes y/o de suspensión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos activos de la invención pueden ser también formulados en mezclas rectales tales como supositorios ó enemas de retención, es decir que contienen bases convencionales para supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal ó administración por inhalación, los compuestos activos de la invención son suministrados de modo conveniente, en la forma de un atomizador de aerosol desde un contenedor presurizado ó nebulizador ó desde una cápsula que emplea un inhalador ó insuflador. En el caso de un aerosol presurizado, puede usarse un propelente adecuado por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado y la dosis unitaria puede ser determinada suministrando una válvula para que entregue una cantidad medida. El medicamento para contenedor presurizado ó nebulizador puede contener una solución ó suspensión del compuesto activo, mientras que para una cápsula preferiblemente debería estar en la forma de polvo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina), para empleo en un inhalador ó insuflador, conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo, tal como lactosa ó almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de ésta invención, sea para administración oral, parenteral, nasal ó bucal, para un adulto humano promedio, para el tratamiento de las condiciones referidas arriba, es de 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria la cual podría ser administrada por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Preferiblemente se arreglan las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones descritas arriba (por ejemplo, migraña) en el humano adulto promedio, de modo que cada dosis medida ó "puff" de aerosol contiene entre 20 \mug y 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis total diaria de un aerosol estará en el rango entre 100 \mug y 10 mg. Puede administrarse varias veces por día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces por día, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Se evalúan las afinidades del compuesto de ésta invención frente a los diferentes receptores de serotonina, empleando ensayos estándar de enlace de radioligando, y se describen aquí.
Ensayos de enlace de radioligando para diferentes tipos de receptores 5-HT i) Ensayo para 5-HT_{1A} Materiales y Métodos
Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células HEK-293
Radioligando: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
Concentración Final de ligando [0,5 nM]
Compuesto de Referencia: 8-OH-DPAT
Control Positivo: 8-OH-DPAT
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) que contiene 10 mM MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA y ácido ascórbico 0.1%, a temperatura ambiente por una hora. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{1A}.
Referencia de Literatura
\bullet
Hoyer D., Engel G., et al. Farmacología Molecular de 5HT_{1} y 5-HT_{2} Sitios de Reconocimiento en Membranas Cerebrales de Ratas y Cerdos: Estudios de Enlace de Radioligandos con [^{3}H]-5HT, [^{3}H]-8-OH-DPAT, [^{125}I]-Yodocianopindolol, [^{3}H]-Mesulergina y [^{3}H]-Ketanserina. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) con modificaciones.
\bullet
Schoeffter P. and Hoyer D. Qué tan Selectivo es GR 43175? Interacciones con 5-HT_{1A}, 5HT_{1B}, 5-HT_{1C} Funcionales, y Receptores 5-HT_{1D}. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) con modificaciones.
ii) Ensayo para 5-HT_{1B} Materiales y Métodos
Fuente del receptor: Membrana estriatal de rata
Radioligando: [^{125}I] Yodocianopindolol (2.200 Ci/mmol)
Concentración Final de ligando [0,15 nM]
Determinante No-específico: Serotonina - [10 \muM]
Compuesto de Referencia: Serotonina
Control Positivo: Serotonina
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) que contiene (-)isoproterenol 60 \muM, a 37ºC por 60 minutos. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{1B}.
Referencia de Literatura
\bullet
Hoyer D., Engel G., et al Farmacología Molecular de 5HT, y 5-HT2 Sitios de Reconocimiento en Membranas Cerebrales de Rata y Cerdo: Estudios de Enlace de Radioligando con [^{3}H]-5HT, [^{3}H]-8-OH-DPAT, [^{125}I]-Yodocianopindolol, [^{3}H]-Mesulergina y [^{3}H)-Ketanserina. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) con modificaciones.
\bullet
Schoeffter P. and Hoyer D. Qué tan Selectivo es GR 43175? Interaciones con 5-HT1_{A}, 5HT1_{B}, 5-HT1_{C} Funcional, y Receptores 5-HT_{1}. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) con modificaciones.
iii) Ensayo para 5-HT_{1D} Métodos y Materiales
Fuente del Receptor: Cortex humano
Radioligando: [^{3}H] 5-Carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol)
Concentración Final del ligando - [2,0 nM]
Determinante No-Específico: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) - [1,0 \muM]
Compuesto de Referencia: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT)
Control Positivo: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT)
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en 50 mM TRIS-_HCl (pH 7,7) que contiene 4 mM CaCl_{2}, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM Mesulergina, 10 \muM Pargilina y 0.1% ácido ascórbico, a 25ºC por 60 minutos. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{1D} clonado.
Referencia de Literatura
\bullet
Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Farmacología Molecular del 5-HT1_{D} Sitios de Reconocimiento: Estudios de Enlace de Radioligando en Membranas Cerebrales de Humanos, Cerdos, y Ternero. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) con modificaciones.
iv) Ensayo para 5HT_{2}A Métodos y Materiales
Fuente del Receptor: Cortex Humano
Radioligando: [^{3}H] Ketanserina (60-90 Ci/mmol)
Concentración Final del ligando - [2,0 nM]
Determinante No-específico: Ketanserina - [3,0 \muM]
Compuesto de Referencia: Ketanserina
Control Positivo: Ketanserina
Condiciones de Incubación
Las reacciones se llevan a cabo en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,5) a temperatura ambiente por 90 minutes. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{2A}.
Referencia de Literatura
\bullet
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [^{3}H]_Ketanserina: Un Ligando Tritiado Selectivo para Sitios de Enlace de Receptor de Serotonina_{2}. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) con modificaciones.
\bullet
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Revisión de Clasificación: Receptores para 5-HT: Perspectivas Actuales sobre Clasificación y Nomenclatura. Neuropharmacol. 33_(3/4): 261-273 (1994).
v) Ensayo para 5HT_{2C} Métodos y Materiales
Fuente del Receptor: Membranas plexus coroides de cerdo
Radioligando: [^{3}H] Mesulergina (50-60 Ci/mmol)
Concentración Final del ligando - [1,0 nM]
Determinante No-específico: Serotonina - [100 \muM]
Compuesto de Referencia: Mianserina
Control Positivo: Mianserina
Condiciones de Incubación
Las reacciones se llevan a cabo en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7) que contiene 4 mM CaCl_{2} y ácido ascórbico 0,1% a 37ºC por 60 minutes. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{2C}.
Referencia de Literatura
\bullet
Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. El Enlace de Ligandos Serotonérgicos al Plexus Coroide Porcino: Caracterización de un Nuevo Tipo de Sitio de Reconocimiento de Serotonina. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) con modificaciones.
\bullet
Hoyer, D., Engel, G., et al. Farmacología Molecular de Sitios de Reconocimiento de 5HT_{1} y 5-HT_{2} en Membranas Cerebrales de Rata y Cerdo: Estudios de Sitios de Enlace de Radioligando con [^{3}H]-5HT, [^{3}H]-8-OH-DPAT, [^{125}I]-Yodocianopindolol, [^{3}H]-Mesulergina y [^{3}H]-Ketanserina. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) con modificaciones.
vi) Ensayo para 5HT_{3} Métodos y Materiales
Fuente del Receptor: Células N1E-115
Radioligando: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
Concentración Final del Ligando - [0,35 nM]
Determinante No-específico: MDL-72222 - [1,0 \muM]
Compuesto de Referencia: MDL-72222
Control Positivo: MDL-72222
Condiciones de Incubación
Las reacciones se llevan a cabo en 20 mM HEPES (pH 7,4) que contiene 150 mM NaCl, a 25ºC por 60 minutos. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{3}.
Referencia de Literatura
\bullet
Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Caracterización de Receptores de 5HT_{3} en Células Intactas de Neuroblastoma N1E-115. Eur. Jml. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) con modificaciones.
\bullet
Hoyer D. and Neijt H. C. Identificación de Sitios de Reconocimiento de Serotonina 5-HT_{3} en Membranas de Células de Neuroblastoma N1E-115 por Enlace de Radioligando. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
\bullet
Tyers M. B. 5-_HT3 Receptores y el Potencial Terapéutico de Antagonistas Receptores de 5HT_{3}. Therapie. 46:_431-435 (1991).
vii) Ensayo para 5HT_{4} Materiales y Métodos
Fuente del Receptor: Membranas estriatales de cerdos de Guinea.
Radioligando: [^{3}H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
Concentración Final de ligando - [0,2 nM]
Determinante No-Específico: Serotonina (5-HT) - [30 \muM]
Compuesto de Referencia: Serotonina (5-HT)
Control Positivo: Serotonina (5-HT)
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en 50 mM HEPES (pH 7,4) a 37°C por 60 minutos. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT_{4}.
Referencia de Literatura
\bullet
Grossman Kilpatrick, C., et al. Desarrollo de un ensayo de Enlace de un Radioligando para Receptores de 5HT_{4} en Cerebros de Cerdo de Guinea y Rata. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).
viii) Ensayo para 5HT5_{A} Materiales y Métodos
Fuente del Receptor: Recombinante humano expresado en células HEK 293
Radioligando: [^{3}H] LSD (60-87 Ci/mmol)
Concentración Final del ligando - [1,0 nM]
Determinante No-Específico: Mesilato de Metiotepina - [1,0 \muM]
Compuesto de Referencia: Mesilato de Metiotepina
Control Positivo: Mesilato de Metiotepina
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) que contiene 10 mM MgSO_{4} y 0,5 mM EDTA a 37°C por 60 minutos. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto de prueba con el sitio de enlace 5HT5_{A} clonado.
Referencia de Literatura
\bullet
Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) con modificaciones
ix) Ensayo para 5HT_{6} Materiales y Métodos
Fuente del Receptor: Recombinante humano expresado en células HEK293
Radioligando: [^{3}H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentración Final del ligando - [1.5 nM]
Determinante No-Específico: Mesilato de Metiotepina - [0,1 \muM]
Compuesto de Referencia: Mesilato de Metiotepina
Control Positivo: Mesilato de Metiotepina
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) que contiene 10 mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA por 60 minutes a 37°C. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del(los) compuesto(s) de prueba con el sitio de enlace 5HT_{6} de la serotonina clonada.
Referencia de Literatura
\bullet
Monsma F. J. Jr., et al., Clonado Molecular y Expresión de Nuevos Receptores de Serotonina con Alta Afinidad por Drogas Psicotrópicas Tricíclicas. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
x) Ensayo para 5-HT_{7} Materiales y Métodos
Fuente del Receptor: Recombinante humano expresado en células CHO.
Radioligando: [^{3}H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentración Final del ligando- [2.5 nM]
Determinante No-Específico: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) - [0.1 \muM]
Compuesto de Referencia: 5-Carboxamidotriptamina
Control Positivo: 5-Carboxamidotriptamina
Condiciones de Incubación
Se llevan a cabo las reacciones en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) que contiene10 mM MgCl_{2}, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37ºC. Se termina la reacción mediante rápida filtración al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radioactividad atrapada sobre los filtros, y se la compara con valores de control para averiguar cualquier interacción del(los) compuesto(s) de prueba con el sitio de enlace 5HT_{7} de la serotonina clonada.
Referencia de Literatura
\bullet
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Clonado Molecular y Expresión de un subtipo de Receptor de Serotonina 5-hidroxitriptamin7. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
La siguiente descripción ilustra el método para la preparación de compuestos diferentemente substituidos de la fórmula general (I), de acuerdo con los métodos descritos aquí. Estos son suministrados sólo en vía de ilustración, y por ello no debería interpretarse que limitan el alcance de la invención.
Se emplearon reactivos comerciales sin purificación ulterior. Temperatura ambiente se refiere a 25-30ºC. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros infrarrojos fueron tomados empleando KBr y en estado sólido. A menos que se establezca de otro modo, todos los espectros de masas fueron llevados a cabo empleando condiciones ESI. Los espectros RMN ^{1}H fueron registrados a 300 MHz en un instrumento Bruker. Se empleó como solvente cloroformo deuterado (99,8% D). Se usó TMS como estándar interno de referencia. Los valores de desplazamiento químico son expresados en partes por millón de valores (\delta). Se emplean las siguientes abreviaciones para la multiplicidad para las señales RMN: s=singlete, sa=singlete amplio, d=doblete, t=triplete, c=cuarteto, qui=quinteto, h=hepteto, dd=doblete doble, dt=doblete triple, tt=triplete de tripletes, m=multiplete. RMN, la masa fue corregida por los picos de fondo. Se midieron las rotaciones específicas a temperatura ambiente empleando el sodio D (589 nm). Cromatografía se refiere a cromatografía en columna desarrollada empleando sílica gel malla 60-120 y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía relámpago).
Descripción 1
N,N-Dimetil-1-(2'-bromobenzoil)triptamina (D1)
Se agitó y enfrió a 10ºC una suspensión de hidruro de potasio (15,0 mmol, 2,0 g (suspensión al 30% en aceite mineral) lavada con THF antes del uso) en 30 ml de THF. A ésta solución enfriada se añadió una solución de N,N dimetiltriptamina (15 mmoles) en THF, lentamente por 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Luego de ello, se añadió una solución de cloruro de 2-bromobenzoilo en THF (15 mmoles en 10 ml de THF) bajo cobertura de nitrógeno, y se mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 10ºC (reacción exotérmica): Adicionalmente, se mantuvo la mezcla de reacción a 20-25ºC por 2-4 horas adicionales. Una vez completada la reacción (TLC), se destiló el exceso de THF y se diluyó en concentrado con agua-hielo y se le extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas combinadas de acetato de etilo, se las secó sobre sulfato de sodio y evaporó bajo presión reducida, por debajo de 50ºC.
Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en columna de sílica gel, empleando metanol 30% en acetato de etilo como fase móvil, para obtener el intermediario N,N-Dimetil-1-(2'-bromobenzoil) triptamina, el cual fue identificado por IR, RMN y análisis espectral de masas.
Descripción 2 - 21 (D2 - D21)
Se hicieron reaccionar varios intermediarios de indol con cloruro de 2-bromobenzoilo substituido, de acuerdo con el procedimiento dado en la descripción 1:
Se identificaron estos compuestos mediante IR, RMN y análisis espectral de masas. La siguiente lista detalla tales compuestos:
Lista 1:
Descripción Masa del ion (M+H)^{+}
D 1 2-[1-(2-Bromobenzoil)indol3-il] etil-N,N=dimetilamina 371
D 2 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5-bromoindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 449
D 3 2-[1-(2-Bromobenzoil) 5-cloroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 405
D 4 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5-fluoroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 389
D 5 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5-metilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 385
D 6 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5-metoxiindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 401
D 7 2-[1-(2-Bromobenzoil)-7-etilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 399
D 8 2-[1-(2-Bromobenzoil)-7-cloroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 405
D 9 2-[1-(2-Bromobenzoil)-7-metoxyindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 401
D 10 2-[1-(2-Bromobenzoil)-7-trifluorometilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 439
D 11 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5,7-dicloroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 439
D 12 2-[1-(2-Bromobenzoil)-6,7-dicloroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 439
D 13 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5,7-difluoroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 407
D 14 2-[1-(2-Bromobenzoil)-5,7-dimetilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 399
D 15 2-[1-(2-Bromobenzoil)-6,7-dimetilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 399
D 16 2-[1-(2-Bromobenzoil)-4-cloro-7-metilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 419
D 17 2-[1-(2-Bromobenzoil)-6-cloro-7-metilindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 419
D 18 2-[1-(2-Bromobenzoil)-4,5,7-tricloroindol3-il]etil-N,N-dimetilamina 473
D 19 2-[1-(2-Bromobenzoil)indol3-il]-1-hidroxi etil-N,N-dimetilamina 387
D 20 1-(2-Bromobenzoil)-5-bromo-3-(2-(morfolino-1-il)etil)-1H-indol 491
D 21 1-(2-Bromobenzoil)-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etil)-1H-indol 504 
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Ejemplo 1
11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Se tomaron 0,286 moles de 1-(2'-bromobenzoil)-N,N-dimetiltriptamina en un balón de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, junto con N,N-dimetil acetamida (40 ml), acetato de potasio (0,286 moles, 0,281 g.) y dicloro bis (tri-otolilfosfine) paladio (0,0143 moles, 0,0126 g.). Se mantuvo la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a 160ºC con agitación por 16 hrs. Una vez completada la reacción (TLC), se destiló bajo presión reducida el exceso de dimetil acetamida.
Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de sílica gel, empleando metanol 20% en acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto del título, el cual fue identificado por IR, RMN y análisis espectral de masas. Puede purificarse adicionalmente el compuesto final deseado de la fórmula general (I), mediante preparación de sus sales de adición ácida. Espectro IR (cm^{-1}): 2.939, 2.779, 1.721, 1.446; Masa (m/z): 291 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta ppm): 2,38 (6H, s), 2,57-2,69 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 7,12-7,90 (8H, m).
Ejemplo 2
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el mismo procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Punto de fusión (°C): 112-117; Espectro IR (cm^{-1}): 2.940, 2.780, 1.730, 1.466, 1.446; Masa (m/z): 309 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta ppm): 2,36 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,93-7,81 (7H, m).
Ejemplo 3
Sal del ácido clorhídrico de 11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Se disolvió el Ejemplo No. 2 (199 mg) en 30 ml de éter. A ésta solución clara se añadió una mezcla de alcohol isopropílico-ácido clorhídrico (10 ml). Inmediatamente se separó un precipitado blanco, el cual fue filtrado, lavado con éter y secado. Rango de fusión (°C): > 250 (dec).
\newpage
Ejemplo 4
Sal del ácido maleico de 11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Se disolvió el Ejemplo No. 2 (205 mg) en 30 ml de éter. A ésta solución clara se añadió una solución de ácido maleico (82 mg, disueltos en 30 ml de éter + 5 ml de metanol). Inmediatamente se separó un precipitado blanco, el cual fue filtrado, lavado con éter y secado. Rango de fusión (°C):180-182 (dec).
Ejemplo 5
Sal de ácido D, L-málico de 11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Se disolvió el Ejemplo No. 2 (208 mg) en 30 ml de éter. A ésta solución clara se añadió una solución de ácido D, L-málico (106 mg, disueltos en 30 ml de éter + 5 ml de metanol). Inmediatamente se separó un precipitado blanco, el cual fue filtrado, lavado con éter y secado. Rango de fusión (°C):170-173.
Ejemplo 6
Sal oxalato de 11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Se disolvió el Ejemplo No. 2 (203 mg) en 30 ml de éter. A ésta solución clara se añadió una solución de ácido oxálico (94 mg, disueltos en 30 ml de éter + 5 ml de metanol). Inmediatamente se separó un precipitado blanco, el cual fue filtrado, lavado con éter y secado. Rango de fusión (°C): 244-246 (dec).
Ejemplo 7
Sal citrato de 11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Se disolvió el Ejemplo No. 2 (201 mg) en 30 ml de éter. A ésta solución clara se añadió una solución de ácido cítrico (134 mg, disueltos en 30 ml de éter + 5 ml de metanol). Inmediatamente se separó un precipitado blanco, el cual fue filtrado, lavado con éter y secado. Rango de fusión (°C): 178-180.
Ejemplo 8
2-Bromo-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo 2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Rango de fusión (°C): 118-121; Espectro IR (cm^{-1}): 2.942, 2.759, 1.718, 1.444, 882, 761; Masa (m/z): 369 (M+H)^{+}, 371 (M+3)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta ppm): 2,36 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 7,29-7,77 (7H, m).
Ejemplo 9
2-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Espectro IR (cm^{-1}): 2.925, 2.765, 1.723, 1.446, 1.381, 758, 700; Masa (m/z): 325 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,32 (6H, s), 2,54-2,62 (2H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 7,27-7,73 (7H, m).
Ejemplo 10
4-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Espectro IR (cm^{-1}): 2.942, 2.779, 1.746, 1.417, 1.343, 782, 700; Masa (m/z): 325 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,90 (6H, s), 3,27-3,31 (2H, m), 3,52-3,57 (2H, m), 7,07-8,09 (7H, m).
Ejemplo 11
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Rango de fusión (°C): 116-128; Espectro IR (cm^{-1}): 2.941, 2.761, 1.714, 1.611, 1.468; Masa (m/z): 305 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta ppm): 2,39 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,57-2,76 (2H, m), 2,99-3,07 (2H, m), 7,07-7,67 (7H, m).
\newpage
Ejemplo 12
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-metoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Espectro IR (cm^{-1}): 2.941, 2.773, 1.466, 1.371, 1.237; Masa (m/z): 321
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,39 (6H, s), 2,60-2,68 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,84-7,66 (7H, m).
Ejemplo 13
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-metoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Espectro IR (cm^{-1}): 2.941, 2.773, 1.728, 1.466, 1.230; Masa (m/z): 321
(M+H)^{+}.
Ejemplo 14
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-trifluorometilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 359 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-etilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 319 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2,4-difluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 327 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17
2,4-Dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 359 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18
3,4-Dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 359 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19
1,2,4-Tricloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z):393 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2,4-dimetilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Rango de fusión (°C): 100-102; Espectro IR (cm^{-1}): 2.942, 2.758, 1.721, 1.449, 1.242; Masa (m/z): 319 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,36 (3H, s), 2,38 (6H, s). 2,61-2,65 (2H, m). 2,84 (3H, m), 2,97-3,00 (2H, s), 6,87-7,75 (6H, m).
\newpage
Ejemplo 21
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-3,4-dimetilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Rango de fusión (°C): 119-121; Espectro IR (cm^{-1}): 2.941, 2.762, 1.719, 1.305; Masa (m/z): 319 (M+H); ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,35 (3H, s), 2,38-2,40 (6H, s), 2,61-2,65 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,98-3,06 (2H, s), 6,98-7,76 (6H, m).
Ejemplo 22
1-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 339 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23
3-Cloro-1-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol 6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 339 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24
11-[(2-N,N-Dimetilamino)propil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Masa (m/z): 305 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25
2-Bromo-11-[(2-morfolin-1-il)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Rango de fusión (°C): 148-151; Espectro IR (cm^{-1}): 2.956, 2.806, 1.733, 1.438, 1.360; Masa (m/z): 411 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,56-2,63 (4H. t), 2,63-2,71 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,74-3,78 (4H, t), 7,31-7,79 (7H, m).
Ejemplo 26
2-Bromo-11-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado arriba mencionado. Rango de fusión (°C): 146-150; Espectro IR (cm^{-1}): 2.940, 2.790, 1.725, 1.440, 1.357, 801, 703; Masa (m/z): 424 (M+H); ^{1}H RMN (\delta ppm): 2,28-2,32 (3H, t), 2,52-2,75 (10H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 7,30-7,78 (7H, m).

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula general (I)
9
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, grupos substituidos ó no substituídos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), ciclo alcoxi (C_{3}-C_{7}), arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, ácidos sulfónicos y sus derivados.
R_{13} y R_{14} pueden ser pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, grupos substituidos ó no substituidos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 6 ó 7 miembros, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido, y puede tener bien sea uno ó dos ó tres enlaces dobles ó "heteroátomos adicionales", como se definió arriba.
"n" es 1
2.Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, el cual es seleccionado de entre el grupo que consiste de:
11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-uno cloruro;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona sal del ácido málico;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona D, L-sal del ácido D, L málico;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona sal oxalato;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona sal citrato;
11-[(2-N-cidopropil-N-metilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N-ciclopropilaminoetil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Bromo-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
4-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-trifluorometilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-4-etilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2,4-difluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2,4-Dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3,4-Dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
1, 2, 4-Tricloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-2,4-dimetilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)etil]-3,4-dimetilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
1-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
11-[(2-N,N-Dimetilamino)propil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metil-N-acetilamino)etil]-4-metilisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-metoxiisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-sulfoamidoisoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
3-lodo-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-metoxiisoindolo [2,1-a]indol-6-ona;
2-Bromo-11-[(2-morfolin-1-il)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
2-Bromo-11-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
y sus esteroisómeros, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. Una mezcla farmacéutica que contiene bien sea un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyentes, excipientes ó solvatos junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus esteroisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables ó solvatos.
4. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, supositorio, jarabe, solución, suspensión ó inyectable, administrados como una dosis sencilla ó como unidades multidosis.
5. Uso de un compuesto de la fórmula general (I), como se definió en la Reivindicación 1, ó una mezcla farmacéutica como se definió en la Reivindicación 3 para preparar medicamentos.
6. Uso de un compuesto de la fórmula general (I), como se definió en la Reivindicación 1, ó una mezcla farmacéutica como se definió en la Reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición donde se desea una modulación de la actividad de 5-HT.
7. Uso de un compuesto como se reivindicó en la Reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas para las cuales se indique una acción selectiva sobre receptores de 5-HT.
8. Uso de un compuesto como se reivindicó en la Reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas tales como ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos, desórdenes compulsivo-obsesivos, migraña, desórdenes de la memoria cognitiva, HDAD (Síndrome de Hiperactividad/Desorden de Atención Deficiente), desórdenes de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manías, esquizofrenia, desórdenes esquizofreniformes, retiro del abuso de drogas, ataques de pánico, desórdenes del sueño y también desórdenes asociados con trauma espinal y/o daño de la cabeza.
9. Uso de un compuesto como se reivindicó en la Reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del perjuicio cognitivo suave y otros desórdenes neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y espasmo de Huntington.
10. Uso de un compuesto como se reivindicó en la Reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de ciertos desórdenes gastrointestinales (GI) tales como síndrome del colon irritable (SCI) ó emesis inducida por la quimioterapia.
11. Uso de un compuesto como se reivindicó en la Reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.
12. El uso de un compuesto radiomarcado, como el reivindicado en la Reivindicación 1, como una herramienta de diagnóstico para modular la función receptora de 5-HT.
13. El uso de un compuesto como el reivindicado en las Reivindicaciones 5-12 en combinación con un inhibidor de re-absorción de 5-HT y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus esteroisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), como se definió en la Reivindicación 1, que comprende cualquiera de las siguientes rutas
Ruta i): ciclización de un compuesto de la fórmula (II) dada abajo
10
Donde X es un halógeno tal como cloro, bromo ó yodo. R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n" donde todos los símbolos son como se definió arriba, usando un derivado Pd(0) ó Pd (II) como un catalizador.
Ruta ii: Haciendo reaccionar un compuesto (III) dado abajo
11 
\newpage
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} y "n" son como se definió arriba, con un agente alquilante adecuado tal como R_{13}X ó R_{14}X ó X R_{13} R_{14}X en pasos sucesivos ó en un paso, donde X es un buen grupo saliente tal como un halógeno ó un hidroxilo;
Ruta iii) Haciendo reaccionar un compuesto (IV) dado abajo
12
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definió arriba, con formaldehído y un compuesto de la fórmula (V) dado abajo
(V)NHR_{13}R_{14}
Donde R_{13} y R_{14} son como se definió arriba
Ruta iv) Reduciendo bien sea química ó catalíticamente compuestos que contienen grupo(s) -C(=O) en la cadena lateral hasta el compuesto correspondiente -C(H, OH) ó -C(H, H).
16. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 19, que incluye la ejecución de uno ó más de los siguientes pasos opcionales: i) Remoción de cualquier grupo protector, ii) Resolución de la mezcla racémica hasta los enantiómeros puros, por los métodos conocidos; y iii) preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) y/o iv) preparación de una prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Nuevos intermediarios definidos de la fórmula general (IV)
13
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} pueden ser iguales ó diferentes y cada uno representa de modo independiente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, grupos substituidos ó no substituídos tales como alquilo (C_{1}-C_{3}) lineales ó ramificados, (C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, (C_{1}-C_{3}) alcoxi, cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, ácidos sulfónicos y sus derivados.
18. Un proceso suministrado para la preparación de nuevos intermediarios de la fórmula general (IV), que incluye la ciclización de compuestos de la fórmula (VIII)
14
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definió arriba; X es halógeno tal como cloro, bromo ó yodo, usando un derivado Pd(0) ó Pd (II) como un catalizador.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2552106C (en) * 2004-01-02 2011-10-11 Suven Life Sciences Limited Novel indeno[2,1a]indenes and isoindol[2,1-a]indoles
CN114025750A (zh) * 2019-03-07 2022-02-08 阿伯门蒂斯有限责任公司 包含神经可塑性作用物质的以非迷幻/致幻觉剂量和制剂给药的组合物和使用方法
KR20220131520A (ko) 2019-12-26 2022-09-28 길가메쉬 파마슈티컬스, 인코포레이티드 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
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CN114249681A (zh) * 2021-11-22 2022-03-29 宁波大学 一种7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA815541B (en) 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders
KR940007001A (ko) 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
FR2821843B1 (fr) * 2001-03-12 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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