ES2275759T3 - USEFUL BIFENYL CARBOXAMIDS AS HYPOLIPEMIATING AGENTS. - Google Patents

Abstract

Compuesto de **fórmula**, los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que: p1, p2, y p3 son números enteros cada uno independientemente desde 1 hasta 3; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, (alquil C1-4)oxilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, (alquil C1-4)tio o polihaloalquilo C1-6, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, (alquil C1-4)oxilo, halógeno o trifluorometilo.Composed of ** formula **, the N-oxides, pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereochemically isomeric forms thereof, wherein: p1, p2, and p3 are whole numbers each independently from 1 to 3; each R1 is independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl, (C1-4 alkyl) oxyl, halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, (C1-4 alkyl) thio or C1-6 polyhaloalkyl, amino, (C1- alkyl 4) amino and di (C1-4 alkyl) amino; each R2 is independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl, (C1-4 alkyl) oxyl, halogen or trifluoromethyl.

Description

Bifenilcarboxamidas útiles como agentes hipolipemiantes.Biphenylcarboxamides useful as agents lipid lowering

La presente invención se refiere a compuestos de bifenilcarboxamida que tienen actividad de inhibición de la apolipoproteína B y actividad hipolipemiante concominante. La invención se refiere además a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia, la obesidad y la diabetes de tipo II.The present invention relates to compounds of biphenylcarboxamide that have activity of inhibition of apolipoprotein B and concominant lipid lowering activity. The invention further relates to methods for preparing such compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as well as the use of said compounds as a medicament for the treatment of hyperlipidemia, obesity and diabetes Type II

La obesidad es la causa de miles de problemas serios de salud como la aparición en adultos de la diabetes y las enfermedades cardiacas. Además, la pérdida de peso está siendo una obsesión entre una porcentaje en aumento de la población humana.Obesity is the cause of thousands of problems serious health problems such as the appearance in adults of diabetes and heart diseases. In addition, weight loss is being a obsession between a rising percentage of the population human

Ahora se reconoce ampliamente la relación causal entre la hipercolesteremia, particularmente la que se asocia con concentraciones en plasma elevadas de lipoproteínas de baja densidad (denominadas a continuación en el presente documento como LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (denominas a continuación en el presente documento como VLDL), y la aterosclerosis prematura y/o la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, actualmente están disponibles un número limitado de fármacos para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los fármacos que se utilizaron anteriormente para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina y colestipol, derivados del ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozilo, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-Coenzima A reductasa. La inconveniencia de la administración (una forma granular para dispersase en agua o zumo de naranja) y los efectos secundarios principales (molestia gastro-intestinal y estreñimiento) de las resinas secuestrantes de ácido biliar constituyen las principales desventajas. Los derivados del ácido fíbrico inducen una disminución moderada (del 5 al 25%) de colesterol LDL (excepto en pacientes hipertrigliceridémicos en los que los niveles inicialmente bajos tienden a aumentar) y, aunque normalmente se toleran bien, se ven afectados por efectos secundarios que incluyen la potenciación de warfarina, prurito, fatiga, dolor de cabeza, insomnio, miopatía reversible dolorosa y anquilosamiento en grupos grandes de músculos, impotencia y función renal afectada. El ácido nicotínico es un agente hipolipemiante potente dando como resultado una disminución del 15 al 40% del colesterol LDL (e incluso del 45 al 60% cuando se combina con una resina secuestrante del ácido biliar) pero con una alta incidencia de efectos secundarios problemáticos relacionados con la acción vasodilatadora asociada al fármaco, tales como dolor de cabeza, sofoco, palpitaciones, taquicardia y sincope ocasional, así como otros efectos secundarios tales como molestia gastro-intestinal, hiperucemia y empeoramiento de la tolerancia a la glucosa. Entre la familia de los inhibidores de HMG-Coenzima A reductasa, lovastatina y simvastatina son ambos profármacos inactivos que contienen un anillo de lactona que se hidroliza en el hígado para formar el derivado hidroxiácido activo correspondiente. Induciendo una reducción del colesterol LDL del 35 al 45%, generalmente se toleran bien con una baja incidencia de efectos secundarios menores. Sin embargo, todavía existe una necesidad de nuevos agentes hipolipemiantes con eficacia mejorada y/o actuando por medio de otros mecanismos que los fármacos mencionados
anteriormente.The causal relationship between hypercholesterolemia is now widely recognized, particularly that associated with high plasma concentrations of low density lipoproteins (hereinafter referred to as LDL) and very low density lipoproteins (hereinafter referred to herein as document like VLDL), and premature atherosclerosis and / or cardiovascular disease. However, a limited number of drugs are currently available for the treatment of hyperlipidemia. Drugs that were previously used for the treatment of hyperlipidemia include bile acid sequestering resins such as cholestyramine and colestipol, derivatives of fibric acid such as bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, ciprofibrate and gemfibrozil, nicotinic acid and cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-Coenzyme A reductase inhibitors. The inconvenience of administration (a granular form to disperse in water or orange juice) and the main side effects (gastro-intestinal discomfort and constipation) of bile acid sequestering resins are the main disadvantages. Derivatives of fibric acid induce a moderate decrease (from 5 to 25%) of LDL cholesterol (except in hypertriglyceridemic patients in whom initially low levels tend to increase) and, although normally well tolerated, are affected by side effects that they include the potentiation of warfarin, pruritus, fatigue, headache, insomnia, reversible painful myopathy and ankylosing in large groups of muscles, impotence and affected renal function. Nicotinic acid is a potent lipid lowering agent resulting in a 15 to 40% decrease in LDL cholesterol (and even 45 to 60% when combined with a bile acid sequestering resin) but with a high incidence of related problematic side effects with the vasodilator action associated with the drug, such as headache, suffocation, palpitations, tachycardia and occasional syncope, as well as other side effects such as gastro-intestinal discomfort, hyperukemia and worsening glucose tolerance. Among the family of HMG-Coenzyme A reductase inhibitors, lovastatin and simvastatin are both inactive prodrugs that contain a lactone ring that hydrolyzes in the liver to form the corresponding active hydroxy acid derivative. Inducing a reduction in LDL cholesterol from 35 to 45%, they are generally well tolerated with a low incidence of minor side effects. However, there is still a need for new lipid lowering agents with improved efficacy and / or acting through mechanisms other than the drugs mentioned.
previously.

Las lipoproteínas plasmáticas son complejos solubles en agua de alto peso molecular formadas a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Se han definido según sus densidades (tal como se mide por ultracentrifugación) cinco clases principales de lipoproteínas que se diferencian en el porcentaje de lípidos y en el tipo de apolipoproteína, teniendo todos su origen en el hígado y/o en el intestino. Incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (denominadas a continuación en el presente documento como IDL), lipoproteínas de alta densidad (denominadas a continuación en el presente documento como HDL) y quilomicrones. Se han identificado diez apolipoproteínas plasmáticas humanas principales. VLDL, que se excreta por el hígado y contiene apolipoproteína B (denominada a continuación en el presente documento como Apo-B), experimenta la degradación a LDL que transporta del 60 al 70% del colesterol sérico total. La Apo-B es también el componente proteico principal de LDL. El aumento del colesterol LDL en suero, debido a la sobresíntesis o disminución del metabolismo, está relacionado causalmente con la aterosclerosis. Por el contrario, las lipoproteínas de alta densidad (denominadas a continuación en el presente documento como HDL), que contienen la apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están inversamente correlacionadas con el riesgo de una enfermedad cardiaca coronaria. La razón HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluar el potencial aterogénico de un perfil lipídico plasmático de un individuo.Plasma lipoproteins are complex Water soluble high molecular weight formed from lipids (cholesterol, triglycerides, phospholipids) and apolipoproteins. They have defined according to its densities (as measured by ultracentrifugation) five main classes of lipoproteins that they differ in the percentage of lipids and in the type of apolipoprotein, all having their origin in the liver and / or in the intestine. They include LDL, VLDL, intermediate density lipoproteins (hereinafter referred to as IDL), high density lipoproteins (referred to below in the present document as HDL) and chylomicrons. They have been identified ten main human plasma apolipoproteins. VLDL, which is excreted by the liver and contains apolipoprotein B (called a continued in this document as Apo-B), experience degradation to LDL that carries 60 to 70% of the total serum cholesterol Apo-B is also the main protein component of LDL. The increase in LDL cholesterol in serum, due to over-synthesis or decreased metabolism, It is causally related to atherosclerosis. For him on the contrary, high density lipoproteins (referred to as hereinafter as HDL), which contain the apolipoprotein A1, have a protective effect and are inversely correlated with the risk of coronary heart disease. The HDL / LDL ratio is therefore a convenient method of assessing the atherogenic potential of a plasma lipid profile of a individual.

Las dos isoformas de apoliproteína (apo) B, apo B-48 y apo B-100, son proteínas importantes en el metabolismo de lipoproteínas humano. La apo B-48, denominada así porque parece ser aproximadamente el 48% del tamaño de apo B-100 en geles de dodecil sulfato de sodio - poliacrilamida, se sintetiza por el intestino humano. La apo B-48 es necesaria para el montaje de los quilomicrones y por tanto tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas alimenticias. La apo B-100, que se produce en el hígado humano, se requiere para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente 2/3 del colesterol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. La apo B-100 es prácticamente el único componente proteico de LDL. Las concentraciones elevadas de apo B-100 y colesterol LDL en plasma se reconocen como factores de riesgo para el desarrollo de la arteriopatía coronaria ateroesclerótica.The two isoforms of apoliprotein (apo) B, apo B-48 and apo B-100, are proteins important in the metabolism of human lipoproteins. The apo B-48, named that way because it seems to be approximately 48% of the size of apo B-100 in sodium dodecyl sulfate - polyacrylamide gels, is synthesized by the human intestine Apo B-48 is necessary for the chylomicron assembly and therefore has a role mandatory in the intestinal absorption of dietary fats. Apo B-100, which is produced in the human liver, is required for the synthesis and secretion of VLDL. LDL, which they contain about 2/3 of the cholesterol in human plasma, they are metabolic products of VLDL. The apo B-100 is virtually the only protein component of LDL. The high concentrations of apo B-100 and cholesterol Plasma LDLs are recognized as risk factors for development of atherosclerotic coronary artery disease.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas puede dar como resultado la hiperlipidemia. Pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios o secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son la diabetes mellitus, el abuso del alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. También se han clasificado las hiperlipidemias primarias en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.A large number of genetic diseases and acquired can result in hyperlipidemia. They can be classified into primary or secondary hyperlipidemic states. The most common causes of secondary hyperlipidemias are the diabetes mellitus, alcohol abuse, drugs, hypothyroidism, chronic renal failure, nephrotic syndrome, cholestasis and bulimia. Primary hyperlipidemias have also been classified in common hypercholesterolemia, familial combined hyperlipidemia, familial hypercholesterolemia, residual hyperlipidemia, syndrome chylomicronemia and familial hypertriglyceridemia.

Se conoce que la proteína de transferencia de triglicérido microsomal (denominada a continuación en el presente documento como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos y éster de colesterol con preferencia a los fosfolípidos tales como fosfatidilcolina. Se demostró por D. Sharp y otros, Nature (1993) 365:65, que el defecto que origina una betalipoproteinemia está en el gen de MTP. Esto indica que la MTP se requiere para la síntesis de lipoproteínas que contienen Apo B tales como VLDL, el precursor de LDL. Por tanto sigue que un inhibidor de MTP inhibiría la síntesis de VLDL y LDL, disminuyendo de ese modo los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en seres humanos. Se han notificado los inhibidores de MTP en la solicitud de patente canadiense nº 2.091.102 y en el documento WO 96/26205. Los inhibidores de MTP que pertenecen a la clase de las poliarilcarboxamidas también se han notificado en la patente de los EE.UU. nº 5.760.246 así como en los documentos WO-96/40640 y WO-98/27979. El documento US-5.968.950 describe el clorhidrato de ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico-[2-(2-acetilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-amida como un inhibidor de MTP/secreción de Apo B. El documento US-5.827.875 describe fluorenos sustituidos con pirrolidinilo como inhibidores de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal. El documento US-5.965.577 describe inhibidores heterocílicos de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal. El documento WO-00/32582 describe derivados de benzamida y sus usos como inhibidores de la secreción de apoB-100 y el documento WO-98/23593 describe las ácido 4'-(trifluorometil)bifenil-2-carboxílico-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-amidas inhibidoras de MTP/secreción de apoB que son útiles en el tratamiento de estados tales como aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia y similares.It is known that the microsomal triglyceride transfer protein (hereinafter referred to as MTP) catalyzes the transport of triglycerides and cholesterol ester in preference to phospholipids such as phosphatidylcholine. It was demonstrated by D. Sharp et al., Nature (1993) 365: 65, that the defect that causes a betalipoproteinemia is in the MTP gene. This indicates that MTP is required for the synthesis of lipoproteins containing Apo B such as VLDL, the precursor to LDL. Therefore it follows that an MTP inhibitor would inhibit the synthesis of VLDL and LDL, thereby lowering the levels of VLDL, LDL, cholesterol and triglycerides in humans. MTP inhibitors have been reported in Canadian Patent Application No. 2,091,102 and in WO 96/26205. MTP inhibitors that belong to the polyarylcarboxamide class have also been reported in US Pat. No. 5,760,246 as well as in WO-96/40640 and WO-98/27979. US 5,968,950 describes 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-acetylaminoethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide hydrochloride as an inhibitor of MTP / Apo B secretion. US-5,827,875 describes pyrrolidinyl substituted fluorenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein. US 5,965,577 describes heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein. WO-00/32582 describes benzamide derivatives and their uses as inhibitors of apoB-100 secretion and WO-98/23593 describes 4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-2-carboxylic acid-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amides inhibiting MTP / apoB secretion that are useful in the treatment of conditions such as atherosclerosis, pancreatitis, obesity, hypercholesterolemia and the like.

Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado para los pacientes que padecen de obesidad o aterosclerosis, especialmente aterosclerosis coronaria y más generalmente de trastornos que están relacionados con la aterosclerosis, tales como enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular cerebral. Otro objetivo de la presente invención es ocasionar la regresión de la aterosclerosis e inhibir sus consecuencias clínicas, particularmente la morbilidad y la mortalidad.One of the objectives of the present invention is provide improved treatment for patients who suffer of obesity or atherosclerosis, especially coronary atherosclerosis and more generally of disorders that are related to atherosclerosis, such as ischemic heart disease, disease peripheral vascular and cerebral vascular disease. Other objective of the present invention is to cause regression of the atherosclerosis and inhibit its clinical consequences, particularly Morbidity and mortality.

La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que una clase de compuestos de bifenilcarboxamida novedosos están actuando como inhibidores de MTP selectivos, es decir, pueden bloquear MTP selectivamente en el nivel de la pared intestinal en mamíferos, y por tanto es un candidato prometedor como un medicamento, concretamente para el tratamiento de la hiperlipidemia. Adicionalmente la presente invención proporciona varios métodos para preparar tales compuestos de bifenilcarboxamida, así como composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos. Además, la invención proporciona un cierto número de compuestos novedosos que son productos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de bifenilcarboxamida terapéuticamente activos, así como los métodos para preparar tales productos intermedios. Finalmente, la invención proporciona un método de tratamiento de un estado seleccionado de aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes de tipo II, que comprende administrar un compuesto de bifenilcarboxamida terapéuticamente activo a un mamífero.The present invention is based on the unexpected discovery that a class of compounds of Novel biphenylcarboxamide are acting as MTP inhibitors selective, that is, they can selectively block MTP in the level of the intestinal wall in mammals, and therefore is a promising candidate as a medicine, specifically for the Hyperlipidemia treatment. Additionally this invention provides several methods for preparing such compounds of biphenylcarboxamide, as well as pharmaceutical compositions that They include such compounds. In addition, the invention provides a a number of novel compounds that are intermediate products useful for the preparation of biphenylcarboxamide compounds therapeutically active, as well as the methods to prepare such Intermediate products. Finally, the invention provides a method of treatment of a selected state of atherosclerosis, pancreatitis, obesity, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, diabetes and type II diabetes, which includes administer a therapeutically biphenylcarboxamide compound Active to a mammal.

La presente invención se refiere a una familia de compuestos de bifenilcarboxamida novedosos de fórmula (I)The present invention relates to a family of novel biphenylcarboxamide compounds of formula (I)

1one

los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los que:N-oxides, addition salts of pharmaceutically acceptable acid and forms stereochemically isomeric thereof, in the that:

p^{1}, p^{2}, y p^{3} son números enteros cada uno independientemente de desde 1 hasta 3;p1, p2, and p3 are integers each independently from 1 to 3;

cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})oxilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})tio o polihaloalquilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-4})amino y di(alquil C_{1-4})amino;each R1 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, (alkyl C 1-4) oxyl, halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, (C 1-4 alkyl) thio or C 1-6 polyhaloalkyl, amino, (alkyl C 1-4) amino and di (alkyl C 1-4) amino;

cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})oxilo, halógeno o trifluorometilo;each R2 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, (alkyl C 1-4) oxyl, halogen or trifluoromethyl;

R^{3} es hidrógeno de alquilo C_{1-4};R 3 is alkyl hydrogen C 1-4;

Cada R^{4} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})oxilo, halógeno o trifluorometilo;Each R 4 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, (alkyl C 1-4) oxyl, halogen or trifluoromethyl;

Z es un radical bivalente de fórmulaZ is a bivalent radical of formula

22

en el que n es un número entero de desde 2 hasta 4 y el resto -(CH_{2})n- en el radical (a-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C_{1-4}; m y m' son números enteros de desde 1 hasta 3; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo; X^{1} y X^{2} se seleccionan cada uno independientemente de CH, N o un átomo de carbono de hibridación sp^{2} y en el radical (a-1) al menos uno de X^{1} o X^{2} es N;in which n is an integer of from 2 to 4 and the rest - (CH2) n- in the radical (a-1) may be optionally substituted with one or two C 1-4 alkyl; m and m 'are whole numbers from 1 to 3; R 5 and R 6 are each selected independently of hydrogen, C 1-6 alkyl or aryl; X 1 and X 2 are each independently selected of CH, N or a sp 2 hybridization carbon atom and in the radical (a-1) at least one of X 1 or X 2 is N;

A es alcanodiilo C_{1-6} sustituido con uno grupo arilo;A is C 1-6 alkanediyl substituted with one aryl group;

B representa hidrógeno, alquilo C_{1-10}; arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alcoxi C_{1-10})carbonilo, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo; aril(alquilo C_{1-10}), heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo C_{3-10}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquenilo C_{3-6}; alquinilo C_{3-6}; NR^{7}R^{8}; o OR^{9};B represents hydrogen, alkyl C 1-10; aryl or heteroaryl each optionally substituted with a selected halogen group, cyano, nitro, (C 1-4 alkyl) oxyl, amino, (C 1-10 alkyl) amino, di (alkyl C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkoxy C 1-10) carbonyl, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl; aryl (C 1-10 alkyl), heteroaryl (C 1-10 alkyl), cycloalkyl C 3-10; polyhaloalkyl C 1-6; C 3-6 alkenyl; C 3-6 alkynyl; NR 7 R 8; or OR 9;

en el que R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}; arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, (alquil C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo; aril(alquilo C_{1-10}), heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo C_{3-10}; poli(cicloalquilo C_{7-10}), polihaloalquilo C_{1-6}; alquenilo C_{3-8}; alquinilo C_{3-8}, benzo-cicloalquilo C_{5-8} fusionado y en el R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical heterocílico saturado que tiene desde 4 hasta 8 átomos de carbono; yin which R 7 and R 8 each represent independently hydrogen, C 1-10 alkyl; aryl or heteroaryl each optionally substituted with a group selected from halogen, cyano, (alkyl C 1-4) oxyl, amino, (alkyl C 1-10) amino, di (alkyl) C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl; aryl (C 1-10 alkyl), heteroaryl (C 1-10 alkyl), cycloalkyl C 3-10; poly (cycloalkyl C 7-10), polyhaloalkyl C 1-6; C 3-8 alkenyl; C 3-8 alkynyl, C 5-8 benzocycloalkyl fused and in the R 7 and R 8 taken together with the atom of nitrogen to which they are attached can form a heterocyclic radical saturated having from 4 to 8 carbon atoms; Y

en el que R^{9} representa alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo; aril(alquilo C_{1-10}); heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo C_{3-10}; poli(cicloalquilo C_{7-10}); polihaloalquilo C_{1-6}; alquenilo C_{3-8}; alquinilo C_{3-8}, o benzo-cicloalquilo C_{5-8} fusionado.in which R 9 represents alkyl C 1-10, aryl or heteroaryl each optionally substituted with a selected halogen group, cyano, nitro, (C 1-4 alkyl) oxyl, amino, (C 1-10 alkyl) amino, di (alkyl C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl; aryl (C 1-10 alkyl); heteroaryl (C 1-10 alkyl), cycloalkyl C 3-10; poly (cycloalkyl) C 7-10); polyhaloalkyl C 1-6; C 3-8 alkenyl; C 3-8 alkynyl, or C 5-8 benzocycloalkyl merged

A menos que se indique lo contrario, tal como se usa en las definiciones anteriores y a continuación:Unless otherwise indicated, as use in the definitions above and below:

- halógeno es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo;- Halogen is generic of fluorine, chlorine, bromine and iodine;

- alquilo C_{1-4} define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 1,1-diemtiletilo y similares;- C 1-4 alkyl defines saturated straight or branched chain hydrocarbon radicals having from 1 to 4 carbon atoms such as by example, methyl, ethyl, propyl, n-butyl, 1-methyl ethyl, 2-methylpropyl, 1,1-diethyl ethyl and the like;

- alquilo C_{1-6} se concibe para incluir alquilo C_{1-4} (tal como se definió anteriormente en el presente documento) y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo, 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y similares;- C 1-6 alkyl is conceived to include C 1-4 alkyl (as defined earlier in this document) and the higher counterparts thereof that have 5 or 6 carbon atoms, such as by example, 2-methylbutyl, n-pentyl, dimethylpropyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl and Similar;

- alquilo C_{1-10} se concibe para incluir alquilo C_{1-6} (tal como se definió anteriormente en el presente documento) y los homólogos superiores del mismo que tienen desde 7 hasta 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo, heptilo, etilhexilo, octilo, decilo y similares.- C 1-10 alkyl is conceived to include C 1-6 alkyl (as defined earlier in this document) and the higher counterparts thereof that have from 7 to 10 carbon atoms, such as for example, heptyl, ethylhexyl, octyl, decyl and the like.

- polihaloalquilo C_{1-6} se define como alquilo C_{1-6} polihalosustituido, en particular alquilo C_{1-6} (tal como se definió anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 13 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo y similares;- C 1-6 polyhaloalkyl is defined as C 1-6 alkyl polyhalosubstituted, in particular C 1-6 alkyl (as defined earlier in this document) replaced with from 2 to 13 halogen atoms such as difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, octafluoropentyl and the like;

- arilo se define como grupos mono y poliaromáticos tales como fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alcoxi C_{1-10})carbonilo, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo;- aryl is defined as mono groups and polyaromatics such as phenyl optionally substituted with a selected group of halogen, cyano, nitro, (alkyl C 1-4) oxyl, amino, (alkyl C 1-10) amino, di (alkyl) C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkoxy C 1-10) carbonyl, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl;

- heteroarilo se define como grupos mono y poliheteroaromáticos tales como aquéllos que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, en particular, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo y similares, incluyendo todas las formas isoméricas posibles de los mismos, y opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alcoxi C_{1-10})carbonilo, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo;- heteroaryl is defined as mono groups and polyheteroaromatic such as those that include one or more selected heteroatoms of nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus, in particular, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl and the like, including all possible isomeric forms thereof, and optionally substituted with a selected halogen group, cyano, nitro, (C 1-4 alkyl) oxyl, amino,  (C 1-10 alkyl) amino, di (alkyl C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkoxy C 1-10) carbonyl, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl;

- alquenilo C_{3-6} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono tales como por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo y similares;- C 3-6 alkenyl defines linear and branched chain hydrocarbon radicals that they contain a double bond and they have from 3 to 6 atoms of carbon such as, for example, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 2-hexenyl and Similar;

- alquinilo C_{3-6} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace triple y tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono tales como por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo y similares;- C 3-6 alkynyl defines linear and branched chain hydrocarbon radicals that they contain a triple bond and have from 3 to 6 atoms of carbon such as, for example, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 3-methyl-2-butynyl, 3-hexinyl, 2-hexinyl and Similar;

- cicloalquenilo C_{4-8} define radicales de hidrocarburos cíclicos que contienen un enlace doble y que tienen desde 4 hasta 8 átomos de carbono tales como por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares;- C 4-8 cycloalkenyl defines cyclic hydrocarbon radicals that contain a bond double and having from 4 to 8 carbon atoms such as by example, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like;

- benzocicloalquilo C_{5-8} fusionado define radicales tales como, por ejemplo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, fluorenilo y similares;- C 5-8 benzocycloalkyl merged defines radicals such as, for example, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, fluorenyl and Similar;

- policicloalquilo C_{7-10} define radicales que tienen desde 7 hasta 10 átomos de carbono tales como por ejemplo, norbornilo;- C 7-10 polycycloalkyl defines radicals having from 7 to 10 carbon atoms such such as norbornyl;

- (alquil C_{1-6})amino define radicales amino primarios que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino y similares;- (C 1-6 alkyl) amino defines primary amino radicals having from 1 to 6 atoms carbon such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino and Similar;

- di(alquil C_{1-6})amino define radicales amino secundarios que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-metil-N'-etilamino, N-etil-N'-propilamino y similares;- say (alkyl C 1-6) amino defines amino radicals secondary that have from 1 to 6 carbon atoms such as for example, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, N-methyl-N'-ethylamino, N-ethyl-N'-propylamino and the like;

- (alquil C_{1-6})tio define un grupo alquilo C_{1-6} unido a un átomo de azufre, tal como por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y similares;- (C 1-6 alkyl) uncle defines a C 1-6 alkyl group attached to an atom of sulfur, such as, for example, methyl, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio and the like;

- acilo C_{1-6} define un grupo alquilo C_{1-6} unido a un grupo carbonilo tal como por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y similares.- C 1-6 acyl defines a C 1-6 alkyl group attached to a carbonyl group such as for example acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and Similar.

Ejemplos del radical bivalente Z en el que uno de X^{1} o X^{2} representa un átomo de carbono de hibridación sp^{2}, son:Examples of the bivalent radical Z in which one of X 1 or X 2 represents a hybridization carbon atom sp2, are:

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Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento se conciben para comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxico terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico (es decir, ácido etanodioico), ácido malónico, ácido succínico (es decir, ácido butanodioico), ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácidos similares.Acid addition salts pharmaceutically acceptable as mentioned above herein document are conceived to understand the forms of salt addition of therapeutically active non-toxic acids that can form compounds of formula (I). Acid addition salts Pharmaceutically acceptable can be obtained conveniently treating the base form with such appropriate acid. Acids suitable comprise, for example, inorganic acids such as hydro acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, acid sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and similar acids; or organic acids such as, for example, acetic acid, acid Propanoic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid (i.e. ethanedioic acid), malonic acid, acid succinic (i.e. butanedioic acid), maleic acid, acid fumaric, malic acid, tartaric acid, citric acid, acid methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, acid salicylic, p-aminosalicylic acid, pamoic acid and similar acids.

A la inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.Conversely said salt forms can develop by treatment with an appropriate basis in the form free base.

El término sal de adición tal como se utilizó anteriormente en el presente documento comprende además los solvatos que los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos pueden formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.The term addition salt as used earlier in this document it also includes solvates that the compounds of formula (I) as well as the salts of They can form themselves. Such solvates are for example hydrates, alcoholates and the like.

Las formas de N-óxidos de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse de maneras conocidas en la técnica, se conciben para comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que un átomo de nitrógeno se oxida para dar el N-óxido.The N-oxide forms of the compounds of formula (I), which can be prepared in known ways in the technique, are designed to understand those compounds of formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized to give the N-oxide

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utilizó anteriormente en el presente documento define todas las formas isoméricas posibles que pueden tener los compuestos de fórmula (I). A menos que se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien trans. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoisoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Lo mismo se aplica a los productos intermedios tal como se describe en el presente documento, utilizados para preparar los productos finales de fórmula (I).The term "stereochemically forms isomeric "as previously used herein document defines all possible isomeric forms that can have the compounds of formula (I). Unless indicated Otherwise, the chemical designation of the compounds indicates the mixture of all possible stereochemically isomeric forms, said mixtures containing all diastereomers and enantiomers of the basic molecular structure. More particularly, the centers Stereogenic can have the R or S configuration; the (partially) saturated cyclic radical substituents Bivalents can have either the cis or trans configuration. TO Unless otherwise mentioned or indicated, the designation Compound chemistry indicates the mixture of all forms possible stereoisomers, said mixtures containing all the diastereomers and enantiomers of the basic molecular structure. The same applies to intermediate products as described in This document, used to prepare the products end of formula (I).

Los términos cis y trans se utilizan en el presente documento según la nomenclatura del Chemical Abstracts y se refiere a la posición de los sustituyentes en un resto cíclico.The terms cis and trans are used in the present document according to the nomenclature of the Chemical Abstracts and refers to the position of the substituents in a remainder cyclic.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de bifenilcarboxamida de fórmula (I) y de los productos intermedios que se utilizan en sus preparaciones, puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos bien conocidos tal como por ejemplo, difracción de rayos X.The absolute stereochemical configuration of Biphenylcarboxamide compounds of formula (I) and products intermediates that are used in their preparations, can be determined easily by those skilled in the art using well methods known as for example, X-ray diffraction.

Además, algunos compuestos de bifenilcarboxamida de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios que se utilizan en sus preparaciones pueden mostrar polimorfismo. Esto debe entenderse que la presente invención engloba cualquier forma polimórfica que tenga propiedades útiles en el tratamiento de los estados indicados anteriormente en el presente documento.In addition, some biphenylcarboxamide compounds of formula (I) and some of the intermediate products that are used in their preparations can show polymorphism. This must It is understood that the present invention encompasses any form polymorphic that has useful properties in the treatment of states indicated earlier in this document.

Un grupo de compuestos de interés consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:A group of compounds of interest consists of those compounds of formula (I) in which one or more are applied of the following restrictions:

a) R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo;a) R1 is hydrogen or trifluoromethyl;

b) R^{2} es hidrógeno;b) R2 is hydrogen;

c) R^{3} es hidrógeno;c) R 3 is hydrogen;

d) R^{4} es hidrógeno;d) R 4 is hydrogen;

e) p^{1} es 1;e) p1 is 1;

f) p^{2} es 1;f) p 2 is 1;

g) p^{3} es 1;g) p3 is 1;

h) Z es un radical bivalente de fórmula (a-1) en el que X^{1} y X^{2} son cada uno nitrógeno;h) Z is a bivalent radical of formula (a-1) in which X 1 and X 2 are each nitrogen;

i) Z es un radical bivalente de fórmula (a-2) en el que X^{1} es nitrógeno y m y m' son el número entero 1;i) Z is a bivalent radical of formula (a-2) in which X1 is nitrogen and m and m 'are the integer 1;

j) Z es un radical bivalente de fórmula (a-2) en el que X^{1} es nitrógeno y m es el número entero 2 y m' es el número entero 1;j) Z is a bivalent radical of formula (a-2) in which X1 is nitrogen and m is the integer 2 and m 'is the integer 1;

k) Z es un radical bivalente de fórmula (a-3) en el que X^{1} es nitrógeno y m y m' son el número entero 1;k) Z is a bivalent radical of formula (a-3) in which X1 is nitrogen and m and m 'are the integer 1;

l) Z es un radical bivalente de fórmula (a-3) en el que X^{1} es nitrógeno y m es el número entero 2 y m' es el número entero 1;l) Z is a bivalent radical of formula (a-3) in which X1 is nitrogen and m is the integer 2 and m 'is the integer 1;

m) Z es el radical bivalente de fórmula (a-4), en el que m es el número entero 2 y m' es el número entero 1;m) Z is the bivalent radical of formula (a-4), in which m is the integer 2 and m 'is the integer 1;

n) R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;n) R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl;

o) El radical bivalente A es alcanodiilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, en particular A es un grupo metileno sustituido con fenilo;o) The bivalent radical A is alkanediyl C 1-6 substituted with an aryl group, in particular A is a phenyl substituted methylene group;

p) B es (alquil C_{1-4})oxilo, o (alquil C_{1-10})amino.p) B is (alkyl C 1-4) oxyl, or (alkyl C 1-10) amino.

Compuestos de más interés son aquellos compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-1), en el que X^{1} y X^{2} son cada uno nitrógeno, n es el número entero 2, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.Compounds of most interest are those compounds of formula (I), in which R 1 is hydrogen or trifluoromethyl; R 2, R 3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-1), in which X 1 and X 2 are each nitrogen, n is the integer 2, and R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl.

Otros compuestos de más interés son aquellos compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3) en el que X^{1} es nitrógeno, m y m' son el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.Other compounds of more interest are those compounds of formula (I), in which R 1 is hydrogen or trifluoromethyl; R 2, R 3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-2) or (a-3) in which X 1 is nitrogen, m and m 'are the integer 1, and R 5 and R 6 are each independently  hydrogen or methyl

Otros compuestos aún de más interés son aquellos compuestos, en los que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3) en el que X^{1} es nitrógeno, m es el número entero 2 y m' es el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.Other compounds of even more interest are those compounds, in which R 1 is hydrogen or trifluoromethyl; R 2, R 3 and R 4 are hydrogen; and Z is a radical bivalent of formula (a-2) or (a-3) where X 1 is nitrogen, m is the integer 2 and m 'is the integer 1, and R 5 and R 6 are each independently  hydrogen or methyl

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Otros compuestos todavía de más interés son aquellos compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-4), en el que m es el número entero 2 y m' es el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.Other compounds of even more interest are those compounds of formula (I), in which R 1 is hydrogen or trifluoromethyl; R 2, R 3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-4), in which m is the integer 2 and m 'is the integer 1, and R5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl.

Una ventaja de la presente invención es la facilidad con que pueden fabricarse los compuestos de fórmula (I) mediante un gran número de procedimientos diferentes. Algunos de estos procedimientos se describirán en detalle ahora, sin pretender proporcionar una lista exhaustiva de los métodos de preparación de dichos compuestos.An advantage of the present invention is the ease with which the compounds of formula (I) can be manufactured through a large number of different procedures. Some of these procedures will be described in detail now, without claiming provide a comprehensive list of preparation methods for said compounds.

Un primer procedimiento para preparar un compuesto de bifenilcarboxamida según esta invención es un procedimiento en el que un producto intermedio de fenilenamina que tiene la fórmula (II)A first procedure to prepare a Biphenylcarboxamide compound according to this invention is a procedure in which a phenylenamine intermediate that has the formula (II)

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en la que B, A, Z, y R^{4} son tal como se definieron en la fórmula (I), se hace reaccionar con un haluro o ácido bifenilcarboxílico que tiene la fórmula (III)in which B, A, Z, and R 4 are as defined in formula (I), it is reacted with a halide or biphenylcarboxylic acid having the formula (III)

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en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definieron en la fórmula (I) e Y^{1} se selecciona de hidroxilo y haluro, en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada, comprendiendo además opcionalmente dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. En el caso de que Y^{1} sea hidroxilo, puede ser conveniente activar el ácido bifenilcarboxílico de fórmula (III) añadiendo una cantidad eficaz de un promotor de reacción. Ejemplos no limitantes de tales promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados funcionales de los mismos. Para este tipo de procedimiento de acilación, se prefiere usar un disolvente aprótico polar tal como por ejemplo cloruro de metileno. Bases adecuadas para llevar a cabo este primer procedimiento incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, triisopropilamina y similares. Las temperaturas adecuadas para llevar a cabo el primer procedimiento de la invención normalmente oscilan desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 140ºC, dependiendo del disolvente particular utilizado y será lo más frecuente la temperatura de ebullición de dicho disolvente.wherein R 1 and R 2 are such as defined in formula (I) and Y1 is selected from hydroxyl and halide, in at least one solvent inert to the reaction and optionally in the presence of a suitable base, comprising further optionally said process converting a compound of formula (I) in an addition salt thereof, and / or prepare forms stereochemically isomeric thereof. In the case that Y1 be hydroxyl, it may be convenient to activate the acid biphenylcarboxylic of formula (III) by adding an effective amount of a reaction promoter. Non-limiting examples of such reaction promoters include carbonyldiimidazole, such diimides as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, and functional derivatives thereof. For this kind of acylation procedure, it is preferred to use an aprotic solvent polar such as methylene chloride. Bases suitable for carry out this first procedure include tertiary amines such as triethylamine, triisopropylamine and the like. The suitable temperatures to carry out the first procedure of the invention typically range from about 20 ° C up to about 140 ° C, depending on the particular solvent used and the boiling temperature of saying solvent

Un segundo procedimiento para preparar un compuesto de bifenilcarboxamida de la invención es un procedimiento en el que un producto intermedio que tiene la fórmula (IV)A second procedure to prepare a Biphenylcarboxamide compound of the invention is a process in which an intermediate product having the formula (IV)

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A y Z, son tal como se definieron en la fórmula (I) e Y^{2} se selecciona de halógeno e hidroxilo, se hace reaccionar con un producto intermedio (V) de fórmula B-H, en la que B es NR^{7}R^{8} o OR^{9} y R^{7}, R^{8} y R^{9} son tal como se definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo además opcionalmente dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. En el caso de que Y^{2} sea hidroxilo, puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (IV) añadiendo una cantidad eficaz de un promotor de reacción. Ejemplos no limitantes de tales promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados funcionales de los mismos. En caso de que se use un reactivo quiralmente puro de fórmula (V), puede realizarse una reacción rápida y libre de enantiomerización del producto intermedio de fórmula (IV) con dicho producto intermedio (V) en presencia además de una cantidad eficaz de un compuesto tal como hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, o un derivado funcional del mismo, tal como se describe por D. Hudson, J. Org. Chem (1988), 53:617. En caso de que Y^{2} sea hidroxilo y B sea OR^{9}, entonces la reacción de esterificación puede realizarse convenientemente en presencia de una cantidad eficaz de un ácido tal como ácido sulfúrico y similares.wherein R 1, R 2, R 3, R 4, A and Z, are as defined in formula (I) and Y 2 is selected of halogen and hydroxyl, is reacted with an intermediate (V) of formula BH, in which B is NR 7 R 8 or OR 9 and R 7, R 7 8 and R 9 are as defined in formula (I), in at least one solvent inert to the reaction and optionally in the presence of at least one suitable coupling reagent and / or a suitable base, further comprising said process optionally converting a compound of formula (I) into an addition salt thereof, and / or preparing stereochemically isomeric forms thereof. In case Y2 is hydroxyl, it may be convenient to activate the carboxylic acid of formula (IV) by adding an effective amount of a reaction promoter. Non-limiting examples of such reaction promoters include carbonyldiimidazole, diimides such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, and functional derivatives thereof. If a chirally pure reagent of formula (V) is used, a rapid and enantiomerization reaction of the intermediate product of formula (IV) with said intermediate product (V) can be carried out in the presence in addition to an effective amount of a compound such as hydroxybenzotriazole, benzotriazoliloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, tetrapyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, or a functional derivative thereof, as described by J. Hudson . Chem (1988), 53: 617. In case Y2 is hydroxyl and B is OR9, then the esterification reaction may conveniently be carried out in the presence of an effective amount of an acid such as sulfuric acid and the like.

Un tercer procedimiento para la preparación de un compuesto de bifenilcarboxamida según esta invención es un procedimiento en el que un producto intermedio que tiene la fórmula (VI)A third procedure for the preparation of a biphenylcarboxamide compound according to this invention is a procedure in which an intermediate product having the formula (SAW)

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},y R^{4} son tal como se definieron en la fórmula (I) e Y^{3} se selecciona de halógeno, B(OH)_{2}, boronatos de alquilo y análogos cíclicos del mismo, se hace reaccionar con un reactivo que tiene la fórmula (VII)in which R 1, R 2, R 3, and R 4 are as defined in formula (I) e Y 3 is selected from halogen, B (OH) 2, alkyl boronates and cyclic analogs thereof, it is made react with a reagent that has the formula (VII)

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en la que B, A y Z son tal como se definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo además opcionalmente dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. Este tipo de reacción que se conoce en la técnica como la reacción de Buchwaldt, referente a los reactivos de acoplamiento de metal que pueden aplicarse y/o a ligandos adecuados, por ejemplo compuestos de paladio tales como tetra(trifenilfosfina) de paladio, dipaladio de tris(dibenciliden-acetona), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y similares, pueden encontrarse por ejemplo en Tetrahedron Letters (1996) 37(40) 7181-7184 y J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. Si Y^{3} es B(OH)_{2}, un boronato de alquilo o un análogo cíclico del mismo, entonces debería usarse el acetato cúprico como reactivo de acoplamiento según Tetrahedron Letters (1998) 39:2933-6.wherein B, A and Z are as defined in formula (I), in at least one solvent inert to the reaction and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and / or at least one suitable ligand, said process optionally further comprising converting a compound of formula (I) into an addition salt thereof, and / or preparing stereochemically isomeric forms thereof. This type of reaction is known in the art as the Buchwaldt reaction, referring to metal coupling reagents that can be applied and / or suitable ligands, for example palladium compounds such as palladium tetra (triphenylphosphine), tris dipaladium (dibenzylidene-acetone), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and the like, can be found for example in Tetrahedron Letters (1996) 37 (40) 7181-7184 and J. Am. Chem. Soc . (1996) 118: 7216. If Y 3 is B (OH) 2, an alkyl boronate or a cyclic analog thereof, then cupric acetate should be used as a coupling reagent according to Tetrahedron Letters (1998) 39: 2933-6.

Pueden preparase convenientemente los compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas de síntesis en fase sólida tal como se describe en el esquema 1 siguiente. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un producto intermedio en una síntesis con un soporte de polímero. Este producto intermedio en un soporte de polímero puede llevarse a cabo entonces a través de un número de etapas sintéticas. Tras cada etapa, se eliminan las impurezas filtrando la resina y lavándola varias veces con varios disolventes. En cada etapa la resina puede dividirse para reaccionar con varios productos intermedios en la etapa próxima permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Tras la última etapa en el procedimiento se trata la resina con un reactivo o procedimiento para escindir la resina de la muestra. La explicación más detallada de las técnicas utilizadas en la química de fase sólida se describen por ejemplo en "The Combinatorial Index" (B.Bunin, Academic Press) y Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Suiza).Compounds can be conveniently prepared of formula (I) using solid phase synthesis techniques such as described in scheme 1 below. In general, the synthesis in solid phase it involves reacting an intermediate product in a synthesis with a polymer support. This intermediate product in a polymer support can then be carried out through A number of synthetic stages. After each stage, the impurities filtering the resin and washing it several times with several solvents At each stage the resin can be divided to react with several intermediate products in the next stage thus allowing the synthesis of a large number of compounds. After the last stage in the procedure is treated with a resin reagent or procedure to cleave the resin from the sample. The more detailed explanation of the techniques used in chemistry solid phase are described for example in "The Combinatorial Index "(B. Bunin, Academic Press) and Novabiochem's 1999 Catalog & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland).

Esquema 1Scheme one

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Las abreviaturas utilizadas en el esquema 1 se explican en la parte experimental. Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y Z son tal como se definieron para los compuestos de fórmula (I). PG representa un grupo protector tal como por ejemplo t-butoxicarbonilo, alquil(C_{1-6})oxicarbonilo, fenilmetiloxicarbonilo y similares.The abbreviations used in scheme 1 are They explain in the experimental part. The R1 substituents, R 2, R 3, R 4, A, B and Z are as defined for the compounds of formula (I). PG represents such a protecting group such as t-butoxycarbonyl, (C 1-6) alkyl oxycarbonyl, phenylmethyloxycarbonyl and the like.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon en el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de ahí por un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivarse además de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que se produzca la reacción estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente
puros.The compounds of formula (I) as prepared in the process described hereinbefore can be synthesized in the form of racemic mixtures of enantiomers that can be separated from one another following the resolution procedures known in the art. The racemic compounds of formula (I) can be converted into the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. Said forms of diastereomeric salt are subsequently separated, for example, by selective or fractional crystallization and the enantiomers are released therefrom by an alkali. An alternative way of separating the enantiomeric forms of the compounds of formula (I) involves liquid chromatography using a chiral stationary phase. Said pure stereochemically isomeric forms may be derived in addition to the pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials, provided that the stereospecifically reaction occurs. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, said compound will be synthesized by stereospecific methods of preparation. These methods will advantageously use enantiomerically starting materials
cigars

Los compuestos de bifenilcarboxamida de fórmula (I), las formas de N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos tienen actividad de inhibición de la apolipoproteína B favorable y actividad hipolipemiante concominante. Por tanto, los presentes compuestos útiles como un medicamento especialmente en un método de tratamiento a pacientes que padecen hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis o diabetes de tipo II. En particular los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos ocasionados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL), y especialmente trastornos ocasionados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL.The biphenylcarboxamide compounds of the formula (I), forms of N-oxides, pharmaceutically acceptable salts and the stereoisomeric forms thereof have activity of apolipoprotein B favorable inhibition and activity concominant lipid lowering. Therefore, the present compounds useful as a medicine especially in a method of treatment of patients suffering from hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis or type II diabetes. In particular those present compounds can be used for the manufacture of a medicament for treat disorders caused by excess lipoproteins of very low density (VLDL) or low density lipoprotein (LDL), and especially disorders caused by cholesterol associated with said VLDL and LDL.

Está bien establecida la relación causal entre la hipercolesteremia, particularmente la que se asocia con concentraciones en plasma elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y la aterosclerosis prematura y/o la enfermedad cardiovascular. VLDL se secreta por el hígado y contiene la apolipoproteína B (apo-B); estas partículas experimentan la degradación en la circulación a LDL, que transporta aproximadamente del 60 al 70% del colesterol sérico total. Además la apo-B es el componente proteico principal de LDL. El aumento del colesterol LDL en suero, debido a la síntesis en exceso o disminución del metabolismo, está relacionado causalmente con la aterosclerosis. Por el contrario, las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que contienen la apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están inversamente correlacionadas con el riesgo de una cardiopatía coronaria. La razón HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluar el potencial aterogénico de un perfil lipídico plasmático de un individuo.The causal relationship between hypercholesterolemia, particularly that associated with high plasma concentrations of low density lipoproteins (LDL) and very low density lipoproteins (VLDL), and the premature atherosclerosis and / or cardiovascular disease. VLDL is secreted by the liver and contains apolipoprotein B (apo-B); these particles experience the degradation in circulation to LDL, which carries approximately 60 to 70% of total serum cholesterol. Besides, the apo-B is the main protein component of LDL. The increase in serum LDL cholesterol, due to the synthesis in excess or decreased metabolism, is causally related with atherosclerosis. On the contrary, high lipoproteins density (HDL), which contain apolipoprotein A1, have a protective effect and are inversely correlated with risk of coronary heart disease. The HDL / LDL ratio is therefore a convenient method of assessing the atherogenic potential of a profile plasma lipid of an individual.

El principal mecanismo de acción de los compuestos de fórmula (I) parece implicar la inhibición de la actividad de MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsomales) en hepatocitos y células del epitelio intestinal, dando como resultado la disminución de VLDL y la producción de quilomicrón, respectivamente. Este es un enfoque novedoso e innovador para la hiperlipidemia, y se espera que los triglicéridos y colesterol-LDL sean inferiores a través de la reducción de la producción hepática de VLDL y la producción intestinal de quilomicrones.The main mechanism of action of Compounds of formula (I) seem to imply inhibition of MTP activity (triglyceride transfer protein microsomal) in hepatocytes and intestinal epithelial cells, resulting in the decrease of VLDL and the production of chylomicron, respectively. This is a novel approach and innovative for hyperlipidemia, and triglycerides are expected and LDL-cholesterol are lower through the reduction of liver production of VLDL and production chylomicron gut

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado la hiperlipidemia. Pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios o secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son la diabetes mellitus, el abuso del alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos pueden usarse además para prevenir o tratar a pacientes que padecen obesidad o aterosclerosis, especialmente la aterosclerosis coronaria y más en general trastornos que están relacionados con la aterosclerosis, tales como cardiopatía isquémica, insuficiencia venosa periférica y angiopatía cerebral. Los presentes compuestos pueden ocasionar la regresión de la aterosclerosis e inhibir las consecuencias clínicas, particularmente la morbimortalidad.A large number of genetic diseases and acquired can result in hyperlipidemia. They can be classified into primary or secondary hyperlipidemic states. The most common causes of secondary hyperlipidemias are the diabetes mellitus, alcohol abuse, drugs, hypothyroidism, chronic renal failure, nephrotic syndrome, cholestasis and bulimia. Primary hyperlipidemias are hypercholesterolemia common, familial combined hyperlipidemia, hypercholesterolemia familial, residual hyperlipidemia, chylomicronemia syndrome e familial hypertriglyceridemia. The present compounds may also be used to prevent or treat patients suffering from obesity or atherosclerosis, especially atherosclerosis coronary and more generally disorders that are related to atherosclerosis, such as ischemic heart disease, insufficiency peripheral venous and cerebral angiopathy. The present compounds may cause regression of atherosclerosis and inhibit clinical consequences, particularly morbidity and mortality.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se deduce que la presente invención también proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos (generalmente denominados pacientes en el presente documento) que padecen trastornos ocasionados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL), y especialmente de trastornos ocasionados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Consecuentemente, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a pacientes que padecen estados tales como por ejemplo de hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis o diabetes del tipo II.In view of the usefulness of the compounds of formula (I), it follows that the present invention also provides  a method of treating warm-blooded animals, including human beings (generally referred to as patients in the present document) suffering from disorders caused by an excess of very low density lipoproteins (VLDL) or low lipoproteins density (LDL), and especially of disorders caused by cholesterol associated with said VLDL and LDL. Consequently, it provides a method of treatment to relieve patients who suffer from conditions such as hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis or type II diabetes.

La apo B-48, sintetizada por el intestino, es necesaria para el montaje de quilomicrones y por tanto tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas alimenticias. La presente invención proporciona compuestos de bifenilcarboxamida que están actuando como inhibidores de MTP selectivos en el nivel de la pared del intestino.Apo B-48, synthesized by the intestine, it is necessary for the assembly of chylomicrons and therefore It has a mandatory role in the intestinal absorption of fats food. The present invention provides compounds of biphenylcarboxamide that are acting as MTP inhibitors selective at the level of the bowel wall.

Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de bifenilcarboxamida que tiene la fórmula (I).Additionally, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising at least one pharmaceutically acceptable vehicle and an amount therapeutically effective of a biphenylcarboxamide compound that It has the formula (I).

Con el fin de preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto en particular, en forma de base o sal de adición, tal como el principio activo, en mezcla profunda con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.In order to prepare the compositions pharmaceuticals of this invention, an effective amount of the particular compound, in the form of base or addition salt, such as the active substance, in deep mixing with at least one vehicle pharmaceutically acceptable, vehicle that can take a wide variety of forms that depend on the desired form of preparation for the administration These pharmaceutical compositions are desirable in a suitable unit dosage form, preferably, for oral administration, administration rectal, percutaneous administration or parenteral injection.

Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos habituales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, caso en el que se emplean, obviamente, vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes con el fin de mejorar la solubilidad del principio activo.For example, in the preparation of compositions in oral pharmaceutical form, any one can be used  of the usual liquid pharmaceutical vehicles, such as by example water, glycols, oils, alcohols and the like, in the case of oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions; or solid pharmaceutical vehicles such such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, agents  disintegrants and the like in the case of powders, pills, capsules and tablets Due to its easy administration, the tablets and the capsules represent the unit oral dosage form plus advantageously, in which vehicles are obviously used solid pharmacists For parenteral injection compositions, The pharmaceutical vehicle will mainly comprise sterile water, although other components may be included in order to improve the solubility of the active substance.

Las disoluciones inyectables pueden prepararse, por ejemplo, utilizando un vehículo farmacéutico que comprende una solución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de ambas. También pueden prepararse suspensiones inyectables utilizando vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente que favorece la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con proporciones menores de aditivos adecuados que no producen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse con el fin de facilitar la administración del principio activo en la piel y/o ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como un parche transdérmico, una pipeta para la aplicación en la piel o una pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas, debido a su elevada solubilidad en agua sobre la forma de base correspondiente.Injectable solutions can be prepared, for example, using a pharmaceutical vehicle comprising a saline solution, a glucose solution or a mixture of both. Injectable suspensions can also be prepared using appropriate liquid vehicles, suspending agents and the like. In compositions suitable for percutaneous administration, the pharmaceutical carrier may optionally comprise an agent that promotes penetration and / or a suitable moisturizing agent, combined optionally with smaller proportions of suitable additives than not produce a significant detrimental effect on the skin. Sayings additives can be selected in order to facilitate the administration of the active substance in the skin and / or be helpful for  Prepare the desired compositions. These topical compositions they can be administered in various ways, for example, as a patch transdermal, a pipette for application on the skin or an ointment. The addition salts of the compounds of formula (I) are obviously more suitable in the preparation of compositions aqueous, due to its high water solubility on the form of corresponding base.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. "Forma unitaria de dosificación" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de formas unitarias de dosificación de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvos, obleas, suspensiones o disoluciones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos.It is especially advantageous to formulate the pharmaceutical compositions of the invention in unit form of Dosage to facilitate administration and uniformity of the dosage "Unit dosage form" as used in this document refers to physically units differentiated suitable as unit dosages, containing each unit a predetermined amount of the active substance, calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical vehicle. Examples of unit forms  Dosage of this type are compressed (including grooved or coated tablets), capsules, pills, packages of powders, wafers, suspensions or injectable solutions, teaspoons, tablespoons and the like, and multiple segregated from the same.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas que pueden tragarse como masticables), cápsulas o gelcaps (cápsulas recubiertas de gelatina), preparadas por medios convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, poli(vinilpirrolidona), hidroxipropilmetilcelulosa y similares), productos de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata, glucolato de almidón de sodio y similares), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y similares. Los comprimidos de este tipo también pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.For oral administration, the compositions Pharmaceuticals of the present invention can take the form of solid pharmaceutical forms, for example, tablets (both forms that can be swallowed as chewable), capsules or gelcaps (capsules gelatin coated), prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients and vehicles such as binding agents (for example, pregelatinized corn starch, poly (vinyl pyrrolidone), hydroxypropyl methylcellulose and similar), fillers (for example, lactose, cellulose microcrystalline, calcium phosphate and the like), lubricants (for example magnesium stearate, talc, silica and the like), agents disintegrants (eg, potato starch, starch glucolate sodium and the like), wetting agents (for example, sodium lauryl sulfate) and the like. Tablets of this type they can also be coated by methods well known in the technique.

Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden formularse como un producto seco para la adición con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas de este tipo pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos que no son acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres grasos o alcohol etílico), edulcorantes, aromatizantes, agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido ascórbico).Liquid preparations for oral administration can take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or can be formulated as a dry product for addition with water and / or other liquid vehicle Suitable before use. Liquid preparations of this type they can be prepared by conventional means, optionally with other pharmaceutically acceptable additives such as suspension (for example, sorbitol syrup, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose or hydrogenated edible fats), emulsifying agents (for example, lecithin or gum arabic), non-aqueous vehicles (for example, almond oil, fatty esters or ethyl alcohol), sweeteners, flavorings, masking agents and preservatives (for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or acid ascorbic)

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden, preferiblemente, al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, sucralosa de esteviosida (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferiblemente, sacarina, sacarina cálcica o sódica, y opcionalmente al menos un edulcorante en masa tales como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se usan de manera conveniente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina sódica, la dicha concentración puede oscilar desde aproximadamente el 0,04% hasta el 0,1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante en masa puede utilizarse de manera eficaz en concentraciones superiores que oscilan desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 35%, preferiblemente desde aproximadamente el 10% hasta el 15% (peso/volumen).Pharmaceutically acceptable sweeteners useful in the pharmaceutical compositions of the invention preferably comprise at least one intense sweetener such like aspartame, acesulfame potassium, sodium cyclamate, alitame, a dihydrochalcone, monelin, sucralose sweetener from stevioside (4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxygalactosacarose)  or, preferably, saccharin, calcium or sodium saccharin, and optionally at least one mass sweetener such as sorbitol, mannitol, fructose, sucrose, isomalt, glucose, glucose syrup hydrogenated, xylitol, caramel or honey. Intense sweeteners will use conveniently in low concentrations. For example in  in the case of sodium saccharin, said concentration may range from about 0.04% to 0.1% (weight / volume) of the final formulation The mass sweetener can be used in a manner effective at higher concentrations ranging from about 10% to about 35%, preferably from about 10% to 15% (weight / volume).

Los aromatizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los componentes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación, son preferiblemente aromatizantes de frutas tales como aromatizante de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede dar resultados muy buenos. En las formulaciones de alta dosificación, pueden requerirse aromatizantes más fuertes farmacéuticamente aceptables tales como caramelo chocolate (Caramel Chocolate), menta fresca (Mint Cool), fantasía (Fantasy) y similares. Cada aromatizante puede estar presente en la composición final en una concentración que oscila desde aproximadamente el 0,05% hasta el 1% (peso/volumen). Se usan de manera ventajosa las combinaciones de dichos aromatizantes fuertes. Se usa preferiblemente un aromatizante que no experimente ningún cambio o pérdida de sabor y/o color en las circunstancias de la formulación.Pharmaceutically acceptable flavorings that can mask bitter taste components in Low dosage formulations are preferably fruit flavorings such as cherry flavoring, Raspberry, blackcurrant or strawberry. A combination of two flavors It can give very good results. In high formulations dosage, stronger flavorings may be required pharmaceutically acceptable such as caramel chocolate (Caramel Chocolate), fresh mint (Mint Cool), fantasy (Fantasy) and Similar. Each flavoring can be present in the composition final at a concentration that ranges from about 0.05% to 1% (weight / volume). They are used advantageously combinations of said strong flavorings. It's used preferably a flavoring that does not undergo any change or loss of taste and / or color in the circumstances of the formulation.

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Los compuestos de bifenilcarboxamida de esta invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, de manera conveniente inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo por inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, en ampollas o envases de multidosis, que incluyen un conservante añadido. Estos pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonización, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar presente en forma de polvo para mezclar con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso. Los compuestos de bifenilcarboxamida de esta invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y/u otros
glicéridos.The biphenylcarboxamide compounds of this invention can be formulated for parenteral administration by injection, conveniently intravenous, subcutaneous or intramuscular injection, for example by bolus injection or continuous intravenous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage forms, for example, in ampoules or multi-dose containers, which include an added preservative. These may take forms such as suspensions, solutions or emulsions in aqueous or oily vehicles, and may contain formulating agents such as isotonizing, suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be present in powder form for mixing with a suitable vehicle, for example, sterile pyrogen free water, before use. The biphenylcarboxamide compounds of this invention can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example, which contain conventional suppository bases such as cocoa butter and / or other
glycerides

Los compuestos de bifenilcarboxamida de esta invención pueden usarse en conjunción con otros agentes farmacéuticos, en particular las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además al menos un agente adicional hipolipemiante, conduciendo así a la denominada terapia hipolipemiante de combinación. El dicho agente hipolipemiante puede ser, por ejemplo, un fármaco conocido usado de manera convencional para el tratamiento de la hiperlipidemia tal como por ejemplo, una resina secuestrante del ácido biliar, un derivado del ácido fíbrico o ácido nicotínico tal como se mencionó previamente en los antecedentes de la invención. Los agentes hipolipemiantes adicionales adecuados también incluyen otros inhibidores de la biosíntesis de colesterol e inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa y similares.The biphenylcarboxamide compounds of this invention can be used in conjunction with other agents pharmaceuticals, in particular the pharmaceutical compositions of the present invention may further comprise at least one agent additional lipid lowering, thus leading to the so-called therapy combination lipid lowering. The said lipid lowering agent may be, for example, a known drug used in a conventional manner for the treatment of hyperlipidemia such as, for example, a bile acid sequestering resin, a derivative of fibric acid or nicotinic acid as previously mentioned in the Background of the invention. Lipid lowering agents Additional suitable also include other inhibitors of cholesterol biosynthesis and absorption inhibitors of cholesterol, especially HMG-CoA inhibitors reductase and HMG-CoA synthase inhibitors, HMG-CoA gene expression inhibitors reductase, CETP inhibitors, ACAT inhibitors, inhibitors of squalene synthetase and the like.

Puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico a medida que se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos habituales, es decir, Methods of Enzymology (1981) 71:455-509. Se describen compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 4.231.938 (que incluye lovastatina), en la patente de los EE.UU. nº 4.444.784 (que incluye simvastatina), en la patente de los EE.UU. nº 4.739.073 (que incluye fluvastatina), en la patente de los EE.UU. nº 4.346.227 (que incluye pravastatina), en el documento EP-A-491.226 (que incluye rivastatina) y en la patente de los EE.UU. nº 4.647.576 (que incluye atorvastatina).Any inhibitor of the HMG-CoA reductase as the second compound in the aspect of the combination therapy of this invention. The term "HMG-CoA reductase inhibitor" as used in this document, unless indicated on the contrary, it refers to a compound that inhibits biotransformation  of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A in acid mevalonic as it is catalyzed by the enzyme HMG-CoA reductase. Such inhibition can easily determined by one skilled in the art according to usual trials, that is, Methods of Enzymology (1981) 71: 455-509. Compounds are described by way of example, for example, in US Pat. No. 4,231,938 (which includes lovastatin), in US Pat. No. 4,444,784 (which includes simvastatin), in US Pat. No. 4,739,073 (which includes fluvastatin), in US Pat. No. 4,346,227 (which includes pravastatin), in the document EP-A-491.226 (which includes rivastatin) and in US Pat. No. 4,647,576 (which includes atorvastatin).

Puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de la HMG-CoA sintasa" tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetilcoenzima A y acetoacetilcoenzima A, catalizados por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos habituales, es decir, Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Se describen compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.120.729 que se refiere a derivados de beta-lactama, en la patente de los EE.UU. nº 5.064.856 que se refiere a derivados de espirolactonas y en la patente de los EE.UU. nº 4.847.271 que se refiere a compuestos de oxetano.Any inhibitor of the HMG-CoA synthase as the second compound in the aspect of the combination therapy of this invention. The term "HMG-CoA synthase inhibitor" as used in this document, unless indicated on the contrary, it refers to a compound that inhibits the biosynthesis of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A from acetylcoenzyme A and acetoacetylcoenzyme A, catalyzed by the enzyme HMG-CoA synthase. Such inhibition can be determined. easily by one skilled in the art according to the tests usual, that is, Methods of Enzymology (1985) 110: 19-26. Compounds are described by way of example, for example, in US Pat. No. 5,120,729 which refers to beta-lactam derivatives, in the U.S. Patent No. 5,064,856 which refers to derivatives of spirolactones and in US Pat. No. 4,847,271 to be refers to oxetane compounds.

Puede usarse cualquier inhibidor de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción de ADN o inhibidores de la traducción que impiden la traducción de ARNm que codifica para la HMG-CoA reductasa en proteína. Tales inhibidores pueden o bien afectar a la transcripción o traducción directamente o bien pueden biotransformarse en compuestos que tienen los atributos mencionados anteriormente mediante una o más enzimas en la cascada biosintética de colesterol o puede conducir a la acumulación de un metabolito que tiene las actividades mencionadas anteriormente. Tal regulación puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos habituales, es decir, Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Se describen compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.041.432 y en E.I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993) 32:357-416.Any HMG-CoA reductase gene expression inhibitor can be used as the second compound in the aspect of the combination therapy of this invention. These agents may be HMG-CoA reductase transcription inhibitors that block DNA transcription or translation inhibitors that prevent translation of mRNA encoding HMG-CoA reductase in protein. Such inhibitors can either directly affect transcription or translation or they can be biotransformed into compounds that have the aforementioned attributes by one or more enzymes in the cholesterol biosynthetic cascade or can lead to the accumulation of a metabolite that has the activities mentioned above. . Such regulation can easily be determined by one skilled in the art according to standard tests, that is, Methods of Enzymology (1985) 110: 9-19. Compounds are described by way of example, for example, in US Pat. No. 5,041,432 and in EI Mercer, Prog. Lip. Res. (1993) 32: 357-416.

Puede usarse cualquier inhibidor de CETP como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de CETP" tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia del éster de colesterol (CETP (cholesteryl ester transfer protein)) de diversos ésteres de colesterol y triglicéridos desde HDL hasta LDL y VLDL. Se describen compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.512.548, en J. Antibiot. (1996) 49(8):815-816 y en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6:1951-
1954.Any CETP inhibitor can be used as the second compound in the aspect of the combination therapy of this invention. The term "CETP inhibitor" as used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound that inhibits transport mediated by cholesterol ester transfer protein (CETP (cholesteryl ester transfer protein) )) of various cholesterol and triglyceride esters from HDL to LDL and VLDL. Compounds are described by way of example, for example, in US Pat. No. 5,512,548, in J. Antibiot. (1996) 49 (8): 815-816 and in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6: 1951-
1954

Puede usarse cualquier inhibidor de ACAT como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de ACAT" tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol alimenticio por la enzima acil CoA : colesterol aciltransferasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos habituales, es decir, el método de Heider y otros, Journal of Lipid Research (1983) 24:1127. Se describen compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.510.379, en los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559.Any ACAT inhibitor can be used as the second compound in the aspect of the combination therapy of this invention. The term "ACAT inhibitor" as used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound that inhibits intracellular esterification of dietary cholesterol by the acyl enzyme CoA: cholesterol acyltransferase. Such inhibition can easily be determined by one skilled in the art according to standard tests, that is, the method of Heider et al., Journal of Lipid Research (1983) 24: 1127. Compounds are described by way of example, for example, in US Pat. No. 5,510,379, in WO 96/26948 and WO 96/10559.

Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de la escualeno sintetasa" tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la condensación de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, catalizado por la enzima esqualeno sintetasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos habituales, es decir, Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Se describen compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en el documento EP-A-567.026, en el documento EP-A-645.378 y en el documento EP-A-645.377.Any squalene inhibitor can be used. synthetase as the second compound in the aspect of therapy combination of this invention. The term "inhibitor of squalene synthetase "as used herein document, unless otherwise indicated, refers to a compound that inhibits the condensation of two molecules of farnesyl pyrophosphate to form squalene, catalyzed by enzyme schalene synthetase. Such inhibition can be determined. easily by one skilled in the art according to the tests usual, that is, Methods of Enzymology (1985) 110: 359-373. Compounds are described by way of example, for example, in the document EP-A-567.026, in the document EP-A-645,378 and in the document EP-A-645,377.

Los expertos en el tratamiento de la hiperlipidemia determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de bifenilcarboxamida de esta invención a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz será de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de desde 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente que va a tratarse. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en la forma de dos o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, conteniendo cada una desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 350 mg, más particularmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 mg del principio activo por forma farmacéutica unitaria.The experts in the treatment of hyperlipidemia will easily determine the amount therapeutically Effective of a biphenylcarboxamide compound of this invention to from the test results presented below in the present document. In general, it is contemplated that a dose Therapeutically effective will be from about 0.001 mg / kg up to about 5 mg / kg body weight, more preferably from 0.01 mg / kg to approximately 0.5 mg / kg weight body of the patient to be treated. May be appropriate administer the therapeutically effective dose in the form of two or more sub-doses at appropriate intervals throughout the day. These Subdoses can be formulated as unit dosage forms, by example, each containing from about 0.1 mg to about 350 mg, more particularly from about 1 up to approximately 200 mg of the active substance per form unit pharmaceutical.

La dosificación exacta y la frecuencia de la administración dependen del compuesto de bifenilcaroboxamida en particular de fórmula (I) usado, el estado en particular que va a tratarse, la gravedad del estado que va a tratarse, la edad, el peso y la condición física general del paciente en particular así como la otra medicación (incluyendo los agentes hipolipemiantes adicionales mencionados anteriormente) que el paciente pueda estar tomando, como se conoce bien por los expertos en la técnica. Además, dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de bifenilcarboxamida de la presente invención. Los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en el presente documento son, por tanto, solamente directrices.The exact dosage and frequency of the administration depend on the biphenylcaroboxamide compound in particular of formula (I) used, the particular state that is going to treated, the severity of the condition to be treated, age, weight and general physical condition of the particular patient as well as the other medication (including lipid lowering agents additional mentioned above) that the patient may be taking, as is well known to those skilled in the art. Further, said effective daily amount can be decreased or increased depending on the response of the treated patient and / or depending on the evaluation of the doctor who prescribes the compounds of biphenylcarboxamide of the present invention. The intervals of the effective daily amount mentioned above herein Document are, therefore, only guidelines.

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Parte experimentalExperimental part

En los procedimientos descritos a continuación en el presente documento se utilizaron las siguientes abreviaturas: "ACN" significa acetonitrilo; "THF" significa tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropil éter; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "NMP" significa N-metil-2-pirrolidona; "TFA" significa ácido trifluoroacético; "TIS" significa triisopropilsilano; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "MIK" significa metilisobutil cetona; "BINAP" significa 2,2'-bis(difenilfosfonio)-1,1'-binaftilo; y "TMSOTf" significa triftalato de trimetilsililo.In the procedures described below The following abbreviations were used in this document: "ACN" means acetonitrile; "THF" means tetrahydrofuran; "DCM" means dichloromethane; "DIPE" means diisopropyl ether; "DMF" means N, N-dimethylformamide; "NMP" means N-methyl-2-pyrrolidone; "TFA" means trifluoroacetic acid; "TIS" means triisopropylsilane; "DIPEA" means diisopropylethylamine; "MIK" means methyl isobutyl ketone; "BINAP" means 2,2'-bis (diphenylphosphonium) -1,1'-binaphthyl; and "TMSOTf" means trimethylsilyl triftalate.

A. Síntesis de los productos intermediosA. Synthesis of intermediate products

Se prepararon varias resinas intermedias para la aproximación combinatoria empezando a partir de una resina comercialmente disponible:Several intermediate resins were prepared for combinatorial approach starting from a resin commercially available:

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Esquema 2Scheme 2

11eleven

Ejemplo A.1 Example A.1

Se agitó cuidadosamente durante una hora a temperatura ambiente una mezcla de resina comercial de Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g), 4-bromoanilina (24 g) e isopropóxido de titanio (IV) (41 ml) en DCM (400 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 g) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol (50 ml) y se agitó la mezcla durante una hora, luego se filtró, se lavó una vez con DCM, una vez con metanol, después una vez con DCM (200 ml) + DIPEA (20 ml), se lavó en primer lugar tres veces con DCM, seguido en segundo lugar de metanol, luego se secó, dando 29,28 g de una resina identificada como resina (1) en el esquema 2, que se usa en la siguiente etapa de la reacción sin purificación adicional.He stirred carefully for an hour to room temperature a mixture of commercial resin from Novabiochem 01-64-0261 (25.1 g), 4-Bromoaniline (24 g) and titanium isopropoxide (IV) (41 ml) in DCM (400 ml). Sodium triacetoxyborohydride was added (30 g) and the reaction mixture was stirred overnight to room temperature. Methanol (50 ml) was added and the mixture was stirred mixture for one hour, then filtered, washed once with DCM, once with methanol, then once with DCM (200 ml) + DIPEA (20 ml), washed first three times with DCM, followed in second place of methanol, then dried, giving 29.28 g of a resin identified as resin (1) in scheme 2, which is used in the Next step of the reaction without further purification.

Ejemplo A.2Example A.2

Se disolvió ácido 2-fenilbenzoico (8,3 g) en DCM (100 ml). Se añadió cloruro de tionilo (10 g). Se añadió DMF (10 gotas) y se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (50 ml, tres veces) al residuo y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en DCM (50 ml). Se añadió esta disolución a una mezcla de la resina (1) del ejemplo A.1 (14,64 g), DIPEA (24 ml) y 4-dimetilaminopiridina (denominada a continuación en el presente documento como DMAP) (0,5 g) en DCM (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtró y se lavó el residuo del filtro con 100 ml de DMF + 20 ml de DIPEA, entonces con metanol, agua, DCM, metanol, DCM y metanol y se secó, dando 15,73 g de una resina identificada como resina (2-a) en el esquema 2.Acid dissolved 2-phenylbenzoic acid (8.3 g) in DCM (100 ml). Was added thionyl chloride (10 g). DMF (10 drops) was added and the mixture and refluxed for one hour. The solvent DCM (50 ml, three times) was added to the residue and evaporated the solvent. The residue was dissolved in DCM (50 ml). Be added this solution to a mixture of the resin (1) of example A.1 (14.64 g), DIPEA (24 ml) and 4-dimethylaminopyridine (hereinafter referred to as DMAP) (0.5 g) in DCM (150 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then the residue was filtered and washed filter with 100 ml of DMF + 20 ml of DIPEA, then with methanol, water, DCM, methanol, DCM and methanol and dried, giving 15.73 g of a resin identified as resin (2-a) in the scheme 2.

Ejemplo A.3Example A.3

Se disolvió ácido 4'-(trifluorometil)-2-bifenilcarboxílico (14,64 g) en DCM (100 ml). Se añadió DMF (1 ml). Se añadió cloruro de tionilo (10 g) y se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (50 ml, dos veces), entonces se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en DCM (50 ml). Se añadió esta disolución a una mezcla de la resina (1) del ejemplo A.1 (14,64 g), DIPEA (24 ml) y DMAP (0,5 g) en DCM (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante cuatro horas a temperatura ambiente, luego se filtró y el residuo del filtro se lavó con 100 ml de DMF + 20 ml de DIPEA, luego se lavó en primer lugar tres veces con DCM y en segundo lugar con metanol, y finalmente se secó. Se hizo reaccionar este producto de reacción una vez más con la mitad de las cantidades iniciales de ácido 4'-(trifluorometil)-2-bifenilcarboxílico, cloruro de tionilo, DIPEA y DMAP. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtró y se agitó el residuo del filtro con DMF + 20 ml de DIPEA, entonces metanol, agua, metanol, DCM, metanol, DCM + metanol, luego se secó, dando 17,48 g de una resina identificada como resina (2-b) en el esquema 2.Acid dissolved 4 '- (trifluoromethyl) -2-biphenylcarboxylic (14.64 g) in DCM (100 ml). DMF (1 ml) was added. Chloride was added of thionyl (10 g) and the mixture was stirred and refluxed for an hour. The solvent was evaporated. DCM (50 ml, was added twice), then the solvent was evaporated. He dissolved residue in DCM (50 ml). This solution was added to a mixture of the resin (1) of example A.1 (14.64 g), DIPEA (24 ml) and DMAP (0.5 g) in DCM (150 ml). The reaction mixture was stirred for four hours at room temperature, then filtered and the residue of filter was washed with 100 ml of DMF + 20 ml of DIPEA, then washed in first three times with DCM and secondly with methanol, and It finally dried up. This reaction product was reacted once again with half of the initial amounts of acid 4 '- (trifluoromethyl) -2-biphenylcarboxylic acid,  thionyl chloride, DIPEA and DMAP. The reaction mixture was stirred. overnight at room temperature, then filtered and stirred the filter residue with DMF + 20 ml of DIPEA, then methanol, water, methanol, DCM, methanol, DCM + methanol, then dried, giving 17.48 g of a resin identified as resin (2-b) in scheme 2.

Ejemplo A.4Example A.4

a) Se añadió lentamente a 5ºC una disolución de cloruro de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,019 moles) en DCM (50 ml) a una mezcla de 1-amino-4-yodobenceno (0,017 moles) y trietilamina (0,026 moles) en DCM (40 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, luego se lavó con HCl 1 N, entonces con K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se separó por filtración el precipitado y se secó, dando 6,1 g de N-(4-yodofenil)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (producto intermedio 1; p.f. 147ºC).a) A solution of chloride 4 '- (trifluoromethyl) - [1,1'-biphenyl] -2-carbonyl  (0.019 mol) in DCM (50 ml) to a mixture of 1-amino-4-iodobenzene (0.017 mol) and triethylamine (0.026 mol) in DCM (40 ml). It stirred the mixture at room temperature for one hour, then washed with 1 N HCl, then with 10% K 2 CO 3. Phase separated organic, dried, filtered, and the solvent was evaporated. Be the residue crystallized from DIPE. The filter was filtered off. precipitated and dried, giving 6.1 g of N- (4-iodophenyl) -4 '- (trifluoromethyl) - [1,1'-biphenyl] -2-carboxamide  (intermediate product 1; mp 147 ° C).

b) Se agitó una mezcla del producto intermedio (1) (0,012 moles), N-alil-ftalimida (0,012 moles), acetato de paladio (II) (0,001 moles) y trietilamina (0,024 moles) a 100ºC durante 12 horas en una bomba, luego se disolvió en DCM y se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en ACN. Se separó por filtración el precipitado y se secó, dando 3,2 g de N-[4-(1E)-3-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-propenil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (producto intermedio 2; p.f. 190ºC).b) A mixture of the intermediate product was stirred (1) (0.012 mol), N-allyl phthalimide (0.012 mol), palladium (II) acetate (0.001 mol) and triethylamine (0.024 moles) at 100 ° C for 12 hours in a pump, then dissolved in DCM and washed with 10% K 2 CO 3. The organic phase, dried, filtered, and the solvent was evaporated. Be The residue crystallized from ACN. The filter was filtered off. precipitated and dried, giving 3.2 g of N- [4- (1E) -3- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -1-propenyl] phenyl] -4 '- (trifluoromethyl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide  (intermediate product 2; mp 190 ° C).

c) Se agitó una mezcla del producto intermedio (2) (0,005 moles) y una disolución acuosa de hidrazina (0,005 moles) en etanol (30 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se filtró el precipitado y se lavó con etanol. Se añadió agua. Se basificó la suspensión con NaOH y se filtró sobre celite. Se lavó el celite con acetato de etilo. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo y se lavó con K_{2}CO_{3}, después con NaCl. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en ACN. Se separó por filtración el precipitado y se secó, dando 2,5 g de N-[4-[(1E)-3-amino-1-propenil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida

\hbox{(producto intermedio 3; p.f. 190ºC).}

c) A mixture of intermediate (2) (0.005 mol) and an aqueous solution of hydrazine (0.005 mol) in ethanol (30 ml) was stirred and refluxed for 2 hours. The precipitate was filtered and washed with ethanol. Water was added. The suspension was basified with NaOH and filtered over celite. The celite was washed with ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate and washed with K2CO3, then with NaCl. The organic phase was separated, dried, filtered and the solvent evaporated. The residue was crystallized from ACN. The precipitate was filtered off and dried, giving 2.5 g of N- [4 - [(1E) -3-amino-1-propenyl] phenyl] -4 '- (trifluoromethyl) - [1,1'- biphenyl] -2-carboxamide

 ? {(intermediate 3; mp 190 ° C).} 

B. Síntesis de los compuestos finalesB. Synthesis of the final compounds

Ejemplo B.1Example B.1

Se añadió una suspensión de BINAP (0,00014 moles) en NMP (1 ml) a la resina (2-b) (0,00014 moles) y terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se añadió 1,2-diaminoetano (0,0021 moles) en NMP (2 ml) y se agitó la mezcla bajo argón. Se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 19 horas a 105ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF, agua, DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), y NMP (2x). Se añadió NMP (3 ml). Se añadió 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,0007 moles) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó con DMF y agua, luego con DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x). Se añadió una disolución de TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se añadió más TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (1,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min, se filtró, se lavó con DCM (2 ml), luego se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 \mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min.) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50, (16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min.) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató el concentrado acuoso con disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}, entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto a través de Extrelut y se secaron los filtrados mediante soplado en nitrógeno a 50ºC. Se secó adicionalmente el residuo (a vacío, 50ºC), dando 0,006 g del compuesto 1.A BINAP suspension (0.00014 was added moles) in NMP (1 ml) to resin (2-b) (0.00014 moles) and sodium tert-butoxide (0.00252 moles). Be added 1,2-diaminoethane (0.0021 mol) in NMP (2 ml) and the mixture was stirred under argon. Was added Pd 2 (dba) 3 (0.000028 mol) in NMP (1 ml) and The reaction mixture was stirred for 19 hours at 105 ° C. He cooled the mixture was filtered and the filter residue was washed with DMF, water, DMF (3x), water (3x), DMF (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x), and NMP (2x). NMP (3 ml) was added. Was added 2-Bromo-2-phenylacetate of methyl (0.0007 mol) in NMP (1 ml). DIPEA (0.3 ml) was added and The reaction mixture was stirred for 18 hours at temperature ambient. The reaction mixture was filtered, washed with DMF and water, then with DMF (3x), water (3x), DMF (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x) and DCM (3x). A solution of TFA / TIS / DCM was added (49: 2: 49) (4 ml) and the mixture was stirred for one hour at room temperature. The mixture was filtered and more was added. TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (1.5 ml). The mixture was stirred for 15 min, filtered, washed with DCM (2 ml), then dried filtered by blowing under nitrogen. The residue was purified by HPLC on Purospher Star RP-18 (20 g, 5 \ mum; eluent: ((0.5% NH 4 OAc in H 2 O) / CH 3 CN 90/10) / CH 3 OH / CH 3 CN (0 min.) 75/25/0, (10.00 min.) 0/50/50, (16.00 min.) 0/0/100, (18.10 - 20 min.) 75/25/0). The desired fractions and the organic solvent was evaporated. It was treated the aqueous concentrate with aqueous Na2CO3 solution, Then it was extracted with DCM. The extract was separated through Extrelut and the filtrates were dried by blowing in nitrogen at 50 ° C The residue was further dried (under vacuum, 50 ° C), giving 0.006 g of compound 1.

Los compuestos identificados como nº 2 a nº 29 en la siguiente tabla F-1, se prepararon de manera similar utilizando el mismo procedimiento experimental y sustituyendo 1,2-diaminoetano por la diamina reactiva apropiada.Compounds identified as No. 2 to No. 29 in the following table F-1, they were prepared so similar using the same experimental procedure and substituting 1,2-diaminoethane for diamine appropriate reagent.

Ejemplo B.2Example B.2

Se añadió NMP (2 ml) a la resina (2-a) (0,00014 moles). Se añadieron BINAP (0,00014 moles) y terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se añadió 1,2-diaminoetano (0,0021 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo argón. Se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF - agua 50 - 50, DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), y NMP (2x). Se añadió NMP (3 ml). Se añadió 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,0007 moles) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,300 ml) y se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se lavó con DMF y agua, se lavó con DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x). Se añadió TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se filtró. Se añadió más TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos, luego se filtró. Se lavó el residuo del filtro con DCM (2 ml), luego se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 \mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50, (16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min.) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató el concentrado acuoso en disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}, entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto y se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se secó adicionalmente el residuo (a vacío, 50ºC), dando 0,007 g del compuesto 30.NMP (2 ml) was added to the resin (2-a) (0.00014 moles). BINAP (0.00014 added) moles) and sodium tert-butoxide (0.00252 moles). Be added 1,2-diaminoethane (0.0021 mol) in NMP (1 ml) and the mixture was stirred for 1 hour under argon. Was added Pd 2 (dba) 3 (0.000028 mol) in NMP (1 ml) and The reaction mixture was stirred for 18 hours at 105 ° C. He cooled the mixture was filtered and the filter residue was washed with DMF-water 50-50, DMF (3x), water (3x), DMF (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x), and NMP (2x). NMP (3 ml) was added. Was added 2-Bromo-2-phenylacetate of methyl (0.0007 mol) in NMP (1 ml). DIPEA (0.300 ml) was added and The mixture was stirred for 18 hours at room temperature. Be filtered the mixture, washed with DMF and water, washed with DMF (3x), water (3x), DMF (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x). TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (4 ml) was added and the mixture was stirred mixture for 2 hours at room temperature, then filtered. Be added more TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (2 ml) and the mixture was stirred reaction for 15 minutes, then filtered. The residue was washed of the filter with DCM (2 ml), then the filtrates were dried by blown under nitrogen. The residue was purified by HPLC on Purospher Star RP-18 (20 g, 5 µm; eluent: ((0.5% NH 4 OAc in H 2 O) / CH 3 CN 90/10) / CH 3 OH / CH 3 CN (0 min) 75/25/0, (10.00 min.) 0/50/50, (16.00 min.) 0/0/100, (18.10 - 20 min.) 75/25/0). The desired fractions and the organic solvent was evaporated. It was treated the aqueous concentrate in aqueous solution of Na2CO3, Then it was extracted with DCM. The extract was separated and the filtered by blowing under nitrogen at 50 ° C. Dried up additionally the residue (under vacuum, 50 ° C), giving 0.007 g of compound 30.

Los compuestos identificados como nº 31 a nº 58 en la siguiente tabla F-1 se prepararon de manera similar utilizando el mismo procedimiento experimental y sustituyendo 1,2-diaminoetano por la diamina reactiva apropiada.Compounds identified as No. 31 to No. 58 in the following table F-1 were prepared so similar using the same experimental procedure and substituting 1,2-diaminoethane for diamine appropriate reagent.

Ejemplo B.3Example B.3

Se añadió NMP (2 ml) a la resina (2-a) (0,00014 moles). Se añadieron en porciones BINAP (0,00014 moles) y terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se añadió 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (0,0021 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla durante una hora bajo nitrógeno. Se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF - agua 50 - 50, DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), y DCM (3x). Se añadió TMSOTf (1 M) y 2,6-lutidina (1,5 M) en DCM (3 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se lavó con DCM (3x), y se añadió metanol (4 ml). Se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y una vez con NMP. Se añadió NMP (3 ml). Se añadió 2-bromo-2-fenilacetato de etilo (0,0007 moles) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml) y se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó tres veces con DMF, 3 x con agua, 3 x DMF, 3 x CH_{3}OH, 3 x DCM, 3 x CH_{3}OH y 3 x DCM. Se añadió TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, luego se filtró. Se añadió más TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (2 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con DCM (2 ml). Se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 \mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min.) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50, (16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min.) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató el concentrado acuoso en disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}, entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto y se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se secó adicionalmente el residuo (a vacío, 55ºC), dando 0,007 g del compuesto 59.NMP (2 ml) was added to the resin (2-a) (0.00014 moles). They were added in portions BINAP (0.00014 mol) and sodium tert-butoxide (0.00252 moles). Was added 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (0.0021 mol) in NMP (1 ml) and the mixture was stirred for one hour low nitrogen Pd 2 (dba) 3 was added (0.000028 mol) in NMP (1 ml) and the reaction mixture was stirred for 18 hours at 105 ° C. The mixture was cooled, filtered and washed the filter residue with DMF - water 50-50, DMF (3x), water (3x), DMF (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x), and DCM (3x). TMSOTf (1 M) and 2,6-lutidine (1.5 M) in DCM was added (3 ml) and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered, washed with DCM (3x), and methanol (4 ml) The mixture was stirred for one hour at room temperature, filtered and washed the filter residue with DCM (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x) and once with NMP. NMP (3 ml) was added. Was added 2-Bromo-2-phenylacetate of ethyl (0.0007 mol) in NMP (1 ml). DIPEA (0.3 ml) was added and The mixture was stirred for 20 hours at room temperature. Be filtered the reaction mixture, washed three times with DMF, 3 x with water, 3 x DMF, 3 x CH 3 OH, 3 x DCM, 3 x CH 3 OH and 3 x DCM. Be TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (4 ml) was added and the mixture was stirred for one hour at room temperature, then filtered. More was added TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (2 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes, then filtered and washed with DCM (2 ml). They dried filtered by blowing under nitrogen at 50 ° C. The HPLC residue on Purospher Star RP-18 (20 g, 5 µm; eluent: ((0.5% NH 4 OAc in H 2 O) / CH 3 CN 90/10) / CH 3 OH / CH 3 CN (0 min.) 75/25/0, (10.00 min.) 0/50/50, (16.00 min.) 0/0/100, (18.10 - 20 min.) 75/25/0). The desired fractions and the organic solvent was evaporated. It was treated the aqueous concentrate in aqueous solution of Na2CO3, Then it was extracted with DCM. The extract was separated and the filtered by blowing under nitrogen at 50 ° C. Dried up additionally the residue (under vacuum, 55 ° C), giving 0.007 g of compound 59.

Los compuestos identificados como nº 60 a nº 96 en la siguiente tabla F-1, se prepararon de manera similar utilizando el mismo procedimiento experimental y sustituyendo el 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiepridina por la amina reactiva apropiada.Compounds identified as No. 60 to No. 96 in the following table F-1, they were prepared so similar using the same experimental procedure and replacing the 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiepridine by the appropriate reactive amine.

Ejemplo B.4Example B.4

Se lavó la resina (2-b) (0,00014 moles) con NMP (2 ml). Se añadieron BINAP (0,00014 moles) y terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se añadió 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (0,0021 moles) en NMP (1 ml). Se añadió NMP (3 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo argón. Se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF, DMF-agua 50-50, DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x). Se añadieron TMSOTf (1 M) y 2,6-lutidina (1,5 M) en DCM (3 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se lavó con DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x), CH_{3}OH (3x), entonces con NMP (2x). Se añadió NMP (3 ml). Se añadió 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,160 g) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con DMF, luego con DMF-agua 50-50, luego con DMF (3x), agua (3x), DMF (3x) CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x). Se añadió TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante una hora, entonces se filtró. Se añadió más TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, entonces se filtró. Se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 \mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en agua)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min.) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50, (16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató el concentrado acuoso con una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}, entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto y se secaron los filtrados bajo nitrógeno a 50ºC. Se seco adicionalmente el residuo (a vacío, 50ºC), dando 0,031 g del compuesto 97.The resin (2-b) was washed (0.00014 moles) with NMP (2 ml). BINAP (0.00014 moles) and sodium tert-butoxide (0.00252 moles). Was added 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (0.0021 mol) in NMP (1 ml). NMP (3 ml) was added and the Mix for 1 hour under argon. Was added Pd 2 (dba) 3 (0.000028 mol) in NMP (1 ml) and The reaction mixture was stirred for 18 hours at 105 ° C. He cooled the mixture was filtered and the filter residue was washed with DMF, DMF-water 50-50, DMF (3x), water (3x), DMF (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x) and DCM (3x). Be added TMSOTf (1 M) and 2,6-lutidine (1.5 M) in DCM (3 ml) and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered, washed with DCM (3x), CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x) and DCM (3x), CH 3 OH (3x), then with NMP (2x). NMP (3 ml) was added. Was added 2-Bromo-2-phenylacetate of methyl (0.160 g) in NMP (1 ml). DIPEA (0.3 ml) was added. Be The reaction mixture was stirred for 20 hours at room temperature, filtered, washed with DMF, then with DMF-water 50-50, then with DMF (3x), water (3x), DMF (3x) CH 3 OH (3x), DCM (3x), CH 3 OH (3x) and DCM (3x). Was added TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (4 ml) and the mixture was stirred for one hour, then leaked. More TFA / TIS / DCM (49: 2: 49) (2 ml) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes, then filter. The filtrates were dried by blowing under nitrogen at 50 ° C The residue was purified by HPLC on Purospher Star RP-18 (20 g, 5 µm; eluent: ((NH4OAc al 0.5% in water) / CH 3 CN 90/10) / CH 3 OH / CH 3 CN (0 min.) 75/25/0, (10.00 min.) 0/50/50, (16.00 min.) 0/0/100, (18.10 - 20 min) 75/25/0). The desired fractions were collected and the organic solvent The aqueous concentrate was treated with a aqueous solution of Na2CO3, then extracted with DCM. The extract was separated and the filtrates were dried under nitrogen at 50 ° C The residue was further dried (under vacuum, 50 ° C), giving 0.031 g of compound 97.

Los compuestos identificados como nº 98 a nº 136 en la siguiente tabla F-1, se prepararon de manera similar utilizando el mismo procedimiento experimental y sustituyendo el 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiepridina por la amina reactiva apropiada.Compounds identified as No. 98 to No. 136 in the following table F-1, they were prepared so similar using the same experimental procedure and replacing the 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiepridine by the appropriate reactive amine.

Ejemplo B.5Example B.5

Se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas una mezcla del producto intermedio (3) (0,006 moles), 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,011 moles), trietilamina (1,6 ml) y yoduro de tetrabutilamonio (0,001 moles) en THF (20 ml). Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5) y se cristalizó en dietil éter, dando el compuesto (137), p.f. 142ºC.It was stirred at room temperature for 8 hours. a mixture of intermediate (3) (0.006 mol), 2-Bromo-2-phenylacetate  of methyl (0.011 mol), triethylamine (1.6 ml) and iodide of tetrabutylammonium (0.001 mol) in THF (20 ml). Water was added. Be He extracted the mixture with ethyl acetate. The organic phase was separated, dried, filtered and the solvent evaporated. The residue by column chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 98.5 / 1.5) and crystallized from diethyl ether, giving compound (137), m.p. 142 ° C.

La tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores. Las abreviaturas siguientes se utilizaron en las tablas: C_{2}HF_{3}O_{2} es la sal de trifluoroacetato.Table F-1 lists the compounds that were prepared according to one of the previous examples. The following abbreviations were used in the tables: C 2 HF 3 O 2 is the trifluoroacetate salt.

TABLA F-1TABLE F-1

1212

1313

1414

15fifteen

1616

1717

1818

1919

20twenty

21twenty-one

2222

232. 3

2424

2525

2626

       \global\parskip0.980000\baselineskip\ global \ parskip0.980000 \ baselineskip
    

2727

C. Ejemplos farmacológicosC. Pharmacological examples C.1. Cuantificación de la secreción de ApoBC.1. Quantification of ApoB secretion

Se cultivaron células HepG2 en placas de 24 pocillos en MEM Rega 3 que contenía suero bovino fetal al 10%. En el 70% de confluencia, se cambió el medio y se añadió el compuesto o el vehículo de prueba (DMSO, concentración final del 0,4%). Tras 24 horas de incubación, se transfirió el medio a tubos Eppendorf y se aclaró mediante centrifugación. Se añadió un anticuerpo de oveja dirigido contra cada apoB al sobrenadante y se mantuvo la mezcla a 8ºC durante 24 horas. Entonces, se añadió un anticuerpo de conejo anti oveja y se dejó precipitar el complejo inmune durante 24 horas a 8ºC. Se sedimentó el inmunoprecipitado mediante centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con un tampón que contenía Mops 40 mM, NaH_{2}PO_{4} 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, Triton-X-100 al 1%, desoxicolato de sodio (DOC) al 0,5%, SDS al 0,1%, leupeptina 0,2 \muM y PMSF 0,2 \muM. Se cuantificó la radiactividad en el sedimento mediante conteo de centelleo líquido.HepG2 cells were cultured in 24 plates wells in MEM Rega 3 containing 10% fetal bovine serum. At 70% confluence, the medium was changed and the compound or compound was added test vehicle (DMSO, final concentration of 0.4%). After 24 hours of incubation, the medium was transferred to Eppendorf tubes and clarified by centrifugation. A sheep antibody was added directed against each apoB to the supernatant and the mixture was maintained at 8 ° C for 24 hours. Then, a rabbit antibody was added anti sheep and the immune complex was allowed to precipitate for 24 hours at 8 ° C. The immunoprecipitate was pelleted by centrifugation for 25 minutes at 1320 g and washed twice with a buffer that contained 40 mM Mops, 40 mM NaH 2 PO 4, 100 mM NaF, 0.2 DTT mM, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, deoxycholate 0.5% sodium (DOC), 0.1% SDS, 0.2 µM leupeptin and 0.2 PMSF µM. Radioactivity in the sediment was quantified by liquid scintillation count.

Los valores de CI_{50} resultantes se enumeran en la tabla C.1.The resulting IC_ {50} values are listed in table C.1.

TABLA C.1TABLE C.1 valores de pCI_{50} (= valor del -logCI_{50})pCI_ {50} values (= value of -logCI_ {50})

2828

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
    

2929

       \global\parskip0.990000\baselineskip\ global \ parskip0.990000 \ baselineskip
    

C.2. Ensayo de MTPC.2. MTP test

Se midió la actividad de MTP utilizando un ensayo similar al descrito por J. R. Wetterau y D. B. Zilversmit en Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Para preparar las vesículas aceptoras y donantes, se colocaron los lípidos apropiados en cloroformo en un tubo de ensayo de vidrio y se secaron en una corriente de N_{2}. Se añadió al lípido secado un tampón que contenía Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, NaN_{3} al 0,02% (tampón de ensayo). Se agitó la mezcla brevemente con vórtex y entonces se dejó que los lípidos se hidrataran durante 20 min. en hielo. Entonces se prepararon las vesículas mediante sonicación en baño (Branson 2200) a temperatura ambiente durante un máximo de 15 min. Se incluyó en todas las preparaciones de vesícula hidroxitolueno butilado en una concentración del 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de lípidos contenía vesículas donantes (fosfatidilcolina 40 nmol, 7,5% en moles de cardiolipina y 0,25% en moles de glicerol tri [1-^{14}C]-oleato), vesículas aceptoras (fosfatidilcolina 240 nmol) y 5 mg de BSA en un volumen total de 675 \mul en un tubo de microcentrifuga de 1,5 ml. Se añadieron los compuestos de prueba disueltos en DMSO (concentración final del 0,13%). Tras 5 minutos de preincubación a 37ºC, se inició la reacción mediante la adición de MTP en 100 \mul de tampón de diálisis. Se paró la reacción mediante la adición de 400 \mul de celulosa DEAE-52 preequilibrida en Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaN_{3} al 0,02% (1:1, vol/vol). Se agitó la mezcla durante 4 min. y se centrifugó durante 2 min. a velocidad máxima en una centrifugadora Eppendorf (4ºC) para sedimentar las vesículas donantes unidas a DEAE-52. Se conteó una alícuota del sobrenadante que contenía los liposomas aceptores y se utilizaron los recuentos de [^{14}C] para calcular el porcentaje de transferencia de triglicéridos desde las vesículas donantes hasta las aceptoras.MTP activity was measured using an assay similar to that described by JR Wetterau and DB Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids , 38, 205-222 (1985). To prepare the acceptor and donor vesicles, the appropriate lipids were placed in chloroform in a glass test tube and dried in a stream of N2. A buffer containing 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0.02% NaN 3 (assay buffer) was added to the dried lipid. The mixture was stirred briefly with vortex and then the lipids were allowed to hydrate for 20 min. in ice. The vesicles were then prepared by sonication in a bath (Branson 2200) at room temperature for a maximum of 15 min. Butyl hydroxytoluene vesicle in a concentration of 0.1% was included in all preparations. The lipid transfer test mixture contained donor vesicles (40 nmol phosphatidylcholine, 7.5 mol% cardiolipin and 0.25 mol% glycerol tri [1-14 C] -oleate), acceptor vesicles ( phosphatidylcholine 240 nmol) and 5 mg of BSA in a total volume of 675 µl in a 1.5 ml microcentrifuge tube. Test compounds dissolved in DMSO (final concentration of 0.13%) were added. After 5 minutes of preincubation at 37 ° C, the reaction was initiated by the addition of MTP in 100 µl of dialysis buffer. The reaction was stopped by the addition of 400 µl of pre-equilibrated DEAE-52 cellulose in 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.02% NaN 3 (1: 1, vol / vol) . The mixture was stirred for 4 min. and centrifuged for 2 min. at maximum speed in an Eppendorf centrifuge (4 ° C) to sediment the donor vesicles attached to DEAE-52. An aliquot of the supernatant containing the acceptor liposomes was counted and counts of [14 C] were used to calculate the percentage of triglyceride transfer from the donor vesicles to the acceptor.

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula (I)1. Compound of formula (I) 3030 los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que:N-oxides, addition salts of pharmaceutically acceptable acid and forms stereochemically isomeric thereof, in the that: p^{1}, p^{2}, y p^{3} son números enteros cada uno independientemente desde 1 hasta 3;p1, p2, and p3 are integers each independently from 1 to 3; cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})oxilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})tio o polihaloalquilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-4})amino y di(alquil C_{1-4})amino;each R1 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, (alkyl C 1-4) oxyl, halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, (C 1-4 alkyl) thio or C 1-6 polyhaloalkyl, amino, (alkyl C 1-4) amino and di (alkyl C 1-4) amino; cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})oxilo, halógeno o trifluorometilo;each R2 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, (alkyl C 1-4) oxyl, halogen or trifluoromethyl; R^{3} es hidrógeno de alquilo C_{1-4};R 3 is alkyl hydrogen C 1-4; cada R^{4} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})oxilo, halógeno o trifluorometilo;each R 4 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, (alkyl C 1-4) oxyl, halogen or trifluoromethyl; Z es un radical bivalente de fórmulaZ is a bivalent radical of formula 3131 en el que n es un número entero de desde 2 hasta 4 y el resto -(CH_{2})n- en el radical (a-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C_{1-4}; m y m' son números enteros de desde 1 hasta 3; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo; X^{1} y X^{2} se seleccionan cada uno independientemente de CH, N o un átomo de carbono de hibridación sp^{2} y en el radical (a-1) al menos uno de X^{1} o X^{2} es N;in which n is an integer of from 2 to 4 and the rest - (CH2) n- in the radical (a-1) may be optionally substituted with one or two C 1-4 alkyl; m and m 'are whole numbers of from 1 to 3; R 5 and R 6 are each selected independently of hydrogen, C 1-6 alkyl or aryl; X 1 and X 2 are each independently selected of CH, N or a sp 2 hybridization carbon atom and in the radical (a-1) at least one of X 1 or X 2 is N; A es alcanodiilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo;A is C 1-6 alkanediyl substituted with an aryl group; B representa hidrógeno, alquilo C_{1-10}; arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, alcoxi(C_{1-10})carbonilo, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo; aril(alquilo C_{1-10}), heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo C_{3-10}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquenilo C_{3-6}; alquinilo C_{3-6}; NR^{7}R^{8}; o OR^{9};B represents hydrogen, alkyl C 1-10; aryl or heteroaryl each optionally substituted with a selected halogen group, cyano, nitro, (C 1-4 alkyl) oxyl, amino, (C 1-10 alkyl) amino, di (alkyl C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (C 1-10) alkoxycarbonyl, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl; aryl (C 1-10 alkyl), heteroaryl (C 1-10 alkyl), cycloalkyl C 3-10; polyhaloalkyl C 1-6; C 3-6 alkenyl; C 3-6 alkynyl; NR 7 R 8; or OR 9; en el que R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}; arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, alquil(C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo; aril(alquilo C_{1-10}), heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo C_{3-10}; poli(cicloalquilo C_{7-10}), polihaloalquilo C_{1}-_{6}; alquenilo C_{3-8}; alquinilo C_{3-8}, benzo-cicloalquilo C_{5-8} fusionado y en el R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical heterocílico saturado que tiene desde 4 hasta 8 átomos de carbono;
ywherein R 7 and R 8 each independently represent hydrogen, C 1-10 alkyl; aryl or heteroaryl each optionally substituted with a group selected from halogen, cyano, (C 1-4) alkyl oxyl, amino, (C 1-10 alkyl) amino, di (C 1-10 alkyl) amino, C 1-10 acyl, (C 1-10 alkyl) thio, (C 1-10 alkyl) aminocarbonyl and di (C 1-10 alkyl) aminocarbonyl; aryl (C 1-10 alkyl), heteroaryl (C 1-10 alkyl), C 3-10 cycloalkyl; poly (C 7-10 cycloalkyl), poly 1 -6 polyhaloalkyl; C 3-8 alkenyl; C 3-8 alkynyl, fused C 5-8 benzocycloalkyl and in the R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom to which they are attached can form a saturated heterocyclic radical which it has from 4 to 8 carbon atoms;
Y en el que R^{9} representa alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquil(C_{1-4})oxilo, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo; aril(alquilo C_{1-10}); heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo C_{3-10}; poli(cicloalquilo C_{7-10}); polihaloalquilo C_{1-6}; alquenilo C_{3-8}; alquinilo C_{3-8}, o benzo-cicloalquilo C_{5-8} fusionado; en el que en las definiciones anteriores arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alcoxilo C_{1-4}, amino, (alquil C_{1-10})amino, di(alquil C_{1-10})amino, acilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})tio, (alcoxi C_{1-10})carbonilo, (alquil C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil C_{1-10})aminocarbonilo.in which R 9 represents alkyl C 1-10, aryl or heteroaryl each optionally substituted with a selected halogen group, cyano, nitro, (C 1-4) alkyl oxyl, amino, (C 1-10 alkyl) amino, di (C 1-10 alkyl) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl; aryl (C 1-10 alkyl); heteroaryl (C 1-10 alkyl), cycloalkyl C 3-10; poly (cycloalkyl C 7-10); polyhaloalkyl C 1-6; C 3-8 alkenyl; C 3-8 alkynyl, or C 5-8 benzocycloalkyl merged in which in the previous definitions aryl and heteroaryl are optionally substituted with a group selected from halogen, cyano, nitro, alkoxy C 1-4, amino, (alkyl C 1-10) amino, di (alkyl) C 1-10) amino, acyl C 1-10, (alkyl C 1-10) uncle, (alkoxy C 1-10) carbonyl, (alkyl C 1-10) aminocarbonyl and di (alkyl C 1-10) aminocarbonyl. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-1), en el que X^{1} y X^{2} son cada uno nitrógeno, n es el número entero 2, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.2. Compound according to claim 1, in the that R1 is hydrogen or trifluoromethyl; R2, R3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-1), in which X 1 and X 2 are each nitrogen, n is the integer 2, and R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3) en el que X^{1} es nitrógeno, m y m' son el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.3. Compound according to claim 1, in the that R1 is hydrogen or trifluoromethyl; R2, R3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-2) or (a-3) in which X 1 is nitrogen, m and m 'are the integer 1, and R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3) en el que X^{1} es nitrógeno, m es el número entero 2 y m' es el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.4. Compound according to claim 1, in the that R1 is hydrogen or trifluoromethyl; R2, R3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-2) or (a-3) in which X 1 is nitrogen, m is the integer 2 and m 'is the integer 1, and R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula (a-4), en el que m es el número entero 2 y m' es el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.5. Compound according to claim 1, in the that R1 is hydrogen or trifluoromethyl; R2, R3 and R 4 are hydrogen; and Z is a bivalent radical of formula (a-4), in which m is the integer 2 and m 'is the integer 1, and R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es alcanodiilo C_{1-6} sustituido con fenilo y B es (alquil C_{1-4})oxilo, o (alquil C_{1-10})amino.6. Compound according to any of the claims 1 to 5, wherein A is alkanediyl C 1-6 substituted with phenyl and B is (alkyl C 1-4) oxyl, or (alkyl C 1-10) amino. 7. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.7. Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically amount  active compound according to any one of claims 1 to 6. 8. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que se mezcla estrechamente una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.8. Procedure for preparing a composition pharmaceutical according to claim 7, wherein it is mixed closely a therapeutically active amount of a compound according to any one of claims 1 to 6 with a vehicle pharmaceutically acceptable. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un medicamento.9. Compound according to any of the claims 1 to 6, for use as a medicament. 10. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que:10. Procedure for preparing a compound of formula (I), in which: a) un producto intermedio de fórmula (II), en el que B, A, Z, R^{4} y p^{3} se definen según la reivindicación 1,a) an intermediate product of formula (II), in the that B, A, Z, R 4 and p 3 are defined according to claim one, 3232 se hace reaccionar con un ácido bifenilcarboxílico o haluro que tiene la fórmula (III), en el que R^{1}, R^{2}, p^{1} y p^{2} son tal como se definen en la fórmula (I) e Y^{1} se selecciona de hidroxilo, halógeno, en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada,is reacted with an acid biphenylcarboxylic or halide having the formula (III), in which R 1, R 2, p 1 and p 2 are as defined in the formula (I) and Y1 is selected from hydroxyl, halogen, in al less a solvent inert to the reaction and optionally in presence of a base adequate, 3333 b) un producto intermedio que tiene la fórmula (IV),b) an intermediate product that has the formula (IV), 343. 4 en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, Z, p^{1}, p^{2} y p^{3} se definen según la reivindicación 1 e Y^{2} se selecciona de halógeno e hidroxilo, se hace reaccionar con un producto intermedio (V) de fórmula B-H, en el que B es NR^{7}R^{8} o OR^{9} y R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen según la reivindicación 1, en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada,in which R 1, R 2, R 3, R 4, A, Z, p 1, p 2 and p 3 are defined according to claim 1 and Y2 is selected from halogen and hydroxyl, it is reacted with an intermediate product (V) of formula B-H, wherein B is NR 7 R 8 or OR 9 and R 7, R 8 and R 9 are defined according to claim 1, in at least one solvent inert to the reaction and optionally in presence of at least one suitable coupling reagent and / or a base adequate, c) un producto intermedio de fórmula (VI), en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p^{1}, p^{2} y p^{3} se definen según la reivindicación 1 e Y^{3} se selecciona de halógeno, B(OH)_{2}, boronatos de alquilo y análogos cíclicos del mismo,c) an intermediate product of formula (VI), in the that R 1, R 2, R 3, R 4, p 1, p 2 and p 3 are defined according to claim 1 and Y3 is selected from halogen, B (OH) 2, alkyl boronates and cyclic analogues thereof, 3535 se hace reaccionar con un reactivo que tiene la fórmula (VII), en el que B, A y Z se definen según la reivindicación 1, en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado,is reacted with a reagent having the formula (VII), in which B, A and Z are defined according to the claim 1, in at least one reaction inert solvent and optionally in the presence of at least one coupling reagent transition metal and / or at least one ligand suitable, 3636 d) o, se convierten los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo las reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; se convierte un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de ácido, o a la inversa, se convierte una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.d) or, the compounds of formula are converted (I) with each other following the known transformation reactions in the art; or if desired; a compound of formula is converted (I) in an acid addition salt, or conversely, it is converted an acid addition salt of a compound of formula (I) is converts into a free base form with alkali; and if desired, Prepare stereochemically isomeric forms thereof.