ES2273891T3 - Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) (I) en la que R1 designa hidrógeno, metilo, n-propilo o ciclohexilmetilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno forman un anillo de piperazina, sustituido con un grupo seleccionado de trifluorometilfenilo, clorofenilo, piridilo y pirimidinilo; A es butenileno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Nuevos derivados de bencimidazolona que
presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de bencimidazolona
N,N'-disustituidos farmacológicamente activos
y a sus sales de adición que se unen a receptores de serotonina o
dopamina, a su preparación y a su uso con fines terapéuticos. Estos
compuestos son capaces de discriminar entre los diferentes subtipos
de receptor de serotonina y dopamina, como
5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4},
sobre los que pueden actuar como agonistas o antagonistas. Debido a
esta actividad farmacológica, los presentes compuestos son útiles en
el tratamiento de trastornos de ansiedad, trastornos afectivos,
tales como depresión, psicosis y esquizofrenia, trastornos
alimentarios, trastornos sexuales, Parkinson, apoplejía y lesión
cerebral traumática.
\vskip1.000000\baselineskip
La serotonina (5-HT) y la
dopamina (DA) reconocen varios subtipos de receptor de superficie
celular bien definidos. Entre estos, 5-HT_{1A} y
5-HT_{2A}, con una alta y baja afinidad por
5-HT, respectivamente, y D_{4}, por el que la DA
tiene una alta afinidad, se han implicado en muchos trastornos del
sistema nervioso central.
En la técnica anterior, son conocidas diversas
clases de compuestos capaces de interferir con la neurotransmisión
en los subtipos de receptor de 5-HT o de DA.
Particularmente, se han descrito derivados basados en la estructura
núcleo de arilpiperazina y bencimidazolona (por ejemplo en los
documentos GB 2023594, patente de EE.UU. 3.472.854, patente de
EE.UU. 4.954.503, WO-9616949,
WO-9501965 y WO-9833784), y
dirigidos tanto a receptores de 5-HT o DA genéricos
como a un subtipo específico de receptor. En otra patente (patente
de EE.UU. 5.576.318), se describen compuestos basados tanto en las
estructuras de bencimidazolona como de fenilpiperazina: en este
ultimo caso, las afinidades descritas están limitadas a los subtipos
de receptor 5-HT_{1A} y
5-HT_{2A}. En el documento EP 0 705 832 se han
descrito otros derivados de bencimidazolona con actividad
serofanérgica. En el documento WO-9534555 se han
descrito otros derivados de bencimidazolona con actividad
dopaminérgica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora los inventores describen, y es éste el
objeto de la presente invención, nuevos derivados de una estructura
núcleo de bencimidazolona. Los N-sustituyentes son cadenas
alquilo sencillas en las que los N'-sustituyentes son
espaciadores alquenilo que conectan la cadena principal de
bencimidazolona con un amplio conjunto de aminas secundarias que
llevan otros puntos de diversidad. Los compuestos incluidos en esta
invención poseen un interesante perfil de afinidad por los citados
subtipos de receptor de serotonina y dopamina: es más, algunos de
ellos tienen una afinidad alta y preferencial por un sitio dado
(por ejemplo, 5-HT_{1A},
5-HT_{2A} o D_{4}), mientras que otros tienen
una afinidad mixta por los citados receptores. Además, una
combinación seleccionada de compuestos posee una actividad agonista
sobre el receptor 5-HT_{1A} acoplada con una
actividad antagonista sobre el receptor
5-HT_{2A}. Debido a su peculiar perfil, los
presentes compuestos pueden desempeñar un papel en la regulación de
la neurotransmisión en los sitios de serotonina y/o dopamina, y por
tanto pueden ser valiosos en el tratamiento de aquellas
enfermedades en que está presente un funcionamiento alterado de la
transmisión de señales neurológicas. Los ejemplos de estas
enfermedades incluyen ansiedad, depresión, esquizofrenia,
Parkinson, trastornos del sueño, sexuales y alimentarios, apoplejía
y lesión cerebral. Particularmente, los compuestos incluidos en la
presente invención pueden ser valiosos en el tratamiento de la
depresión según la creciente evidencia de que los agonistas totales
o agonistas parciales de alta eficacia sobre
5-HT_{1A} son necesarios para un efecto
antidepresivo potente. De hecho, los estudios electrofisiológicos
sugieren que la administración repetida de una serie de
tratamientos antidepresivos facilita la neurotransmisión de
5-HT_{1A} en el hipocampo, posiblemente a través
de un aumento de la sensibilidad de los receptores postsinápticos
5-HT_{1A} o una reducción de la sensibilidad de
los autorreceptores 5-HT_{1A}. Además, existen
ciertas evidencias de ensayos clínicos controlados que apoyan esta
sugerencia. Además, la capacidad del compuesto de bloquear el
receptor 5-HT_{2,} es también valiosa: es más, la
estimulación de los receptores 5-HT_{1A} y
5-HT_{2A} conduce a sucesos eléctricos opuestos,
inhibitorios y excitatorios, respectivamente. Por tanto, sólo una
activación simultánea de 5-HT_{1A} acoplada con
antagonismo sobre los receptores 5-HT_{2A} puede
inhibir completa y rápidamente las células postsinápticas de
5-HT, un suceso fisiológico importante para el
efecto antidepresivo.
La presente invención proporciona compuestos,
composiciones y sus usos de acuerdo con las reivindicaciones.
\newpage
La presente invención describe compuestos de
fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- designa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado
o insaturado que puede contener nitrógeno u oxígeno como
heteroátomo adicional, mientras que el anillo heterocíclico está
sustituido con un grupo seleccionado de fenilo, bencilo y
difenilmetilo, estando opcionalmente mono- o disustituido dicho
grupo con uno o dos grupos seleccionados de CF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo, halógeno y OH,
o
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado
o insaturado que puede contener nitrógeno u oxígeno como
heteroátomo adicional, estando ligado dicho anillo heterocíclico a
través de un enlace sencillo, un puente de metileno o conectado
mediante espiro a otro grupo heterocíclico saturado o insaturado
que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y
nitrógeno, estando opcionalmente mono- o disustituido dicho grupo
heterocíclico con un grupo seleccionado de CF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo, halógeno, =O y
OH,
o
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un sistema de anillo heterocíclico bi- o tricíclico
saturado o insaturado que puede contener nitrógeno u oxígeno como
heteroátomo adicional, estando opcionalmente sustituido dicho
sistema de anillo heterocíclico con un grupo seleccionado de
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo, halógeno, =O y
OH;
- A
- es alquenileno (C_{2}-C_{6}), preferiblemente alquenileno (C_{2}-C_{4}),
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Específicamente, se describen compuestos de
fórmula (I) en la que
- R^{1}
- designa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado o
insaturado que puede contener nitrógeno como heteroátomo adicional,
mientras que el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo
seleccionado de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolonilo
y fenilo sustituido, que está mono- o disustituido con un grupo
seleccionado de CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, F y
Cl;
- A
- es alquenilen (C_{2}-C_{4}),
o una sal farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Se describen también compuestos de fórmula (I),
en la que
- R^{1}
- designa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), que está opcionalmente sustituido con ciclohexilo;
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado o
insaturado que puede contener nitrógeno como heteroátomo adicional,
mientras que el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo
seleccionado de piridilo, pirimidinilo, fenilo y fenilo sustituido,
que está mono- o disustituido con un grupo seleccionado de
CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, F y
Cl;
- A
- es butenileno,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Además, se describen compuestos de fórmula (I),
en la que
- R^{1}
- designa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o ciclohexilmetilo;
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo seleccionado del grupo constituido por
piperazina, piperidina y tetrahidropiridina, que está sustituido
con un grupo seleccionado de piridilo, pirimidinilo, fenilo y
fenilo sustituido que está mono- o disustituido con un grupo
seleccionado de CF_{3}, CH_{3} y
Cl;
- A
- es butenileno,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I), en la que
- R^{1}
- designa hidrógeno, metilo, n-propilo o ciclohexilmetilo;
R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de nitrógeno forman un anillo de piperazina que está
sustituido con un grupo seleccionado de trifluorometilfenilo,
clorofenilo, piridilo y
pirimidinilo;
- A
- es butenileno,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Los compuestos más preferidos según la invención
son:
-
1-metil-3-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-(2Z)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
-
1-n-propil-3-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}-(2Z)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
-
1-metil-3-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-(2E)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
-
1-ciclohexilmetil-3-(4-{4-[2-piridil]piperazin-1-il}-(2E)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Si es necesario, los compuestos de fórmula
general (I) pueden convertirse en las sales de los mismos,
particularmente para uso farmacéutico en las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, con un ácido inorgánico
u orgánico. Los ácidos adecuados con este fin incluyen ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metansulfónico, ácido acético, ácido succínico, ácido láctico,
ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, pueden
utilizarse mezclas de estos ácidos.
Los grupos alquilo aquí indicados (incluyendo
aquellos que son componentes de otros grupos) son grupos alquilo
ramificados o no ramificados de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tales como: metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo y
hexilo.
Los grupos alquileno aquí indicados son grupos
alquileno ramificados y no ramificados de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tales como: metileno,
etileno, n-propileno, isopropileno, butileno,
isobutileno, sec-butileno, terc-butileno, pentileno,
isopentileno y hexileno.
Los grupos alquenilo (incluyendo aquellos que
son componentes de otros grupos) son grupos alquenilo ramificados y
no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4
átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble
enlace, por ejemplo los grupos alquilo citados anteriormente con la
condición de que tengan al menos un doble enlace, tales como por
ejemplo vinilo (con la condición de que no se formen enaminas o
enoléteres inestables), propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo
y hexenilo.
Los grupos alquenileno son los puentes alquenilo
ramificados y no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que
tengan al menos un doble enlace, por ejemplo los grupos alquileno
citados anteriormente con la condición de que tengan al menos un
doble enlace, tales como por ejemplo vinileno (con la condición de
que no se formen enaminas o enoléteres inestables), propenileno,
isopropenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno.
Si no se especifica de otro modo, los grupos
alquenilo y alquenileno citados anteriormente se entiende que
incluyen los estereoisómeros opcionalmente existentes. En
consecuencia, por ejemplo la definición de
2-butenilo se entiende que incluye
2-(Z)-butenilo y
2-(E)-butenilo, etc.
La expresión grupos alquinilo (incluyendo
aquellos que son componentes de otros grupos) designa grupos
alquinilo de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, con
la condición de que tengan al menos un triple enlace, por ejemplo
etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Los residuos cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) son, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que pueden estar también
sustituidos con alquilo ramificado o no ramificado de
1-4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno o como
se ha definido anteriormente.
Son ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 ó 6
miembros ligados por N de fórmula general NR^{2}R^{3} los
siguientes: pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol,
pirazolina, pirazolidina, preferiblemente morfolina, piperazina y
piperidina.
Son ejemplos de sistema de anillo heterocíclico
bi- o tricíclico saturado o insaturado de fórmula NR^{2}R^{3}
que pueden contener nitrógeno u oxígeno como heteroátomo adicional
los siguientes: indol, tetrahidroindol, bencimidazol, benzoxazol,
1,2-dihidroquinolina,
1,2-dihidroisoquinolina,
\beta-carbolina,
9H-1,2,3,4-tetrahidropiridoindol y
9,10-dihidro-acridina.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente cloro o bromo.
"=O" significa un átomo de oxígeno unido
por un doble enlace.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse convenientemente mediante una variedad de procesos
sintéticos análogos a los conocidos en la técnica utilizando métodos
convencionales. Por ejemplo, estos compuestos pueden prepararse
alquilando la amina secundaria adecuada (III) con la bencimidazolona
(II) apropiada que lleva en la cadena lateral alquilo o alquenilo
el grupo saliente X adecuado, tal como halógeno, metansulfonato o
4-metilbencensulfonato (Esquema 1).
Esquema
1
Las condiciones de reacción para la síntesis
convencional de compuestos de fórmula (I) según el esquema 1 se
describen en el documento EP 526434 A1. La citada referencia
describe adicionalmente las posibles rutas sintéticas para la
preparación de los materiales de partida (II).
Según una segunda opción, la secuencia de
reacción según el esquema 1 no sólo puede realizarse mediante los
métodos sintéticos convencionales descritos en el documento EP
526434 A1, sino, como alternativa, mediante química combinatoria.
Para este enfoque, se preparó un conjunto de
N-alquil-N'-haloalquil/alquenilbencimidazolonas
de fórmula (II) (en adelante identificadas como bloques componentes
o BC; véase para ello la tabla 1), mediante los métodos
tradicionales descritos en el documento EP 526434 A1, y después se
hicieron reaccionar de forma combinatoria con las aminas
secundarias adecuadas de fórmula (III) (tabla 2).
El proceso se llevó a cabo en un dispositivo
especial constituido por un vial inferior (cámara de reacción) y un
vial superior (condensador). Cada compuesto se hizo reaccionar con
cada amina en DMF con agitación a una temperatura entre 40 y 100ºC,
preferiblemente a 60ºC, durante 6 a 8 horas en presencia de
Na_{2}CO_{3}. La amina en exceso se secuestró después a
temperatura ambiente introduciendo una resina de
isocianatometilpoliestireno de fórmula (IV) capaz de atrapar la
amina en exceso en forma de una urea de fórmula (V) inmovilizada
sobre el soporte sólido (esquema 2).
Esquema
2
La parte superior del dispositivo de reacción se
sustituye con otro vial que contiene dentro una frita y una
conexión a vacío. La filtración después de dar la vuelta al
dispositivo y evaporación hasta sequedad proporcionó los compuestos
deseados de fórmula (I) con un excelente rendimiento y una buena
pureza. La aplicación paralela del proceso anteriormente citado a
todos los compuestos de fórmula (II) como se muestran en la tabla 1
y a todas las aminas (II) seleccionadas como se muestra en la tabla
2 permite una síntesis eficaz de todos los compuestos (I) de
acuerdo con la presente invención, según se define en las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el uso farmacéutico de los compuestos de
fórmula general (I) pueden utilizarse como tales o en forma de
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. La expresión
"sales de ácido aceptables" incluye tanto ácidos orgánicos
como inorgánicos, tales como ácidos maleico, cítrico, tartárico,
metansulfónico, acético, benzoico, succínico, glucónico,
isetiónico, glicínico, láctico, málico, mucoico, glutámico,
sulfámico y ascórbico; los ácidos inorgánicos incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico.
Según una característica adicional de la
presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que
comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula
(I), como se define en las reivindicaciones, o una sal de adición
de ácido fisiológicamente aceptable del mismo con la adición de uno
o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticos. Para
administración farmacéutica, los compuestos de fórmula general (I)
y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables pueden
incorporarse a la preparación farmacéutica convencional en forma
sólida, líquida o de pulverización. La composición puede
presentarse, por ejemplo, en una forma adecuada para administración
oral, rectal, parenteral o para inhalación nasal: las formas
preferidas incluyen por ejemplo cápsulas, comprimidos, comprimidos
recubiertos, ampollas, supositorios y pulverizador nasal.
El ingrediente activo puede incorporarse a
excipientes o vehículos utilizados convencionalmente en
composiciones farmacéuticas, tales como, por ejemplo, talco, goma
arábiga, lactosa, gelatina, estearato de magnesio, almidón de maíz,
vehículos acuosos o no acuosos, polivinilpirrolidona, glicéridos
semisinté-ticos de ácidos grasos, cloruro de benzalconio, fosfato
de sodio, EDTA y polisorbato 80.
En caso que se desee aumentar adicionalmente la
solubilidad de los compuestos de fórmula general (I) o de sus sales
fisiológicamente aceptables, pueden incorporarse tensioactivos,
tensioactivos no iónicos, tales como PEG 400, ciclodextrina,
polimorfos metaestables y adsorbentes inertes, tales como bentonita.
Además, pueden emplearse algunas técnicas para preparar por ejemplo
mezclas eutécticas y/o una dispersión sólida utilizando manitol,
sorbitol, sacarosa, ácido succínico o formas modificadas físicamente
utilizando polímeros hidrosolubles, PVP, PEG
4000-20.000.
Las composiciones se formulan ventajosamente en
unidades de dosificación, estando adaptada cada unidad de
dosificación para liberar una dosis individual del ingrediente
activo. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente
de 0,01 mg a 100 mg, preferiblemente de 0,1 a 50 mg.
Sin embargo, podría ser necesario desviarse de
las cantidades citadas, dependiendo del peso corporal o de la vía
de administración, de la respuesta individual al medicamento, del
tipo de formulación y del tiempo, o el intervalo de tiempos, en que
se lleva a cabo la administración. Por lo tanto, en algunos casos
puede ser suficiente utilizar una cantidad menor que la cantidad
mínima citada, mientras que en otros casos podría superarse el
intervalo superior. Cuando se administran cantidades mayores, sería
aconsejable subdividirlas en administraciones repetidas durante el
día. Además, los compuestos de fórmula general (I) o las sales de
adición de ácido de los mismos pueden combinarse también con otras
sustancias activas diferentes.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención, sin limitar el alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
| A) \; Comprimidos | por comprimido |
| \hskip0,6cm Sustancia activa | 100 mg |
| \hskip0,6cm Lactosa | 140 mg |
| \hskip0,6cm Almidón de maíz | 240 mg |
| \hskip0,6cm Polivinilpirrolidona | 15 mg |
| \hskip0,6cm Estearato de magnesio | 5 mg |
| \overline{500 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan la sustancia activa finamente molida,
la lactosa y parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, se
humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa,
se granula finamente y se seca. El granulado, el almidón de maíz
restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan
conjuntamente. La mezcla se comprime en comprimidos de forma y
tamaño adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
| B) \; Comprimidos | por comprimido |
| \hskip0,6cm Sustancia activa | 80 mg |
| \hskip0,6cm Lactosa | 55 mg |
| \hskip0,6cm Almidón de maíz | 190 mg |
| \hskip0,6cm Celulosa microcristalina | 35 mg |
| \hskip0,6cm Polivinilpirrolidona | 15 mg |
| \hskip0,6cm Carboximetilalmidón de sodio | 23 mg |
| \hskip0,6cm Estearato de magnesio | 2 mg |
| \overline{400 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan la sustancia activa finamente molida,
parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina
y la polivinilpirrolidona. La mezcla se tamiza y se procesa con el
almidón de maíz restante y agua para obtener un granulado que se
seca y tamiza. Se añade a éste el carboximetilalmidón de sodio y el
estearato de magnesio y se mezcla, después la mezcla se comprime a
comprimidos de tamaño adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
| C) \; Solución para viales | |
| \hskip0,6cm Sustancia activa | 50 mg |
| \hskip0,6cm Cloruro de sodio | 50 mg |
| \hskip0,6cm Agua para inyecciones | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se disuelve en agua,
opcionalmente a un pH de 5,5 a 6,5, y se trata con cloruro de sodio
como agente de osmolalidad. La solución resultante se filtra de
forma apirógena, y el filtrado se dispone en viales en condiciones
asépticas, después los viales se esterilizan y se sellan con calor.
Los viales contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de todos los nuevos compuestos incluidos en la presente invención.
Debe entenderse que la invención no está limitada a los ejemplos
dados de métodos y procesos químicos para la preparación de las
sustancias, ya que otros métodos convencionales bien conocidos por
los expertos en la técnica son también adecuados. En las
siguientes descripciones, cada uno de los 8 bloques componentes
preparados se identifica por su marca relevante.
\newpage
Descripción
1
(De acuerdo con la
invención)
Se añadió 2-carboxilato de
fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol
(10 g, 39 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio al 50% (2,3 g,
47 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente, después se añadió gota a gota
trans-1,4-dicloro-2-buteno
(5,5 ml; 52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante
3 horas. Después de enfriar, se añadió una solución acuosa al 10% de
KOH y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
vertió después en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase
orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de HCl. La fase
orgánica se llevó a sequedad y el compuesto bruto se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida
(ciclohexano-acetato de etilo
50-50), proporcionando 2,3 g del compuesto del
título en forma de un sólido blanco; p.f.: 120ºC.
Según el procedimiento anteriormente descrito,
se preparó el siguiente compuesto a partir de los intermedios
adecuados:
El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (ciclohexano-acetato de
etilo 50-50), proporcionando 0,8 g del compuesto del
título en forma de un sólido blanco, p.f.: 105ºC.
Descripción
2
(De acuerdo con la
invención)
Se añadió gota a gota una solución de
1-isopropenil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(30 g, 0,172 moles) en DMF (180 ml) durante 30 minutos a una
suspensión de hidruro de sodio al 80% (5,42 g, 0,181 moles) en DMF
(60 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 45 minutos,
después se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (16,1
ml, 0,258 moles) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a
80-90°C durante 45 minutes, se enfrió a temperatura
ambiente y se ajustó a pH 3-4 con HCl al 37% y se
calentó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua. El residuo sólido
separado se filtró y proporcionó 19 g del compuesto del título,
p.f.: 188-190ºC.
Según el procedimiento anteriormente descrito,
se prepararon los siguientes compuestos:
- 27 g, p.f.: 92-94ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- 32,5 g, p.f.: 175-180ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
(De acuerdo con la
invención)
Se añadió gota a gota una solución de
1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(2 g, 13 mmol) en DMF (50 ml) y a temperatura ambiente a una
suspensión de hidruro de sodio al 80% (0,4 g, 13 mmol) en DMF (25
ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 30 minutos, y se añadió
gota a gota
cis-1,4-dicloro-2-buteno
(2,84 ml, 27 mmol) en DMF (30 ml) durante 4 horas con agitación.
Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó, y el residuo bruto se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(hexano-acetato de etilo 55-45),
proporcionando 1,4 g del compuesto del título en forma de un aceite
amarillento espeso.
\newpage
Según el procedimiento anteriormente descrito,
se prepararon los siguientes compuestos:
El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo
70-30). 1,35 g, aceite transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo
70-30). 2,4 g, sólido blanco; p.f.:
73-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo
55-45). 2,8 g, aceite marrón claro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo
65-35). 2 g, aceite amarillento espeso.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo
70-30). 2,75 g, aceite espeso incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar una solución de cada bloque
componente (II) (0,1 mM) con agitación con cada amina (0,2 mM) en
DMF anhidra (100 \mul) en presencia de Na_{2}CO_{3} (0,3 mM) a
una temperatura de temperatura ambiente a 100ºC, preferiblemente
entre 60ºC y 80ºC, durante aproximadamente 6-8
horas. Se introdujo resina de isocianatometilpoliestireno (carga de
0,23 meq/g) (0,2 mM) y la mezcla se agitó suavemente durante 8
horas. La resina se filtró después a vacío, se lavó con DMF y se
filtró de nuevo. Las soluciones recogidas se evaporaron hasta
sequedad en una centrífuga Speed-vac.
La Tabla 3 recoge la fórmula estructural de los
compuestos sintetizados junto con los correspondientes datos de
masas característicos (concretamente [M+H]^{+}) obtenidos
de cada uno de los compuestos según la invención. La identificación
de los compuestos y su pureza se llevó a cabo utilizando la técnica
de IAPQ positiva-CL/EM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil biológico de estos compuestos objeto
de la invención, según se define en las reivindicaciones, se
determinó evaluando su afinidad por los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4},
según los métodos descritos a continuación.
Se llevaron a cabo estudios de unión a receptor
para determinar la afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y
D_{4}
Se suspendieron membranas de células CHO, que
expresaban receptores 5-HT_{1A} humanos, en tampón
de incubación.
Se realizaron ensayos de unión en un sistema de
pipeteado MultiProbe 204 (Packard) según una configuración
predeterminada, consistente con el software Screen. Los compuestos
se ensayaron individualmente a una concentración (10^{-7} M) en
un volumen total de 1000 \mul. Se incubaron 980 µl de membranas
diluidas, 10 µl de DMSO o ligando no marcado y 10 \mul de
[^{3}H]-8-OH-DPAT
(0,6-0,7 nM) durante 60 minutos a 27ºC. La reacción
se detuvo mediante filtración rápida a través de un recolector
celular Tomtec (48 pocillos) utilizando filtros Filtermat B
(preempapados en PEI al 0,1%). Los filtros se lavaron con tampón
Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) (9 x 700
\mul), se secaron, se cubrieron con láminas de centelleo MeltiLex
B/HS (Wallac) y se calentaron a 80-90°C durante
aproximadamente 10 minutos, se transfirieron a bolsas de muestras de
plástico (Wallac), se sellaron y se pusieron en un contador de
centelleo 1024 Beta Plate (Wallac). Se determinó la unión no
específica en presencia de 5-HT (10^{-5} M).
La unión específica de radioligando al receptor
se definió como la diferencia entre la unión total y la unión no
específica determinada en presencia de un exceso de ligando no
marcado. Los resultados se expresaron en forma de porcentaje de la
unión específica de control obtenida en presencia de los
compuestos.
Los valores de afinidad (CI_{50}) para los
compuestos se obtuvieron mediante un análisis de regresión de
mínimos no lineales basándose en un modelo de unión a un sitio.
Se sembraron aleatoriamente células
CHO/5-HT_{1A} a una densidad de aproximadamente
200.000/pocillo en placas de 24 pocillos el día antes del
experimento. El día del experimento, las células se pretrataron
durante 15 minutos a 37ºC con isobutilmetilxantina (IBMX) 500
\muM disuelta en medio de cultivo sin suero. Después, los
pocillos se dividieron en grupos diferentes por duplicado de la
siguiente manera: control, FSK 10 \muM, FSK 10 \muM +
5-HT 1 \muM como patrón positivo y FSK 10 \muM +
10 \muM de los diferentes compuestos bajo evaluación. Se
añadieron las soluciones de muestra y se incubaron durante 15
minutos adicionales a 37ºC. Después de la incubación, el medio se
aspiró y la reacción se detuvo añadiendo 200 \mul de tampón de
lisis. Las placas se agitaron durante 5 minutos, después el lisado
se eliminó y las muestras se almacenaron a 4ºC hasta el día del
ensayo. Para la evaluación del AMPc, las muestras se diluyeron
apropiadamente y el contenido de AMPc se midió mediante un sistema
de enzimoinmunoensayo.
Los resultados se expresan como % de inhibición
de la acumulación de AMPc inducida por FSK 10 \muM.
Se suspendieron membranas de células CHO que
expresaban receptores D_{4} humanos en tampón de incubación.
Los ensayos de unión se realizaron en un sistema
de pipeteado MultiProbe 204 (Packard), según una configuración
predeterminada, consistente con el software Screen. Los compuestos
se ensayaron individualmente a una concentración (10^{-7} M) en un
volumen total de 1000 \mul (980 \mul de membranas diluidas, 10
\mul de DMSO o de ligando no marcado y 10 \mul de [^{3}H]
YM-09151-2
(0,15-0,25 nM). Después de la incubación durante 120
minutos a 27ºC, la reacción se detuvo mediante filtración rápida a
través del recolector celular Tomtec (48 pocillos) utilizando
filtros Filtermat B (preempapados con PEI al 0,1%). Los filtros se
lavaron con tampón Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo
(pH 7,4) (9 x 700 \mul), se secaron, se cubrieron con láminas de
centelleo MeltiLex B/HS (Wallac), se calentaron en estufa a
80-90ºC durante aproximadamente 10 minutos y se
transfirieron a bolsas de muestras de plástico (Wallac), se sellaron
y se pusieron en un contador de centelleo 1024 Beta Plate (Wallac).
La unión no específica se determinó en presencia de clozapina
disuelta en DMSO a una concentración final de 10^{-5} M.
La unión específica de radioligando al receptor
se definió como la diferencia entre la unión total y la unión no
específica determinada en presencia de un exceso de ligando no
marcado. Los resultados se expresaron en forma de porcentaje de la
unión específica de control obtenida en presencia de los
compuestos.
Las siguientes tablas recogen los datos
biológicos en los citados receptores de los nuevos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (6)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- designa hidrógeno, metilo, n-propilo o ciclohexilmetilo;
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo de piperazina, sustituido con un grupo
seleccionado de trifluorometilfenilo, clorofenilo, piridilo y
pirimidinilo;
- A
- es butenileno,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que
- R^{1}
- designa metilo, n-propilo o ciclohexilmetilo;
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno forman un anillo de piperazina, sustituido con un grupo
seleccionado de trifluorometilfenilo y
clorofenilo;
- A
- es butenileno,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en
-
1-metil-3-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-(2Z)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
-
1-n-propil-3-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}-(2Z)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
-
1-metil-3-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-(2E)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
-
1-ciclohexilmetil-3-(4-{4-[2-piridil]piperazin-1-il}-(2E)-butenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 3.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una
de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de
ansiedad y trastornos afectivos.
6. Uso según la reivindicación 5 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad seleccionada de depresión, psicosis, esquizofrenia,
trastornos alimentarios, trastornos sexuales, Parkinson, apoplejía y
lesión cerebral traumática.
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