ES2272178B1 - Una composicion para ser administrada a un mamifero o a un ser humano. - Google Patents

Abstract

Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano. La composición preferida para ser administrada a un mamífero o a un ser humano se pretende al objeto de destruir células dañadas y patógenos e incluye liposomas vacíos, elementos proteínicos estructurales y elementos de anclaje específicos escogidos en función de la célula o microorganismo patógeno a destruir, de manera que en su administración al paciente la composición se comporta como un eficaz agente efector que interacciona con la membrana de la célula diana o con la membrana del microorganismo para procurar bocas de vertido que eliminen el contenido intracelular al medio extracelular.

Description

Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano.

Campo de la invención

La composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano tiene su campo aplicativo como agente terapéutico, como un efector capaz de interaccionar con una célula alterada o un microorganismo patógeno a fin de perturbar el equilibrio osmótico y procurar la eliminación del contenido intracelular al medio extracelular.

Se pretende como antineoplásico en el tratamiento del cáncer, siendo además de aplicación al tratamiento de enfermedades causadas por células, bacterias, virus, organismos unicelulares o pluricelulares u otros, en los que su envoltura más externa esté compuesta por una membrana lipídica, tal como la membrana celular de las células eucariotas, o la que envuelve al virus del sida (VIH).

Técnica anterior relacionada

En el ámbito celular, la apoptosis refiere al proceso activo, con cambios morfológicos, en el que las células están destinadas a morir en un tiempo fijado; el término necrosis está referido a los procesos violentos y catastróficos que frecuentemente aparecen a consecuencia de la exposición a toxinas o de un daño traumático causado en la membrana celular con pérdida aguda de la regulación y de la función celular, lo que conlleva un proceso osmótico desmesurado y finaliza con la muerte o lisis de la membrana celular, liberando el contenido intracelular al medio extracelular.

Los tumores aparecen tras una sucesión de mutaciones acumulativas que se producen en una célula y son transmitidas en las sucesivas divisiones celulares. La tasa de mutación depende de la inestabilidad genética de cada tumor y cuando un tumor resulta de tamaño suficiente para ser clínicamente detectado, la cantidad de mutaciones es tan elevada que las células son resistentes a la acción de algunos quimioterápicos de manera espontánea. Al momento del diagnostico de un tumor, el número de células resistentes resulta proporcional a su tamaño y a su tasa intrínseca de mutación.

La resistencia a la quimioterapia de las células tumorales viene determinada por la cinética de su crecimiento y por la aparición de mutaciones espontáneas. Si bien las células tumorales proliferativas resultan afectadas por la mayoría de quimioterápicos, la afectación en las células tumorales de escasa actividad es prácticamente nula y dado que gran parte de los tumores son diagnosticados en una fase avanzada de su desarrollo, con baja fracción de crecimiento, resultan poco sensibles a la acción de los quimioterápicos.

Los tratamientos quimioterápicos pretenden provocar daños en las células cancerosas, sobre todo en el ADN, e inducir la apoptosis. Para ello es necesario conseguir que la mayor cantidad de fármaco activo posible llegue a nivel de su diana molecular, en el interior de la célula alterada. Cualquier circunstancia externa o interna que se interponga o dificulte este objetivo puede ser causa de resistencia celular.

Prácticamente todos los tratamientos quimioterápicos basados en citostáticos que se han visto afectados in vitro por algún mecanismo de resistencia, penetran en la célula por difusión pasiva. Por tanto, cuanto más abundante es la concentración extracelular del fármaco, mayor es la cantidad que penetra en la célula y mayor su eficacia.

Los mecanismos de resistencia intracelulares representan la mayor influencia en el fracaso de los tratamientos quimioterápicos. Así, la disminución de la concentración del fármaco a nivel de su diana molecular obedece, entre otras causas, a su expulsión a través de la membrana celular mediante proteínas transportadoras, al encapsulamiento de las moléculas de los fármacos quimioterápicos en vesículas citoplasmáticas y variaciones en el transporte entre el núcleo y el citoplasma, además de a la alteración del metabolismo intracelular del fármaco mediante su inactivación por oxidación y/o conjugación con glutation (GSH), y su posterior expulsión de la célula mediante bombas químicas.

La mayoría de fármacos citotóxicos utilizados como antineo-plásicos provocan alteraciones en la estructura del ADN que deberían inducir la apoptosis celular, aunque el aumento en la capacidad de reparación del ADN anula el efecto de los fármacos. El gen p53 debiera iniciar la apoptosis celular, pero se ha comprobado que en muchas de las células cancerosas este gen está mutado, o incluso desaparecido, lo que provoca que aunque las células alteradas hayan sufrido daños por efecto de los fármacos citotóxicos, la apoptosis no llega a producirse y las células continúan dividiéndose.

Los citostáticos son los antineoplásicos más utilizados hoy en quimioterapia y ejercen su acción originando roturas y/o alteraciones en el ADN de las células cancerosas, que inducen la apoptosis y muerte celular con las excepciones dichas. Su relativa baja especifidad promueve efectos secundarios, pues además de atacar a las células cancerosas también destruye las células de la mucosa gástrica y ataca a las células del sistema inmunológico, provocando una grave neutropenia a los pacientes y dejándolos indefensos ante cualquier infección o enfermedad oportunista que puede causarles la muerte.

Nuevos fármacos, basados en anticuerpos monoclonales y liposomas, han sido desarrollados para minimizar los efectos secundarios en los pacientes. Los anticuerpos monoclonales en fármacos antineoplásicos sólo se pueden unir a un antígeno específico previamente identificado en las células cancerosas que se requiere eliminar, por tanto el principio activo que va unido al anticuerpo solo afectará a las células cancerosas que poseen ese antígeno. Con ellos, los efectos secundarios antes señalados prácticamente desaparecen.

Aun más óptima resulta la utilización de liposomas pegilados (La unión de un polietilenglicol (PEG) a otra molécula recibe el nombre de "pegilación" y al derivado formado se le denomina "pegilado") con anticuerpos monoclonales específicos del tumor, en los que se ancla el principio activo del fármaco antineoplásico. Los liposomas son vesículas formadas por fosfolípidos de composición muy similar a la de la membrana celular, lo que permite la fusión del liposoma con la membrana celular y asegura la penetración del principio activo contenido en el liposoma al interior de la célula. Con el uso de medicamentos administrados mediante liposomas se mantiene más tiempo la actividad del antineoplásico en sangre, su administración es paulatina y aún son menores los efectos secundarios en los pacientes administrados. Sin embargo y pese a mejorar la calidad de vida y sobrevida, esta solución de quimioterapia es cara y sus resultados discretos frente a los mecanismos de resistencia de las células cancerosas, por lo que el sistema público de salud raramente los usa, aunque en algunos casos la actual quimioterapia es efectiva, por ejemplo en las leucemias infantiles, la mayoría de pacientes con metástasis y tumores sólidos, mueren. Así, es necesario encontrar un nuevo tipo de quimioterapia que evite los mecanismos de resistencia a los antineoplásicos actuales, lo que supondría la salvación para millones de personas en todo el mundo.

Objeto de la invención

Un objeto de la invención es proponer una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano a fin de combatir una enfermedad causada por células alteradas, bacterias, virus, u otros organismos cuya envoltura exterior sea una membrana lipídica.

Otro objeto de la invención es un tratamiento frente al cáncer con nulo perfil de toxicidad y un mecanismo de acción esencialmente diferente al empleado en los tratamientos convencionales.

Sumario de la invención

También han sido utilizados liposomas como estructuras sin principio activo clásico en múltiples actividades (antihipertensiva, antiinflamatoria, etc.), aunque no se conoce su uso como liposomas vacíos carentes de principio activo frente a las células alteradas, especialmente células cancerosas. Con anterioridad a esta invención nunca ha sido considerado el uso conjunto de liposomas pegilados y anticuerpos monoclonales, en ausencia de antineoplásicos, para su uso en el tratamiento de cánceres y enfermedades producidas por virus, bacterias u otros, y específicamente para procurar el vertido del contenido intracelular de una célula alterada o de un microorganismo al medio extracelular, la lisis y su muerte.

De forma general, la invención implica composiciones y métodos para tratar las células alteradas. De manera más particular, la invención implica composiciones carentes de contenido químico-terapéutico aunque formadas por liposomas, anticuerpos monoclonales y proteínas estructurales cuya administración a un ser humano o a un animal con lesiones celulares implica la apertura celular, el vertido al medio extracelular del contenido intracelular de las células dañadas y su lisis. De este modo se eluden los mecanismos de resistencia celulares.

La presente invención proporciona además un método para administrar la composición a un ser humano o a un animal aquejado de una enfermedad celular, tal como un cáncer que incluye carcinomas, leucemias, mielomas, neuroblastomas, sarcomas, de pulmón, cerebro, ovario, colón o mama, aunque no está limitado a estos. Dicho método comprende en general administrar al individuo una cantidad de la composición que represente una cantidad eficaz capaz de iniciar el proceso lítico en la membrana plasmática de las células alteradas y, en su caso, de los microorganismos patógenos. Las cantidades eficaces son determinadas tras el diagnóstico médico.

Los ejemplos de las composiciones que inducen la apertura celular incluyen anticuerpos monoclonales específicos de la enfermedad a tratar, anclados a liposomas o vesículas que incluyen proteínas estructurales ordenadas en sus superficies externas delimitando aberturas de suficiente tamaño para producir el desequilibrio osmótico de las células diana y que, en la interacción del liposoma con una célula dañada, se mantienen abiertas para inducir el vertido plasmático al medio extracelular, la lisis y la muerte de la célula dañada.

Los anticuerpos monoclonales, según la invención, pueden ser reemplazados por alcoholes o glicoproteínas también específicos a la célula o microorganismo a destruir.

En consecuencia, se proporciona una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano a fin de combatir una enfermedad causada por células alteradas, bacterias, virus, u otro microorganismo cuya envoltura exterior sea una membrana lipídica.

También se proporciona un tratamiento frente a la enfermedad con nulo perfil de toxicidad y un mecanismo de actuación esencialmente diferente al empleado en los tratamientos convencionales contra las células dañadas. El mecanismo de actuación del tratamiento que se propone, carente de agentes químicos terapéuticos, elude los mecanismos de resistencia que presentan las células diana, por ejemplo las células cancerosas, a diferencia de los convencionales antineoplásicos.

La composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano se prepara, de manera conocida, mediante liposomas, proteínas estructurales y elementos de anclaje específicos a la enfermedad a tratar escogidos de moléculas de naturaleza proteica, polisacarídica o macromoléculas que permitan el reconocimiento específico de un determinado tipo celular o microorganismo con envuelta lipídica y su unión al mismo.

La administración de la composición a un mamífero o ser humano afectado por la enfermedad inicia el proceso lítico en las células diana o microorganismos a destruir y la eliminación del contenido intracelular al medio extracelular a través de las aberturas de gran tamaño, inicialmente originadas en la membrana lipídica del liposoma por la proteína y sustancialmente mantenidas como bocas de vertido tras la interacción de la membrana lipídica del liposoma con la membrana plasmática de las células diana o microorganismos a las que su acción es dirigida.

De manera más concreta, la presente invención proporciona una composición para el tratamiento del cáncer que incluye un liposoma preferentemente unilamelar, en cuya estructura ha sido definida una abertura de gran tamaño con la integración de una proteína estructural y su membrana incorpora los anticuerpos específicos de la célula dañada a tratar a fin de que el acoplamiento de las vesículas a los correspondientes receptores celulares del tumor permita la fusión de las membranas de las vesículas y de las células específicas. Una vez producido el acoplamiento de los liposomas a las células diana y fusionadas sus membranas, las aberturas presentes en los liposomas se constituyen en bocas de vertido que comunican el citoplasma con el medio extracelular; así se modifica la presión osmótica y se inicia el proceso lítico que lleva a la muerte celular.

Según la invención, una composición preferida para ser administrada a un mamífero o a un ser humano a fin de destruir una célula alterada y dañada o un microorganismo patógeno, incluye un liposoma unilamelar vacío, cuya estructura presenta una abertura delimitada por un elemento proteínico estructural y su membrana incorpora elementos de anclaje específicos, por ejemplo, anticuerpos monoclonales escogidos, en su caso, acorde con la célula a destruir, de manera que en su administración al paciente la composición resulta un eficaz agente efector capaz de interaccionar con la membrana de la célula diana o con la membrana del microorganismo y, en su fusión con ésta, mantener sustancialmente la abertura en el liposoma al objeto de perturbar el equilibrio osmótico celular y siendo además que la abertura es ahora utilizada como boca de vertido del contenido intracelular al medio extracelular.

Sustancialmente, el liposoma unilamelar vacío presente en la composición se procura de una composición lipídica adaptada a la célula diana o microorganismo a destruir.

Acorde con la invención, la talina es preferida como elemento proteínico estructural modificador del liposoma en el uso de la composición pretendida.

Los tratamientos basados en el uso de la composición preconizada hacen uso, al igual que los tratamientos convencionales, de anticuerpos monoclonales u otros elementos de anclaje específicos y liposomas, aunque sin los inconvenientes que conllevan los principios activos incorporados en éstos últimos, resultando inocuos para el organismo al comprender tan sólo fosfolípidos y proteínas. En una enfermedad neoplásica, el efecto letal de la composición sobre las células tumorales está constituido por la apertura y mantenimiento de una boca de vertido en la membrana celular que la vacía de contenido tras la interacción del liposoma asociado a una proteína estructural, preferentemente talina, que genera una abertura de gran tamaño en el liposoma. El tamaño de las aberturas puede ser previamente escogido y además son permanentes en el liposoma, por consiguiente, en la fusión de los liposomas y las membranas de las células dañadas se origina y mantiene en la membrana celular una abertura de sustancialmente idéntico tamaño. También el acoplamiento de múltiples liposomas a la membrana celular tumoral provoca correspondientes aberturas que producirán la lisis inmediata de las células y su muerte.

Según lo dicho se hacen evidentes, frente a los tratamientos antineoplásicos actualmente utilizados, las principales ventajas de la composición para ser administrada a un mamífero o ser humano en el tratamiento de células alteradas. Entre ellas: Una alta especifidad con la que se propone reducir o eliminar los efectos secundarios de tratamiento; la nula resistencia ofrecida por las membranas de las células alteradas o las de los microorganismos a la interacción liposómica propuesta frente a las composiciones quimioterapéuticas hasta hoy utilizadas; su total inocuidad, al carecer de elementos de índole tóxica o radiactiva; su alta selectividad con el empleo de las moléculas o macromoléculas utilizadas como elementos de anclaje específicos para el reconocimiento específico de un determinado tipo celular o microorganismo con envuelta lipídica y su unión al mismo, en especial el uso de los anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer y su gran poder letal cuando las vesículas liposómicas se acoplan a las membranas de los microorganismos patógenos o a las membranas de las células diana.

Las moléculas de naturaleza proteica, polisacarídica o macromoléculas, que son utilizadas como elementos de anclaje específico y que permiten el reconocimiento específico de un determinado tipo celular o microorganismo con envuelta lipídica y su unión al mismo, ya sean anticuerpos monoclonales, glicoproteínas o alcoholes insertados en la membrana de los liposomas y que se encargan de dirigirlos hacia las membranas de los microorganismos o de las células diana, deben escogerse lo suficientemente selectivos para provocar los mínimos efectos secundarios.

Claims (6)

1. Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano comprende al menos un liposoma vacío en el que al menos un elemento proteínico estructural está anclado al liposoma para definir una abertura o poro de tamaño suficiente para producir el desequilibrio osmótico de la célula diana en la membrana del liposoma y moléculas de naturaleza proteica, polisacarídica o macromoléculas como elementos de anclaje específicos para el reconocimiento específico de un determinado tipo celular o microorganismo, caracterizado porque la composición resulta un efector capaz de interaccionar con la membrana de una célula diana o de un microorganismo manteniendo sustancialmente la abertura a fin de perturbar el equilibrio osmótico y la abertura sea boca de vertido del contenido intracelular al medio extracelular.

2. Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano, según reivindicación 1, caracterizada porque el liposoma es unilamelar y de composición lipídica adaptada a la célula o microorganismo a combatir.

3. Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano, según reivindicación 1, caracterizada porque el elemento proteínico estructural es la talina.

4. Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano, según reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por su uso en la preparación de un tratamiento para combatir células alteradas y microorganismos patógenos.

5. Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano, según reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por su uso en la preparación del tratamiento de una enfermedad cancerígena.

6. Una composición para ser administrada a un mamífero o a un ser humano, según reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica.