ES2270335T7 - PHARMACEUTICAL EFFECT COMPOSITION. - Google Patents

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Abstract

A pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders is described. The composition comprises an essentially water-free, ordered mixture of at least one pharmaceutically active agent in the form of microparticles which are adhered to the surfaces of carrier particles which are substantially larger than the particles of the active agent or agents, and are essentially insoluble or sparingly soluble in water, in combination with a bioadhesion and/or mucoadhesion promoting agent adhered to the surfaces of said carrier particles. The composition is primarily intended for sublingual or intranasal administration. The invention also relates to a method for preparing the composition and to the use of the composition for the treatment of acute disorders.

Description

Composición farmacéutica de efecto rápido.Fast-acting pharmaceutical composition

Campo de la invenciónField of the Invention

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acción rápida para la administración sublingual o intranasal de un agente farmacéutico, a un método para preparar tal composición, y al uso de tal composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.The present invention relates to a fast-acting pharmaceutical composition for administration sublingual or intranasal of a pharmaceutical agent, to a method for prepare such a composition, and to use such a composition for manufacture of a medication for the treatment of disorders acute 

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Antecedentes de la invenciónBackground of the invention

Los trastornos agudos y/o severos son causa común de tratamiento o de hospitalización de emergencia. Uno de los trastornos más comunes de este tipo es el dolor agudo o intenso. En pacientes de cáncer, el dolor es usualmente tratado con fármacos no esteroideos anti-inflamatorios (FNEAF) y opiáceos solos o en combinación. Los pacientes con dolor por cáncer que requieren opioides reciben por lo general opioides de liberación lenta (morfina o ketobemidona o fentanil intradérmico de lenta liberación). Una característica distintiva del dolor en el cáncer son los períodos de analgesia inadecuada (dolor intenso). Más a menudo estos son debidos a un incremento en la actividad física del paciente. Sin embargo, el tratamiento del dolor intenso mediante administración de dosis incrementadas dependientes del tiempo de analgésicos de larga duración causa efectos secundarios adversos tales como un exceso de sedación, náuseas, y estreñimiento.Acute and / or severe disorders are cause Common treatment or emergency hospitalization. One of the Most common disorders of this type is acute or severe pain. In cancer patients, pain is usually treated with drugs not anti-inflammatory steroids (FNEAF) and opiates alone or in combination. Patients with cancer pain who require opioids usually receive release opioids slow (morphine or ketobemidone or intradermal fentanyl slow release). A distinctive feature of cancer pain are periods of inadequate analgesia (severe pain). Mass these are often due to an increase in the physical activity of the patient. However, the treatment of severe pain by administration of time-dependent increased doses of Long-lasting pain relievers cause adverse side effects such as excessive sedation, nausea, and constipation.

Otros trastornos y afecciones que requieren un tratamiento de acción rápida son, por ejemplo, el edema pulmonar, reflujo gastroesofágico, insomnio y nefrolitiasis.Other disorders and conditions that require a Fast-acting treatment are, for example, pulmonary edema, gastroesophageal reflux, insomnia and nephrolithiasis.

Las formulaciones orales, rectales, intranasales o sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de inicio relativamente largos o características irregulares de absorción que no son adecuados para controlar trastornos agudos.Oral, rectal, intranasal formulations or currently available sublinguals have start times relatively long or irregular absorption characteristics that They are not suitable for controlling acute disorders.

Las afecciones de dolor agudo operativo/post-operativo o traumático/post-traumático así como el dolor debido a una enfermedad severa (p. ej infarto de miocardio, nefroliatisis, etc.) son por lo general tratadas con analgésicos opioides que son administrados parenteralmente (mediante administración intravenosa o intramuscular) para obtener un rápido inicio de analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo rápido son de interés terapéutico considerable. También para el tratamiento de otros trastornos agudos, es de considerable interés proporcionar composiciones terapéuticas de acción rápida que puedan ser administradas oralmente o vía intranasal en vez de parenteral o rectalmente.Acute pain conditions operational / post-operational or traumatic / post-traumatic as well as the pain due to a severe disease (e.g. myocardial infarction, nephroliatisis, etc.) are usually treated with opioid analgesics that are administered parenterally (by intravenous administration or intramuscular) to obtain a rapid onset of analgesia. In such cases, quick start oral alternatives are of interest considerable therapeutic. Also for the treatment of others acute disorders, it is of considerable interest to provide fast acting therapeutic compositions that can be administered orally or intranasally instead of parenterally or rectally

Sin embargo, muchos agentes farmacéuticamente activos que serían ventajosos para administrarse oralmente no son adecuados para ser tragados. Pueden, por ejemplo, ser desactivados por los líquidos gastrointestinales, tener una acción lenta debido a una baja solubilidad en medio acuoso, o ser muy susceptibles al metabolismo por enzimas gastrointestinales y tener propiedades escasas de absorción, como es ejemplificado para las hormonas peptídicas. Por lo tanto es más preferible disponer para que el componente activo sea tomado por las membranas mucosas de la cavidad oral o nasal. Para la cavidad bucal, la vía más preferida de administración es por la ruta sublingual. En esta administración, una dosis unitaria de la composición farmacéutica es colocada bajo la lengua, y el componente activo es absorbido a través de las membranas mucosas circundantes. Sin embargo, con esta vía de administración, el riesgo de que el paciente trague el medicamento al tragar la saliva es bien conocido.However, many pharmaceutically active agents. assets that would be advantageous to administer orally are not Suitable to be swallowed. They can, for example, be deactivated for gastrointestinal fluids, have a slow action due to a low solubility in aqueous medium, or be very susceptible to metabolism by gastrointestinal enzymes and have properties poor absorption, as exemplified by hormones peptides Therefore it is more preferable to arrange for the active component be taken by the mucous membranes of the cavity oral or nasal For the oral cavity, the most preferred route of Administration is by sublingual route. In this administration, a unit dose of the pharmaceutical composition is placed under the tongue, and the active component is absorbed through the surrounding mucous membranes. However, with this route of administration, the risk of the patient swallowing the medication swallowing saliva is well known.

Para el tratamiento del dolor agudo puede usarse fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida, o una de su sales farmacéuticamente aceptables. Este compuesto es un opioide agonista y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de los opiáceos como la morfina y la meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiáceos, el fentanil exhibe poca actividad hipnótica, raramente induce liberación de histamina, y la depresión respiratoria es más efímera. El fentanil está disponible comercialmente para administración intravenosa, intrabucal (pastilla-transmucosal) e intradérmica.For the treatment of acute pain can be used fentanyl, N- (1-phenethyl-4-piperidyl) -propioanilide, or one of its pharmaceutically acceptable salts. This compound is a agonist opioid and shares many of the pharmacodynamic effects of opiates such as morphine and meperidine. But nevertheless, compared to these opiates, fentanyl exhibits little activity hypnotic, rarely induces histamine release, and depression Respiratory is more ephemeral. Fentanyl is available commercially for intravenous, intrabuccal administration (transmucosal pill) and intradermal.

Después de la administración parenteral del fentanil, la acción analgésica es más rápida y menos prolongada que la de la morfina y la meperidina. El inicio de la analgesia después de una administración i.v. es rápido. La analgesia máxima es obtenida en unos pocos minutos. Después de la administración intrabucal por una pastilla, el consumo de la pastilla es completo por lo general en 30 minutos y el máximo de las concentraciones plasmáticas aparece después de alrededor de 20 minutos, como descrito por p. ej. Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst, 1998, 90 (8), p. 611-616. La analgesia es aparente dentro de 5-15 minutos y alcanza su punto máximo alrededor de los 20-50 minutos. Mientras esto es una mejora sobre la administración oral para la absorción gastrointestinal, un inicio más rápido de la analgesia sería un beneficio sustancial para el paciente. Además, cantidades sustanciales de fentanil administrado por pastilla son tragadas por el paciente. Esto no es deseable y resulta en la administración de cantidades excesivas del fármaco, lo que puede dar lugar a efectos secundarios.After parenteral administration of fentanyl, the analgesic action is faster and less prolonged than that of morphine and meperidine. The onset of analgesia after an iv administration is rapid. Maximum analgesia is obtained in a few minutes. After intrabuccal administration by a pill, the consumption of the pill is usually complete in 30 minutes and the maximum plasma concentrations appear after about 20 minutes, as described by p. ex. Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst , 1998, 90 (8), p. 611-616. The analgesia is apparent within 5-15 minutes and reaches its peak around 20-50 minutes. While this is an improvement over oral administration for gastrointestinal absorption, a faster onset of analgesia would be a substantial benefit to the patient. In addition, substantial amounts of fentanyl administered per pill are swallowed by the patient. This is not desirable and results in the administration of excessive amounts of the drug, which can lead to side effects. 

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Objetos de la invenciónObjects of the invention

Es un objeto de la invención proporcionar el tratamiento de trastornos agudos mediante administración vía oral o intranasal de al menos un agente farmacéuticamente activo en una manera que aumente los niveles farmacológicamente efectivos en plasma de dicho agente o agentes en corto tiempo después de su administración.It is an object of the invention to provide the treatment of acute disorders by oral administration or intranasal of at least one pharmaceutically active agent in a so that pharmacologically effective levels increase in plasma of said agent or agents in a short time after its administration.

Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica conveniente para ese propósito.It is another object of the invention to provide a Pharmaceutical composition suitable for that purpose.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método para hacer tal composición.It is a further object of the invention provide a method to make such a composition.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un uso de un medicamento para administración sublingual o intranasal conteniendo una dosis fisiológicamente eficaz de al menos un compuesto farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.It is a further object of the invention provide a use of a medication for sublingual administration or intranasal containing a physiologically effective dose of at less a pharmaceutically active compound for the manufacture of a medication for the treatment of acute disorders. 

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Descripción del dibujoDescription of the drawing

La única figura del dibujo muestra el resultado de un ensayo de la fuerza bioadherente de una composición de acuerdo a la invención. Es un diagrama que muestra el máximo de resistencia a la tracción contra la concentración.The only figure in the drawing shows the result of a bioadherent strength test of an agreement composition to the invention. It is a diagram that shows the maximum resistance to traction against concentration. 

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Resumen de la invenciónSummary of the Invention

De acuerdo a la invención, el tratamiento vía oral de trastornos agudos comprende la administración sublingual de una mezcla ordenada que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo. Dicho agente o agentes son administrados sublingualmente en combinación con un compuesto promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia. En la misma manera, la misma composición es también útil para la administración intranasal.According to the invention, the treatment via Acute oral disorder includes sublingual administration of an ordered mixture comprising a pharmacologically amount effective of at least one pharmaceutically active agent. Said agent or agents are administered sublingually in combination with a bioadherence and / or mucoadherence promoter compound. In the same way, the same composition is also useful for administration intranasal

Además según la invención, se provee también una composición farmacéutica de dosis única para administración sublingual o intranasal, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo. Dicha composición también contiene un compuesto promotor de la bioadherencia o la mucoadherencia. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por la saliva tragada y permite la administración de pequeñas cantidades de dicho agente o agentes. Por lo tanto, reduce considerablemente el riesgo de efectos secundarios y la variación intrapaciente así como interpaciente de la respuesta terapéutica. Así el riesgo de la acumulación del fármaco es reducido, haciendo la preparación farmacéutica apropiada para dosis repetidas en pacientes que sufren trastornos agudos.In addition according to the invention, a single dose pharmaceutical composition for administration sublingual or intranasal, which comprises an amount pharmacologically effective of at least one pharmaceutically active agent active. Said composition also contains a promoter compound of bioadherence or mucoadherence. This composition reduces the Erratic absorption of the drug by swallowed saliva and allows administration of small amounts of said agent or agents. By therefore, considerably reduces the risk of side effects and intra-patient variation as well as inter-patient response therapy. Thus the risk of drug accumulation is reduced, making the pharmaceutical preparation appropriate for doses repeated in patients suffering from acute disorders.

La cantidad de agente o agentes activos contenidos en la composición farmacéutica de la invención es obviamente dependiente de un número de factores, que deben ser evaluados por el médico del tratamiento. Entre estos factores pueden ser mencionados el agente específico usado y el tipo de trastorno tratado, el estado médico del paciente, y otros.The amount of agent or active agents contained in the pharmaceutical composition of the invention is obviously dependent on a number of factors, which must be evaluated by the treatment doctor. Among these factors may be mentioned the specific agent used and the type of disorder treated, the patient's medical condition, and others.

Cuando se usa fentanil para el tratamiento del dolor agudo o intenso, la composición de la invención debería contener de 0,05 hasta 20 por ciento en peso de fentanil o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferentemente, las composiciones contienen de 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, y sobre todo de 0,1 a 1 por ciento en peso. Los contenidos también pueden ser expresados como la cantidad de fentanil en una dosis unitaria de la composición, como una pastilla. En este caso, una dosis unitaria debería contener de 0,025 a 10 mg, y preferentemente de 0,05 a 2 mg de fentanil. Cuando el fentanil es usado en forma de sal, estos porcentajes y cantidades deberían ser recalculados en consecuencia.When fentanyl is used for the treatment of acute or severe pain, the composition of the invention should contain from 0.05 to 20 percent by weight of fentanyl or one of its pharmaceutically acceptable salts. More preferably, the compositions contain 0.05 to 5 percent by weight of fentanyl, and especially from 0.1 to 1 percent by weight. The contents too can be expressed as the amount of fentanyl in a dose Unitary composition, like a pill. In this case, a unit dose should contain 0.025 to 10 mg, and preferably from 0.05 to 2 mg of fentanyl. When fentanyl is used in the form of salt, these percentages and quantities should be recalculated in consequence.

Aún más de acuerdo a la invención, la composición sublingual o intranasal comprende una mezcla ordenada de uno o más sustancias portadoras bioadherentes y/o mucoadherentes cubiertas con un agente o agentes farmacéuticamente activos en una forma particulada fina. Según la invención, la sustancia o sustancias portadora(s) son insolubles o poco solubles en agua y se definen a continuación. El término "mezcla ordenada" es utilizado para denotar el uso de una cualidad de partícula fina de el(los) ingrediente(s) activo(s) íntimamente mezclado con partículas excipientes más gruesas. Entonces, las partículas finas del fármaco se unen esencialmente como partículas principales en la superficie de las partículas excipientes (portadoras). También términos como "mezcla interactiva" "o mezcla adherente" pueden ser usados de modo intercambiable, en este contexto.Even more according to the invention, the sublingual or intranasal composition comprises an ordered mixture of one or more bioadherent and / or mucoadherent carrier substances covered with a pharmaceutically active agent or agents in a fine particulate form. According to the invention, the substance or carrier substances (s) are insoluble or poorly soluble in water and are defined below. The term "ordered mix" It is used to denote the use of a fine particle quality of the intimately active ingredient (s) mixed with thicker excipient particles. So the fine particles of the drug bind essentially as particles main on the surface of excipient particles (carriers). Also terms like "interactive mixing" "or adherent mixture "can be used interchangeably, in this context

Se prefiere formular la composición según la invención por el uso de una variante tecnológica para la formulación de composiciones de mezclas ordenadas que se disuelven rápidamente revelada en la patente europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el fármaco en un estado finamente dispersado cubre la superficie de partículas portadoras solubles en agua considerablemente mayores. Tales composiciones se desintegran rápidamente en agua, dispersándose así su contenido de partículas microscópicas del fármaco.It is preferred to formulate the composition according to the invention by the use of a technological variant for the formulation of compositions of ordered mixtures that dissolve rapidly disclosed in European patent EP 0 324 725. In these compositions, the drug in a finely dispersed state covers the surface of considerably larger water soluble carrier particles. Such compositions disintegrate rapidly in water, thus dispersing its microscopic particle content of the drug.

La disolución de un fármaco en partículas finas de mezclas ordenadas ha sido hasta ahora asociada con el uso de portadores solubles. Este enfoque se caracteriza por una disolución rápida del portador, liberando así rápidamente las partículas finas del fármaco. Estas partículas del fármaco, presentadas ahora como unidades discretas, se disolverán rápidamente, debido a la hidrodinámica favorable. Este enfoque ha sido previamente limitado por el uso de volúmenes grandes de fluido disolvente. Se ha entendido que es sólo cuando las partículas del fármaco son liberadas a volúmenes mayores del líquido disolvente que la disolución no es dificultada por el fenómeno de saturación o por una hidrodinámica desfavorable.The dissolution of a drug in fine particles of ordered mixtures has so far been associated with the use of soluble carriers. This approach is characterized by a dissolution fast carrier, thus quickly releasing fine particles of the drug. These drug particles, now presented as discrete units, will dissolve quickly, due to the hydrodynamic favorable. This approach has been previously limited. by the use of large volumes of solvent fluid. It has been understood that it is only when the drug particles are released at larger volumes of the solvent liquid than the dissolution is not hindered by the saturation phenomenon or by a unfavorable hydrodynamics.

Sin embargo, en la solicitud PCT publicada No. WO 00/16750, el uso de mezclas ordenadas con portadores solubles ha sido aplicada a la administración sublingual. A pesar del volumen limitado del fluido disolvente (saliva) en la cavidad bucal se encontró que podría conseguirse una disolución rápida y el subsiguiente consumo del fármaco. Ha sido ahora, inesperadamente, percibido que también portadores insolubles o poco solubles pueden ser usados con el mismo resultado. Se cree que la exposición óptima de partículas discretas del fármaco (es decir, en una forma no aglomerada) en la superficie de las partículas más gruesas del portador representa un factor determinante para la disolución rápida. Ya que el fármaco se coloca en la superficie del componente principal de la pastilla, la gran área superficial que toma parte en la disolución dará una rápida disolución a pesar del hecho de que esas partículas de fármaco no son liberadas del portador insoluble, antes de la disolución. Así, la disolución puede tener lugar rápidamente también de partículas del fármaco unidas a un portador, mientras el fármaco esté en una forma particulada y se presente como unidades no aglomeradas discretas. Otro requisito previo es que el fármaco sea usado en proporciones bajas. Preferentemente la dosis debería ser menor que 10 mg y más preferentemente menor que 2 mg.However, in published PCT application No. WO 00/16750, the use of ordered mixtures with soluble carriers has been applied to sublingual administration. Despite the volume Limited solvent fluid (saliva) in the oral cavity is found that rapid dissolution could be achieved and the subsequent consumption of the drug. It has been now, unexpectedly, perceived that insoluble or poorly soluble carriers can also be used with the same result. It is believed that the optimal exposure of discrete particles of the drug (that is, in a form not agglomerated) on the surface of the thickest particles of the carrier represents a determining factor for dissolution fast Since the drug is placed on the surface of the component main of the pill, the large surface area that takes part in the dissolution will give a rapid dissolution despite the fact that those drug particles are not released from the insoluble carrier, before dissolution. Thus, the dissolution can take place quickly also from drug particles bound to a carrier, while the drug is in a particulate form and is presented as discrete non-agglomerated units. Another prerequisite is that the drug is used in low proportions. Preferably the dose should be less than 10 mg and more preferably less than 2 mg

Una ventaja de los portadores insolubles sobre los portadores solubles es su tendencia mejorada de adherirse a la mucosa después de ser revestidos con un componente bio/mucoadherente más fino. Se ha encontrado que un portador soluble, después de su administración pronto empezará por disolverse y así la mucoadherencia disminuirá. Un portador insoluble cubierto con partículas bioadherentes, por otra parte, permanecerá unido a la mucosa durante un tiempo más largo y resultará en una mucoadherencia mejorada. Este se explica más adelante en el ejemplo 1.An advantage of insoluble carriers over soluble carriers is their improved tendency to adhere to the mucosa after being coated with a bio / mucoadherent component finest. It has been found that a soluble carrier, after its administration will soon begin to dissolve and so the Mucoadherence will decrease. An insoluble carrier covered with bioadherent particles, on the other hand, will remain attached to the mucosa for a longer time and will result in a mucoadherence improved This is explained later in example 1.

El agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia es adicionalmente añadido a las partículas portadoras de acuerdo a la invención. El agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia es eficaz para hacer que el agente o agentes activo(s) se adhieran a la mucosa oral o nasal y puede, además, poseer propiedades para hincharse y expandirse en contacto con agua El agente promotor de bio/mucoadherencia debe estar presente entonces en la superficie de las partículas portadoras.The bioadherence promoting agent and / or Mucoadherence is additionally added to the carrier particles according to the invention. The bioadherence promoting agent and / or Mucoadherence is effective in making the agent or agents active (s) adhere to the oral or nasal mucosa and may, also have properties to swell and expand in contact with water The bio / mucoadherence promoting agent must be present then on the surface of the carrier particles.

La expresión "mucoadherencia" pretende denotar una adherencia a las membranas mucosas que están cubiertas por mucosidad, como los de la cavidad bucal, mientras la expresión "bioadherencia" pretende denotar una adherencia a las superficies biológicas más en general, incluyendo las membranas mucosas que no están cubiertas por mucosidad. Estas expresiones generalmente se solapan como definiciones, y pueden por lo general usarse de modo intercambiable, aunque la expresión "bioadherente" tiene alcance un poco más amplio. En la presente especificación y en las reivindicaciones, las dos expresiones sirven al mismo objetivo en cuanto a los objetos de la invención, y esto ha sido expresado por el uso del término común "bio/mucoadherencia".The expression "mucoadherence" is intended denote an adhesion to the mucous membranes that are covered for mucus, like those of the oral cavity, while the expression "bioadherence" is intended to denote adherence to biological surfaces more generally, including membranes mucous membranes that are not covered by mucus. These expressions they usually overlap as definitions, and can usually be used interchangeably, although the expression "bioadherent" has a little broader scope. At the moment specification and in the claims, the two expressions serve for the same purpose as to the objects of the invention, and this has been expressed by the use of the common term "bio / mucoadherence".

Apropiadamente las partículas portadoras contienen de 0,1 hasta un 40 por ciento en peso del compuesto promotor de bio/mucoadherencia, en base a la composición total. En la práctica, se ha encontrado que contenidos por debajo de 1 por ciento en peso tienen efecto insuficiente en la bio/mucoadherencia. El rango preferido del contenido del agente promotor de bio/mucoadherencia es de 2 a 25 por ciento en peso.Appropriately the carrier particles contain from 0.1 to 40 percent by weight of the compound bio / mucoadherence promoter, based on total composition. In practice, it has been found that contents below 1 per One hundred percent have insufficient effect on the bio / mucoadherence. The preferred range of the content of the promoter agent of Bio / mucoadherence is 2 to 25 percent by weight.

Se prefiere que el agente promotor de bio/mucoadherencia sea una sustancia polimérica, preferentemente una sustancia con un peso molecular medio por encima de 5,000 (peso promedio). El nivel de hidratación de la interfaz del agente promotor de adherencia a la mucosa es de importancia en el desarrollo de fuerzas bio/mucoadherentes. Por lo tanto, mientras más rápido sea el hinchamiento del polímero, más rápida es la iniciación de la bio/mucoadherencia. La hidratación de compuestos bioadherentes también los hace útiles como potenciadores de absorción según la invención.It is preferred that the promoter agent of bio / mucoadherence is a polymeric substance, preferably a substance with an average molecular weight above 5,000 (weight average). The hydration level of the agent interface mucosa adhesion promoter is of importance in the development of bio / mucoadherent forces. Therefore, the more The swelling of the polymer is faster, the faster the initiation of bio / mucoadherence. Hydration of bioadherent compounds it also makes them useful as absorption enhancers according to the invention.

Preferentemente, el tamaño de las partículas portadoras es menor que 750 \mum, y más preferentemente de 50 a 500 \mum. Aunque pueden usarse tamaños de partícula fuera del rango indicado, se experimentan dificultades prácticas al formular preparaciones farmacéuticas de partículas que tienen tales tamaños. El portador usado puede comprender cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable, que sea insoluble o poco soluble en agua, y que pueda ser formulada en partículas adecuadas para la incorporación del agente promotor de bio/mucoadherencia. Un número de tales sustancias son conocidas por los expertos en la técnica. Como ejemplos convenientes pueden ser mencionados polímeros como celulosas (p. ej, celulosa microcristalina), derivados de la celulosa, almidón, derivados del almidón, polímeros reticulados basados en p. ej almidón, celulosa y polivinilpirrolidona. Además, pueden ser usadas sales inorgánicas, como el fosfato bicálcico dihidratado. Mezclas o calidades co-procesadas de los materiales mencionados arriba también pueden ser usadas.Preferably, the particle size carriers are less than 750 µm, and more preferably 50 to 500 µm. Although particle sizes may be used outside the indicated range, practical difficulties are experienced in formulating pharmaceutical preparations of particles having such sizes. The carrier used can comprise any substance that is pharmaceutically acceptable, insoluble or poorly soluble in water, and that can be formulated into particles suitable for incorporation of the bio / mucoadherence promoting agent. A number of such substances are known to those skilled in the art. As convenient examples, polymers such as celluloses (e.g. microcrystalline cellulose), derivatives of the cellulose, starch, starch derivatives, crosslinked polymers based on p. eg starch, cellulose and polyvinylpyrrolidone. Further, inorganic salts, such as bicalcium phosphate, can be used dihydrate Mixes or co-processed qualities of The materials mentioned above can also be used.

En concordancia con un aspecto particularmente preferido de la invención, el portador también posee un comportamiento de fragmentación. Por comportamiento de fragmentación se quiere decir que el portador es hasta cierto punto un material frágil que es fácilmente triturado o destrozado cuando una composición farmacéutica de la que forma parte es compactada en pastillas. Este efecto es especialmente pronunciado cuando el agente promotor de bio/mucoadherencia también sirve como un disgregante. Se ha encontrado que los fosfatos bicálcicos son particularmente adecuados como agentes promotores de fragmentación.In accordance with a particular aspect preferred of the invention, the carrier also has a fragmentation behavior By fragmentation behavior it is meant that the carrier is to some extent a material fragile that is easily crushed or shattered when a pharmaceutical composition of which it is a part is compacted in pills This effect is especially pronounced when the agent Bio / mucoadherence promoter also serves as a disintegrant. Be has found that bicalcium phosphates are particularly suitable as fragmentation promoting agents.

La adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable a la composición es también un rasgo preferido de la invención. El efecto de incremento de la humidificación del surfactante mejora la humidificación de las partículas portadoras, lo cual resulta en una iniciación más rápida de la bio/mucoadherencia. El surfactante debería estar en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclado con el agente o agentes activo(s). La cantidad de surfactante debería ser de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, y preferentemente de 0,5 a 3 por ciento en peso.The addition of a pharmaceutically surfactant acceptable to the composition is also a preferred feature of the invention. The effect of increasing humidification of surfactant improves the humidification of the carrier particles, which results in a faster initiation of the bio / mucoadherence. The surfactant should be in a form finely dispersed and intimately mixed with the agent or agents assets). The amount of surfactant should be 0.5 to 5 weight percent of the composition, and preferably 0.5 to 3 weight percent

Como ejemplos de surfactantes adecuados pueden ser mencionados el lauril sulfato de sodio, los polisorbatos, sales del ácido biliar y mezclas de ellos.As examples of suitable surfactants can be mentioned sodium lauryl sulfate, polysorbates, salts of bile acid and mixtures of them.

Varios polímeros conocidos en la técnica pueden ser usados como agentes promotores de bio/mucoadherencia. Además de su naturaleza polimérica, su capacidad de hincharse es importante. Por otra parte, es también importante que sean sustancialmente insolubles en agua. Su factor de hinchamiento por volumen cuando es puesto en contacto con agua o saliva debería ser preferentemente de al menos 10, mientras un factor de al menos 20 es más preferido. Ejemplos de tales agentes promotores de bio/mucoadherencia incluyen derivados de la celulosa, como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), metilcelulosa, etilhidroxietil celulosa, carboximetil celulosa y carboximetil celulosa sódica (NaCMC); derivados del almidón como almidones moderadamente reticulados; polímeros acrílicos como el carbómero y sus derivados (Polcarbophyl, Carbopol etc.); óxido de polietileno (OPE); quitosana (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturales como la gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli co-(metilvinil éter/anhídrido maleico); y croscarmelosa. Combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadherentes pueden también ser usadas. Más generalmente, cualquier agente fisiológicamente aceptable que muestre características bio/mucoadherentes puede ser usado con éxito para ser incorporado al portador. La bio/mucoadherencia puede determinarse in vitro, p. ej según G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16: 420, 1989.Several polymers known in the art can be used as bio / mucoadherence promoting agents. In addition to its polymeric nature, its ability to swell is important. On the other hand, it is also important that they be substantially insoluble in water. Its volume swelling factor when contacted with water or saliva should preferably be at least 10, while a factor of at least 20 is more preferred. Examples of such bio / mucoadherence promoting agents include cellulose derivatives, such as hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC), methylcellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC); starch derivatives as moderately cross-linked starches; acrylic polymers such as carbomer and its derivatives (Polcarbophyl, Carbopol etc.); polyethylene oxide (OPE); chitosan (poly- (D-glucosamine)); natural polymers such as gelatin, sodium alginate, pectin; scleroglucan; xanthan gum; guar gum; poly co- (methylvinyl ether / maleic anhydride); and croscarmellose. Combinations of two or more bio / mucoadherent polymers can also be used. More generally, any physiologically acceptable agent that shows bio / mucoadherent characteristics can be used successfully to be incorporated into the carrier. The bio / mucoadherence can be determined in vitro , e.g. eg according to G. Sala et al ., Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact Mat. 16: 420, 1989.

Algunas fuentes comerciales convenientes para polímeros biomucoadherentes representativos incluyen:Some commercial sources suitable for Representative biomucoadherent polymers include:

Carbopol ® copolímero acrílico -BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;Carbopol ® acrylic copolymer -BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USES;

HPMC- Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;HPMC- Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;

NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;

HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;

NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;

OPE- Aldrich Chemicals, USA;OPE- Aldrich Chemicals, USA;

Alginato de Sodio, - Edward Mandell Co., Inc., armel, NY, USA;Alginate Sodium, - Edward Mandell Co., Inc., armel, NY, USA;

Pectina- BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;Pectin- BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;

Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con alta hinchabilidad) - FMC Corp., USA;Ac-Di-Sol® (rubber of modified cellulose with high swelling) - FMC Corp., USES;

Actigum, - Mero-Rousselot-Satia, Bauple, France;Actigum, - Mero-Rousselot-Satia, Bauple, France;

Satiaxane - Sanofi Bioindustries, París, France;Satiaxane - Sanofi Bioindustries, Paris, France;

Gantrez® - ISP, Milán, Italy;Gantrez® - ISP, Milan, Italy;

Chitosan - Sigma, St Louis, MS, USA.Chitosan - Sigma, St Louis, MS, USA. 

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En dependencia del tipo y la proporción del agente promotor de bio/mucoadherencia usado, la velocidad e intensidad de la bio/mucoadherencia puede ser variada. Según uno de los aspectos preferidos de la invención, son preferidas sustancias con una capacidad alta y rápida de hinchamiento.Depending on the type and proportion of bio / mucoadherence promoter used, speed e Bio intensity / mucoadherence can be varied. According to one of preferred aspects of the invention, substances are preferred With a high and rapid swelling capacity.

Para que la composición farmacéutica de la invención funcione correctamente cuando se le adicione un agente promotor de bio/mucoadherencia, este agente debe ser colocado en las superficies de las partículas portadoras. El agente promotor de bio/mucoadherencia puede ser entonces mezclado a las partículas portadoras de varias formas. En una realización preferida de la invención, un agente promotor de bio/mucoadherencia con característica de partículas finas es mezclado junto con el portador más basto durante un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, en donde las partículas más finas existen como partículas principales discretas adheridas a las superficies de las partículas portadoras. Así, el agente promotor de bio/mucoadherencia es mezclado del mismo modo que el compuesto activo descrito en la patente europea Nº 0 324 725.So that the pharmaceutical composition of the invention works correctly when an agent is added bio / mucoadherence promoter, this agent must be placed in the surfaces of the carrier particles. The promoting agent of bio / mucoadherence can then be mixed to the particles carriers of various forms. In a preferred embodiment of the invention, a bio / mucoadherence promoting agent with fine particle characteristic is mixed together with the carrier more coarse for a sufficient time to produce a mixture ordered, where the finest particles exist as particles main discrete adhered to the surfaces of the particles carriers. Thus, the bio / mucoadherence promoting agent is mixed in the same way as the active compound described in the European Patent No. 0 324 725.

Apropiadamente el agente promotor de bio/mucoadherencia tiene un tamaño de partícula entre 1 y 100 \mum. Cuando las partículas de este agente deben ser mezcladas con las partículas portadoras para formar una mezcla ordenada, sus tamaños caen dentro de la parte inferior del intervalo de tamaños, y apropiadamente su tamaño está entonces por debajo de 10 \mum.Appropriately the promoter agent of bio / mucoadherence has a particle size between 1 and 100 \ mum. When the particles of this agent must be mixed with the carrier particles to form an ordered mixture, their sizes fall within the lower part of the size range, and appropriately its size is then below 10 \ mum.

La invención está particularmente dirigida a la administración de fármacos que son usados para el tratamiento de afecciones médicas en las que se desea un efecto rápido y transiente, como dolor, insomnio, condiciones alérgicas y edema pulmonar. Como ejemplos no limitantes de estos fármacos pueden ser mencionados la morfina (analgésico), fentanil (analgésico), alfentanil (analgésico), sufentanil (analgésico), buprenorfina (analgésico), pizotifeno (analgésico), sumatriptan (analgésico), indometacina (analgésico), sulindac (analgésico), diclofenac (analgésico), ketorolac (analgésico), piroxicam (analgésico), tenoxicam (analgésico), ibuprofeno (analgésico), naproxeno (analgésico), ketoprofeno (analgésico), butazolidina (analgésico), fenilbutazona (analgésico), diazepam (insomnio), oxazepam (insomnio), zopiclona (insomnio), zolpidem (insomnio), propiomazina (insomnio), valeriana (insomnio), levomepromazina (insomnio), ciclizina (alergia), cetirizina (alergia), terfenadina (alergia), acrivastina (alergia); fexofenadina (alergia) y furosemida (diurético).The invention is particularly directed to the administration of drugs that are used for the treatment of medical conditions in which a rapid effect is desired and transient, such as pain, insomnia, allergic conditions and edema pulmonary. As non-limiting examples of these drugs may be mentioned morphine (analgesic), fentanyl (analgesic), alfentanil (analgesic), sufentanil (analgesic), buprenorphine (analgesic), pizotifen (analgesic), sumatriptan (analgesic), indomethacin (analgesic), sulindac (analgesic), diclofenac (analgesic), ketorolac (analgesic), piroxicam (analgesic), tenoxicam (analgesic), ibuprofen (analgesic), naproxen (analgesic), ketoprofen (analgesic), butazolidine (analgesic), phenylbutazone (analgesic), diazepam (insomnia), oxazepam (insomnia), zopiclone (insomnia), zolpidem (insomnia), propiomazine (insomnia), valerian (insomnia), levomepromazine (insomnia), cyclizine (allergy), cetirizine (allergy), terfenadine (allergy), acrivastine (allergy); Fexofenadine (allergy) and furosemide (diuretic).

Otros fármacos que se benefician de una absorción mejorada y que pueden ser usados para afecciones médicas en las que se desea un inicio rápido de la acción incluyen, sin limitación de ningún tipo, varios péptidos y enzimas, como los péptidos auriculares natriuréticos (PAN, ANF, auriculina) (diuréticos), péptidos natriuréticos del cerebro (diuréticos), inhibidores de la agregación de plaquetas (anticoagulantes), estreptoquinasa (anticoagulante), heparina (anticoagulante), uroquinasa (anticoagulante), inhibidores de la renina (hipertensión), insulina (antidiabético), y péptido inductor del sueño (insomnio).Other drugs that benefit from a Improved absorption and that can be used for medical conditions in which a rapid onset of action is desired include, without limitation of any kind, various peptides and enzymes, such as atrial natriuretic peptides (PAN, ANF, auriculin) (diuretics), natriuretic peptides of the brain (diuretics), inhibitors of platelet aggregation (anticoagulants), streptokinase (anticoagulant), heparin (anticoagulant), urokinase (anticoagulant), renin inhibitors (hypertension), insulin (antidiabetic), and peptide inducer of sleep (insomnia)

Ejemplos adicionales de fármacos en donde la exposición al ácido gástrico tiene que ser evitada y en donde el tragado de saliva conteniendo fármaco activo puede ser reducido al mínimo por medio de las propiedades bio/mucoadherentes de las formulaciones presentes incluyen, sin limitación de ningún tipo, derivados de benzimidazol usados como inhibidores de H^{+}, K^{+} y de la ATPasa (reducción del ácido gástrico), como el omeprazol, pantoprazol, perprazol y lansoprazol. Otros inhibidores de H^{+}, K^{+} y de la ATPasa incluyen el alil isotiocianato, trifluorperazida, bromuro de nolinium, RP 40749 y la fenoctimina.Additional examples of drugs where the exposure to gastric acid has to be avoided and where the swallowed saliva containing active drug can be reduced by minimum by means of the bio / mucoadherent properties of the Present formulations include, without limitation of any kind, benzimidazole derivatives used as H + inhibitors, K + and ATPase (reduction of gastric acid), such as Omeprazole, pantoprazole, perprazole and lansoprazole. Other inhibitors of H +, K + and ATPase include allyl isothiocyanate, trifluorperazide, nolinium bromide, RP 40749 and the phenoctimine

La invención es particularmente adecuada para la administración de fentanil y sus sales farmacológicamente aceptables, como el citrato o maleato, las cuales no son fácilmente solubles en agua. Las partículas de fentanil o las sales de él tendrán apropiadamente un tamaño de partícula máximo de aproximadamente 24 \mum, pero no será preferentemente mayor que 24 \mum. Se hace adherir el fentanil a las partículas portadoras p. ej. por mezcla seca de los ingredientes durante un período de tiempo suficiente. Este período de tiempo puede variar según el equipo de mezcla usado. Una persona experta en la técnica no tendrá ninguna dificultad en determinar por experimentación un tiempo de mezcla conveniente para una combinación dada de sustancia activa, agente promotor de bio/mucoadherencia y portador, al usar un equipo de mezcla particular.The invention is particularly suitable for the administration of fentanyl and its pharmacologically salts acceptable, such as citrate or maleate, which are not easily water soluble Fentanyl particles or salts thereof they will properly have a maximum particle size of about 24 µm, but it will preferably not be greater than 24 µm. Fentanyl is adhered to the carrier particles p. ex. by dry mixing of the ingredients during a period of enough time. This period of time may vary depending on the used mixing equipment. A person skilled in the art will not have no difficulty in determining by experimentation a time of suitable mixture for a given combination of active substance, bio / mucoadherence and carrier promoter, when using equipment of particular mixture.

Un aspecto preferido adicional de la invención comprende la incorporación de un agente disgregante en la composición de la invención. Dicho agente acelerará la dispersión de las partículas portadoras. Ejemplos de agentes disgregantes según la invención incluyen polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de éstos. Un contenido preferido de agente disgregante es 1% a 10% de la composición. Como puede verse, las definiciones de agente disgregante y agente promotor de bio/mucoadherencia se solapan algo, y puede preferirse que ambas funciones sean servidas por la misma sustancia. Sin embargo, es importante notar que estas dos categorías de excipientes no son equivalentes, y hay disgregantes que funcionan eficazmente que no poseen propiedades bio/mucoadherentes, y viceversa.A further preferred aspect of the invention comprises the incorporation of a disintegrating agent in the composition of the invention Said agent will accelerate the dispersion of carrier particles. Examples of disintegrating agents according to invention include cross-linked polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl starch, natural starch, microcrystalline cellulose, cellulose gum and mixtures of these. A preferred disintegrating agent content is 1% to 10% of the composition. As you can see, the definitions of disintegrating agent and bio / mucoadherence promoting agent se they overlap something, and it may be preferred that both functions be served By the same substance. However, it is important to note that you are two categories of excipients are not equivalent, and there are disintegrants that work effectively that have no properties bio / mucoadherent, and vice versa.

Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con la invención presente pueden ser usadas como tales para administración intranasal. Normalmente la mezcla en polvo es luego insuflada a la cavidad nasal con la ayuda de algún tipo de dispositivo de administración. La mezcla ordenada también puede ser incorporada a varias clases de preparaciones farmacéuticas destinadas para administración sublingual. Independientemente de la forma dada a la preparación, es importante que la preparación esté esencialmente libre de agua, ya que su carácter promotor de bio/mucoadherencia resulta de su hidratación prácticamente instantánea cuando es puesto en contacto con agua o saliva. Una hidratación prematura disminuiría drásticamente las propiedades promotoras de mucoadherencia y daría lugar a una disolución prematura de la sustancia activa.The ordered mixtures prepared according to The present invention can be used as such for intranasal administration Normally the powder mixture is then insufflated to the nasal cavity with the help of some kind of administration device The ordered mix can also be incorporated into various kinds of pharmaceutical preparations intended for sublingual administration. Independently of the form given to the preparation, it is important that the preparation is essentially free of water, since its promoter character of bio / mucoadherence results from its hydration practically Instant when contacted with water or saliva. A premature hydration would dramatically decrease the properties promoters of mucoadherence and would result in a dissolution premature active substance.

Una composición farmacéutica para la administración preferida por vía sublingual puede ser obtenida combinando una mezcla ordenada antes mencionada con aditivos y excipientes farmacéuticos convencionales usados en la técnica para preparaciones sublinguales. Los métodos de formulación apropiados son conocidos por los expertos en la técnica; ver, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman HA et al.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356, y literatura citada allí. Los aditivos convenientes comprenden agentes portadores adicionales, conservantes, lubricantes, agentes deslizantes, disgregantes, aromas, y colorantes.A pharmaceutical composition for preferred administration by sublingual route can be obtained by combining an aforementioned ordered mixture with conventional pharmaceutical additives and excipients used in the art for sublingual preparations. Appropriate formulation methods are known to those skilled in the art; see, for example, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman HA et al .; Eds .; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356, and literature cited there. Suitable additives comprise additional carrier agents, preservatives, lubricants, gliding agents, disintegrants, flavors, and colorants.

Así, la invención proporciona una forma de dosificación que es de fabricación fácil y barata, permite una rápida liberación de la sustancia activa, promueve una absorción rápida del agente o agentes activo(s) a través de la mucosa oral o nasal, e mejora la absorción de sustancias de otro modo poco solubles, como péptidos. El uso de una dosis baja de agente activo se proporciona para apoyar una duración corta de acción permitiendo al tiempo un esquema de dosificación repetida para pacientes que requieren tratamiento para trastornos agudos recurrentes.Thus, the invention provides a form of dosage that is easy and cheap to manufacture, allows a rapid release of the active substance, promotes absorption rapid active agent (s) through the mucosa oral or nasal, and improves the absorption of substances otherwise little soluble, such as peptides. The use of a low dose of active agent it is provided to support a short duration of action allowing at the same time a repeated dosing scheme for patients who require treatment for recurrent acute disorders.

La invención será ahora ilustrada más detalladamente en cuanto a ejemplos.The invention will now be illustrated more in detail as for examples. 

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Ejemplo 1Example 1 Materiales materials

Se usaron fosfato bicálcico dihidratado (PCD) (Emcompress, Edward Mendell Co, Inc, USA) con baja solubilidad acuosa y Manitol (calidad granulada, Roquette, Francia) con una alta solubilidad acuosa como materiales portadores no bioadherentes en la preparación de mezclas ordenadas. Una fracción de tamaño de 180-355 \mum para cada material fue obtenida por tamizado seco (Retsch, Alemania).Bicalcium phosphate dihydrate (PCD) was used (Emcompress, Edward Mendell Co, Inc, USA) with low solubility aqueous and Mannitol (granulated quality, Roquette, France) with a high aqueous solubility as non-bioadherent carrier materials in the preparation of ordered mixtures. A fraction of the size of 180-355 µm for each material was obtained by dry sieving (Retsch, Germany).

Sodio carboximetil celulosa reticulada (Ac-Di-Sol, FMC, Corcho, Irlanda) se usó en una forma dividida fina para representar un material con propiedades mucoadherentes/bioadherentes. La fracción de tamaño de partícula fina de Ac-Di-Sol fue obtenida moliendo en un mortero (Retsch, Alemania) seguido de una clasificación por aire (100 MZR, Alpine, Alemania).Cross-linked carboxymethyl cellulose sodium (Ac-Di-Sol, FMC, Cork, Ireland) is used in a fine divided form to represent a material with mucoadherent / bioadherent properties. The size fraction of Ac-Di-Sol's fine particle was obtained by grinding in a mortar (Retsch, Germany) followed by a air classification (100 MZR, Alpine, Germany). 

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Caracterización principal de los materiales de ensayoMain characterization of test materials

Todos los polvos fueron almacenados a 40% de humedad relativa y temperatura ambiente, durante al menos 48 horas antes de la caracterización y la mezcla. El área superficial externa de las fracciones de tamaño más grueso (180-355 \mum) del Manitol y PCD fue determinada usando permeametría de Friedrich (n=3) (Eriksson et al., 1990). La permeametría de Blaine fue usada para determinar el área de superficie externa del polvo de Ac-Di- de Sol (Alderborn et al., 1985) (Tabla 1).All powders were stored at 40% relative humidity and room temperature, for at least 48 hours before characterization and mixing. The outer surface area of the thicker size fractions (180-355 µm) of Mannitol and PCD was determined using Friedrich permeametry (n = 3) (Eriksson et al ., 1990). Blaine permeametry was used to determine the external surface area of the Ac-Di- de Sol powder (Alderborn et al ., 1985) (Table 1). 

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Preparación de mezclas interactivas/ordenadasPreparation of interactive / ordered mixes

Ac-Di-Sol molido (Tabla 1) fue añadido a Manitol o PCD (ambos 180-355 \mum) en variadas proporciones para obtener diferentes concentraciones de Ac-Di-Sol. Los polvos fueron mezclados en jarras de vidrio en un mezclador Turbula de 2 L (W.A. Bachofen AG, Basilea, Suiza) a 120 rpm durante 24 horas. La mezcla fue realizada de acuerdo con estudios anteriores (Westerberg 1992; Sundell-Bredenberg y Nyströn 2001) y la homogeneidad de la mezcla fue visualmente confirmada.Ground Ac-Di-Sol (Table 1) was added to Mannitol or PCD (both 180-355 um) in varied proportions to obtain different Ac-Di-Sol concentrations. The powders were mixed in glass jars in a Turbula mixer 2 L (W.A. Bachofen AG, Basel, Switzerland) at 120 rpm for 24 hours. The mixing was done according to previous studies (Westerberg 1992; Sundell-Bredenberg and Nyströn 2001) and the homogeneity of the mixture was visually confirmed. 

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Medidas de las propiedades bioadherentes/mucoadherentesMeasures of bioadherent / mucoadherent properties Materiales y caracterización de la mucosaMaterials and mucosal characterization

Se recogió intestino fresco de cerdo en un matadero (Swedish Meat AB, Uppsala, Suecia) y se usó fresco o fue congelado hasta que fuera requerido. Antes de su uso, el intestino congelado fue descongelado en solución buffer a 4ºC durante toda la noche. La solución buffer usada fue bicarbonato Krebs-Ringer (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Alemania) con un pH de 7.4.Fresh pork intestine was collected in a slaughterhouse (Swedish Meat AB, Uppsala, Sweden) and was used fresh or was frozen until required. Before use, the intestine frozen was thawed in buffer solution at 4 ° C throughout the night. The buffer solution used was bicarbonate Krebs-Ringer (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) with a pH of 7.4.

Para probar la calidad de la capa de mucosidad y el efecto del manejo de la mucosa, varios especímenes de tejido fueron coloreados con azul Alcain, en parte según el método de Corne et al I (1974). Tanto los tejidos frescos como congelados fueron entonces empapados durante dos horas en una solución de sacarosa tamponada con TRIS (TRIZMAHydrochloride, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Alemania) almacenado (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Alemania) con azul Alcian 8 GX, (Certistain, Merck, Alemania) (1 mg/ml). Los tejidos fueron enjuagados en buffer de TRIS/sacarosa y estudiados visualmente. Al evaluar la calidad de la capa de mucosidad y el efecto de manejar el tejido, se notó que ni el proceso de descongelación (en solución buffer a 4ºC) ni el manejo afectaron la calidad de la mucosa, es decir, la capa de mucosidad permaneció intacta, y en consecuencia tanto la mucosa fresca como congelada fueron usadas en este estudio.To test the quality of the mucus layer and the mucosal management effect, several tissue specimens were colored with Alcain blue, partly according to the method of Corne et al. (1974). Both fresh and frozen tissues were then soaked for two hours in a sucrose solution buffered with TRIS (TRIZMAHydrochloride, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) stored (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) with Alcian blue 8 GX , (Certistain, Merck, Germany) (1 mg / ml). The tissues were rinsed in TRIS / sucrose buffer and studied visually. When evaluating the quality of the mucus layer and the effect of handling the tissue, it was noted that neither the defrosting process (in buffer solution at 4 ° C) nor the handling affected the quality of the mucosa, that is, the mucus layer remained intact, and consequently both fresh and frozen mucosa were used in this study. 

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Ensayo de AdherenciaAdhesion Test

Un analizador de textura TA-HDi (Sistemas Micro Estables, Haslemere, Reino Unido) con una célula de carga de 5 kg y software asociado fue usado para los estudios de bioadherencia. El intestino de cerdo fue cortado en pedazos de aproximadamente 2 cm^{2} y colocado en un soporte de tejidos. Las mezclas en polvo [usando cintas de doble lado (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Suecia)] fueron unidas a la sonda superior. La aplicación de las mezclas en polvo fue realizada sumergiendo la sonda en un lecho de polvo y después la sonda fue suavemente sacudida para quitar cualquier exceso, a fin de conseguir una monocapa de partículas, la cual fue validada visualmente. Después de extender 30 \mul de buffer con una pipeta sobre la mucosa para estandarizar la hidratación, el material estudiado fue puesto en contacto con la mucosa bajo una fuerza de 0,5 N por más de 30 segundos. La sonda fue entonces levantada a una velocidad constante de 0,1 mm/s y la fuerza de separación fue registrada como una función del desplazamiento. La fuerza de separación fue medida con una velocidad de muestreo de 25 mediciones/segundo en todo el ciclo de medición. La máxima fuerza controlada, es decir la fuerza de fractura, fue determinada usando el software informático Texture Expert Exceed (Stable Microsystems, Haslemere, Reino Unido). La tensión de tracción (N/cm2) fue obtenida dividiendo la fuerza de separación por el área de la sonda.A TA-HDi texture analyzer (Micro Stable Systems, Haslemere, United Kingdom) with a cell 5 kg load and associated software was used for the studies of bioadherence The pork intestine was cut into pieces of approximately 2 cm2 and placed in a tissue support. The powder blends [using double-sided tapes (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Sweden)] were attached to the upper probe. The application of the powder mixtures was performed by submerging the probe in a bed of dust and then the probe went smoothly shake to remove any excess, in order to get a monolayer of particles, which was visually validated. After spread 30 µl of buffer with a pipette over the mucosa to standardize hydration, the material studied was put into contact with the mucosa under a force of 0.5 N for more than 30 seconds. The probe was then lifted at a constant speed 0.1 mm / s and the separation force was recorded as a displacement function. The separation force was measured with a sampling rate of 25 measurements / second throughout the cycle measurement. The maximum controlled force, that is the force of fracture, was determined using Texture software Expert Exceed (Stable Microsystems, Haslemere, United Kingdom). The tensile stress (N / cm2) was obtained by dividing the force of separation by the probe area. 

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Resultados en cuanto al uso de mezclas ordenadas/interactivas (adición de partículas finas bioadherentes) para aumentar las propiedades bioadherentes de un material portadorResults regarding the use of ordered / interactive mixtures (addition of bioadherent fine particles) to increase bioadherent properties of a carrier material Efecto de la cantidad de componente bioadherente/mucoadherenteEffect of component quantity bioadherent / mucoadherent

La fuerza de tracción entre la mucosa y las partículas portadoras no bioadherentes fue mejorada (p 0,0001) cuando el PCD o el Manitol grueso fueron mezclados con el tamaño fino de partícula de Ac-Di-Sol (Fig. 1). Las propiedades bioadherentes mejoraron (p 0,05) inicialmente con aumentos en la concentración de Ac-Di-Sol.The tensile force between the mucosa and the non-bioadherent carrier particles was improved (p 0.0001) when the PCD or the thick Mannitol were mixed with the size fine particle of Ac-Di-Sol (Fig. one). The bioadherent properties improved (p 0.05) initially with increases in the concentration of Ac-Di-Sol.

Las mezclas ordenadas de PCD conteniendo las dos concentraciones más altas de Ac-Di-Sol (28.2 y el 39.3% p/p) dieron valores de fuerza de tracción considerablemente más altos (p 0,05) que para los polvos de Ac-Di-Sol puro (Fig. 1). Este efecto no fue visto sin embargo (p gt; 0,1) para mezclas que contienen Manitol, probablemente debido a la solubilidad en agua más alta del Manitol, como se discute abajo. Como vemos en la Fig. 1, el aumento en la fuerza bioadherente es significativo (p lt;0,01) hasta una cierta cantidad de Ac-Di-Sol añadido. Cuando la cantidad excede aproximadamente el 20% p/p, hay un incremento significativo (p gt; 0,1) en la fuerza de tracción.The ordered mixtures of PCD containing both higher concentrations of Ac-Di-Sol (28.2 and 39.3% p / p) gave considerably higher tensile force values (p 0.05) than for the powders of Pure Ac-Di-Sol (Fig. 1). This effect it was not seen however (pgt; 0,1) for mixtures containing Mannitol, probably due to the higher water solubility of the Mannitol, as discussed below. As we see in Fig. 1, the increase in the bioadherent force it is significant (p <0.01) up to a certain amount of Ac-Di-Sol added. When the amount exceeds approximately 20% w / w, there is a significant increase (p> 0.1) in the strength of traction. 

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Efecto de la solubilidad del portadorEffect of carrier solubility

Las mezclas de PCD fueron considerablemente más (p lt;0,02) bioadherentes (tenían una fuerza de tracción más alta que las mezclas de Manitol). Esto puede ser resultado de la mayor solubilidad en agua del Manitol. Así, la fractura de las mezclas de Manitol podía tener lugar a través de regiones periféricas disueltas de las mezclas interactivas y no enteramente a través de las capas de mucosidad.PCD mixtures were considerably more (p <0.02) bioadherent (had a higher tensile force than Mannitol mixtures). This may be the result of the greater Water solubility of Mannitol. Thus, the fracture of the mixtures of Mannitol could take place through dissolved peripheral regions of interactive mixes and not entirely across layers of mucus. 

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TABLA 1TABLE 1 Características principales de los materiales de ensayo. Valores medios (\pm d.s)Main characteristics of the materials of test. Mean values (± d.s)

1one 

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Conclusiones Conclusions

La fuerza de tracción entre la mucosa y los polvos gruesos de Manitol o PCD fue mejorada (p lt;0,0001) cuando éstos fueron mezclados con el Ac-Di-Sol en partículas finas. Esto indica que la adición de materiales con una tendencia de adherencia más alta incrementará la adherencia de otro, material menos bioadherente, como los materiales del portador.The tensile force between the mucosa and the coarse Mannitol or PCD powders was improved (p <0.0001) when these were mixed with the Ac-Di-Sol in fine particles. This indicates that the addition of materials with a tendency of adhesion higher will increase the adhesion of another, less material bioadherent, such as carrier materials.

El uso de mezclas interactivas de polvos bioadherentes con portadores insolubles en medio acuoso más que con portadores solubles en medio acuoso es inesperadamente superior, especialmente en una proporción cercana a la cobertura de la superficie monoparticulada.The use of interactive powder mixtures bioadherent with insoluble carriers in aqueous medium rather than with Water-soluble carriers are unexpectedly superior, especially in a proportion close to the coverage of the monoparticulate surface.

Por ello, se concluye que tales mezclas interactivas, usando portadores poco solubles, son un instrumento de formulación interesante en el desarrollo de formulaciones bioadherentes como formulaciones de liberación inmediata para administración sublingual.Therefore, it is concluded that such mixtures interactive, using poorly soluble carriers, are an instrument of interesting formulation in the development of formulations bioadherent as immediate release formulations for sublingual administration 

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Ejemplo 2Example 2 Preparación de una pastilla de disgregación rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadherenciaPreparation of a rapid disintegration tablet with bio / mucoadherence promoting properties

Un lote de 1000 pastillas fue producido a partir de las composiciones siguientes: 82,5 g de fosfato bicálcico dihidratado (PCD) teniendo un tamaño de partícula de aproximadamente 250 a 450 micras, fue mezclado con 500 mg de fentanil micronizado durante un período de 50 horas. La mezcla resultante fue mezclada con 10,0 g de alginato de sodio micronizado (agente promotor de bio/mucoadherencia) por un período de 5 horas. Después de ello, se mezclaron 5,0 g de Avicel ® Ph 101 (actuando como ligante) y 2,0 g de Ac-Di- Sol ® (goma de celulosa modificada actuando como disgregante efectivo) durante 60 minutos. La mezcla resultante fue mezclada con 0,5 g de estearato de magnesio (lubricante) por 2 minutos y la masa final de la pastilla fue entonces compactada en pastillas con una presión de compactación de 200 MPa, teniendo cada pastilla un peso de 100 mg y conteniendo 0,5 mg. de fentanil.A batch of 1000 pills was produced from of the following compositions: 82.5 g of bicalcium phosphate dihydrate (PCD) having a particle size of approximately 250 to 450 microns, was mixed with 500 mg of micronized fentanyl over a period of 50 hours. The resulting mixture was mixed. with 10.0 g of micronized sodium alginate (promoter of bio / mucoadherence) for a period of 5 hours. After that, it mixed 5.0 g of Avicel ® Ph 101 (acting as a binder) and 2.0 g of Ac-Di- Sol ® (modified cellulose gum acting as effective disintegrant) for 60 minutes. Mix resulting was mixed with 0.5 g of magnesium stearate (lubricant) for 2 minutes and the final mass of the tablet was then compacted in pads with a compaction pressure of 200 MPa, each tablet having a weight of 100 mg and containing 0.5 mg of fentanyl. 

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Ejemplo 3Example 3 Preparación de pastillas de disgregación rápida para la administración del péptido auricular natriurético (PAN)Preparation of rapid disintegration tablets for administration of natriuretic atrial peptide (PAN)

Se prepararon pastillas de rápida disgregación con propiedades bio/mucoadherentes que además potencian la absorción de grandes moléculas en la administración sublingual según el Ejemplo 2, conteniendo cada pastilla 0,7 mg de PAN. Sin embargo, en esta composición el alginato de sodio fue eliminado y la adición de Ac-Di-Sol® fue aumentada hasta 5,0 g actuando ahora tanto como disgregante como componente bioadherente. Las pastillas muestran una rápida liberación de PAN y una absorción mejorada de PAN a través de la mucosa oral en comparación con formulaciones convencionales por vía oral. La preparación puede ser usada para el tratamiento del edema pulmonar.Fast disintegration tablets were prepared with bio / mucoadherent properties that also enhance absorption of large molecules in sublingual administration according to Example 2, each tablet containing 0.7 mg of PAN. However, in this composition the sodium alginate was removed and the addition of Ac-Di-Sol® was increased to 5.0 g acting now as both disintegrant and bioadherent component. The pads show a rapid release of PAN and absorption enhanced PAN through the oral mucosa compared to Conventional oral formulations. The preparation can be Used to treat pulmonary edema. 

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Ejemplo 4Example 4 Preparación de pastillas de disgregación rápida para la administración de omeprazolPreparation of rapid disintegration tablets for administration of omeprazole

Se prepararon pastillas de rápida disgregación con propiedades bio/mucoadherentes para la administración sublingual de acuerdo al ejemplo 3, conteniendo cada pastilla 10 mg de omeprazol. Las pastillas muestran una rápida liberación del omeprazol y una absorción mejorada del omeprazol a través de la mucosa oral, así como una reducción del tragado de omeprazol en la saliva, en comparación con formulaciones orales convencionales. La preparación puede ser usada para el tratamiento del reflujo gastroesofágico.Fast disintegration tablets were prepared with bio / mucoadherent properties for sublingual administration according to example 3, each tablet containing 10 mg of Omeprazole The pads show a rapid release of the omeprazole and an improved absorption of omeprazole through the oral mucosa, as well as a reduction in the swallowing of omeprazole in the saliva, compared to conventional oral formulations. The Preparation can be used for reflux treatment gastroesophageal 

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Ejemplo 5Example 5 Preparación de un polvo intranasal de péptido auricular natriurético (PAN)Preparation of an intranasal atrial peptide powder natriuretic (PAN)

Se prepararon mezclas ordenadas con propiedades bio/mucoadherentes para administración intranasal de acuerdo al ejemplo 2, conteniendo 0,7 mg de PAN cada volumen dosificado de polvo. En contraste con la composición del ejemplo 2, ninguna pastilla fue comprimida y posteriormente no se hizo ninguna adición de ligando (Avicel® Ph 101), disgregante (Ac-Di-Sol ®), ni lubricante (estearato de magnesio). Después de insuflarse en la cavidad nasal el polvo mostró una rápida disolución del PAN y una absorción mejorada del PAN a través de la mucosa nasal en comparación con formulaciones orales convencionales. La preparación puede ser usada para el tratamiento del edema pulmonar.Ordered mixtures with properties were prepared bio / mucoadherent for intranasal administration according to Example 2, containing 0.7 mg of PAN each dosed volume of powder. In contrast to the composition of Example 2, none tablet was compressed and subsequently no addition was made ligand (Avicel® Ph 101), disintegrant (Ac-Di-Sol ®), or lubricant (magnesium stearate). After insufflation in the nasal cavity the powder showed a rapid dissolution of the PAN and absorption Enhanced PAN through the nasal mucosa compared to conventional oral formulations. The preparation can be used for the treatment of pulmonary edema.

En la anterior especificación, se ha descrito la presente invención con referencia a varios ejemplos y realizaciones preferidas. Sin embargo, para una persona experta en la técnica, está claro que el alcance de la invención no está limitado a estos ejemplos y realizaciones, y que son posibles modificaciones y variaciones adicionales sin apartarse de la idea inventiva. El alcance de la invención sólo es así limitado por las reivindicaciones añadidas.In the previous specification, the present invention with reference to several examples and embodiments preferred. However, for a person skilled in the art, it is clear that the scope of the invention is not limited to these examples and embodiments, and that modifications are possible and additional variations without departing from the inventive idea. He scope of the invention is thus only limited by the claims added.

Referencias References

Alderborn, G., Pasanen, K., Nyström, C. (1985) Studies on direct compression of tablets. XI. Characterization of particle fragmentation during compaction by permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm. 23: 79-86. Alderborn , G., Pasanen , K., Nyström , C. ( 1985 ) Studies on direct compression of tablets. XI Characterization of particle fragmentation during compaction by permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm . 23: 79-86.

Corne, S.J., Morrisey, S.M., Bosques, R.J. (1974) A method for the quantitative estimation of gastric barrier mucosidad. J. Physiol. 242: 116P-117P. Corne , SJ, Morrisey , SM, Bosques , RJ ( 1974 ) A method for the quantitative estimation of gastric barrier mucus. J. Physiol . 242: 116P-117P.

Eriksson, M., Nyström, C., Alderborn, G. (1990) Evaluation of a permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm. 63: 189-199. Eriksson , M., Nyström , C., Alderborn , G. ( 1990 ) Evaluation of a permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm . 63: 189-199.

Sundell-Bredenberg, S., Nyström, C. (2001) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely low proportion of a micronised drug. Eur. J. Pharm. Sci. 12: 285-295. Sundell-Bredenberg , S., Nyström , C. ( 2001 ) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely low proportion of a micronised drug. Eur. J. Pharm. Sci . 12: 285-295.

Westerberg, M. (1992) Studies on ordered mixtures for fase release and dissolution of drugs with low aqueous solubility. Ph. Westerberg , M. ( 1992 ) Studies on ordered mixtures for phase release and dissolution of drugs with low aqueous solubility. Ph.

Claims (23)

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos agudos por administración sublingual o intranasal, que comprende una mezcla ordenada de micropartículas esencialmente libre de agua de al menos un agente farmacéuticamente activo adherido a las superficies de partículas portadoras, dichas partículas siendo sustancialmente mayores que dichas micropartículas y siendo insolubles o poco solubles en agua, y un agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia adherido a la superficie de las partículas portadoras, en la que las partículas portadoras comprenden al menos un material seleccionado entre el grupo que consiste de polímeros farmacéuticamente aceptables, una sal inorgánica farmacéuticamente aceptable seleccionada de fosfato bicálcico dihidratado y mezclas o calidades co-procesadas de estos materiales1. A pharmaceutical composition for treatment of acute disorders by sublingual administration or intranasal, comprising an ordered mixture of microparticles essentially free of water from at least one pharmaceutically active agent asset adhered to the surfaces of carrier particles, said particles being substantially larger than said microparticles and being insoluble or poorly soluble in water, and a promoter of bioadherence and / or mucoadherence adhered to the surface of the carrier particles, in which the carrier particles they comprise at least one material selected from the group that consists of pharmaceutically acceptable polymers, a salt pharmaceutically acceptable inorganic phosphate selected bicalcium dihydrate and mixtures or qualities co-processed of these materials 2. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que las micropartículas de dicho agente o agentes activo(s) tienen un diámetro medio en base al peso menor de 10 \mum.2. A composition according to the claim 1, wherein the microparticles of said agent or active agents (s) have an average diameter based on weight less than 10 µm. 3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el diámetro medio de tamiz de las partículas portadoras es menor que 750 \mum, preferentemente de 50 a 500 \mum.3. A composition according to the claim 1 or 2, wherein the average sieve diameter of the carrier particles is less than 750 µm, preferably 50 at 500 µm. 4. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas portadoras comprenden un material frágil que se fragmentará fácilmente cuando sea comprimido.4. A composition according to any one of claims 1-4, wherein carrier particles comprise a fragile material that is It will easily fragment when compressed. 5. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas portadoras contienen de 0,1 a 40 por ciento en peso del agente promotor de bio/mucoadherencia, preferentemente desde 2 a 25 por ciento en peso, en base a la composición total.5. A composition according to any one of claims 1-4, wherein carrier particles contain 0.1 to 40 percent by weight of the bio / mucoadherence promoting agent, preferably from 2 to 25 weight percent, based on total composition. 6. Una composición de acuerdo a la reivindicación 5, en la que el agente promotor de bio/mucoadherencia es seleccionado del grupo que consiste de polímeros reticulados, polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadherentes, y mezclas de ellos.6. A composition according to the claim 5, wherein the promoter agent of bio / mucoadherence is selected from the group consisting of crosslinked polymers, acrylic polymers, cellulose derivatives, natural polymers that have bio / mucoadherent properties, and mixtures of them. 7. Una composición de acuerdo a la reivindicación 6, en la que el agente promotor de bio/mucoadherencia es seleccionado del grupo que consiste de derivados de celulosa y que comprende hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, sodio carboximetil celulosa, metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa y goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidón modificado; polímeros acrílicos que comprenden carbómero y sus derivados; óxido de polietileno; quitosana; gelatina; alginato de sodio; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli - co-(metilvinil éter - anhídrido maleico); y mezclas de éstos.7. A composition according to the claim 6, wherein the promoter agent of bio / mucoadherence is selected from the group consisting of cellulose derivatives and comprising hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose and modified cellulose gum; croscarmellose; starch modified; acrylic polymers comprising carbomer and its derivatives; polyethylene oxide; chitosan; jelly; alginate of sodium; pectin; scleroglucan; xanthan gum; guar gum; poly - co- (methylvinyl ether - maleic anhydride); and mixtures of these. 8. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además un surfactante farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclado con el agente o agentes activo(s).8. A composition according to any one of claims 1-7, further comprising a pharmaceutically acceptable surfactant in a finely form dispersed and intimately mixed with the agent or agents assets). 9. Una composición de acuerdo a la reivindicación 8, en la que el surfactante está presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, preferentemente de 0,5 a 3 por ciento en peso.9. A composition according to the claim 8, wherein the surfactant is present in a amount of 0.5 to 5 percent by weight of the composition, preferably 0.5 to 3 percent by weight. 10. Una composición de acuerdo a las reivindicaciones 8 o 9, en la que el surfactante es seleccionado del grupo que consiste de lauril sulfato de sodio, polisorbatos, sales del ácido biliar y mezclas de éstos.10. A composition according to claims 8 or 9, wherein the surfactant is selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polysorbates, salts of bile acid and mixtures thereof. 11. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que las partículas portadoras comprenden al menos uno de los materiales seleccionados del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa, almidón, derivados de almidón, polímeros reticulados basados en almidón o celulosa, o polivinilpirrolidona.11. A composition according to any of claims 1 to 10, wherein the carrier particles comprise at least one of the materials selected from the group consisting of cellulose, cellulose derivatives, starch, derivatives of starch, crosslinked polymers based on starch or cellulose, or polyvinylpyrrolidone. 12. Una composición sublingual de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la composición contiene al menos un agente farmacéutico disgregante que promueve la dispersión de las partículas portadoras con el agente o agentes activo(s) mezclado(s), sobre la mucosa sublingual.12. A sublingual composition according to a any of claims 1-11, wherein the composition contains at least one disintegrating pharmaceutical agent which promotes the dispersion of carrier particles with the mixed active agent (s), on the sublingual mucosa. 13. Una composición sublingual de acuerdo a la reivindicación 12, en la que el agente disgregante es seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de ellos.13. A sublingual composition according to the claim 12, wherein the disintegrating agent is selected from the group consisting of cross-linked polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl starch, natural starch, microcrystalline cellulose, Cellulose gum, and mixtures of them. 14. Una composición sublingual de acuerdo a las reivindicaciones 12 o 13, en la que el agente disgregante está presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composición.14. A sublingual composition according to the claims 12 or 13, wherein the disintegrating agent is present in an amount of 1 to 10 percent by weight of the composition. 15. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el agente farmacéuticamente activo es fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.15. A composition according to any one of claims 1-14, wherein the agent pharmaceutically active is fentanyl or a pharmaceutically salt acceptable from this one. 16. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración sublingual.16. A composition according to any one of claims 1-15, for the treatment of acute disorders by sublingual administration. 
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17. Una composición de acuerdo a la reivindicación 16, para el tratamiento de dolor agudo o intenso mediante administración sublingual de fentanil o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.17. A composition according to the claim 16, for the treatment of acute or severe pain by sublingual administration of fentanyl or a salt thereof pharmaceutically acceptable. 18. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 15, para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración intranasal.18. A composition according to any one of claims 1-11 or 15, for the treatment of acute disorders by administration intranasal 19. Una composición de acuerdo a la reivindicación 18, para el tratamiento de dolor agudo o intenso mediante administración intranasal de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.19. A composition according to the claim 18, for the treatment of acute or severe pain by intranasal administration of fentanyl or a salt pharmaceutically acceptable of this. 20. El uso de una composición farmacéutica esencialmente libre de agua que contiene una cantidad eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de micropartículas adheridas a las superficies de partículas portadoras, que son sustancialmente mayores que dichas micropartículas y son esencialmente insolubles o poco solubles en agua, y un agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia adherido a la superficie de las partículas portadoras para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos, en el que a un individuo aquejado de dicho trastorno se le administra sublingualmente o intranasalmente al menos una dosis unitaria de esa composición.20. The use of a pharmaceutical composition essentially free of water that contains an effective amount of al less a pharmaceutically active agent in the form of microparticles adhered to the surfaces of carrier particles, which are substantially larger than said microparticles and are essentially insoluble or poorly soluble in water, and an agent bioadherence and / or mucoadherence promoter adhered to the surface of the carrier particles for the manufacture of a medication for the treatment of acute disorders, in which a individual suffering from said disorder is administered at least one unit dose of that sublingually or intranasally composition. 21. Un uso de acuerdo a la reivindicación 20, en el que el agente farmacéuticamente activo es fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de él.21. A use according to claim 20, in which the pharmaceutically active agent is fentanyl or a salt pharmaceutically acceptable from him. 22. Un uso de acuerdo a la reivindicación 21, en el que el fentanil es administrado en una cantidad desde 0,025 a 10 mg, preferentemente de 0,05 a 2 mg, por dosis unitaria.22. A use according to claim 21, in which fentanyl is administered in an amount from 0.025 to 10 mg, preferably 0.05 to 2 mg, per unit dose. 23. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos, en el que a un individuo aquejado de dicho trastorno se le administra sublingualmente o intranasalmente al menos una dosis unitaria de esa composición.23. The use of a composition according to a any of claims 1-19 for the manufacture of a medication for the treatment of disorders acute, in which an individual afflicted with said disorder is administer at least one dose sublingually or intranasally unitary of that composition.
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