ES2269360T3 - CHALCONES REPLACED AS THERAPEUTIC COMPOUNDS. - Google Patents
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Abstract
Description
Chalcones sustituidos como compuestos terapéuticos.Chalcones substituted as compounds therapeutic
La presente invención se refiere a chalconas sustituidas, específicamente a 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-onas sustituidas, que presentan aplicación terapéutica, por ejemplo, como potentes agentes antiproliferativos y antiinflamatorios. Asimismo, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a la utilización de estos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para tanto el diagnóstico como el tratamiento de, por ejemplo, condiciones proliferativas, tales como el cáncer, y condiciones inflamatorias.The present invention relates to substituted chalconas, specifically 1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-substituted ones, which have therapeutic application, for example, as potent agents anti-proliferative and anti-inflammatory. Likewise, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds, and to the use of these compounds and compositions, both in vitro and in vivo , for both the diagnosis and the treatment of, for example, proliferative conditions, such as cancer. , and inflammatory conditions.
La chalcona, también conocida como chalkona, bencilidenoacetofenona, benzalacetofenona y fenilestirilcetona, es 1,3-difenil-2-propén-1-ona, y presenta la estructura siguiente:The chalcona, also known as chalkona, benzylidenoacetophenone, benzalacetophenone and phenylstyl ketone, is 1,3-diphenyl-2-prophen-1-one, and presents the following structure:
Se han preparado varias chalconas sustituidas, con uno o más sustituyentes en el grupo estirilfenilo (izquierda), en el grupo acilfenilo (derecha) y/o en los átomos de carbono de doble enlace.Several substituted chalconas have been prepared, with one or more substituents in the styrylphenyl group (left), in the acylphenyl group (right) and / or in the carbon atoms of double bond
Se han descrito varias chalconas sustituidas con un grupo 3,4,5-trimetoxifenilo (como el grupo acilfenilo) con excelente actividad antitumoral (Hiromitsu, 1996; Ducki et al., 1998; Akihiko, 1986). Estos compuestos presenta la fórmula general siguiente:Several chalconas substituted with a 3,4,5-trimethoxyphenyl group (such as the acylphenyl group) with excellent antitumor activity have been described (Hiromitsu, 1996; Ducki et al ., 1998; Akihiko, 1986). These compounds have the following general formula:
Sorprendente e inesperadamente, ahora se ha descubierto que las chalconas sustituidas con un grupo 3,5-dimetoxifenilo (tal como el grupo acilfenilo) presentan actividad anticáncer y/o antiinflamatoria altamente potentes.Surprisingly and unexpectedly, it has now discovered that the chalconas substituted with a group 3,5-dimethoxyphenyl (such as the acylphenyl group) they have highly anti-cancer and / or anti-inflammatory activity powerful
Se ha descrito uno de estos compuestos, mostrado después (Chemical Abstracts, No. de registro 169803-62-7) (Berryman et al., 1995, 1997), pero sólo como intermediario utilizado en la preparación de compuestos 5H-furán-2-ona, que se describe que resultan útiles como antagonistas de la endotelina. Específicamente, el compuesto que se muestra después se preparó a partir de 3,5-dimetoxiacetofenona y 4-metoxibenzaldehído (Ejemplo 122, página 146, en Berryman et al., 1995), después se derivatizó (Ejemplos 123 y 124, páginas 147 y 148) y seguidamente se utilizó como reactivo para preparar varios compuestos 5H-furán-2-ona (Ejemplos 125 a 135, páginas 148-158).One of these compounds has been described, shown below (Chemical Abstracts, Registration No. 169803-62-7) (Berryman et al ., 1995, 1997), but only as an intermediate used in the preparation of 5H-furán-2 compounds -one, which is described as useful as endothelin antagonists. Specifically, the compound shown below was prepared from 3,5-dimethoxyacetophenone and 4-methoxybenzaldehyde (Example 122, page 146, in Berryman et al ., 1995), then derivatized (Examples 123 and 124, pages 147 and 148) and then used as a reagent to prepare various 5H-fury-2-one compounds (Examples 125 to 135, pages 148-158).
Kharazmi et al. (publicación de patente PCT WO No. 99/00114, publicada el 7 de enero de 1999) describe un gran número de chalconas sustituidas que se reivindica que resultan adecuadas para el tratamiento, inter alia, de condiciones inflamatorias y de neoplasias. Ver, por ejemplo, el Ejemplo 1 (páginas 71 a 94) en la misma; el esquema de numeración de anillos, mostrado a continuación, se ilustra en la página 132 de dicha referencia. Ninguno de los compuestos descritos en dicha referencia presenta un anillo B que sea 3',5'-dimetoxifenilo.Kharazmi et al . (PCT Patent Publication WO No. 99/00114, published January 7, 1999) describes a large number of substituted chalcones that are claimed to be suitable for the treatment, inter alia , of inflammatory conditions and neoplasms. See, for example, Example 1 (pages 71 to 94) therein; The ring numbering scheme, shown below, is illustrated on page 132 of that reference. None of the compounds described in said reference have a ring B which is 3 ', 5'-dimethoxyphenyl.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula:One aspect of the present invention relates to compounds of formula:
en la que:in the that:
X es -H, -OH, -OC(=O)R^{3}, -OS(=O)_{2}OH o -OP(=O)(OH)_{2};X is -H, -OH, -OC (= O) R3, -OS (= O) 2 OH or -OP (= O) (OH) 2;
Y es -H o un grupo alquilo C_{1-4};Y is -H or an alkyl group C 1-4;
Z es -H o -OCH_{3};Z is -H or -OCH 3;
R^{1} es -H, un grupo alquilo C_{1-4}, o un grupo fluoroalquilo C_{1-4};R1 is -H, an alkyl group C 1-4, or a fluoroalkyl group C 1-4;
R^{2} es -H, un grupo alquilo C_{1-4}, o un grupo fluoroalquilo C_{1-4}; yR2 is -H, an alkyl group C 1-4, or a fluoroalkyl group C 1-4; Y
R^{3} es -H, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo heterociclilo C_{3-20}, o un grupo arilo C_{5-20};R3 is -H, an alkyl group C 1-6, a heterocyclyl group C 3-20, or an aryl group C 5-20;
y sales, ésteres y formas protegidas farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que X, Y, Z, R^{1} y R^{2} no sean todos simultáneamente -H.and salts, esters and forms protected pharmaceutically acceptable thereof; with the provided that X, Y, Z, R1 and R2 are not all simultaneously -H.
En una realización preferente, X es -H.In a preferred embodiment, X is -H.
En una realización preferente, X es -OH, -OC(=O)R^{3}, -OS(=O)_{2}OH o -OP(=O)(OH)_{2}.In a preferred embodiment, X is -OH, -OC (= O) R 3, -OS (= O) 2 OH or -OP (= O) (OH) 2.
En una realización preferente, X es -OH.In a preferred embodiment, X is -OH.
En una realización preferente, Y es -H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}.In a preferred embodiment, Y is -H, -CH 3 or -CH 2 CH 3.
En una realización preferente, Y es -H.In a preferred embodiment, Y is -H.
En una realización preferente, Y es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}.In a preferred embodiment, Y is -CH 3 or -CH 2 CH 3.
En una realización preferente, Z es -H.In a preferred embodiment, Z is -H.
En una realización preferente, Z es -OCH_{3}.In a preferred embodiment, Z is -OCH_ {3}.
En una realización preferente, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}. En una realización preferente, tanto R^{1} como R^{2} son -H.In a preferred embodiment, R 1 and R 2 are, independently, -H, -CH 3, -CH 2 CH 3, -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF 2 CF 3. In one embodiment Preferably, both R1 and R2 are -H.
En una realización preferente, R^{3} es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -C(CH_{3})_{3} o -Ph.In a preferred embodiment, R 3 is -CH 3, -CH 2 CH 3, -C (CH 3) 3 or -Ph.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición) y un portador farmacéuticamente aceptable.Another aspect of the present invention relates to to a composition comprising a compound as described herein (without the condition) and a carrier pharmaceutically acceptable.
También se describe en la presente memoria un procedimiento de tratamiento de una condición proliferativa en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición). En una realización preferente, la condición proliferativa es cáncer.Also described herein is a procedure for treating a proliferative condition in a patient, which comprises administering to said patient an amount therapeutically effective of a compound as described in the present memory (without the condition). In a preferred embodiment, The proliferative condition is cancer.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición), para la utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.Another aspect of the present invention relates to to a compound as described herein (without the condition), for use in a treatment procedure of the human or animal body.
Otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición), para la preparación de un medicamento para la utilización en el tratamiento de una condición proliferativa. En una realización preferente, la condición proliferativa es cáncer.Another aspect of the invention relates to the use of a compound as described herein memory (without the condition), for the preparation of a medicine for use in the treatment of a condition proliferative In a preferred embodiment, the condition Proliferative is cancer.
También se encuentra descrita en la presente memoria un procedimiento de tratar profilácticamente una condición proliferativa en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición). En una realización preferente, la condición proliferativa es cáncer.It is also described herein. memory a procedure of prophylactically treating a condition proliferative in a patient, comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of such a compound as described herein (without the condition). In a preferred embodiment, the proliferative condition is cancer.
Otro aspecto de al presente invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición), para la preparación de un medicamento para la utilización en el tratamiento profiláctico de una condición proliferativa. En una realización preferente, la condición proliferativa es cáncer.Another aspect of the present invention relates to to the use of a compound as described herein memory (without the condition), for the preparation of a medicine for use in the prophylactic treatment of a condition proliferative In a preferred embodiment, the condition Proliferative is cancer.
También se encuentra descrita en la presente memoria un procedimiento de tratamiento de una condición inflamatoria en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición). En una realización preferente, la condición inflamatoria es artritis reumatoide, fiebre reumática, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, soriasis o asma bronquial.It is also described herein. memory a procedure of treating a condition inflammatory in a patient, comprising administering to said patient patient a therapeutically effective amount of such a compound as described herein (without the condition). In a preferred embodiment, the inflammatory condition is arthritis rheumatoid, rheumatic fever, osteoarthritis, intestinal disease inflammatory, psoriasis or bronchial asthma.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición) para la preparación de un medicamento para la utilización en el tratamiento de una condición inflamatoria. En una realización preferente, la condición inflamatoria es artritis reumatoide, fiebre reumática, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, soriasis o asma bronquial.Another aspect of the present invention relates to to the use of a compound as described in the present memory (without the condition) for the preparation of a medication for use in the treatment of a condition inflammatory In a preferred embodiment, the condition inflammatory is rheumatoid arthritis, rheumatic fever, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis or asthma bronchial.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición), en el que X es -H, para la utilización en un procedimiento diagnóstico del cuerpo humano o animal. En una realización preferente, el diagnóstico es para la presencia de células tumorales que expresan el enzima CYP1B1.Another aspect of the present invention relates to to a compound as described herein (without the condition), in which X is -H, for use in a Diagnostic procedure of the human or animal body. In a preferred embodiment, the diagnosis is for the presence of tumor cells that express the CYP1B1 enzyme.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición), en el que X es -H, para la presencia de células tumorales que expresan el enzima CYP1B1.Another aspect of the present invention relates to to the use of a compound as described herein memory (without the condition), in which X is -H, for the presence of tumor cells that express the CYP1B1 enzyme.
También se describe en la presente memoria un procedimiento de diagnóstico de un paciente para la presencia de células tumorales que expresan el enzima CYP1B1, que comprende:Also described herein is a Diagnostic procedure of a patient for the presence of tumor cells expressing the CYP1B1 enzyme, which comprises:
- (a)(to)
- administrar al paciente un compuesto tal como se describe en la presente memoria (sin la condición), en el que X es -H; administer to the patient a compound as described in the present memory (without the condition), in which X is -H;
- (b)(b)
- determinar la cantidad del metabolito hidroxilado correspondiente, en el que X es -OH, que posteriormente se produce; y determine the amount of the corresponding hydroxylated metabolite, wherein X is -OH, which is subsequently produced; Y
- (c)(C)
- correlacionar la cantidad con la presencia o ausencia de células tumorales en el paciente. correlate the amount with the presence or absence of cells Tumor in the patient.
Tal como apreciará el experto en la materia, las características y realizaciones preferentes de un aspecto de la invención también se refieren a otros aspectos de la invención.As the expert in the field will appreciate, the features and preferred embodiments of an aspect of the invention also refer to other aspects of the invention.
La figura 1 es un gráfico de pulsos por minuto (cpm) frente a concentración del Compuesto II (DMU-120) en el ensayo de antiproliferación de esplenocitos descrito en el Ejemplo 10.Figure 1 is a graph of pulses per minute (cpm) vs. concentration of Compound II (DMU-120) in the antiproliferation test of splenocytes described in Example 10.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula siguiente:One aspect of the present invention relates to compounds with the following formula:
en la que:in the that:
X es -H, -OH, -OC(=O)R^{3}, -OS(=O)_{2}OH o -OP(=O)(OH)_{2};X is -H, -OH, -OC (= O) R3, -OS (= O) 2 OH or -OP (= O) (OH) 2;
Y es -H o un grupo alquilo C_{1-4};Y is -H or an alkyl group C 1-4;
Z es -H o -OCH_{3};Z is -H or -OCH 3;
R^{1} es -H, un grupo alquilo C_{1-4}, o un grupo fluoroalquilo C_{1-4};R1 is -H, an alkyl group C 1-4, or a fluoroalkyl group C 1-4;
R^{2} es -H, un grupo alquilo C_{1-4}, o un grupo fluoroalquilo C_{1-4}; yR2 is -H, an alkyl group C 1-4, or a fluoroalkyl group C 1-4; Y
R^{3} es -H, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo heterociclilo C_{3-20}, oR3 is -H, an alkyl group C 1-6, a heterocyclyl group C_ {3-20}, or
un grupo arilo C_{5-20};a C 5-20 aryl group;
y sales, ésteres y formas protegidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.and salts, esters and forms pharmaceutically acceptable protected from same.
En la medida en que la presente invención se refiere a compuestos, per se, estos compuestos son tal como se definen en la presente memoria, con la condición de que X, Y, Z, R^{1} y R^{2} no son todos simultáneamente -H. Sin embargo, esta condición no es aplicable a la presente invención en sus otros aspectos, por ejemplo en la medida en que se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, los compuestos para la utilización médica, la utilización de los compuestos en la preparación de medicamentos, y similares.To the extent that the present invention relates to compounds, per se , these compounds are as defined herein, with the proviso that X, Y, Z, R1 and R2 they are not all simultaneously -H. However, this condition is not applicable to the present invention in its other aspects, for example insofar as it relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds, the compounds for medical use, the use of the compounds in the preparation of medications, and the like.
Obsérvese que los compuestos de la presente invención son todos de la forma "E" (entgegen) o de la forma "trans", es decir, el grupo 4-metoxi-fenilo (opcionalmente sustituido) (grupo estirilfenilo) y el grupo 3,5-dimetoxibenzoilo (grupo acilfenilo) se encuentran situados "en trans" uno respecto al otro en el doble enlace carbono-carbono del esqueleto de prop-1-eno.Note that the compounds herein invention are all of the form "E" (entgegen) or of the form "trans", that is, the group 4-methoxy-phenyl (optionally substituted) (styrylphenyl group) and the group 3,5-dimethoxybenzoyl (acylphenyl group) is they are located "in trans" with respect to each other in double carbon-carbon bond of the skeleton of prop-1-eno.
El término "alquilo C_{1-4}" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos de alquilo saturado alifático monovalente con 1 a 4 átomos de carbono. El término "alifático", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a grupos que son lineales o ramificados, pero no cíclicos. Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-4} lineales saturados se incluyen metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-4} ramificados saturados se incluyen isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. En una realización preferente, el grupo alquilo C_{1-4} es metilo o etilo.The term "alkyl C_ {1-4} "as used herein memory refers to aliphatic saturated alkyl groups monovalent with 1 to 4 carbon atoms. The term "aliphatic", as used herein, is refers to groups that are linear or branched, but not cyclic. Among the examples of C1-4 alkyl groups Linear saturated include methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl. Between the examples of branched C 1-4 alkyl groups saturated areopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. In a preferred embodiment, the C 1-4 alkyl group It is methyl or ethyl.
La expresión "grupo fluoroalquilo C_{1-4}", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo C_{1-4} en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un átomo de flúor. Cada átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de flúor, en cuyo caso el grupo puede denominarse convenientemente "grupo perfluoroalquilo C_{1-4}". Entre los ejemplos de grupos fluoroalquilo C_{1-4} se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} y -C(CF_{3})_{3}. En una realización preferente, el grupo fluoroalquilo C_{1-4} es -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}.The expression "fluoroalkyl group C_ {1-4} ", as used herein memory refers to a C 1-4 alkyl group in which at least one hydrogen atom has been replaced by a fluorine atom Each hydrogen atom is replaced by an atom of fluoride, in which case the group can be conveniently called "C 1-4 perfluoroalkyl group". Between the Examples of C 1-4 fluoroalkyl groups are include, but not limited to, -CF_ {3}, -CHF_ {2}, -CH 2 F, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2, -CH 2 CF 3, -CF 2 CF 3 and -C (CF 3) 3. In a preferred embodiment, the C 1-4 fluoroalkyl group is -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF 2 CF 3.
El término "alquilo C_{1-6}", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a grupos alquilo monovalentes con 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser alifáticos o alicíclicos, o una combinación de los mismos. El término "alifático", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a grupos que son lineales o ramificados, pero no cíclicos. El término "alicíclico", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a grupos que presentan un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo espiro, fusionado, con puente) pero que no son aromáticos.The term "alkyl C_ {1-6} ", as used herein memory refers to monovalent alkyl groups with 1 to 6 atoms carbon that can be aliphatic or alicyclic, or a combination thereof. The term "aliphatic," as used herein, refers to groups that are linear or branched, but not cyclic. The term "alicyclic", such as used herein, refers to groups that have a ring, or two or more rings (for example spiro, fused, with bridge) but they are not aromatic.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-6} lineales saturados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo (amilo).Among the examples of alkyl groups C_ {1-6} saturated linear are included, although without limited to them, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl (amyl).
Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-6} ramificados saturados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y neopentilo.Among the examples of alkyl groups C 1-6 saturated branches are included, although not limited to them, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and Neopentyl
Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-6} (carbocíclico)alicíclico (también denominados grupos "cicloalquilo C_{3-6}") se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como grupos que comprenden estos grupos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.Among the examples of alkyl groups C_ {1-6} (carbocyclic) alicyclic (also called "C 3-6 cycloalkyl" groups) are they include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, as well as groups comprising these groups, including, but not limited to, cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl.
El término "heterociclilo C_{3-20}", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo anular de un compuesto alicíclico (es decir, cíclico no aromático), presentando dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo espiro, fusionado, con puente) con 3 a 20 átomos anulares, de los que 1 a 10 son heteroátomos anulares, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, cada anillo presenta 3 a 7 átomos anulares, de los que 1 a 4 son heteroátomos anulares. "C_{3-20}" se refiere a átomos anulares, sean átomos de carbono o heteroátomos.The term "heterocyclyl C_ {3-20} ", as used herein memory refers to a monovalent group obtained by means of removal of a hydrogen atom from an annular atom of a alicyclic compound (i.e. non-aromatic cyclic), presenting said compound a ring, or two or more rings (eg spiro, fused, with bridge) with 3 to 20 ring atoms, of which 1 to 10 they are annular heteroatoms, including, but not limited to them, nitrogen, oxygen and sulfur. Preferably, each ring it has 3 to 7 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms annular "C 3-20" refers to atoms annular, whether carbon atoms or heteroatoms.
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20} con un átomo anular de nitrógeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aquellos derivados de pirrolidina, pirrolina, pirrolinina, piperidina, dihidropiridina y tetrahidropiridina.Among the examples of heterocyclyl groups C 3-20 with an annular nitrogen atom is include, but not limited to, those derived from pyrrolidine, pyrroline, pyrrolinine, piperidine, dihydropyridine and tetrahydropyridine
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20} con un átomo anular de oxígeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aquellos derivados de oxolano (tetrahidrofurano), oxol (dihidrofurano), oxano (tetrahidropirano), dihidropirano y pirano.Among the examples of heterocyclyl groups C 3-20 with an oxygen ring atom is include, but not limited to, those derived from oxolane (tetrahydrofuran), oxol (dihydrofuran), oxano (tetrahydropyran), dihydropyran and pyran.
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20} con un átomo anular de azufre se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aquellos derivados de tiolano y de tetrahidrotiopirano.Among the examples of heterocyclyl groups C 3-20 with a sulfur ring atom is include, but not limited to, those derived from thiolane and tetrahydrothiopyran.
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20} con dos átomos anulares de nitrógeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aquellos derivados de imidazolidina, imidazolina y piperazina.Among the examples of heterocyclyl groups C 3-20 with two ring atoms of nitrogen are include, but not limited to, those derived from imidazolidine, imidazoline and piperazine.
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20} con un átomo anular de nitrógeno y un átomo anular de oxígeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aquellos derivados de tetrahidrooxazol, dihidrooxazol, tetrahidroisoxazol, dihidroiosoxazol, morfolina, tetrahidrooxazina y dihidrooxazina.Among the examples of heterocyclyl groups C 3-20 with an annular nitrogen atom and a annular oxygen atom are included, but not limited to them, those derived from tetrahydrooxazole, dihydrooxazole, tetrahydroisoxazole, dihydroiosoxazole, morpholine, tetrahydrooxazine and dihydrooxazine
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20} con un átomo anular de oxígeno y un átomo anular de azufre se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, oxatiolano y oxatiano.Among the examples of heterocyclyl groups C 3-20 with an annular oxygen atom and a sulfur ring atom are included, but not limited to, oxathiolane and oxatiano.
El término "arilo C_{5-20}", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo anular de un compuesto aromático, presentando dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos fusionados, y presentando 5 a 20 átomos anulares. Los átomos anulares pueden ser todos átomos de carbono, tal como en "grupos carboarilo", o pueden incluir uno o más heteroátomos (incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, oxígeno, nitrógeno y azufre), tal como en los "grupos heteroarilo". En este último caso, el grupo puede denominarse convenientemente grupo "heteroarilo C_{5-20}", en el que "C_{5-20}" se refiere a átomos anulares, sean átomos de carbono o heteroátomos. Preferentemente, cada anillo presenta 3 a 7 átomos anulares, de los que 0 a 4 son heteroátomos anulares.The term "aryl C_ {5-20} ", as used herein memory refers to a monovalent group obtained by means of removal of a hydrogen atom from an annular atom of a aromatic compound, said compound having a ring, or two or more fused rings, and presenting 5 to 20 ring atoms. The ring atoms can all be carbon atoms, as in "carboaryl groups", or may include one or more heteroatoms (including, but not limited to, oxygen, nitrogen and sulfur), as in the "heteroaryl groups". In this last case, the group can be conveniently called group "C5-20 heteroaryl", in which "C 5-20" refers to ring atoms, be they carbon atoms or heteroatoms. Preferably, each ring it has 3 to 7 ring atoms, of which 0 to 4 are heteroatoms annular
Entre los ejemplos de grupos arilo C_{5-20} que no presentan heteroátomos (es decir, grupos carboarilo) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fenilo y naftilo.Among the examples of aryl groups C_ {5-20} that do not have heteroatoms (that is, carboaryl groups) are included, but not limited to, phenyl and naphthyl.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo C_{5-20} se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiazolilo y oxatiazinilo.Among the examples of heteroaryl groups C_ {5-20} are included, but not limited to they, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyranyl, pironyl, benzopyryl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, oxathiazolyl and oxathiazinyl.
Los grupos anteriores alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-20} y arilo C_{5-20} ellos mismos pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Entre los ejemplos de estos sustituyentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-20} y arilo C_{5-20}, así como los grupos halo, hidroxi y ácido carboxílico.The above alkyl groups C 1-6, C 3-20 heterocyclyl and C5-20 aryl they can find themselves optionally substituted with one or more substituents. Between the Examples of these substituents are included, but not limited to they, the C 1-6 alkyl, heterocyclyl groups C 3-20 and aryl C 5-20 as well such as halo, hydroxy and carboxylic acid groups.
Por ejemplo, la expresión "alquilo C_{1-6}-arilo C_{5-20}", tal como se utiliza en la presente memoria, describe determinados grupos arilo C_{5-20} que han sido sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6}. Entre los ejemplos de estos grupos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tolilo, xililo, mesitilo y cumenilo.For example, the expression "alkyl C_ {1-6} -aryl C_ {5-20} ", as used herein memory, describes certain aryl groups C_ {5-20} that have been replaced with a group C 1-6 alkyl. Among the examples of these Groups include, but are not limited to, tolyl, xylyl, mesityl and cumenyl.
Por ejemplo, la expresión "ariloC_{5-20}-alquilo C_{1-6}", tal como se utiliza en la presente memoria, describe determinados grupos alquilo C_{1-6} que han sido sustituidos con un grupo arilo C_{5-20}. Entre los ejemplos de estos grupos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, bencilo, tolilmetilo, y feniletilo.For example, the expression "arylC5-20 -alkyl C_ {1-6} ", as used herein memory, describes certain alkyl groups C_ {1-6} that have been replaced with a group C5-20 aryl. Among the examples of these groups including, but not limited to, benzyl, tolylmethyl, and phenylethyl
En una realización preferente, X es -H, e Y, Z, R^{1} y R^{2} son tal como se ha definido anteriormente. Estos compuestos pueden denominarse convenientemente en la presente memoria "compuestos no hidroxilados".In a preferred embodiment, X is -H, and Y, Z, R 1 and R 2 are as defined above. These compounds may conveniently be referred to herein "non hydroxylated compounds" memory.
En una realización preferente, X es -OH, -OC(=O)R^{3}, -OS(=O)_{2}OH, o -OP(=O)(OH)_{2}, e Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha definido anteriormente.In a preferred embodiment, X is -OH, -OC (= O) R 3, -OS (= O) 2 OH, or -OP (= O) (OH) 2, and Y, Z, R 1, R 2 and R 3 are as defined above.
En una realización preferente, X es -OH, e Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha definido anteriormente. Estos compuestos pueden denominarse convenientemente en la presente memoria "compuestos hidroxilados".In a preferred embodiment, X is -OH, and Y, Z, R 1, R 2 and R 3 are as defined previously. These compounds may conveniently be called "Hydroxylated compounds" herein.
En una realización preferente, X es -OC(=O)R^{3}, OS(=O)_{2}OH, o -OP(=O)(OH)_{2}, e Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha definido anteriormente. Estos compuestos pueden denominarse convenientemente en la presente memoria "compuestos esterificados".In a preferred embodiment, X is -OC (= O) R 3, OS (= O) 2 OH, or -OP (= O) (OH) 2, and Y, Z, R 1, R 2 and R 3 are as defined above. These compounds can conveniently referred to herein as "compounds esterified. "
En una realización preferente, Y es -H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, y X y Z son tal como se ha definido anteriormente. En una realización preferente, Y es -H, y X y Z son tal como se ha definido anteriormente.In a preferred embodiment, Y is -H, -CH 3 or -CH 2 CH 3, and X and Z are as defined previously. In a preferred embodiment, Y is -H, and X and Z are as defined above.
En una realización preferente, Z es -H, y X e Y son tal como se ha definido anteriormente.In a preferred embodiment, Z is -H, and X and Y They are as defined above.
En una realización preferente, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}.In a preferred embodiment, R 1 and R 2 are, independently, -H, -CH 3, -CH 2 CH 3, -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF 2 CF 3.
En una realización preferente, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -H, -CH_{3}, o -CH_{2}CH_{3}.In a preferred embodiment, R 1 and R 2 they are, independently, -H, -CH 3, or -CH 2 CH 3.
En una realización preferente, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -H, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}.In a preferred embodiment, R 1 and R 2 are, independently, -H, -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF_ {2} CF_ {3}.
En una realización preferente, tanto R^{1} como R^{2} son -H.In a preferred embodiment, both R1 as R2 are -H.
En una realización preferente, únicamente uno de entre R^{1} y R^{2} es -H.In a preferred embodiment, only one of between R1 and R2 is -H.
En una realización preferente, ni R^{1} ni R^{2} es -H.In a preferred embodiment, neither R1 nor R2 is -H.
En una realización preferente, uno de entre R^{1} y R^{2} es -H, y el otro es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}.In a preferred embodiment, one of R 1 and R 2 is -H, and the other is -CH 3, -CH 2 CH 3, -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF 2 CF 3.
En una realización preferente, R^{3} es -CH_{3} (de manera que -C(=O)R^{3} es -C(=O)CH_{3}, acetilo); -CH_{2}CH_{3} (de manera que -C(=O)R^{3} es -C(=O)CH_{2}CH_{3}, propionilo); -C(CH_{3})_{3} (de manera que -C(=O)R^{3} es -C(=O)C(CH_{3})_{3}, pivaloilo); o -Ph (de manera que -C(=O)R^{3} es -C(=O)Ph, benzoilo).In a preferred embodiment, R 3 is -CH 3 (so that -C (= O) R 3 is -C (= O) CH 3, acetyl); -CH_ {CH} {3} (so that -C (= O) R 3 is -C (= O) CH 2 CH 3, propionyl); -C (CH 3) 3 (so that -C (= O) R 3 is -C (= O) C (CH 3) 3, pivaloyl); or -Ph (of such that -C (= O) R 3 is -C (= O) Ph, benzoyl).
En una realización preferente:In a preferred embodiment:
X es -H, -OH, -OC(=O)R^{3}; -OS(=O)_{ 2}OH, o -OP(=O)(OH)_{2};X is -H, -OH, -OC (= O) R3; -OS (= O) 2 OH, or -OP (= O) (OH) 2;
Y es -H, -CH_{3}, o -CH_{2}CH_{3};Y is -H, -CH 3, or -CH 2 CH 3;
Z es -H o -OCH_{3};Z is -H or -OCH 3;
R^{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3};R 1 is -H, -CH 3, -CH 2 CH 3, -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF 2 CF 3;
R^{2} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}; y,R2 is -H, -CH3, -CH2CH3, -CF 3, -CH 2 CF 3 or -CF 2 CF 3; Y,
R^{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -C(CH_{3})_{3} o -Ph.R 3 is -H, -CH 3, -CH 2 CH 3, -C (CH 3) 3 or -Ph.
En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente, y se denomina en la presente memoria Compuesto II (también se denomina DMU-120, (E)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure, and is referred to herein as Compound II (also called DMU-120, (E) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente, y se denomina en la presente memoria Compuesto III (también se denomina DMU-153, (E)-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure, and is referred to herein as Compound III (also called DMU-153, (E) -1- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente, y se denomina en la presente memoria Compuesto IV (también se denomina DMU-162, (E)-1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure, and is referred to herein as Compound IV (also called DMU-162, (E) -1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente, y se denomina en la presente memoria Compuesto V (también se denomina DMU-436, (E)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,5-dimetoxifenil)but-2-en-4-ona):In one embodiment, the compound has the following structure, and is referred to herein as Compound V (also called DMU-436, (E) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (3,5-dimethoxyphenyl) but-2-en-4-one):
En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente, y se denomina en la presente memoria Compuesto VI (también se denomina DMU-428, (E)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure, and is referred to herein as Compound VI (also called DMU-428, (E) -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente, y se denomina en la presente memoria Compuesto VII (también se denomina DMU-170, (E)-1-(3-acetoxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure, and is referred to herein as Compound VII (also called DMU-170, (E) -1- (3-acetoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente ((E)-1-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure ((E) -1- (3-methyl-4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente ((E)-1-(3-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure ((E) -1- (3-hydroxy-4-methoxy-5-methylphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente ((E)-1-(2,4-dimetoxi-5-hidroxi-fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure ((E) -1- (2,4-dimethoxy-5-hydroxy-phenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente ((E)-1-(2,4-dimetoxi-3-metil-fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure ((E) -1- (2,4-dimethoxy-3-methyl-phenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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En una realización, el compuesto presenta la estructura siguiente ((E)-1-(2,4-dimetoxi-3-metil-4-hidroxi-fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona):In one embodiment, the compound has the following structure ((E) -1- (2,4-dimethoxy-3-methyl-4-hydroxy-phenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one):
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Puede existir un compuesto determinado en una o
más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas,
epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o
anoméricas, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, formas cis y
trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S
y meso; formas D y L; formas (+) y (-); formas ceto y formas enol;
formas sin y formas anti; formas sinclinales y anticlinales; formas
\alpha y \beta; formas axiales y ecuatoriales; formas de barco,
de silla, de espiral, de sobre y de media silla; y combinaciones de
los mismos, en lo sucesivo denominadas colectivamente
"isómeros" (o "formas isoméricas"). Obsérvese que
específicamente excluidas del término "isómero", tal como se
utiliza en la presente memoria, se encuentran los isómeros
estructurales (o constitucionales) (es decir, los isómeros que
difieren en las conexiones entre átomos y no meramente en la
posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a
un grupo metoxi, -OCH_{3}, no debe interpretarse como una
referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo,
-CH_{2}OH. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras
puede incluir perfectamente formas estructuralmente isoméricas que
se encuentren dentro de esa clase (por ejemplo alquilo
C_{1-6} incluye n-propilo e
isopropilo; butilo incluye n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo;
metoxifenilo incluye ortometoxifenilo, metametoxifenilo y
parametoxi-
fenilo).A certain compound may exist in one or more geometric, optical, enantiomeric, diastereomeric, epimeric, stereoisomeric, tautomeric, conformational or anomeric forms, including, but not limited to, cis and trans forms; E and Z forms; forms c, tyr; endo and exo forms; R, S and meso forms; forms D and L; forms (+) and (-); keto forms and enol forms; sin forms and anti forms; syncline and anticline forms; α and β forms; axial and equatorial forms; boat, chair, spiral, envelope and half chair shapes; and combinations thereof, hereinafter collectively referred to as "isomers" (or "isomeric forms"). Note that specifically excluded from the term "isomer," as used herein, are structural (or constitutional) isomers (that is, isomers that differ in the connections between atoms and not merely in the position of atoms in the space). For example, a reference to a methoxy group, -OCH 3, should not be construed as a reference to its structural isomer, a hydroxymethyl group, -CH 2 OH. However, a reference to a class of structures may perfectly include structurally isomeric forms that fall within that class (for example C 1-6 alkyl includes n-propyl and isopropyl; butyl includes n-butyl, isobutyl, sec- butyl and tert-butyl; methoxyphenyl includes orthomethoxyphenyl, metamethoxyphenyl and paramethoxy
phenyl).
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo las mezclas racémicas y otras mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo la síntesis asimétrica) y la separación (por ejemplo la cristalización fraccionada y los medios cromatográficos) de dichas formas isoméricas son conocidas de la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los procedimientos que se enseñan en la presente invención de una manera conocida.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound includes all such forms isomeric, including racemic mixtures and other mixtures of same. The procedures for preparation (for example the asymmetric synthesis) and separation (for example crystallization fractionated and chromatographic media) of said forms isomers are known in the art or are easily obtained adapting the procedures taught in the present invention in a known way.
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Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención son todos de la forma "E" (entgegen) o forma "trans", es decir, el grupo 4-metoxifenilo (opcionalmente sustituido) (grupo estirilfenilo) y el grupo 3,5-dimetoxibenzoilo (grupo acilfenilo) se encuentran posicionados "en trans" uno respecto al otro en el doble enlace carbono-carbono del esqueleto prop-1-eno.As indicated above, the Compounds of the present invention are all of the "E" form (entgegen) or "trans" form, that is, the group 4-methoxyphenyl (optionally substituted) (group styrylphenyl) and 3,5-dimethoxybenzoyl group (acylphenyl group) are positioned "in trans" one with respect to the other in the carbon-carbon double bond of the skeleton prop-1-eno.
Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se comentan en Berge et al., 1977.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate a corresponding salt of the active compound, for example a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al ., 1977.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o presenta un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo -COOH puede ser -COO^{-}; -OSO_{3}H puede ser -OSO_{3}-; -OP(=O)(OH)_{2} puede ser -OP(=O)(OH)O^{-} o -OP(=O)(O^{-})_{2}), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Entre los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, iones de metal alcalino, tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos, tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}, y otros cationes, tales como Al^{+3}. Entre los ejemplos de cationes orgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ion amonio (es decir NH_{4}^{+}) e iones de amonio sustituido (por ejemplo NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Son ejemplos de algunos iones de amonio sustituido adecuados aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y piperazina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH_{3})_{4}^{+}.For example, if the compound is anionic, or presents a functional group that can be anionic (for example -COOH can be -COO -; -OSO 3 H may be -OSO 3 -; -OP (= O) (OH) 2 can be -OP (= O) (OH) O - or -OP (= O) (O -) 2), then a salt can be formed with A suitable cation. Among the examples of inorganic cations Suitable include, but are not limited to, metal ions alkali, such as Na + and K +, alkaline earth cations, such as Ca 2+ and Mg 2+, and other cations, such as Al + 3. Examples of suitable organic cations include include, but are not limited to, ammonium ion (i.e. NH4 + and substituted ammonium ions (for example NH 3 R +, NH 2 R 2 +, NHR 3 +, NR 4 +). Examples of some substituted ammonium ions are suitable those derived from: ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine and piperazine. An example of a common quaternary ammonium ion is N (CH 3) 4 +.
Si el compuesto es catiónico, o presenta un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo -NH_{2} puede ser -NH_{3}^{+}), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Entre los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aquellos derivados de los ácidos inorgánicos siguientes: hidroclórico, hidrobrómico, hidroyódico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Entre los ejemplos de aniones orgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aniones de los ácidos orgánicos siguientes: acético, trifluoroacético, propiónico, isobutírico, succínico, glicólico, subérico, sebácico, esteárico, caprílico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, clorobenzoico, metilbenzoico, dinitrobenzoico, ftálico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y valérico.If the compound is cationic, or has a functional group that can be cationic (for example -NH2) it can be -NH_ {3} +), then a salt can be formed with a adequate anion. Among the examples of suitable inorganic anions including, but not limited to, those derived from following inorganic acids: hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfurous, nitric, nitrous, phosphoric and phosphorous. Examples of suitable organic anions include include, but are not limited to, acid anions following organic: acetic, trifluoroacetic, propionic, isobutyric, succinic, glycolic, suberic, sebacic, stearic, Caprylic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroximaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, chlorobenzoic, methylbenzoic, dinitrobenzoic, phthalic, salicylic, sulphanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, benzenesulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, oxalic, isethionic and valeric.
Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un hidrato correspondiente del compuesto activo, por ejemplo como el monohidrato, el dihidrato, el trihidrato, etc.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate a corresponding hydrate of the compound active, such as monohydrate, dihydrate, trihydrate, etc.
Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma químicamente protegida. La expresión "forma químicamente protegida", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran protegidos de reacciones químicas no deseadas, es decir, se encuentran en la forma de un grupo protegido o protector (también denominado grupo enmascarado o enmascarador, y un grupo bloqueado o bloqueante).It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate the active compound in a form chemically protected. The expression "chemically forms protected ", as used herein, is refers to a compound in which one or more functional groups reagents are protected from chemical reactions not desired, that is, they are in the form of a protected group or protector (also called masked or masked group, and a blocked or blocking group).
Por ejemplo, puede protegerse un grupo hidroxi en forma de éter (-OR) o de un éster (-OC(=O)R), por ejemplo en forma de t-butiléter; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritil(trifenilmetil)éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsililéter, o un acetiléster (-OC(=O)CH_{3}, -OAc).For example, a hydroxy group can be protected in the form of ether (-OR) or an ester (-OC (= O) R), for example in the form of t-butyl ether; a benzyl benzhydryl (diphenylmethyl) or trityl (triphenylmethyl) ether; a trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl ether, or an acetyl ester (-OC (= O) CH 3, -OAc).
Por ejemplo, puede protegerse un grupo aldehído
o cetona en forma de acetal o cetal, respectivamente, en los que el
grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter
(>C(OR)_{2}) mediante reacción con, por ejemplo,
un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera
fácilmente mediante hidrólisis utilizando un exceso grande agua en
presencia de ácido. Por ejemplo, el grupo cetona de los presentes
compuestos puede protegerse en la forma de una base de Schiff,
mediante condensación con una amina adecuada, o como oxima, mediante
reacción con
hidroxilamina.For example, an aldehyde or ketone group in the form of an acetal or ketal can be protected, respectively, in which the carbonyl group (> C = O) is converted into a diester (> C (OR) 2) by reaction with , for example, a primary alcohol. The aldehyde or ketone group is easily regenerated by hydrolysis using a large excess of water in the presence of acid. For example, the ketone group of the present compounds can be protected in the form of a Schiff base, by condensation with a suitable amine, or as an oxime, by reaction with
hydroxylamine
Puede resultar conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular el compuesto activo en la forma de un
profármaco. El término "profármaco", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a un compuesto que, cuando se
metaboliza, proporciona el compuesto activo deseado. Típicamente el
profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo,
pero puede proporcionar una manipulación, administración o
propiedades metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos
son ésteres del compuesto activo; durante el metabolismo, el grupo
éster se corta, rindiendo el fármaco activo. Además, algunos
profármacos se activan enzimáticamente, rindiendo el compuesto
activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional,
rinde el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un
derivado de azúcar u otro conjugado glucósido, o puede ser un
derivado éster de
aminoácido.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate the active compound in the form of a prodrug. The term "prodrug," as used herein, refers to a compound that, when metabolized, provides the desired active compound. Typically the prodrug is inactive, or less active than the active compound, but may provide advantageous handling, administration or metabolic properties. For example, some prodrugs are esters of the active compound; During metabolism, the ester group is cut, yielding the active drug. In addition, some prodrugs are activated enzymatically, yielding the active compound, or a compound that, after an additional chemical reaction, yields the active compound. For example, the prodrug can be a sugar derivative or another glycoside conjugate, or it can be an ester derivative of
amino acid
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, mediante condensación aldol de los compuestos carbonilo correspondientes A y B, tal como se ilustra posteriormente en el Esquema 1.The compounds of the present invention can be prepared, for example, by aldol condensation of the corresponding carbonyl compounds A and B, as illustrated later in Scheme 1.
Esquema 1Scheme one
Por ejemplo, el compuesto III puede prepararse mediante agitación de una solución de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído y 3,5-dimetoxiacetofenona en metanol (como solvente) con adición de solución acuosa de hidróxido sódico (como base catalizadora) durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con ácido hidroclórico, proporcionando el producto, que después se recoge mediante filtración. La reacción se ilustra a continuación, en el Esquema 2.For example, compound III can be prepared by stirring a solution of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde and 3,5-dimethoxyacetophenone in methanol (as solvent) with the addition of aqueous sodium hydroxide solution (as a base catalyst) for 18 hours at room temperature. The mixture is acidifies with hydrochloric acid, providing the product, which It is then collected by filtration. The reaction is illustrated at then in Scheme 2.
Esquema 2Scheme 2
En los Ejemplos posteriormente se describen procedimientos adicionales para la preparación de los compuestos de la presente invención, por ejemplo en los que R^{1} y/o R^{2} no son hidrógeno.The Examples are described below. Additional procedures for the preparation of the compounds of the present invention, for example in which R 1 and / or R 2 does not They are hydrogen.
Los compuestos en los que X es -OC(=O)R^{3}, -OS(=O)_{2}OH o -OP(=O)_{2}(OH)_{2} pueden prepararse a partir de sus análogos hidroxi (en los que X es -OH) mediante reacción con un ácido orgánico (es decir, R^{3}COOH) o con un ácido inorgánico (es decir, ácido sulfúrico: H_{2}SO_{4}; ácido fosfórico: H_{3}PO_{4}).The compounds in which X is -OC (= O) R 3, -OS (= O) 2 OH or -OP (= O) 2 (OH) 2 can be prepared at from its hydroxy analogs (in which X is -OH) by reaction with an organic acid (i.e., R 3 COOH) or with a inorganic acid (i.e. sulfuric acid: H2SO4; acid phosphoric: H 3 PO 4).
Los grupos -OS(=O)_{2}OH y -OP(=O)_{2}(OH)_{2} pueden encontrarse presentes como tales, en su forma de ácido libre, o pueden encontrarse presentes como sal o éster de los mismos, tal como se ha comentado anteriormente. Por ejemplo, el grupo -OS(=O)_{2}OH puede encontrarse presente como -OS(=O)_{2}O^{-}M^{+}, donde M^{+} es un catión adecuado. De manera similar, el grupo -OP(=O)_{2}(OH)_{2} puede encontrarse presente como -OP(=O)_{2}(OH)O^{-}M^{+} o -OP(=O)_{2}(O^{-})_{2}(M^{+})_{2}, donde M^{+} es un catión adecuado. Se han comentado anteriormente ejemplos de cationes adecuados. En una realización, el grupo -OP(=O)_{2}(OH)_{2} se encuentra presente como la sal disódica, -OP(=O)_{2}(O^{-})_{2}(Na^{+})_{2}. Otras sales y ésteres se describen en Pettit et al., 1995.The groups -OS (= O) 2 OH and -OP (= O) 2 (OH) 2 may be present as such, in their free acid form, or may be present as salt or ester thereof, as discussed above. For example, the group -OS (= O) 2 OH may be present as -OS (= O) 2 O - M +, where M + is a cation suitable. Similarly, the group -OP (= O) 2 (OH) 2 may be present as -OP (= O) 2 (OH) O - M + + or -OP (= O) 2 (O -) 2 (M +) 2, where M + is a suitable cation. Examples of suitable cations have been discussed above. In one embodiment, the group -OP (= O) 2 (OH) 2 is present as the disodium salt, -OP (= O) 2 (O -)) 2 (Na +) 2. Other salts and esters are described in Pettit et al ., 1995.
Tal como se demuestra en los ejemplos posteriormente, los compuestos de la presente invención son agentes antiproliferativos altamente potentes, y/o son profármacos de agentes antiproliferativos altamente potentes.As demonstrated in the examples subsequently, the compounds of the present invention are agents highly potent antiproliferatives, and / or are prodrugs of highly potent antiproliferative agents.
Los compuestos de la presente invención que muestran una actividad intrínseca reducida o moderada pueden actuar como profármacos, y pueden activarse metabólicamente para generar compuestos más potentes de la presente invención. Esto resulta especialmente útil en la terapia del cáncer, en la que la activación metabólica puede conseguirse con un enzima que se expresa en los tumores. Por ejemplo, el enzima citocromo P-450 CYP1B1 se ha demostrado que se expresa específicamente en las células tumorales, pero que no se encuentra en los tejidos normales correspondientes. Este enzima se ha descubierto que se expresa en una diversidad de tumores, tales como los cánceres de cerebro, mama, colon, estómago y próstata (Murray et al., 1997).Compounds of the present invention that show reduced or moderate intrinsic activity can act as prodrugs, and can be metabolically activated to generate more potent compounds of the present invention. This is especially useful in cancer therapy, in which metabolic activation can be achieved with an enzyme that is expressed in tumors. For example, the cytochrome P-450 CYP1B1 enzyme has been shown to be specifically expressed in tumor cells, but not found in the corresponding normal tissues. This enzyme has been found to be expressed in a variety of tumors, such as cancers of the brain, breast, colon, stomach and prostate (Murray et al ., 1997).
Por ejemplo, el compuesto III es un agente anticáncer muy potente con actividad contra varias líneas celulares de tumores humanos. El compuesto II presenta una actividad intrínseca reducida, pero resulta metabolizado por CYP1B1 a través de una reacción de hidroxilación aromática, generando el potente agente anticáncer compuesto III. De esta manera, el compuesto II puede actuar como un profármaco no tóxico que resulta activado por CYP1B1, generando el compuesto anticáncer altamente potente de fórmula III, tal como se ilustra en el Esquema 3, a continuación.For example, compound III is an agent very potent anticancer with activity against several cell lines of human tumors. Compound II has an activity intrinsically reduced, but it is metabolized by CYP1B1 through of an aromatic hydroxylation reaction, generating the potent compound III anti-cancer agent. In this way, compound II It can act as a non-toxic prodrug that is activated by CYP1B1, generating the highly potent anticancer compound of formula III, as illustrated in Scheme 3, a continuation.
Esquema 3Scheme 3
En estos casos, el profármaco resulta útil como agente anticáncer selectivo con baja toxicidad intrínseca. Además, los profármacos con citotoxicidad intrínseca reducida, que sólo resultan activados al entrar en las células tumorales que contienen el enzima CYP1B1, no sólo resultan útiles para tratar el cáncer, sino también como profiláctico, en la prevención del cáncer (es decir, como agente preventivo del cáncer).In these cases, the prodrug is useful as selective anticancer agent with low intrinsic toxicity. Further, prodrugs with reduced intrinsic cytotoxicity, which only they are activated when they enter the tumor cells that contain CYP1B1 enzyme, not only proves useful for treating cancer, but also as a prophylactic, in the prevention of cancer (it is say, as a cancer preventive agent).
Además, el metabolito hidroxilado, el compuesto III, muestra una fluorescencia mucho mayor que el profármaco, el compuesto II, y esta propiedad puede explotarse en el diagnóstico del cáncer, mediante la detección y/o medición de la formación del metabolito hidroxilado.In addition, the hydroxylated metabolite, the compound III, shows a fluorescence much greater than the prodrug, the compound II, and this property can be exploited in the diagnosis of cancer, by detecting and / or measuring the formation of hydroxylated metabolite
También se describe en la presente memoria un procedimiento de diagnóstico de un paciente para la presencia de células tumorales que expresan el enzima CYP1B1, que comprende:Also described herein is a Diagnostic procedure of a patient for the presence of tumor cells expressing the CYP1B1 enzyme, which comprises:
- (a)(to)
- administrar al paciente un profármaco no hidroxilado tal como se describe en la presente memoria, en el que X es -H (por ejemplo el compuesto II); administer to the patient a non-hydroxylated prodrug as described herein, in which X is -H (for example the compound II);
- (b)(b)
- determinar la cantidad del metabolito hidroxilado correspondiente, en el que X es -OH (por ejemplo el compuesto III), que se produce posteriormente; y, determine the amount of the corresponding hydroxylated metabolite, wherein X is -OH (for example compound III), which is produced later; Y,
- (c)(C)
- correlacionar la cantidad con la presencia o la ausencia de las células tumorales en el paciente. correlate the amount with the presence or absence of tumor cells in the patient.
La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-onas sustituidas activas, que regulan la proliferación celular, así como procedimientos de regulación de la proliferación celular, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, sea in vitro o in vivo.The present invention provides active compounds, specifically 1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one active substituted, which regulate cell proliferation, as well as methods of regulating the Cell proliferation, which comprises contacting a cell with an effective amount of an active compound, either in vitro or in vivo .
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El término "activo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos capaces de regular la proliferación celular, y específicamente incluye tanto compuestos con actividad intrínseca (fármacos), como profármacos de estos compuestos, profármacos que por sí mismos muestran poca o ninguna actividad intrínseca.The term "active", as used in the present specification refers to compounds capable of regulating the cell proliferation, and specifically includes both compounds with intrinsic activity (drugs), as prodrugs of these compounds, prodrugs that by themselves show little or no intrinsic activity
Un experto ordinario en la materia podrá determinar con facilidad si un compuesto candidato es activo o no, es decir, si regula la proliferación celular para cualquier línea celular particular. Por ejemplo, un ensayo que puede utilizarse convenientemente para evaluar la regulación de la proliferación por un compuesto particular se describe en los ejemplos posteriormente.An ordinary expert in the field may easily determine if a candidate compound is active or not, that is, if it regulates cell proliferation for any line particular cell. For example, an essay that can be used conveniently to evaluate the regulation of proliferation by a particular compound is described in the examples later.
Por ejemplo, puede cultivarse una muestra de células (por ejemplo de un tumor) in vitro y ponerse en contacto un compuesto candidato con las células, y observarse el efecto del compuesto sobre las células. A título de ejemplo de "efecto", puede determinarse el estado morfológico de las células (por ejemplo viva o muerta), o determinarse los niveles de expresión de los genes asociados con la regulación del ciclo celular. En el caso de que se encuentre que el compuesto candidato ejerce una influencia sobre las células, esto puede utilizarse como marcador prognóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en procedimientos de tratamiento de un paciente que porta el tumor o un tumor del mismo tipo celular.For example, a sample of cells (for example of a tumor) can be cultured in vitro and a candidate compound is contacted with the cells, and the effect of the compound on the cells can be observed. By way of example of "effect", the morphological state of the cells (eg live or dead) can be determined, or the expression levels of the genes associated with cell cycle regulation can be determined. In the event that the candidate compound is found to exert an influence on the cells, this can be used as a prognostic or diagnostic marker of the efficacy of the compound in treatment procedures of a patient carrying the tumor or a tumor of the same cell type.
De esta manera, en un aspecto, la presente invención proporciona agentes antiproliferativos. La expresión "agente antiproliferativo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que trata una condición proliferativa (es decir, un compuesto que resulta útil en el tratamiento de una condición proliferativa).In this way, in one aspect, the present invention provides antiproliferative agents. The expression "antiproliferative agent" as used herein memory, refers to a compound that treats a condition proliferative (that is, a compound that is useful in the treatment of a proliferative condition).
La expresión "proliferación celular", "condición proliferativa", "trastorno proliferativo" y "enfermedad proliferativa" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales, que resulta no deseada, tal como, el crecimiento neoplásico o hiperplásico, sea in vitro o in vivo. Entre los ejemplos de condiciones proliferativas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, la proliferación celular premaligna y maligna, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, neoplasmas y tumores malignos, cánceres, leucemias, soriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo de tejidos conectivos) y ateroesclerosis. Puede tratarse cualquier tipo de célula, incluyendo, aunque sin limitación, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.The term "cell proliferation", "proliferative condition", "proliferative disorder" and "proliferative disease" are used interchangeably herein and refer to an unwanted or uncontrolled cell proliferation of excessive or abnormal cells, which is undesirable, such as, neoplastic or hyperplastic growth, either in vitro or in vivo . Examples of proliferative conditions include, but are not limited to, premalignant and malignant cell proliferation, including, but not limited to, neoplasms and malignant tumors, cancers, leukemias, psoriasis, bone diseases, fibroproliferative disorders (e.g. connective tissues) and atherosclerosis. Any type of cell can be treated, including, but not limited to, lung, colon, breast, ovary, prostate, liver, pancreas, brain and skin.
Los compuestos antiproliferativos de la presente invención presentan aplicación en el tratamiento del cáncer, y de esta manera la presente invención proporciona además agentes anticáncer. La expresión "agente anticáncer", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que trata un cáncer (es decir, un compuesto que resulta útil en el tratamiento de un cáncer). El efecto anticáncer puede surgir mediante uno o más mecanismos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (extensión de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la extensión de las células tumorales a estructuras normales vecinas) o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).The antiproliferative compounds of the present invention have application in the treatment of cancer, and of this way the present invention further provides agents anticancer The expression "anti-cancer agent", as used herein, refers to a compound that treats a cancer (that is, a compound that is useful in the cancer treatment). The anticancer effect may arise through one or more mechanisms, including, but not limited to them, the regulation of cell proliferation, the inhibition of angiogenesis (formation of new blood vessels), the inhibition of metastasis (extension of a tumor from its origin), invasion inhibition (the extension of tumor cells to neighboring normal structures) or the promotion of apoptosis (programmed cell death).
La presente invención también proporciona compuestos activos, específicamente, 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-1-en-3-onas sustituidas activas, que resultan útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias. Por ejemplo, estos compuestos presentan efectos de regulación negativa del crecimiento sobre los esplenocitos. Entre los ejemplos de condiciones inflamatorias se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, artritis reumatoide, fiebre reumática, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, soriasis y asma bronquial.The present invention also provides active compounds, specifically, 1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) -prop-1-en-3-ones active substitutes, which are useful in the treatment of inflammatory conditions For example, these compounds have effects of negative growth regulation on splenocytes Examples of inflammatory conditions include include, but not limited to, rheumatoid arthritis, fever rheumatic, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis and bronchial asthma.
La invención proporciona además compuestos activos para la utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo animal o animal. Este procedimiento puede comprender administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica.The invention further provides compounds assets for use in a treatment procedure of the animal or animal body This procedure may include administering to said subject a therapeutically effective amount of an active compound, preferably in the form of a composition Pharmaceutical
El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente memoria en el contexto del tratamiento de una condición, se refiere generalmente al tratamiento y terapia, sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo la inhibición de la progresión de la condición, e incluye una reducción de la velocidad de progresión, una detención de la velocidad de progresión, una mejora de la condición, y la curación de la condición. También se encuentra incluido el tratamiento como medida profiláctica.The term "treatment," as used herein in the context of the treatment of a condition, generally refers to treatment and therapy, be it a human being or an animal (for example in applications veterinary), in which some therapeutic effect is achieved desired, for example inhibition of the progression of the condition, and includes a reduction in the speed of progression, a stopping the speed of progression, an improvement of the condition, and the healing of the condition. It is also included the Treatment as a prophylactic measure.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo, o a un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que resulta eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, en la medida de una proporción beneficio/riesgo razonable.The expression "amount therapeutically effective ", as used herein, refers to that amount of an active compound, or a material, composition or dosage form comprising a compound active, which is effective to produce some therapeutic effect desired, to the extent of a benefit / risk ratio reasonable.
La invención proporciona además la utilización de un compuesto activo para la preparación de un medicamento, por ejemplo para el tratamiento de una condición proliferativa o de una condición inflamatoria, tal como se ha comentado anteriormente.The invention further provides the use of an active compound for the preparation of a medicament, by example for the treatment of a proliferative condition or of a inflammatory condition, as discussed above.
También se describe en la presente memoria un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica.Also described herein is a treatment procedure of the human or animal body, understanding the procedure administer to a subject that needs of treatment, a therapeutically effective amount of a compound active, preferably in the form of a composition Pharmaceutical
También pueden utilizarse compuestos activos como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo con el fin de determinar si es probable que un huésped candidato resulte beneficiado del tratamiento con el compuesto en cuestión.Active compounds may also be used as part of an in vitro assay, for example in order to determine whether a candidate host is likely to benefit from treatment with the compound in question.
También pueden utilizarse compuestos activos como estándar, por ejemplo en un ensayo, con el fin de identificar otros compuestos activos, otros agentes antiproliferativos, otros agentes antiinflamatorios, etc.Active compounds may also be used. as standard, for example in an essay, in order to identify other active compounds, other antiproliferative agents, others anti-inflammatory agents, etc.
El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía conveniente de administración, sea sistémicamente/periféricamente o en el sitio deseado de acción, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, oral (por ejemplo mediante ingestión); tópica (incluyendo transdérmica, intranasal, ocular, bucal, y sublingual); pulmonar (por ejemplo mediante terapia de inhalación utilizando, por ejemplo, un aerosol); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intraesternal.The active compound or pharmaceutical composition comprising the active compound can be administered to a subject by any convenient route of administration, be it systemically / peripherally or at the desired site of action, including, but not limited to, oral (for example by ingestion); topical (including transdermal, intranasal, ocular, buccal, and sublingual); pulmonary (for example by therapy of inhalation using, for example, an aerosol); rectal; vaginal; parenteral, for example by injection, including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subcuticular, intraarticular, subarachnoid and intrasternal.
El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo un cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo un ratón), un simio (por ejemplo un chimpancé) o un ser humano.The subject can be a eukaryote, an animal, a vertebrate animal, a mammal, a rodent (for example a guinea pig, a hamster, a rat, a mouse), murine (for example a mouse), a Ape (for example a chimpanzee) or a human being.
Aunque resulta posible que el ingrediente activo se administre solo, resulta preferente presentarlo en forma de composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) que comprenda por lo menos un ingrediente activo, tal como se ha definido anteriormente, conjuntamente con uno o más portadores, excipientes, diluyentes, tampones, adyuvantes, estabilizantes u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, y opcionalmente otros agentes terapéuticos.Although it is possible that the active ingredient be administered alone, it is preferred to present it in the form of pharmaceutical composition (for example, a formulation) that comprise at least one active ingredient, as it has been defined above, together with one or more carriers, excipients, diluents, buffers, adjuvants, stabilizers or other pharmaceutically acceptable materials well known to those subject matter experts, and optionally other agents therapeutic
La expresión "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico razonable, resulta adecuada para la utilización en contacto con el tejido de un sujeto (por ejemplo de un ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en la medida de una proporción beneficio/riesgo razonable. Cada portador, excipiente, etc. también debe resultar "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.The expression "pharmaceutically acceptable" as used herein, refers to compounds, materials, compositions and / or dosage forms which, within the scope of reasonable medical criteria, results suitable for use in contact with the tissue of a subject (for example of a human being) without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication, to the extent of a reasonable benefit / risk ratio. Each carrier, excipient, etc. it must also be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation.
La formulación puede presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y puede prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica farmacéutica. Entre estos procedimientos se incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los portadores líquidos o con los portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si resulta necesario, conformando el producto.The formulation can be presented conveniently in unit dosage form and can be prepared by any procedure well known in the Pharmaceutical technique These procedures include the stage of associating the active ingredient with the carrier that It constitutes one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately associating the active ingredient with liquid carriers or with carriers finely divided solids or both, and then, if it turns out necessary, shaping the product.
Las formulaciones pueden encontrarse en la forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pastillas, gránulos, polvos, cápsulas, cachet, píldoras, ampollas, supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, cremas, pulverizaciones, espumas, lociones, aceites, bolos, electuario o aerosoles.The formulations can be found in the form of liquids, solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, granules, powders, capsules, cachet, pills, blisters, suppositories, pessaries, ointments, gels, pastes, creams, sprays, foams, lotions, oils, bowling, electuary or aerosol sprays.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo mediante ingestión) pueden presentarse en forma de unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o tabletas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de solución o de suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite-en-agua o de una emulsión líquida de agua-en-aceite; de bolo; de electuario; o de pasta.The right formulations for oral administration (for example by ingestion) may presented in the form of discrete units, such as capsules, stamps or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredient; in the form of powders or granules; in form of solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or in liquid emulsion form of oil-in-water or an emulsion water-in-oil liquid; of bolus; of electuary; or pasta
Puede prepararse una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Pueden prepararse tabletas comprimidas mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como unos polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un ligante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo glicolato de almidón sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente activo en superficie o dispersante. Pueden prepararse tabletas moldeadas mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de manera que proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseada. Las tabletas opcionalmente pueden proporcionarse con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del tracto gastrointestinal diferentes del estómago.A tablet can be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared by compression in a suitable machine of the active ingredient in a flow form free, such as powders or granules, optionally mixed with a binder (for example povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (for example starch glycolate sodium, cross-linked povidone, sodium carboxymethyl cellulose crosslinked), surface active agent or dispersant. They can Prepare molded tablets by molding in a machine suitable of a mixture of the powdered compound moistened with a inert liquid diluent. The tablets can optionally coated or grooved and can be formulated so that provide a slow or controlled release of the ingredient their assets using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions for Provide the desired release profile. The tablets optionally they can be provided with an enteric coating, to provide release in parts of the tract gastrointestinal different from the stomach.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica (por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) pueden formularse en forma de pomada, crema, suspensión, loción, polvos, solución, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Alternativamente, una formulación puede comprender un parche o un vendaje, tal como una venda o una tirita adhesiva impregnada con ingredientes activos y opcionalmente con uno o más excipientes o diluyentes.The right formulations for topical administration (eg transdermal, intranasal, ocular, buccal and sublingual) can be formulated in the form of an ointment, cream, suspension, lotion, powders, solution, paste, gel, spray, spray or oil. Alternatively, a formulation can comprise a patch or a bandage, such as a bandage or a adhesive strip impregnated with active ingredients and optionally with one or more excipients or diluents.
Entre las formulaciones que resultan adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, habitualmente de sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.Among the formulations that are appropriate topical administration in the mouth includes pills that comprise the active ingredient in a flavored base, usually sucrose and acacia or tragacanth; pills that comprise the active ingredient in an inert base, such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia; and mouth washes that comprise the active ingredient in a liquid carrier suitable.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo.The right formulations for topical administration in the eye also include eye drops in which the active ingredient dissolves or is suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent for the active ingredient.
Entre las formulaciones que resultan adecuadas para la administración nasal, en la que el portador es un sólido, se incluyen polvos gruesos con un tamaño de partícula, por ejemplo, comprendido en el intervalo entre aproximadamente 20 y aproximadamente 500 micrómetros, que se administran de la misma manera en la que se toma el rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través de la mucosa nasal desde un recipiente de los polvos que se mantiene cerca de la nariz. Entre las formulaciones que resultan adecuadas en las que el portador es un líquido para la administración en forma de, por ejemplo, pulverización nasal, gotas nasales, o mediante administración aerosol con nebulizador, se incluyen las soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.Among the formulations that are appropriate for nasal administration, in which the carrier is a solid, it include coarse powders with a particle size, for example, in the range between about 20 and approximately 500 micrometers, which are administered thereof way in which the snuff is taken, that is, by inhalation rapid through the nasal mucosa from a vessel of the powder that stays close to the nose. Among the formulations which are suitable in which the carrier is a liquid for administration in the form of, for example, nasal spray, drops nasal, or by spray administration with nebulizer, include aqueous or oily solutions of the ingredient active.
Las formulaciones que resultan adecuadas para la administración tópica por la piel se incluyen pomadas, cremas y emulsiones. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo opcionalmente puede utilizarse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema aceite-en-agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol con dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas deseablemente pueden incluir un compuesto que incrementa la absorción o penetración del ingrediente activo a través del piel u otro área afectada. Entre los ejemplos de estos potenciadores de la penetración dérmica se incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.The formulations that are suitable for topical administration by the skin include ointments, creams and emulsions When formulated in an ointment, the active ingredient optionally it can be used with a paraffinic ointment base or miscible in water. Alternatively, the active ingredients can formulated in a cream with a cream base oil-in-water. If desired, the phase aqueous cream base may include, for example, at least approximately 30% w / w of a polyhydric alcohol, that is, a alcohol with two or more hydroxyl groups, such as propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol and mixtures thereof. The topically formulations may desirably include a compound that increases the absorption or penetration of the active ingredient to through the skin or other affected area. Among the examples of these Dermal penetration enhancers include dimethylsulfoxide and related analogues.
Cuando se forma como una emulsión tópica, la fase aceitosa opcionalmente puede comprender meramente un emulsionante (conocido de otra manera como emulgente), o puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o con un aceite o con ambos una grasa y un aceite. Preferentemente el emulsionante hidrofílico se incluye conjuntamente con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizante. También resulta preferente incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin uno o más estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera conjuntamente con el aceite y/o grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema.When formed as a topical emulsion, the oily phase can optionally comprise merely a emulsifier (otherwise known as emulsifier), or it can comprise a mixture of at least one emulsifier with a grease or with an oil or with both a fat and an oil. Preferably The hydrophilic emulsifier is included in conjunction with a lipophilic emulsifier that acts as a stabilizer. Too It is preferred to include both an oil and a fat. Together, the emulsifier or emulsifiers with or without one or more stabilizers constitute the so-called emulsifying wax, and the wax together with the oil and / or grease constitute the called emulsifying ointment base that forms the dispersed phase Oily cream formulations.
Entre los emulgentes y estabilizantes de emulsión adecuados se incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, debido a que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que probablemente se utilizarán en las formulaciones de emulsión farmacéuticas puede ser muy reducida. De esta manera, la crema preferentemente debería ser un producto no graso, que no manche y que sea lavable, con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos o de otros recipientes. Pueden utilizarse alquilésteres monobásicos o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo preferentes los tres últimos. Estos pueden utilizarse solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden utilizarse lípidos de elevado punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.Among the emulsifiers and stabilizers of Suitable emulsions include Tween 60, Span 80, alcohol ketostearyl, myristyl alcohol, glyceryl monostearate and sodium lauryl sulfate. The choice of suitable oils or fats for the formulation is based on achieving cosmetic properties desired, because the solubility of the active compound in the most oils that are likely to be used in Pharmaceutical emulsion formulations can be greatly reduced. From this way, the cream should preferably be a non-product greasy, not staining and washable, with adequate consistency to prevent leakage of tubes or other containers. Can be used monobasic or dibasic straight or branched chain alkyl esters, such as diisoadipate, isocetyl stearate, propylene glycol coconut fatty acid diester, isopropyl myristate, oleate decyl, isopropyl palmitate, butyl stearate, palmitate 2-ethylhexyl or a mixture of chain esters branched known as Crodamol CAP, all three being preferred last. These can be used alone or in combination, depending of the required properties. Alternatively, they can be used high melting point lipids, such as soft paraffin white and / or liquid paraffin or other mineral oils.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada, que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.The right formulations for rectal administration can be presented as a suppository with a suitable base, comprising, for example, cocoa butter or a salicylate.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesario, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contenga además del ingrediente activo, portadores conocidos en la técnica como apropiados. Entre las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, incluyendo la inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) se incluyen las soluciones para inyección acuosas y no acuosas isotónicas, libre de pirógenos, estériles, que pueden contener antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos y solutos que hacen a la solución isotónica con la sangre del recipiente pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto a componentes de la sangre o a uno o más órganos. Entre los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para la utilización en estas formulaciones se incluyen la inyección de cloruro sódico, solución de Ringer, o solución para inyección de Ringer con lactato. Típicamente, la concentración del ingrediente activo en la solución se encuentra comprendida entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 \mug/ml, por ejemplo entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 1 \mug/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o de multidosis, por ejemplo ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de la utilización. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles. Las formulaciones pueden encontrarse en la forma de liposomas o de otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto activo a los componentes de la sangre o a uno o más órganos.The right formulations for Vaginal administration may occur as pessary, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations that contain, in addition to the active ingredient, carriers known in the technique as appropriate. Among the appropriate formulations for parenteral administration (for example by injection, including cutaneous, subcutaneous, intramuscular injection, intravenous and intradermal) solutions for aqueous and non-aqueous isotonic, pyrogen-free injection, sterile, which may contain antioxidants, buffers, preservatives, stabilizers, bacteriostatics and solutes that make to the isotonic solution with the blood of the intended vessel; Y aqueous and non-aqueous sterile suspensions that may include suspending agents and thickening agents, and liposomes or others microparticle systems that are designed to direct the composed of blood components or one or more organs. Between Examples of isotonic vehicles suitable for use these formulations include sodium chloride injection, Ringer's solution, or solution for injection of Ringer with lactate. Typically, the concentration of the active ingredient in the solution It is between approximately 1 ng / ml and about 10 µg / ml, for example between about 10 ng / ml and about 1 µg / ml. The formulations can presented in sealed containers of unit dose or multidose, for example ampoules and vials, and can be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition that requires only the addition of the sterile liquid carrier, for example water for injections, immediately before use. The extemporaneous injection solutions and suspensions can Prepare from sterile powders, granules and tablets. The Formulations can be found in the form of liposomes or other microparticle systems that are designed to direct the active compound to blood components or to one or more organs
Se apreciará que las dosis apropiados de los compuestos activos, y las composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosis óptima generalmente implica equilibrar el nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosis seleccionado dependerá de una diversidad de factores, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, la actividad del compuesto particular, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación, y la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración en última instancia se encontrarán a criterio del médico, aunque generalmente la dosis será aquélla que permita conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que alcancen el efecto deseado.It will be appreciated that the appropriate doses of the active compounds, and compositions comprising the Active compounds may vary from patient to patient. The Determining the optimal dose usually involves balancing the level of therapeutic benefit against any risk or effect harmful side of the treatments of the present invention. The dose level selected will depend on a diversity of factors, including, but not limited to, the activity of the particular compound, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the compound, the duration of treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination, and age, sex, weight, condition, health general and previous medical history of the patient. The amount of compound and the route of administration will ultimately will find at the discretion of the doctor, although usually the dose it will be the one that allows to achieve local concentrations in the site of action that achieve the desired effect.
La administración in vivo puede llevarse a cabo en una dosis, continua o intermitentemente durante el curso del tratamiento. Los procedimientos para determinar los medios y dosis de administración más eficaces son bien conocidos para los expertos en la materia y varían con la formulación utilizada para la terapia, el fin de la terapia, la célula diana que se trata, y el sujeto bajo tratamiento. Pueden llevarse a cabo administraciones únicas o múltiples, seleccionando el médico responsable el nivel y el patrón de las dosis.Administration in vivo can be carried out in one dose, continuously or intermittently during the course of treatment. The procedures for determining the most effective means and doses of administration are well known to those skilled in the art and vary with the formulation used for the therapy, the purpose of the therapy, the target cell being treated, and the subject under treatment. Single or multiple administrations can be carried out, the responsible physician selecting the level and pattern of the doses.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo se encuentra comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el ingrediente activo es una sal, un éster, profármaco, o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto parental y de esta manera el peso real que debe utilizarse se incrementa proporcionalmente.In general, an adequate dose of the compound asset is in the interval between about 0.01 and about 100 mg per kilogram of weight body of the subject per day. When the active ingredient is a salt, an ester, prodrug, or the like, the amount administered is calculates on the basis of the parental compound and in this way the Actual weight to be used is proportionally increased.
A continuación, se proporcionan ejemplos con el fin de ilustrar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de la misma, tal como se describe en la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Dorset, UK.Examples are provided below with the in order to illustrate the present invention, and are not intended to limit the scope thereof, as described in the present invention. Unless otherwise specified, all reagents are acquired from Sigma-Aldrich, Dorset, UK.
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\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
A una solución agitada de 4-metoxibenzaldehído (0,709 g, 5,21 mmoles) y 3,5-dimetoxiacetofenona (0,939 g, 5,21 mmoles) en metanol (20 ml) se añadió una solución al 50% p/v de NaOH acuoso (4 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó (HCl conc.) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. La recristalización a partir de metanol proporcionó el producto en forma de cristales amarillo pálido (1,05 g, 68%).To a stirred solution of 4-methoxybenzaldehyde (0.709 g, 5.21 mmol) and 3,5-dimethoxyacetophenone (0.939 g, 5.21 mmol) in methanol (20 ml) was added a 50% w / v solution of aqueous NaOH (4 ml) The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was acidified (conc. HCl) and the resulting precipitate was collected by filtration. Recrystallization from methanol provided the product in the form of pale yellow crystals (1.05 g, 68%).
P.f.: 87ºC a 88ºC; ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 3,85 (6H, s, OCH_{3}), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 6,65 (1H, s), 6,95 (2H, d), 7,15 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,75 (1H, d); ^{13}C RMN d (CDCl_{3}), 55,42, 55,62, 104,78, 106,25, 114,41, 119,75, 127,56, 130,26, 140,51, 144,84, 160,86, 161,69, 190,18; MS (intensidad rel.) m/z 299 ([M+H]^{+}, 100%); IR \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 1.650 (C=O).Mp .: 87 ° C to 88 ° C; 1 H NMR δ (CDCl3) 3.85 (6H, s, OCH3), 3.86 (3H, s, OCH3), 6.65 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.15 (2H, s), 7.35 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.75 (1H, d); 13 C NMR d (CDCl 3), 55.42, 55.62, 104.78, 106.25, 114.41, 119.75, 127.56, 130.26, 140.51, 144.84, 160.86, 161.69, 190.18; MS (rel intensity) m / z 299 ([M + H] +, 100%); IR ν max (KBr) / cm -1 1,650 (C = O).
A una solución agitada de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (0,76 g, 5 mmoles) y 3,5-dimetoxiacetofenona (0,90 g, 5 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió NaOH acuoso (4 ml, al 50% p/v) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó (HCl conc., 6 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El sólido crudo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación y recristalización a partir de metanol proporcionó el producto en forma de sólido amarillo pálido (0,75 g, 48%).To a stirred solution of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (0.76 g, 5 mmol) and 3,5-dimethoxyacetophenone (0.90 g, 5 mmol) in methanol (10 ml) aqueous NaOH (4 ml, 50%) was added w / v) and the mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was acidified (conc. HCl, 6 ml) and the resulting precipitate It was collected by filtration. The crude solid dissolved in chloroform, washed with water (2 x 50 ml) and dried over sulfate anhydrous sodium Evaporation and recrystallization from methanol provided the product as a pale yellow solid (0.75 g, 48%).
P.f.: 129ºC; IR \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 1.660 (C=O). ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 3,86 (6H, s, OCH_{3}), 3,93 (3H, s, OCH_{3}), 5,73 (1H, s, OH), 6,66 (1H, t, J=2,3 Hz, H-4'), 6,65 (1H, d, J=8,35 Hz, H-5), 7,13 (3H, m, ArH), 7,27 (1H, d, J=2,1 Hz, H-2), 7,33 (1H, d, J=15,6 Hz, CH), 7,73 (1H, d, J=15,6 Hz, CHCO); ^{13}C RMN d (CDCl_{3}) 55,67, 56,07, 105,03, 106,28, 110,62, 113,09, 120,31, 122,80, 128,56, 140,50, 144,97, 145,96, 148,91, 160,91, 190,15; MS (intensidad rel.) m/z 315 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis teórico (C_{18}H_{18}O_{5}·0,5H_{2}O): C, 66,86; H, 5,92. Observado: C, 66,83; H, 5,91.Mp .: 129 ° C; IR \ nu_ {max} (KBr) / cm -1 1,660 (C = O). 1 H NMR δ (CDCl 3) 3.86 (6H, s, OCH 3), 3.93 (3H, s, OCH 3), 5.73 (1H, s, OH), 6.66 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-4 '), 6.65 (1H, d, J = 8.35 Hz, H-5), 7.13 (3H, m, ArH), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-2), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH), 7.73 (1H, d, J = 15.6 Hz, CHCO); 13 C NMR d (CDCl 3) 55.67, 56.07, 105.03, 106.28, 110.62, 113.09, 120.31, 122.80, 128.56, 140.50, 144.97, 145.96, 148.91, 160.91, 190.15; MS (rel intensity) m / z 315 ([M + H] +, 100%); Theoretical analysis (C 18 H 18 O 5 · 0.5H 2 O): C, 66.86; H, 5.92. Observed: C, 66.83; H, 5.91.
Una mezcla de 2,4-dimetoxibenzaldehído (1,89 g, 0,011 moles), 3,5-dimetoxiacetofenona (2,05 g, 0,011 moles) y solución acuosa al 50% p/v de hidróxido sódico (9,1 ml, 0,11 moles) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido amarillo que precipitó se filtró y se lavó secuencialmente con metanol frío y éter y finalmente se secó en un desecado al vacío. La purificación mediante recristalización a partir de metanol proporcionó 2,7 g (73%) del producto en forma de cristales amarillos.A mix of 2,4-dimethoxybenzaldehyde (1.89 g, 0.011 mol), 3,5-dimethoxyacetophenone (2.05 g, 0.011 mol) and 50% w / v aqueous solution of sodium hydroxide (9.1 ml, 0.11 mol) in methanol (20 ml) it was stirred at room temperature for 1 hour. The yellow solid that precipitated was filtered and washed sequentially with cold methanol and ether and finally dried in a desiccated empty. Purification by recrystallization from methanol provided 2.7 g (73%) of the product as crystals yellow
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,0 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,5 (dd, 1H), 6,4 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 190,6, 163,1, 160,8, 160,4, 140,8, 140,5, 130,8, 121,5, 120,3, 117,0, 107,5, 106,2, 105,0, 98,4, 56,6, 55,5, 54,3. Espectro de masas m/e (M+1) 329.1 H-NMR (CDCl 3) 8.0 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 6H). 13 C NMR (CDCl 3) 190.6, 163.1, 160.8, 160.4, 140.8, 140.5, 130.8, 121.5, 120.3, 117.0, 107.5, 106.2, 105.0, 98.4, 56.6, 55.5, 54.3. Mass spectrum m / e (M + 1) 329.
Se preparó 3,5-dimetoxiacetofenona trimetilsililenol mediante reacción de 3,5-dimetoxiacetofenona con trimetilsililtrifluorometanosulfonato en presencia de base trimetilamina, con diclorometano como solvente. Se preparó una solución en diclorometanol que contenía 4-metoxiacetofenona (0,3 g, 2 mmoles), 3,5-dimetoxiacetofenona trimetilsililenol éter (2 mmoles) y trietilamina (0,55 ml, 4 mmoles). A esta solución se añadió anhídrido trifluoroacético (0,28 ml, 2 mmoles), seguido de tetracloruro de titanio (0,38 g, 2 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, petróleo:éter (40:60 v/v) con una elución de gradiente creciente de acetato de etilo, 0% a 25%), proporcionando el producto en forma de aceite incoloro. Espectro de masas m/e (M+1) 313.Was prepared 3,5-dimethoxyacetophenone trimethylsilylenol by reaction of 3,5-dimethoxyacetophenone with trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate in the presence of base trimethylamine, with dichloromethane as solvent. He prepared a dichloromethane solution containing 4-methoxyacetophenone (0.3 g, 2 mmol), 3,5-dimethoxyacetophenone trimethylsilylenol ether (2 mmol) and triethylamine (0.55 ml, 4 mmol). This solution is added trifluoroacetic anhydride (0.28 ml, 2 mmol), followed by titanium tetrachloride (0.38 g, 2 mmol), and the resulting mixture It was stirred at room temperature for 4 hours. The product is purified by column chromatography (SiO2, petroleum: ether (40:60 v / v) with an elution of increasing gradient of acetate ethyl, 0% to 25%), providing the product as an oil colorless. Mass spectrum m / e (M + 1) 313.
- (a)(to)
- Se añadió 3,5-dimetoxibenzaldehído (1 g, 6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a lo largo de 15 minutos a bromuro de etilmagnesio (7,23 ml (solución 1,0 M en tetrahidrofurano), 7,2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0ºC, bajo nitrógeno. Tras someter a reflujo la mezcla durante 18 horas, se obtuvo una solución gris. A continuación, la reacción se refrescó mediante adición de hielo y se añadió gota a gota ácido hidroclórico 1 M (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 25 ml), las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se redujeron en el vacío. La purificación mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, petróleo:éter (40:60 v/v) con un gradiente creciente de acetato de etilo, 0% a 20%) proporcionó 0,85 g (72%) del alcohol en forma de aceite amarillo. 3,5-Dimethoxybenzaldehyde (1 g, 6 mmol) was added in dry tetrahydrofuran (20 ml) over 15 minutes to bromide Ethylmagnesium (7.23 ml (1.0 M solution in tetrahydrofuran), 7.2 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C, under nitrogen. After refluxing the mixture for 18 hours, a gray solution Then the reaction was cooled by addition of ice and 1M hydrochloric acid (20) was added dropwise ml) and the aqueous phase was extracted with ether (3 x 25 ml), the layers Grouped organics were dried over anhydrous magnesium sulfate and They were reduced in a vacuum. Purification by chromatography of column (SiO2), petroleum: ether (40:60 v / v) with a gradient increasing ethyl acetate, 0% to 20%) provided 0.85 g (72%) of alcohol in the form of yellow oil.
- (b)(b)
- A una solución agita de dimetilsulfóxido (0,694 ml, 9,8 mmoles) en diclorometano seco (5 ml) a -78ºC se añadió, a lo largo de 15 minutos, cloruro de oxalilo (0,424 ml, 4,9 mmoles) bajo nitrógeno. La solución se agitó durante 15 minutos a -78ºC hasta que se detuvo la evolución del gas, después se añadió una solución del alcohol (0,85 g, 4,3 mmoles) en diclorometano (5 ml) a lo largo de 15 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos adicionales antes de añadir trietilamina (3,0 ml, 21,6 mmoles) a lo largo de 10 minutos, se agitó durante 5 minutos adicionales a -78ºC y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se dejó reposar durante 2 horas. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido hidroclórico 1 M (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se redujo en el vacío. La purificación mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, petróleo:éter (40:60 v/v) con un gradiente creciente de acetato de etilo, 0% a 25%) proporcionó 0,68 g (80%) de la cetona en forma de sólido amarillo. TO a stirred solution of dimethylsulfoxide (0.694 ml, 9.8 mmol) in Dry dichloromethane (5 ml) at -78 ° C was added, over 15 minutes, oxalyl chloride (0.424 ml, 4.9 mmol) under nitrogen. The solution was stirred for 15 minutes at -78 ° C until it stopped the evolution of the gas, then an alcohol solution was added (0.85 g, 4.3 mmol) in dichloromethane (5 ml) over 15 minutes The mixture was stirred at -78 ° C for an additional 30 minutes. before adding triethylamine (3.0 ml, 21.6 mmol) over 10 minutes, stirred for an additional 5 minutes at -78 ° C and then let it warm to room temperature and let stand for 2 hours. Then, the mixture was diluted with dichloromethane (20 ml) and the organic layer was washed sequentially with 1 M hydrochloric acid (2 x 15 ml), water (2 x 15 ml), dried over magnesium sulfate, and was reduced in vacuo. Purification by column chromatography (SiO2, petroleum: ether (40:60 v / v) with an increasing gradient of ethyl acetate, 0% to 25%) provided 0.68 g (80%) of the ketone as a solid yellow.
- (c)(C)
- Una mezcla de la cetona (1 g, 5,2 mmoles), 4-metoxibenzaldehído (0,612 ml, 5,1 mmoles), piperidina (1,14 ml, 11,5 mmoles) y ácido acético glacial (0,569 ml, 9,9 mmoles) en etanol seco (100 ml) se calentó bajo reflujo y se separó el agua de la reacción mediante extracción de soxhlet sobre tamices moleculares 4A durante 50 horas. El solvente se extrajo en el vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, petróleo:éter (40:60 v/v) con un gradiente creciente de acetato de etilo (0% a 25%)). Una purificación adicional mediante recristalización a partir de metanol proporcionó 0,390 g (24%) del producto en forma de cristales amarillo pálido. A mixture of the ketone (1 g, 5.2 mmol), 4-methoxybenzaldehyde (0.612 ml, 5.1 mmol), piperidine (1.14 ml, 11.5 mmol) and glacial acetic acid (0.569 ml, 9.9 mmol) in dry ethanol (100 ml) was heated under reflux and was separated the water from the reaction by extracting soxhlet on 4A molecular sieves for 50 hours. The solvent was extracted in the vacuum and the residue was purified by column chromatography (SiO_ {2}, petroleum: ether (40:60 v / v) with an increasing gradient of ethyl acetate (0% to 25%)). An additional purification by recrystallization from methanol provided 0.390 g (24%) of product in the form of pale yellow crystals.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,3 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 188,9, 160,5, 144,0, 141,6, 140,9, 134,7, 132,9, 130,5, 128,4, 115,3, 112,7, 108,5, 106,0, 104,9, 102,5, 56,7, 54,4. Espectro de masas m/e (M+1) 313.1 H NMR (CDCl 3) 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (t, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.3 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3) 188.9, 160.5, 144.0, 141.6, 140.9, 134.7, 132.9, 130.5, 128.4, 115.3, 112.7, 108.5, 106.0, 104.9, 102.5, 56.7, 54.4. Mass spectrum m / e (M + 1) 313
A una solución agitada de Compuesto II (DMU-153) (0,314 g, 1 mmol) en cloroformo (20 ml) se añadió N-etildiisopropilamina (0,171 ml, 1 mmol) y cloruro de acetilo (0,711 ml, 10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación y la recristalización a partir de metanol proporcionaron el producto en forma de sólido cremoso (0,30 g, 84%).To a stirred solution of Compound II (DMU-153) (0.314 g, 1 mmol) in chloroform (20 ml) N-ethyldiisopropylamine (0.171 ml, 1 mmol) was added and acetyl chloride (0.711 ml, 10 mmol) and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. The mixture was diluted with water (20 ml) and the organic phase was separated and dried over sulfate anhydrous sodium Evaporation and recrystallization from methanol provided the product as a creamy solid (0.30 g, 84%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 2,34 (3H, s, OCOCH_{3}), 3,86 (6H, s, OCH_{3}), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 6,66 (1H, t, J=2,3 Hz, H-4'), 6,98 (1H, d, J=8,5 Hz, H-5), 7,12 (2H, d, J=2,3 Hz, H-2',6'), 7,30 (1H, d, J=15,6 Hz, CH), 7,38 (1H, d, J=2,2 Hz, H-2), 7,46 (1H, dd, J=2,2, 8,5 Hz, H-6), 7,73 (1H, d, J=15,6 Hz, CHCO); ^{13}C RMN \delta (CDCl_{3}) 20,56, 55,61, 56,02, 104,96, 106,29, 112,38, 120,77, 122,06, 128,04, 128,39, 140,13, 140,34, 143,78, 153,17, 160,89, 168,75, 189,85; MS m/z 357 (M+1); IR (KBr) cm^{-1} 1.780, 1.650, 1.590; Análisis teórico (C_{20}H_{20}O_{6}): C, 67,41; H, 5,66. Observado: C, 67,13; H, 5,69.1 H NMR δ (CDCl 3) 2.34 (3H, s, OCOCH 3), 3.86 (6H, s, OCH 3), 3.88 (3H, s, OCH 3), 6.66 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-4 '), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5), 7.12 (2H, d, J = 2.3 Hz, H-2 ', 6'), 7.30 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz, H-2), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz, H-6), 7.73 (1H, d, J = 15.6 Hz, CHCO); 13 C NMR δ (CDCl 3) 20.56, 55.61, 56.02, 104.96, 106.29, 112.38, 120.77, 122.06, 128.04, 128.39, 140.13, 140.34, 143.78, 153.17, 160.89, 168.75, 189.85; MS m / z 357 (M + 1); IR (KBr) cm -1 1,780, 1,650, 1,590; Theoretical analysis (C 20 H 20 O 6): C, 67.41; H, 5.66. Observed: C, 67.13; H, 5.69.
Se sometió a ensayo el Compuesto III frente a varias líneas de células tumorales humanas y se descubrió que era un agente anticáncer muy potente. En particular, presentaba una actividad anticáncer altamente potente contra tumores humanos tales como los tumores mamarios, tumores de colon, y tumores pulmonares. Los resultados se resumen en la Tabla 1.Compound III was tested against several lines of human tumor cells and it was discovered that it was a very powerful anticancer agent. In particular, it presented a highly potent anti-cancer activity against human tumors such such as breast tumors, colon tumors, and lung tumors. The results are summarized in Table 1.
Se sometió a ensayo el Compuesto IV (DMU-428) frente a células tumorales MCF-7 mamarias, y también se descubrió que era un agente anticáncer muy potente. Los resultados se resumen en la Tabla 2.Compound IV was tested (DMU-428) against tumor cells MCF-7 mammary, and it was also discovered that it was a very powerful anticancer agent. The results are summarized in the Table 2.
Las líneas de células tumorales humanas eran la línea celular de cáncer de mama MCF-7, la línea celular de cáncer de colon HCT-116, y la línea celular de cáncer pulmonar A-549. Se utilizó el ensayo MTT, que explota la capacidad de las células vivas de metabolizar la sal tetrazolio soluble en agua bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il-2,5-difeniltetrazolio] (MTT) en un precipitado formazán insoluble en agua (Carmichael et al., 1987). El precipitado violeta seguidamente puede disolvente en un solvente orgánico y determinarse la densidad óptica como medida de la supervivencia celular. Los compuestos se sometieron a ensayo concurrentemente para que la comparación fuese real.The human tumor cell lines were the MCF-7 breast cancer cell line, the HCT-116 colon cancer cell line, and the A-549 lung cancer cell line. The MTT assay was used, which exploits the ability of living cells to metabolize water soluble tetrazolium salt 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazolium bromide] (MTT) in a formazan precipitate insoluble in water (Carmichael et al ., 1987). The violet precipitate can then be solvent in an organic solvent and the optical density determined as a measure of cell survival. The compounds were tested concurrently so that the comparison was real.
El compuesto a estudio se disolvió en DMSO, rindiendo una solución madre 10 mM. La concentración final de DMSO (1% máximo) se encontró que presenta efectos mínimos sobre el resultado del ensayo.The compound under study was dissolved in DMSO, yielding a 10 mM stock solution. The final concentration of DMSO (1% maximum) was found to have minimal effects on the test result.
Se sembraron las células en placas de 96 pocillos de fondo plano estériles a una densidad inicial de siembra conocida (MCF-7: 1,5 x 10^{3}, HCT-116: 1 x 10^{3}, A549: 2 x 10^{3}). Las células se cultivaron en placas con medio RPMI 1640 suplementado con solución de suero de feto bovino al 10% inactivado por calor. A continuación, las placas se incubaron durante 24 horas a 37ºC y 5% de CO_{2} para permitir la adherencia de las células. Se añadieron 20 \mul de la dilución de fármaco apropiada (diluciones seriadas en medio a partir de la solución madre de 10 mM) a los pocillos (proporcionando un volumen final de pocillo de 200 \mul). Las placas se devolvieron al incubador durante 96 horas, y después se añadieron 50 \mul de MTT a cada pocillo. Tras 4 horas adicionales de incubación, se aspiró el medio y cualquier MTT no convertido de los pocillos y se disolvió el formazán precipitado mediante la adición de 100 \mul de DMSO y varios minutos de agitación. Después se registró la absorbancia A_{450} en un lector de placas, y los resultados se expresaron como % de supervivencia de controles tratados con DMSO. A partir de estos datos se calcularon la concentración a la que se observaba un citotoxicidad del 50% (IC_{50}).Cells were seeded in 96 plates flat bottom sterile wells at an initial seeding density known (MCF-7: 1.5 x 10 3, HCT-116: 1 x 10 3, A549: 2 x 10 3). The cells were plated with RPMI 1640 medium supplemented with 10% bovine fetal serum solution inactivated by heat. TO then the plates were incubated for 24 hours at 37 ° C and 5% of CO2 to allow cell adhesion. They were added 20 µl of the appropriate drug dilution (serial dilutions in medium from the 10 mM stock solution) to the wells (providing a final well volume of 200 µl). The plates were returned to the incubator for 96 hours, and then They added 50 µL of MTT to each well. After 4 additional hours of incubation, the medium was aspirated and any MTT not converted from the wells and the precipitated formazan was dissolved by addition of 100 µl of DMSO and several minutes of stirring. After absorbance A 450 was recorded on a plate reader, and the results were expressed as% of controls survival treated with DMSO. From these data, the concentration at which a cytotoxicity of 50% was observed (IC_ {50}).
El Compuesto III muestra una actividad muy potente contra la línea celular de cáncer de mama MCF-7, con una IC_{50} de 0,00065 \muM. La actividad contra la línea celular de tumor de colon HCT-116 era incluso más impresionante, con una actividad extremadamente potente de 0,00008 \muM (0,08 nM). La actividad contra la línea celular de cáncer de pulmón A-549 también resultó de potencia útil a 0,08 \muM, debido a que ésta es una línea celular derivada de un carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) que es refractario a los agentes quimioterapéuticos utilizados comúnmente.Compound III shows a very activity potent against breast cancer cell line MCF-7, with an IC 50 of 0.00065. The activity against the colon tumor cell line HCT-116 was even more impressive, with a extremely potent activity of 0.00008 µM (0.08 nM). The activity against lung cancer cell line A-549 also resulted in useful power at 0.08 µM, because this is a cell line derived from a non-small cell lung carcinoma (NSCLC) that is refractory to commonly used chemotherapeutic agents.
El Compuesto IV era incluso más potente que el Compuesto III contra la línea celular de cáncer de mama MCF-7, con una IC_{50} de 0,0001 \muM.Compound IV was even more potent than Compound III against breast cancer cell line MCF-7, with an IC 50 of 0.0001.
El Compuesto II resulta metabolizado por el enzima citocromo P-450 CYP1B1 a través de una reacción de hidroxilación aromática, generando el Compuesto III, y de esta manera el Compuesto II actúa como un profármaco que resulta activado por CYP1B1 para generar el compuesto III anticáncer altamente potente.Compound II is metabolized by the cytochrome P-450 CYP1B1 enzyme through a aromatic hydroxylation reaction, generating Compound III, and in this way Compound II acts as a prodrug that results activated by CYP1B1 to generate anti-cancer compound III highly potent
Se preparó una preparación microsómica de tejido tumoral humano que expresaba el enzima CYP1B1 esencialmente tal como describe el procedimiento de Barrie et al., 1989. El experimento se llevó a cabo a 37ºC, bajo luz amarilla. Se colocó una serie de tubos de centrifugado de 1,5 ml en un agitador de baño de agua bajo condiciones aeróbicas. A continuación, a cada tubo se añadieron 500 \mul de tampón de pH 7,6 (NaK_{2}PO_{4} 0,1 M), seguido de NADPH (5 \mul de una solución madre 25 mM). Después, se añadió la preparación microsómica (80 \mul) y los tubos se preincubaron durante 5 minutos a 37ºC. Seguidamente se añadió el sustrato profármaco, el compuesto II (10 \mul de una solución madre 5 mM) y se incubó durante 1 hora a 37ºC. Tras 1 hora, los tubos se transfirieron a un baño de enfriamiento de hielo/agua (0ºC). Después, los tubos se centrifugaron a 15.000 rpm durante 30 minutos. A continuación, se extrajo una muestra del sobrenadante (100 \mul) y se analizó mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Spherisorb C18 (25 cm x 46 mm di), utilizada sin precolumna. Caudal: 1 ml/min. Eluyente: 75% de KH_{2}PO_{4} 0,1 M y 25% de acetonitrilo.A microsomal preparation of human tumor tissue expressing the CYP1B1 enzyme was prepared essentially as described by the procedure of Barrie et al ., 1989. The experiment was carried out at 37 ° C, under yellow light. A series of 1.5 ml centrifuge tubes were placed in a water bath shaker under aerobic conditions. Next, 500 µl of pH 7.6 buffer (0.1 M NaK2PO4) was added to each tube, followed by NADPH (5 µL of a 25 mM stock solution). Then, the microsomal preparation (80 µl) was added and the tubes were pre-incubated for 5 minutes at 37 ° C. Then the prodrug substrate, compound II (10 µl of a 5 mM stock solution) was added and incubated for 1 hour at 37 ° C. After 1 hour, the tubes were transferred to an ice / water cooling bath (0 ° C). Then, the tubes were centrifuged at 15,000 rpm for 30 minutes. Next, a sample of the supernatant (100 µl) was extracted and analyzed by HPLC. HPLC conditions: Spherisorb C18 (25 cm x 46 mm ID), used without pre-column. Flow rate: 1 ml / min. Eluent: 75% 0.1 M KH 2 PO 4 and 25% acetonitrile.
El metabolito hidroxilado, el compuesto III, se detectó mediante HPLC y se confirmó mediante comparación con el compuesto III sintético hidroxilado auténtico. Más específicamente, el compuesto II, (E)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona, se convirtió en el metabolito hidroxilado compuesto III, (E)-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona.The hydroxylated metabolite, compound III, is detected by HPLC and confirmed by comparison with the Authentic hydroxylated synthetic compound III. More specifically, compound II, (E) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one, it became the hydroxylated metabolite compound III, (E) -1- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-1-en-3-one.
Se determinaron la actividad anticáncer del Compuesto II, y el metabolito hidroxilado CYP1B1 resultante compuesto III, utilizando los procedimientos descritos anteriormente. Los resultados se resumen en la Tabla 3.The anticancer activity of the Compound II, and the resulting hydroxylated metabolite CYP1B1 compound III, using the procedures described previously. The results are summarized in Table 3.
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Los compuestos de la presente invención también muestran efectos de regulación negativa del crecimiento sobre los esplenocitos. Debido a que los esplenocitos se encuentran implicados en la inflamación, estos compuestos también resultan útiles como agentes antiinflamatorios.The compounds of the present invention also show effects of negative growth regulation on splenocytes Because splenocytes are involved in inflammation, these compounds are also useful as anti-inflammatory agents
Los efectos antiinflamatorios del Compuesto II (DMU-120) se examinaron (por triplicado) utilizando un ensayo de antiproliferación de esplenocitos.The anti-inflammatory effects of Compound II (DMU-120) were examined (in triplicate) using a splenocyte antiproliferation assay.
Se desarrollo un ensayo de antiproliferación de esplenocitos para identificar los compuestos que presentaban propiedades antiinflamatorias útiles para el tratamiento de las enfermedades autoinflamatorias, tales como la artritis reumatoide (ver, por ejemplo, Yamashita et al., 1994). Este bien conocido ensayo se describe en detalle en, por ejemplo, Mosmann, 1983. En este ensayo, la proliferación de esplenocitos se estimula con el inductor de respuesta inflamatoria conconavilina A (Con A). La proliferación celular se sigue mediante la detección de radiación (pulsos por minuto, cpm) procedentes de un marcaje radioactivo (timidina tritiada) que se incorpora únicamente en las células proliferantes.A splenocyte antiproliferation assay was developed to identify compounds that had anti-inflammatory properties useful for the treatment of auto-inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis (see, for example, Yamashita et al ., 1994). This well known assay is described in detail in, for example, Mosmann, 1983. In this assay, splenocyte proliferation is stimulated with the inflammatory response inducer conconaviline A (With A). Cell proliferation is monitored by detecting radiation (pulses per minute, cpm) from a radioactive label (tritiated thymidine) that is incorporated only into proliferating cells.
Los resultados se resumen en la figura 1. El compuesto se sometió a ensayo en forma de solución utilizando como solvente el dimetilsulfóxido (DMSO). También se muestra el control de solvente para la comparación. También se muestran otros controles. "ConA" se refiere a la señal (cpm) detectada de un control en el que la proliferación celular se estimuló con ConA en ausencia de un compuesto de ensayo. "Med" se refiere a la señal (cpm) detectada para el medio de cultivo celular solo. "Bkg" se refiere al nivel de radiación de fondo (cpm).The results are summarized in Figure 1. The compound was tested in solution form using as solvent dimethyl sulfoxide (DMSO). Control is also shown of solvent for comparison. Others are also shown controls "ConA" refers to the signal (cpm) detected from a control in which cell proliferation was stimulated with ConA in absence of a test compound. "Med" refers to the signal (cpm) detected for cell culture medium alone. "Bkg" is refers to the level of background radiation (cpm).
Los compuestos que muestran efectos antiinflamatorios a una concentración inferior a 10 \muM deben considerarse agentes terapéuticos útiles. El Compuesto II mostró claramente efectos antiinflamatorios sobre la proliferación de los esplenocitos a concentraciones inferiores a 10 \muM y por lo tanto mostró propiedades antiinflamatorias útiles.The compounds that show effects anti-inflammatories at a concentration below 10 µM should be considered useful therapeutic agents. Compound II showed clearly anti-inflammatory effects on the proliferation of splenocytes at concentrations below 10 µM and therefore showed useful anti-inflammatory properties.
Se han citado anteriormente varias patentes y publicaciones con el fin de describir y dar a conocer más completamente la invención y el estado de la técnica a la que se refiere la invención. A continuación se proporcionan las citaciones completas para estas referencias.Several patents and publications in order to describe and publicize more completely the invention and the state of the art to which refers the invention. The citations are provided below. Complete for these references.
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Claims (37)
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- (a)(to)
- poner en contacto una muestra celular con un compuesto tal como se escribe en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29, en el que X es -H; contacting a cell sample with a compound as write in any of claims 16 to 29, wherein X it's H;
- (b)(b)
- determinar la cantidad del metabolito hidroxilado correspondiente, en el que X es -OH, que posteriormente se produce; y, determine the amount of the corresponding hydroxylated metabolite, wherein X is -OH, which is subsequently produced; Y,
- (c)(C)
- correlacionar la cantidad con la presencia o ausencia de las células tumorales. correlate the amount with the presence or absence of cells Tumor
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