ES2267581T3 - Tratamiento de la discinesia. - Google Patents
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Abstract
El uso de un agonista del receptor H3 de la histamina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la discinesia.
Description
Tratamiento de la discinesia.
La presente invención se refiere al tratamiento
de la discinesia.
Las discinesias están caracterizadas por el
desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales y
pueden manifestarse como corea (movimientos irregulares e
involuntarios del cuerpo, especialmente la cara y las extremidades)
o distonía (trastornos o falta de tonicidad muscular).
Una manera por la que pueden producirse las
discinesias puede ser como un efecto secundario de la terapia
sustitutiva de la dopamina para el Parkinson u otros trastornos del
movimiento relacionados con los ganglios basales. El Parkinson es
un síndrome de síntomas caracterizados por lentitud de movimientos
(bradicinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas del Parkinson son
observados en una variedad de estados, los más comunes en
parkinsonismo idiomático (es decir, enfermedad de Parkinson) pero
también después del tratamiento de la esquizofrenia, el
envenenamiento por manganeso, lesiones craneales y similares.
El uso de agentes de sustitución de la dopamina
(por ej. L-DOPA y apomorfina) como tratamientos
sintomáticos para estados tales como la enfermedad de Parkinson
indudablemente han sido exitosos en incrementar la calidad de vida
de pacientes que sufren de dicho estados. Sin embargo, la terapia de
sustitución de la dopamina tiene limitaciones, especialmente
siguiendo un tratamiento a largo plazo. Los problemas pueden incluir
una desaparición de la eficacia antiparkinsoniana del tratamiento y
en particular la aparición de una gama de efectos secundarios.
Estos efectos secundarios pueden manifestarse como discinesias tales
como corea y distonía. La discinesia puede ser observada tanto
cuando el paciente ha sido sometido a una terapia de sustitución de
la dopamina (en el caso de corea y/o distonía) o incluso cuando la
terapia ha finalizado (cuando la distonía es prevalente). En última
instancia, estos efectos secundarios limitan de forma severa la
utilidad de los tratamientos dopaminérgicos.
Se han hecho muchos intentos de desarrollar
agentes que prevengan el desarrollo de, y/o traten discinesias. Por
ejemplo, se han hecho intentos de desarrollar nuevas terapias de
sustitución de la dopamina que obviarán o mitigarán los efectos
secundarios discinéticos aunque dichos intentos han tenido un éxito
limitado. Por consiguiente hay una necesidad de desarrollar modos
por los que puedan tratarse las discinesias.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un uso de un compuesto que intensifica la
actividad del receptor H_{3} de la histamina, o la activación,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
discinesia.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición para uso en el
tratamiento de la discinesia que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto que intensifica la
actividad del receptor H_{3} de la histamina, o la activación, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los receptores H_{3} de la histamina son una
subclase de receptores de la histamina que se encuentran en los
tejidos neuronales.
Por "discinesia" se quiere significar el
desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales.
Estos movimientos pueden manifestarse como corea (movimientos
irregulares e involuntarios del cuerpo), especialmente la cara y
las extremidades) o distonía (trastorno o falta de tonicidad del
músculo). Dichos movimientos incluyen movimientos balísticos y
movimientos atetoides del tronco, los miembros y la musculatura
facial.
La invención está basada en nuestros estudios en
relación con los mecanismos neuronales subyacentes en los
trastornos de movimientos. Aunque no se pretende estar ligado por
ninguna hipótesis, creemos que los trastornos de los movimientos
implican actividad anormal de las vías de producción de los ganglios
basales y en muchos casos esto es consecuencia del funcionamiento
anormal de las vías eferentes estriatales. Esto consiste de una vía
"directa" al segmento medio o interno del globus
pallidus y el pars reticulata de la sustancia negra y una vía
"indirecta" al segmento lateral o externo del globus
pallidus. Uno de los contrastes fisiológicos de la discinesia
es la sobreactividad de la vía de producción estriatal directa (en
la discinesia inducida por L-DOPA, esta
sobreactividad parece estar causada en parte por una
sobre-estimulación de los receptores D_{1} de la
dopamina). Creemos que los compuestos que intensifican la actividad
del receptor H_{3} de la histamina, o su activación, reducen la
actividad de la vía de producción estriatal y por lo tanto reducen
la discinesia.
Hemos encontrado que compuestos que intensifican
la actividad del receptor H_{3} de la histamina, o su activación,
son altamente efectivos para el tratamiento de discinesias. Por
ejemplo, hemos encontrado que las discinesias (por ej., corea y
distonía) no se desarrollan, o al menos son reducidas, cuando los
compuestos se administran a sujetos sometidos a la terapia de
sustitución de la dopamina para el tratamiento de un trastorno de
movimiento.
Varias clases de compuestos, que pueden ser
utilizados de acuerdo con la invención, son capaces de intensificar
la actividad del receptor H_{3} de la histamina. Estos compuestos
incluyen:
- (i)
- agonistas y agonistas parciales del receptor H_{3} de la histamina;
- (ii)
- compuestos que intensifican la liberación de agonistas del receptor H_{3} de la histamina (por ej., la histamina per se );
- (iii)
- compuestos que intensifican la liberación de agonistas del receptor H_{3} de la histamina;
- (v)
- compuestos que bloquean la velocidad de inactivación o el metabolismo de los agonistas del receptor H_{3} de la histamina (por ej., inhibidores de la histamina-N-metiltransferasa tales como la 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina y el SKF91488); y
- (vi)
- compuestos que favorecen/incrementan la expresión del receptor H_{3} de la histamina y/o su transcripción.
El compuesto puede modular cualquier tipo de
receptor de la histamina siempre que se intensifique la actividad
del receptor H_{3} de la histamina (por ej., puede utilizarse la
histamina per se como un ejemplo de un agonista del
receptor H_{3} de la histamina). Sin embargo se prefiere que el
compuesto intensifique de forma selectiva la actividad del receptor
H_{3} de la histamina o su activación hasta una mayor extensión
que otros tipos de receptores de la histamina (por ej., los
receptores H_{1}- o H_{2}-).
Los agonistas del receptor H_{3} de la
histamina ((i) anterior) son los compuestos preferidos para uso de
acuerdo con la invención. Los agonistas selectivos del receptor
H_{3} de la histamina que son adecuados para el tratamiento de
discinesias incluyen Imetit, Imepip y
R(-)-alfa-metilhistamina. Un
parámetro por el que puede valorarse la selectividad de los
agonistas H_{3} es por comparación de las afinidades de unión de
un compuesto particular para cada subclase de receptor. Los
agonistas H_{3} selectivos preferidos tienen una afinidad de
unión mayor para el receptor H_{3} que para los receptores H_{1}
y H_{2}.
Los compuestos (y composiciones o medicamentos
que los contengan) pueden ser utilizados para tratar muchos tipos
de discinesia. Por ejemplo los compuestos pueden ser utilizados para
tratar la discinesia asociada con la enfermedad de Huntington, la
distonía de torsión idiopática, la discinesia tardía o la distonía
en la enfermedad de Parkinson y más particularmente para la
discinesia asociada con trastornos del movimiento tales como el
parkinsonismo (por ej., la enfermedad de Parkinson idiopática, el
parkinsonismo post-encefálico o el parkinsonismo
resultante de una lesión craneal), el tratamiento de la
esquizofrenia, la intoxicación de fármacos, el envenenamiento por
manganeso y similares.
Los compuestos pueden también ser utilizados en
el tratamiento de discinesias que se manifiestan como una actividad
hipercinética (por ej., el síndrome de Tourette).
Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de discinesias que se producen como efectos secundarios
de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos son
útiles para el tratamiento de la discinesia asociada con los
tratamientos con ropinirole, pramipexole, cabergolina, bromcriptina,
lisuride, pergolide, L-DOPA o apomorfina. Los
compuestos son utilizados de forma preferible para el tratamiento de
la discinesia asociada con el tratamiento con
L-DOPA o apomorfina.
Los compuestos son particularmente útiles para
el tratamiento de la discinesia causada por agentes utilizados para
tratar los trastornos del movimiento tales como el parkinsonismo. En
este respecto un uso preferido de los compuestos está en el
tratamiento de los efectos secundarios discinéticos asociados con el
L-DOPA o la terapia de apomorfina para el
parkinsonismo.
Los compuestos pueden ser utilizados para tratar
discinesias existentes pero también pueden ser utilizados cuando se
considere médicamente necesario un tratamiento profiláctico. Por
ejemplo, cuando se considere necesario iniciar la terapia con
L-DOPA y se tenga miedo que puedan desarrollarse
discinesias.
Los compuestos pueden ser utilizados para tratar
discinesia como una monoterapia (es decir, uso del compuesto solo);
como un adjunto a medicamentos para prevenir los efectos secundarios
discinéticos causados por el medicamento (por ej., como un ajunto a
la L-DOPA o la apomorfina administrada para tratar
los pacientes parkinsonianos) o alternativamente los compuestos
pueden ser administrados en combinación con otros compuestos o
tratamientos que también reducen la discinesia (por ej.,
antagonistas de los receptores \mu-opioides,
antagonistas de adrenoreceptor \alpha_{2}, antagonistas
CB_{1} cannabinoides, antagonistas del receptor de NMDA,
estimulación de la lesión GPi/cerebro interno).
Las composiciones del primero y segundo aspecto
de la invención pueden tomar un número de formas diferentes
dependiendo, en particular del modo en el que se vaya a utilizar la
composición. De este modo, por ejemplo, la composición puede estar
en la forma de un polvo, comprimido, cápsula, líquido, ungüento,
crema, gel, hidrogel, aerosol, spray, micelo, liposoma o cualquier
otra forma adecuada que pueda ser administrada a una persona o
animal. Será bien apreciado que el vehículo de la composición de la
invención sea uno que sea bien tolerado por el sujeto al que vaya a
administrarse y que permita la liberación de los compuestos al
cerebro.
La composición de la invención puede ser
utilizada de diferentes maneras. Por ejemplo, puede requerirse la
administración sistémica en cuyo caso el compuesto puede estar
contenido en una composición que puede ser ingerida, por ejemplo,
de forma oral en forma de un comprimido, cápsula o líquido. De forma
alternativa, la composición puede ser administrada por inyección en
el flujo sanguíneo. Las inyecciones pueden ser intravenosas
(bolus o infusión) o subcutáneas (bolus o infusión).
Los compuestos también pueden ser administrados por inhalación (por
ej., de forma intranasal).
Los compuestos que intensifican la actividad del
receptor H_{3} de la histamina también pueden ser administrados
de forma central por medio de una liberación intracraneal,
intracerebroventricular, o intratecal.
El compuesto también puede ser incorporado en un
dispositivo de liberación lenta o retardada. Dichos dispositivos
pueden, por ejemplo ser insertados bajo la piel y el compuesto puede
ser liberado a lo largo de semanas o incluso de meses. Dicho
dispositivo puede ser particularmente útil para pacientes con
discinesia a largo plazo tales como pacientes con terapia continua
con L-DOPA para el tratamiento del Parkinsonismo.
Los dispositivos pueden ser particularmente ventajosos cuando se
utilice un compuesto que requiera normalmente la administración
frecuente (por ej., al menos la ingestión diaria de un comprimido o
la inyección diaria).
Será bien apreciado que la cantidad del
compuesto requerido sea determinado por la actividad biológica y la
biodisponibilidad que a su vez depende del modo de administración,
las propiedades fisicoquímicas del compuesto utilizado y de si el
compuesto va a ser utilizado como monoterapia o en terapia
combinada. La frecuencia de administración también estará
influenciada por los factores anteriormente mencionados y
particularmente por la vida media del compuesto en el sujeto que va
a ser tratado.
Pueden utilizarse procedimientos conocidos,
tales como los utilizados de forma convencional por la industria
farmacéutica (por ej., la experimentación in vivo, ensayos
clínicos, etc.) para establecer formulaciones específicas de
composiciones y precisar regímenes terapéuticos (tales como las
dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de
administración).
De forma general, puede utilizarse una dosis
diaria de entre 0,01 \mug/kg de peso corporal y 1,0 g/kg de peso
corporal de un compuesto que intensifica la actividad del receptor
H_{3} de la histamina para el tratamiento de la discinesia
dependiente del compuesto específico que se utilice, estando
comprendida la dosis diaria más preferiblemente entre 0,01 mg/kg de
peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal.
Puramente por la vía del ejemplo una dosis
adecuada de imetit para el tratamiento de la discinesia inducida
por
L-DOPA o cloro-APB en sujetos con enfermedad de Parkinson está comprendida entre 0,1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (dependiendo del estatus de salud del individuo). Se prefiere administrar a una persona entre 0,25 mg/kg/día y 20 mg/kg/día de imetit diariamente. Por ejemplo es más preferible administrar entre 1 - 5 mg/kg/día de imetit para el tratamiento de la discinesia inducida por 0,2 mg/kg de cloro-APB mientras que es particularmente efectivo entre
5 - 20 mg/kg/día de imetit para el tratamiento de la discinesia inducida por 8 mg/kg de L-DOPA.
L-DOPA o cloro-APB en sujetos con enfermedad de Parkinson está comprendida entre 0,1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (dependiendo del estatus de salud del individuo). Se prefiere administrar a una persona entre 0,25 mg/kg/día y 20 mg/kg/día de imetit diariamente. Por ejemplo es más preferible administrar entre 1 - 5 mg/kg/día de imetit para el tratamiento de la discinesia inducida por 0,2 mg/kg de cloro-APB mientras que es particularmente efectivo entre
5 - 20 mg/kg/día de imetit para el tratamiento de la discinesia inducida por 8 mg/kg de L-DOPA.
Será bien apreciado que la dosis requerida
dependerá de la vía de administración. Cuando el imetit se
administra de forma intravenosa se prefiere una dosis de entre 0,1
- 10 mg/kg mientras que pueden ser adecuadas dosis mayores (por ej.
de 30 mg/kg) cuando sea adecuada una dosis oral.
Por vía de un ejemplo adicional las dosis
adecuadas de
9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina
y de SKF91488 son preferiblemente de entre 0,5-30
mg/kg.
Las dosis diarias pueden ser administradas como
una administración única (por ej., un comprimido diario para el
consumo oral o como una inyección diaria única). De forma
alternativa el compuesto utilizado puede requerir una
administración de dos o más veces al día. Como ejemplo, el imepip
para el tratamiento de la discinesia inducida por
L-DOPA en pacientes con enfermedad de Parkinson
puede ser administrado como dosis de dos veces al día (o más
dependiendo de la severidad de la discinesia) de entre 25 mg y 5000
mg en forma de comprimido. Un paciente que reciba tratamiento puede
tomar una primera dosis al despertar y una segunda dosis por la
noche (en el caso de seguir un régimen de dos dosis) o a intervalos
de 3 o 4 horas. De forma alternativa, puede utilizarse un
dispositivo de liberación lenta para proporcionar dosis óptimas a un
paciente sin la necesidad de administrar dosis repetidas.
Un medio preferido de utilizar compuestos de
tipo proteína o péptido que intensifican la actividad del receptor
H_{3} de la histamina para el tratamiento de discinesias es
liberar el compuesto en el cerebro por medio de terapia génica. Por
ejemplo, la terapia génica puede utilizarse para incrementar la
expresión de los receptores H_{3} de la histamina, para
incrementar la expresión de la enzima(s) responsables para la
síntesis de agonistas del receptor H_{3} de la histamina (por
ej., histamina per se ), disminuir la expresión de una
proteína que favorezca la interrupción o la desensibilización de
los receptores H_{3} de la histamina o disminuya la expresión de
una proteína que favorezca la interrupción de los agonistas del
receptor H_{3} de la histamina. Por consiguiente de acuerdo con
un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un sistema
de liberación para uso en una técnica de terapi génica, de modo que
dicho sistema de liberación comprenda una molécula de DNA que
codifique para una proteína que intensifique directa o
indirectamente la actividad del receptor H_{3} de la histamina,
de modo que dicha molécula de DNA sea capaz de ser transcrita para
permitir la expresión de dicha proteína y por consiguiente el
tratamiento de una discinesia.
Los sistemas de liberación de acuerdo con el
cuarto aspecto de la invención son altamente adecuados para
conseguir niveles sostenidos de una proteína que intensifique de
forma directa o indirecta la actividad del receptor H_{3} de la
histamina durante un periodo de tiempo más largo que el que sea
posible para la mayoría de los regímenes terapéuticos
convencionales. El sistema de liberación puede ser utilizado para
inducir la expresión de la proteína continua a partir de células en
el cerebro que han sido transformadas con la molécula de DNA. Por
consiguiente, incluso si la proteína tiene una vida media muy corta
como un agente in vivo, cantidades terapéuticamente
efectivas de la proteína pueden ser expresadas de forma continua a
partir del tejido tratado.
Además, el sistema de liberación de la invención
puede ser utilizado para proporcionar la molécula de DNA (y con
ello la proteína que es un agente terapéutico activo) sin la
necesidad del uso de vehículos farmacéuticos convencionales tales
como los requeridos en comprimidos, cápsulas o líquidos.
El sistema de liberación de la presente
invención es tal que la molécula de DNA sea capaz de ser expresado
(cuando el sistema de liberación es administrado a un paciente) para
producir una proteína que directa o indirectamente tiene actividad
para intensificar la actividad del receptor H_{3} de la histamina.
Por "directamente" se quiere significar que el producto de la
expresión del gen tiene la actividad requerida per se. Por
"indirectamente" se quiere significar que el producto de la
expresión del gen sufre o media (por ej., como una enzima) al menos
una reacción adicional para proporcionar un compuesto efectivo para
intensificar la actividad del receptor H_{3} de la histamina y con
ello tratar una discinesia.
La molécula de DNA puede estar contenida en un
vector adecuado para formar un vector recombinante. El vector puede
por ejemplo ser un plásmido, cósmico o fago. Dichos vectores
recombinantes son altamente útiles en los sistemas de liberación de
la invención para transformar las células con la molécula de
DNA.
Los vectores recombinantes también pueden
incluir otros elementos funcionales. Por ejemplo, los vectores
recombinantes pueden ser diseñados de modo que el vector se
replique de forma autónoma en la célula. En este caso, pueden
requerirse elementos que inducen la replicación del DNA en el vector
recombinante. De forma alternativa el vector recombinante puede ser
diseñado de modo que el vector y la molécula de DNA recombinante se
integren en el genoma de una célula. En este caso son deseables las
secuencias de DNA que favorecen la integración objetivo (por ej.,
la recombinación homóloga). Los vectores recombinantes también
pueden tener DNA que codifique para los genes que pueden ser
utilizados como marcadores seleccionables en las técnicas de
clonación.
El vector recombinante también puede comprender
de forma adicional un promotor o regulador para controlar la
expresión del gen, en el caso en que se requiera.
La molécula de DNA puede (pero no es necesario)
se una que se incorpore en el DNA de células del sujeto a tratar.
Las células no diferenciadas pueden ser transformadas de forma
estable llevando a la producción de células hijas genéticamente
modificadas (en cuyo caso puede requerirse la regulación de la
expresión en el sujeto, por ej., con factores de transcripción
específicos o activadores del gen). De forma alternativa, el
sistema de liberación puede ser diseñado para favorecer la
transformación inestable o transitoria de células diferenciadas en
el sujeto a tratar. Cuando este sea el caso, la regulación de la
expresión puede ser menos importante ya que la expresión de la
molécula de DNA finalizará cuando las células transformadas mueran o
dejen de expresar la proteína (idealmente cuando la discinesia haya
sido tratada o prevenida).
El sistema de liberación puede proporcionar la
molécula de DNA al sujeto sin que ésta sea incorporada en un
vector. Por ejemplo, la molécula de DNA puede ser incorporada en un
liposoma o partícula de virus. De forma alternativa, la molécula de
DNA "desnuda" puede ser insertada en las células de un sujeto
por un medio adecuado, como por ej., por captación endocitótica
directa.
La molécula de DNA puede ser transferida a las
células de un sujeto a ser tratado por transfección, infección,
microinyección, fusión de células, fusión de protoplastos o
bombardeo balístico. Por ejemplo, la transferencia puede ser por
transfección balística con partículas de oro recubiertas, liposomas
conteniendo la molécula de DNA, vectores virales (por ej.,
adenovirus) y medios de proporcionar la captación directa del DNA
(por ej., por endocitosis) por aplicación de la molécula de DNA
directamente al cerebro de forma tópica o por inyección.
Una realización de la presente invención se
describirá a continuación, por vía de los ejemplos, con referencia
a los dibujos que la acompañan, en la que:
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto
del agonista del receptor H_{3} de la histamina imetit en la
hipercinesia después del tratamiento con cloro-APB
de ratas parkinsonianas (un roedor que tiene un comportamiento que
es mecanísticamente equivalente a la discinesia en primates) en el
ejemplo 1; y
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el efecto
del agonista del receptor H_{3} de la histamina imetit en la
movilidad inducida por L-DOPA (A) y la discinesia
(B) en marmotillas lesionadas con MPTP del Ejemplo 2 en donde ** P
< 0,01 comparado con L-DOPA * vehículo;
mediciones ANOVA repetidas de una vía no paramétricas (ensayo de
Friedman) seguidas por el ensayo de comparación múltiple de
Dunn.
Se valoró el efecto del agonista del receptor
H_{3} de la histamina imetit en la discinesia en un modelo de
rata de enfermedad de Parkinsons tratada con reserpina después del
tratamiento de las ratas con el agente
anti-parkinsoniano cloro-APB (0,2
mg/kg).
Se dividieron ratas macho
Sprague-Dawley en dos grupos A y B. Las ratas en
ambos grupos se volvieron parkinsonianas con la administración
subcutánea de reserpina (3 mg/kg) durante 18 horas.
Después de 18 horas se trató el grupo A con
cloro-APB (0,2 mg/kg) e imetit (1 mg/kg) mientras
que B se trató con cloro-APB (0,2 mg/kg) y vehículo
para sólo imetit.
Se midió la locomoción de las ratas en los
Grupos A y B durante un periodo de una hora utilizando monitores
del locomotor Benwick. Estos monitores de locomoción consisten en
una arena de campo abierto protegido visualmente, cuyo perímetro
está rodeado por unas series de rayos infla-rojo
distribuidos a intervalos de 5 cm. El software con base de PC
(Amlogger) valoró el número de rayos rotos. Se midió el número de
rayos rotos como parte de un movimiento locomotor (cuentas de
móvil) o el número de rayos rotos mientras el animal no estaba en
movimiento (cuentas estáticas). Además, el sistema valoró el tiempo
para el cual los animales estaban móviles o estáticos.
La Figura 1 ilustra que las cuentas de movilidad
total para los animales tratados con imetit (A) fueron menores que
para los tratados sólo con vehículo para imetit (B). Esto demuestra
que hay una reducción en la locomoción dependiente del receptor de
dopamina D_{1} (es decir, actividad disminuida por medio del
camino de salida estriatal directo). En primates, la estimulación
del receptor de dopamina D_{1} de la vía directa es un mecanismo
clave en la generación de discinesia y de este modo la reducción
observada con imetit es indicativa de una disminución en la
discinesia (ver la descripción).
Se valoró el efecto del agonista del receptor
H_{3} de la histamina imetit en la discinesia inducida por
L-DOPA en el modelo de enfermedad de Parkinson de
marmositas lesionadas con MPTP.
Marmositas (Callithrix jacchus) (criadas
en una colonia cerrada en la Universidad de Manchester) se volvieron
parkinsonianas por inyección subcutánea de 2 mg kg^{-1} de MPTP
durante 5 días consecutivos. Se dejaron recuperar las marmositas
durante un mínimo de 10 semanas hasta que el parkinsonismo se hizo
estable. Se valoró el grado de actividad y de incapacidad antes y
después del tratamiento con MPTP utilizando una combinación de
escalas tal como se ha descrito en la sección 2.1.2. A continuación
se trataron los animales con L-DOPA durante al
menos 3 semanas para prepararlas para que tuvieran discinesia.
Se valoró el comportamiento utilizando las
siguientes escalas:
- (a)
- Incapacidad Parkinsoniana - mediciones no paramétricas basadas en las siguientes escalas:
- Puntuación de la movilidad: 0 = ningún movimiento, 1 = movimiento de cabeza en el suelo de la caja, 2 = movimiento de los miembros, pero ninguna locomoción, en el suelo de la caja, 3 = movimiento de la cabeza o tronco en la pared de la caja o en la percha, 4= movimiento de los miembros, pero ninguna locomoción 5 = andar alrededor del suelo de la caja o comer de la tolva en el suelo, 6 = saltar en el suelo de la caja, 7 = subir por la pared de la caja o a la percha, 8 = subir y bajar de las paredes de la caja o a lo largo de la percha, 9 = correr, saltar, subir entre las paredes de la caja / percha / techo, utilizando los miembros mediante un amplio rango de movimiento y actividad.
- (b)
- Discinesia - mediciones no paramétricas basadas en la siguiente escala:
- Puntuación de la Discinesia: 0 = Ausente, 1 = Media, efímera, 2 = Moderada, sin interferir con la actividad normal, 3 = Marcada, interfiriendo en según que momentos con la actividad normal, 4 = Severa, continua, sustituyendo la actividad normal.
Se valoraron los ensayos de comportamiento cada
30 minutos durante 4 horas, por análisis post hoc de los
registros de video por un observador ciego respecto al
tratamiento.
Seis marmositas recibieron todos los
tratamientos tal como se describe en la tabla 1. Los tratamientos
fueron al azar de modo que cada día las seis marmositas recibieron
uno de los tratamientos. Hubo al menos 48 horas de lavado entre los
tratamientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Número de Tratamiento | Tratamiento | Vía |
1 | L-DOPA (8 mg/kg) + vehículo | oral |
2 | L-DOPA (8 mg/kg) + imetit (1 mg/kg) | oral |
3 | L-DOPA (8 mg/kg) + imetit (3 mg/kg) | oral |
4 | L-DOPA (8 mg/kg) + imetit (10 mg/kg) | oral |
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 2 ilustra el efecto del tratamiento
con imetit en la movilidad inducida por L-DOPA (i) y
la discinesia (ii) en el modelo de enfermedad de Parkinson en
marmositas lesionadas con MPTP. Estos datos demuestran que el
imetit no tiene efecto en la movilidad inducida por
L-DOPA. Sin embargo, hay una reducción dependiente
de la dosis en la severidad de la discinesia inducida por el
L-DOPA.
Los primates lesionados con MPTP es el modelo
preclínico "estandar de oro" de la enfermedad de Parkinson.
Por consiguiente, estos datos son altamente predictivos de un efecto
terapéutico beneficioso de los agonistas del receptor H_{3} de la
histamina en el tratamiento de la discinesia inducida por
L-DOPA en pacientes con la enfermedad de Parkinson.
Además, estos datos sugieren que el efecto beneficioso del imetit en
la discinesia inducida por L-DOPA no está
acompañado por una reducción en el beneficio terapéutico del
L-DOPA en la movilidad.
Aunque los datos presentados en estos Ejemplos
demuestran que los agonistas del receptor H_{3} de la histamina
son útiles para el tratamiento de la discinesia asociada con la
terapia de cloro-APB o L-DOPA para
la enfermedad de Parkinson, deberá apreciarse que otros compuestos
de acuerdo con la presente invención también serán igual de útiles
para el tratamiento de otros tipos de discinesias.
Claims (13)
1. El uso de un agonista del receptor H_{3} de
la histamina, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la discinesia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el agonista del receptor H_{3} de la histamina es un
agonista del receptor H_{3} de la histamina selectivo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
donde el agonista está seleccionado entre imetit, imepip y
R(-)-alfa-metilhistamina.
R(-)-alfa-metilhistamina.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones para el tratamiento de la discinesia
asociada con trastornos del movimiento.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
para el tratamiento de la discinesia asociada con parkinsonismo.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
donde el parkinsonismo es enfermedad de Parkinson idiopática o
parkinsonismo post-encefalítico.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
donde el parkinsonismo proviene de una lesión craneal, del
tratamiento de la esquizofrenia, de intoxicación de fármacos o de
envenenamiento por manganeso.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3 para el tratamiento de la discinesia asociada
con la enfermedad de Huntington, la distonía de torsión idiomática,
la discinesia tardía o la distonía en la enfermedad de
Parkinson.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3 para el tratamiento de la discinesia que se
produce como un efecto secundario de un agente terapéutico.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9
para el tratamiento de la discinesia asociada con agentes utilizados
para tratar trastornos del movimiento.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o
10 en donde el agente es L-DOPA,
cloro-APB o apomorfina.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en
donde el agente es utilizado para tratar el parkinsonismo.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones para el tratamiento profiláctico de la
discinesia.
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