ES2267253T3 - Agentes con actividad relacionada con la serotonina para el tratamiento de la apnea del sueño. - Google Patents
Agentes con actividad relacionada con la serotonina para el tratamiento de la apnea del sueño. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un antagonista de receptor de serotonina, en el que el antagonista de receptor de serotonina no es 1- (2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil) 2-propen-1-ona13-O-(2- dimetilaminoetil)oxima, y de sus sales farmacéuticamente aceptables o de mirtazapina en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.
Description
Agentes con actividad relacionada con la
serotonina para el tratamiento de la apnea del sueño.
Esta invención generalmente hace referencia a
procedimientos para el tratamiento farmacológico de trastornos
respiratorios y, más específicamente, a la administración de agentes
o composiciones que tienen actividad de receptor relacionado con
serotonina para aliviar la apnea del sueño (central y obstructiva) y
otros trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
A lo largo de los últimos años se ha dedicado un
gran esfuerzo al estudio de un grupo aislado de trastornos
respiratorios que tienen lugar principalmente durante el sueño, con
consecuencias que pueden persistir durante el tiempo en que se está
despierto en forma de somnolencia, que se revela en sí mismo como
una pérdida económica considerable (por ejemplo, miles de horas de
un individuo perdidas) o como factores de seguridad laboral (por
ejemplo, falta de atención del empleado mientras utiliza maquinaria
pesada). Los trastornos respiratorios relacionados con el sueño se
caracterizan por una reducción repetitiva de la respiración
(hipoapnea), crisis periódicas de cese de la respiración (apnea) o
una reducción continua o sostenida de la ventilación.
En general, la apnea del sueño se define como un
cese intermitente del flujo aéreo en nariz y boca durante el sueño.
Por convenio, se han considerado importantes las apneas de como
mínimo 10 segundos de duración, pero en la mayoría de individuos las
apneas son de 20-30 segundos de duración y pueden
ser tan largas como de 2-3 minutos. Aunque hay
cierta incertidumbre en cuanto al número mínimo de apneas que
debería considerarse clínicamente importante, la mayoría de personas
que acuden a un centro médico sufren como mínimo de 10 a 15 crisis
de apnea por hora de
sueño.
sueño.
Las apneas del sueño se han clasificado en tres
tipos: central, obstructiva y combinada. En la apnea central del
sueño se suprime transitoriamente el impulso neuronal hacia todos
los músculos respiratorios. En las apneas obstructivas del sueño, el
flujo aéreo cesa a pesar del impulso respiratorio continuo a causa
de la oclusión de la vía respiratoria orofaríngea. Las apneas
combinadas, que consisten en una apnea central seguida de un
componente obstructivo, son una variante de la apnea obstructiva del
sueño. El tipo de apnea más frecuente es la apnea obstructiva del
sueño.
Se ha identificado síndrome de apnea obstructiva
del sueño (SAOS) en un 24% de los hombres adultos que trabajan y en
el 9% de las mujeres que se hallan en condiciones parecidas, con una
prevalencia máxima en la sexta década. Se ha descrito existencia de
ronquido fuerte habitual, que es casi una característica invariable
del SAOS, en hasta un 24% de los hombres de mediana edad y en el 14%
de las mujeres de edad parecida, incluso con una mayor prevalencia
en sujetos más ancianos.
El suceso definitivo del síndrome de apnea
obstructiva del sueño es la oclusión de las vías respiratorias
altas, con frecuencia a nivel de la orofaringe. La apnea resultante
generalmente conduce a una asfixia de tipo progresivo hasta que el
individuo sale brevemente del estado de sueño, restableciéndose por
tanto la permeabilidad de las vías respiratorias y restableciéndose
así el flujo de aire.
Un factor importante que conduce al colapso de
las vías respiratorias superiores en el SAOS es la generación,
durante el acto de la inspiración, de una presión subatmosférica
crítica que supera la capacidad de los músculos dilatador y abductor
de la vía respiratoria para mantener la estabilidad de la vía
respiratoria. El sueño desempeña un papel crucial al reducir la
actividad de los músculos de las vías respiratorias superiores,
incluidos los músculos dilatador y abductor.
En la mayor parte de individuos con SAOS la
permeabilidad de la vía respiratoria también se ve afectada
estructuralmente y por lo tanto está predispuesta a la oclusión. En
una minoría de personas la afectación estructural suele ser debida a
claras anomalías anatómicas, es decir, hipertrofia adenotonsilar,
retrognatismo o macroglosia. No obstante, en la mayoría de
individuos con predisposición a SAOS, la anomalía estructural es
simplemente una ligera reducción en el tamaño de la vía
respiratoria, es decir, "oclusión faríngea". La obesidad
también contribuye con frecuencia a la reducción del tamaño
observada en las vías respiratorias superiores. El acto de roncar,
que en realidad es una vibración de frecuencia elevada de las partes
blandas del paladar y la faringe debida a la disminución del tamaño
del lumen de las vías respiratorias superiores, normalmente agrava
el estrechamiento mediante la producción de edema en las partes
blandas.
Las crisis recurrentes de asfixia nocturna y de
abandonos del sueño que caracterizan el SAOS producen una serie de
sucesos fisiológicos secundarios, que a su vez originan
complicaciones clínicas del síndrome. Las manifestaciones más
frecuentes son perturbaciones neuropsiquiátricas y del
comportamiento que se cree que surgen de la fragmentación del sueño
y de la pérdida del sueño de ondas lentas inducidas por respuestas
de activación recurrente. La hipoxia cerebral nocturna también puede
desempeñar un papel importante. La manifestación más generalizada
es el exceso de somnolencia durante el día. El SAOS se identifica
actualmente como una primera causa de somnolencia durante el día y
se ha considerado un importante factor de riesgo en problemas
tales, como accidentes de vehículos a motor. Entre otros síntomas
relacionados se incluyen la alteración intelectual, la pérdida de la
memoria, los trastornos de la personalidad y la impotencia.
Otras manifestaciones importantes son de
naturaleza cardiorrespiratoria y se cree que surgen de las crisis
recurrentes de asfixia nocturna. En la mayoría de individuos,
durante las apneas, se constata un enlentecimiento cíclico del
corazón de 30 a 50 latidos por minuto, seguido de una taquicardia de
90 a 120 latidos durante la fase de ventilación. En un número
reducido de individuos se desarrolla la bradicardia grave con
asistolia de 8 a 12 segundos de duración o taquiarritmias
peligrosas, incluida taquicardia ventricular no sostenida. El SAOS
también agrava la insuficiencia ventricular izquierda en pacientes
con una cardiopatía subyacente. Esta complicación se debe muy
probablemente a los efectos combinados del aumento de la sobrecarga
ventricular izquierda durante cada sucesivo obstructivo, en menor
importancia debida a un aumento de la presión intratorácica
negativa, a la hipoxemia nocturna recurrente y a la elevación
crónica de la actividad simpaticoadrenal.
La apnea central del sueño es menos frecuente
como síndrome que el SAOS, pero puede identificarse en un amplio
espectro de pacientes con trastornos médicos, neurológicos y/o
neuromusculares asociados con hipoventilación alveolar diurna o
respiración periódica. El suceso definitivo en la apnea central del
sueño es la supresión transitoria del impulso central hacia los
músculos ventilatorios. La apnea resultante conduce a una primera
secuencia de sucesos parecidos a aquéllos del SAOS. Varios
mecanismos subyacentes pueden causar el cese del impulso
respiratorio durante el sueño. Los primeros son alteraciones en el
sistema de control metabólico y el aparato neuromuscular en la
respiración. Otros trastornos de apnea central del sueño surgen a
partir de inestabilidades transitorias en un sistema de control de
la respiración particularmente intacto.
Muchos individuos sanos manifiestan un número
reducido de apneas centrales durante el sueño, en particular al
inicio del sueño y en el sueño REM. Estas apneas no están asociadas
con ninguna alteración fisiológica o clínica. En individuos con
apnea central del sueño clínicamente significativa, la secuencia
principal de acontecimientos que caracterizan el trastorno conduce a
importantes consecuencias fisiológicas y clínicas. En aquellos
individuos con síndrome de hipoventilación alveolar con apnea
central del sueño, la hipercapnia y la hipoxemia diurnas son
normalmente evidentes y el cuadro clínico se caracteriza
principalmente por antecedentes de insuficiencia respiratoria
recurrente, policitemia, hipertensión pulmonar e insuficiencia
cardíaca en el lado derecho. Las quejas de que se duerme mal, se
sufre dolor de cabeza por la mañana y se experimenta fatiga y
somnolencia diurnas son también importantes. En cambio, en los
individuos cuya apnea central del sueño se debe a inestabilidad del
impulso respiratorio, en el cuadro clínico abundan características
relacionadas con la alteración del sueño, incluidos los despertares
nocturnos recurrentes, la fatiga matinal y la somnolencia
diurna.
Actualmente, el tratamiento más habitual y más
efectivo para adultos con apnea del sueño y otros trastornos
respiratorios relacionados con el sueño son formas mecánicas de
tratamiento que administran presión positiva en la vía respiratoria
(PAP). En un tratamiento PAP, el individuo lleva puesta una máscara
de plástico bien ajustada sobre la nariz cuando duerme. La máscara
está unida a un compresor, que empuja el aire hacia la nariz creando
una presión positiva dentro de las vías respiratorias del paciente.
El principio de este método es que la presurización de las vías
respiratorias proporciona una acción mecánica de
"ferulización", que impide el aplastamiento de la vía
respiratoria y por lo tanto la apnea obstructiva del sueño. Aunque
en la mayoría de pacientes que se someten a un tratamiento PAP se
observa una respuesta terapéutica efectiva, muchos pacientes no
pueden tolerar el aparato o la presión y rechazan el tratamiento.
Además, estudios recientes de control encubierto demuestran
claramente que la complacencia prolongada del tratamiento PAP es muy
escaso.
Se han probado una variedad de intervenciones
quirúrgicas de las vías respiratorias y craneofaciales para tratar
el SAOS. La adenotonsilectomía es al parecer una curación efectiva
del SAOS en muchos niños, pero la cirugía de las vías respiratorias
superiores raramente es curativa en pacientes adultos con SAOS. Se
considera un "éxito" quirúrgico una reducción del 50% en la
incidencia de apnea y no se dispone de métodos de cribado útiles
para identificar a las personas que podrían sacar provecho de tal
cirugía frente a aquéllas que no obtendrían ningún beneficio.
Se han probado tratamientos farmacológicos de
varios tipos en pacientes con apnea del sueño pero, hasta ahora,
ninguno ha demostrado ser generalmente útil. Hudgel proporciona una
reciente revisión sistemática de estos intentos [J. Lab. Clin.
Med., 126: 13-18 (1995)]. Se han
analizado numerosos compuestos a causa de sus propiedades esperadas
de estimulación respiratoria. Entre éstos se incluyen: (1)
acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica que produjo
una mejoría variable en los individuos con apneas centrales
primarias pero que causó un aumento de las apneas obstructivas, (2)
medroxiprogesterona, una progestina que no ha representado ninguna
ventaja definitiva en el SAOS, y (3) teofilina, un compuesto
normalmente utilizado para tratar el asma, que puede beneficiar a
los pacientes con apnea central pero que al parecer no tiene ninguna
utilidad en pacientes adultos con apnea obstructiva.
Otro posible tratamiento farmacológico incluye
la administración de adenosina, análogos de la adenosina e
inhibidores de la recaptación de adenosina (Patente de EE.UU. n.º
5.075.290). Específicamente, se ha observado que la adenosina, que
es un compuesto que se encuentra omnipresente en el cuerpo y cuyos
niveles son elevados es elevada en individuos con SAOS, estimula la
respiración y es algo efectiva a la hora de reducir la apnea en un
modelo animal de apnea del sueño.
Otras posibles opciones de tratamiento
farmacológico del SAOS incluyen agentes que estimulan la actividad
del cerebro o que son antagonistas de los opioides. Específicamente,
desde que se ha identificado un aumento de la actividad de los
opioides en el líquido cefalorraquídeo en el SAOS, es una conclusión
lógica que los estimulantes centrales o los antagonistas de los
opioides serían un tratamiento útil del SAOS. En realidad, se ha
observado que el doxapram, que estimula los quimiorreceptores del
sistema nervioso central y de los cuerpos carotídeos, disminuye la
longitud de las apneas pero no altera la saturación arterial de
oxígeno promedio en individuos con apnea obstructiva del sueño. La
naloxona, antagonista de los opioides y estimulante conocido de la
ventilación, era sólo ligeramente útil en personas con apnea
obstructiva del sueño.
Puesto que el SAOS se halla altamente
correlacionado con la presencia de la hipertensión, agentes tales
como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(ECA) pueden ser beneficiosos para tratar a personas con SAOS y con
hipertensión pero no parece que constituyan un tratamiento viable
para el propio SAOS.
Por último, se han probado en individuos con
SAOS varios agentes que actúan sobre los neurotransmisores y los
sistemas de neurotransmisores que intervienen en la respiración. La
mayor parte de estos compuestos se han desarrollado como
medicamentos antidepresivos que funcionan aumentando la actividad de
los neurotransmisores monoamina, incluidos la norepinefrina, la
dopamina y la serotonina. La protriptilina, un antidepresivo
tricíclico, se ha probado en diversos ensayos a pequeña escala con
resultados variables y con efectos secundarios frecuentes y
significativos. Puesto que la serotonina puede facilitar el sueño y
estimular la respiración, se ha probado la eficacia del triptófano,
un precursor de la serotonina, y de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina en sujetos con SAOS. Aunque se ha
concedido una patente (patente de EE.UU. n.º 5.356.934) sobre el uso
de un inhibidor de la recaptación de serotonina, la fluoxetina, los
primeros indicios sugieren que estos compuestos pueden proporcionar
ventajas cuantificables sólo en el 50% de los sujetos con SAOS. Por
lo tanto, en vistas al hecho de que el único tratamiento viable para
los sujetos que sufren trastornos respiratorios relacionados con el
sueño es un tipo de tratamiento mecánico (PAP) en el que la
complacencia del paciente es baja y, a la vista de que todavía no
han dado fruto las esperanzas de los tratamientos farmacológicos,
siguen siendo necesarios tratamientos de base farmacológica simples
que proporcionen ventajas a un amplio grupo de individuos que sufren
una serie de trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
También sigue siendo necesario un tratamiento viable de los
trastornos respiratorios relacionados con el sueño que se preste a
una mejor complacencia de los pacientes.
La invención está dirigida a proporcionar
tratamientos farmacológicos para la prevención o la mejora de los
trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
La presente invención está dirigida al uso de un
antagonista de los receptores de la serotonina, en el que el
antagonista de los receptores de la serotonina no es
1-(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-2-propen-1-ona-O-(2-dimetilaminoetil)
oxima y sus sales farmacéuticamente aceptables o mirtazapina y se
selecciona de manera optativa del grupo que consiste en ondansetrón
(GR38032F), ketanserina, cinanserina[EC1] ,
LY-53.857, metergolina, LY-278.584,
metiotepina, p-NPPL, NAN-190,
piperazina, SB-206553, SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina,
mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un
medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio
relacionado con el sueño.
La presente invención también está dirigida al
uso de una combinación de antagonistas de los receptores de la
serotonina para la prevención o mejoría de los trastornos
respiratorios relacionados con el sueño. La combinación de
antagonistas de los receptores de la serotonina puede estar dirigida
a un único subtipo de receptor de serotonina o a más de un subtipo
de receptor de serotonina.
La presente invención está dirigida además al
uso de una combinación de antagonistas de los receptores de
serotonina junto con una combinación de agonistas de los receptores
de serotonina para la prevención o mejoría de los trastornos
respiratorios relacionados con el sueño. La combinación de
antagonistas de los receptores de la serotonina, así como la
combinación de agonistas de los receptores, puede estar dirigida a
un único subtipo de receptor de serotonina o a más de un subtipo de
receptor de serotonina.
La presente invención también está dirigida al
uso de una combinación de antagonistas de los receptores de la
serotonina junto con un antagonista del subtipo de receptor
\alpha_{2} adrenérgico para la prevención o mejoría de los
trastornos respiratorios relacionados con el sueño. La combinación
de antagonistas de los receptores de la serotonina puede estar
dirigida a un único subtipo de receptor de serotonina o a más de un
subtipo de receptor de serotonina.
Las vías de administración de los procedimientos
anteriores pueden ser mediante cualquier medio sistémico incluido el
oral, intraperitoneal, subcutáneo, intravenoso, intramuscular,
transdérmico u otras vías de administración. También pueden
utilizarse otras vías de administración, como minibombas osmóticas y
comprimidos de liberación controlada, u otras formas de absorción
lenta. La única limitación es que la vía de administración da lugar
a la liberación final de la sustancia farmacológica al receptor
apropiado.
Los trastornos respiratorios relacionados con el
sueño incluyen, pero no se limitan a: síndrome de apnea obstructiva
del sueño, apnea de la premadurez, síndrome de hipoventilación
central congénita, síndrome de hipoventilación por obesidad,
síndrome de apnea central del sueño, respiración de
Cheyne-Stokes y ronquidos.
Los antagonistas ejemplares de los receptores de
la serotonina incluyen, pero no se limitan a: ondansetrón
(GR38032F), ketanserina, risperidona, ciproheptadina, clozapina, metisergida, granisetrón, mianserina, ritanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278,584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206653, SDZ-205.257, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida y otros antagonistas de receptores de la serotonina.
(GR38032F), ketanserina, risperidona, ciproheptadina, clozapina, metisergida, granisetrón, mianserina, ritanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278,584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206653, SDZ-205.257, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida y otros antagonistas de receptores de la serotonina.
Los antagonistas ejemplares de los receptores de
la serotonina incluyen, pero no exclusivamente:
8-OH-DPAT, sumatriptán, L694247
(2-[5-[3-(4-metilsulfonilamino)bencilo-1,2,4-oxadiazol-5yl]-1H-indol-3ilo]etanamina),
buspirona, alnitidan, zalospirona, ipsapirona, gepirona,
zolmitriptán, risatriptán, 311C90,
\alpha-Me-5-HT,
BW723C86
(1-[5(2-tienilmetoxi)-1H-3-indolilo[propano-2-amina
hidrocloruro), y MCPP (m-clorofenilpiperazina).
Entre los antagonistas ejemplares de los
receptores \alpha_{2} adrenérgicos se incluyen, pero no
exclusivamente: fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina,
terazosina, doxazosina, trimazosina, yohimbina, indoramina, ARC239 y
prazosina.
La figura 1 ilustra el efecto del GR39032F
(ondansetrón), antagonista de la serotonina, sobre el índice de
apneas por hora de sueño NREM (sin movimientos oculares rápidos)
comparado con el control. Cada punto de la figura representa la
media \pm el error estándar para 9 ratas (p =0,007 frente a
control).
La figura 2 muestra el efecto del antagonista de
la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el porcentaje del
tiempo total registrado ocupado en sueño NREM en comparación con el
control. Cada punto representa la media \pm el error estándar para
9 ratas (p =0,0001 frente a control).
La figura 3 muestra el efecto del antagonista de
la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el índice de apneas por
hora de sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en comparación
con el control. Cada punto representa la media \pm el error
estándar para 9 ratas (p =0,01 frente a control).
La figura 4 muestra el efecto del antagonista de
la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el porcentaje del
tiempo total registrado ocupado en sueño REM en comparación con el
control. Cada punto representa la media \pm el error estándar para
9 ratas.
La figura 5 muestra los efectos del antagonista
de la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el índice de
ventilación por minuto normalizada durante la vigilia, el sueño NREM
y el sueño REM en comparación con el control. Cada barra representa
la media \pm el error estándar durante las 6 horas de registro
llevadas a cabo con todos los animales (n =9) agrupados (la
ventilación por minuto fue significativamente mayor tras la
administración de GR38032F en todos los estados de conducta;
p <0,03 frente a control).
La figura 6 muestra los efectos de la serotonina
(0,79 mg/kg), el GR38032F (0,1 mg/kg) + serotonina (0,79 mg/kg) y el
GR38032F (0,1 mg/kg) sobre las apneas espontáneas en el sueño NREM.
Cada barra representa la media \pm el error estándar durante las 6
horas de registro llevadas a cabo con todos los animales (n
=10; p =0,97).
La figura 7 muestra los efectos de la serotonina
(0,79 mg/kg), el GR38032F (0,1 mg/kg) + serotonina (0,79 mg/kg) y el
GR38032F (0,1 mg/kg) sobre las apneas espontáneas durante el sueño
REM. Cada barra representa la media \pm el error estándar durante
las 6 horas de registro con todos los animales (n =10;
p =0,01 para la administración de serotonina frente a
control; p =0,05 para la administración de GR38032F +
serotonina frente a serotonina sola; p =0,99 para la
administración de GR38032F + serotonina frente a control; y p
=0,51 para la administración de GR38032F solo).
Estudios anteriores sobre el efecto de la
serotonina o de análogos de la serotonina en la respiración en
diversas especies animales anestesiadas (véase más abajo) han
demostrado la existencia de respuestas variables. Por ejemplo, se ha
constatado que la administración de serotonina causa un aumento de
la frecuencia respiratoria con una disminución del volumen corriente
en conejos, pero con un aumento del volumen corriente en perros
[Matsumoto, Arch. Int Pharmacodyn. Ther., 254:
282-292 (1981); Armstrong y otros, J. Physiol.
(Lond.), 365: 104 P (1985); Bisgard y otros, Resp.
Physiol. 37: 61-80 (1979); Zucker y
otros, Circ. Res. 47: 509-515 (1980). En estudios
con gatos, la administración de serotonina produjo hiperventilación
ocasionalmente precedida de apnea [Black y otros, Am. J.
Physiol., 223: 1097-1102 (1972); Jacobs y
otros, Circ. Res. 29: 145-155 (1971)],
o apnea inmediata seguida de taquipnea superficial
[Szereda-Przestaszewska y otros, Respir.
Physiol., 101: 231-237 (1995)].
La administración de
2-metil-5-hidroxitriptamina,
un agonista selectivo del receptor
5-hidroxitriptamina_{3}, causó apnea en estudios
con gatos [Butler y otros, Br. J. Pharmacol., 94:
397-412 (1988)]. La administración intravenosa de
serotonina, de
2-metil-5-hidroxitriptamina
o de una dosis elevada de
\alpha-metil-5-hidroxitriptamina,
un agonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina,
produjo apnea transitoria, la duración de la cual aumentó en función
de la dosis. Esta respuesta fue considerablemente antagonizada por
el GR38032F
(1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metilimidazol-1-ilo)metil]carbazol-4-uno,
hidrocloruro-dihidrato), un antagonista selectivo
del receptor 5-hidroxitriptamina_{3} [Butler y
otros, Br. J. Pharmacol., 94: 397-412
(1988); Hagan y otros, Eur. J. Pharmacol., 138:
303-305 (1987)], así como por la ketanserina y la
metisergida, antagonistas del receptor
5-hidroxitriptamina_{2} [Yoshioka y otros, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 260: 917-924
(1992)]. En ratas recién nacidas, la administración de
L-triptófano, un precursor de la serotonina que
activa la biosíntesis central de serotonina, produjo crisis
recurrentes de apnea obstructiva, a menudo seguidas de apnea central
[Hilaire y otros, J. Physiol., 466:
367-382 (1993); Morin, Neurosci. Lett.,
160: 61-64 (1993)].
Mientras los estudios anteriores revelaron
considerable información en relación con la intervención de la
serotonina en la aparición de apneas, un problema importante de
todos estos estudios es que los animales, como ya se ha dicho,
estaban anestesiados y por ello cualquiera de los resultados
obtenidos no podía atribuirse a un agonista o antagonista específico
de la serotonina, es decir, no podía descartarse una interacción con
la anestesia o con las condiciones fisiológicas anómalas asociadas
con el anestésico.
La actividad en los receptores de la serotonina
también puede favorecer las apneas centrales espontáneas
relacionadas con el sueño, que se han observado en ratas [Mendelson
y otros, Physiol. Behav., 43: 229-234
(1988); Sato y otros, J. Physiol., 259:
R282-R287 (1990); Monti y otros, Pharmacol.
Biochem. Behav., 125-131 (1995); Monti y otros,
Pharmacol. Biochem. Behav., 53:
341-345 (1966); Thomas y otros, J. Appl.
Physiol., 78: 215-218 (1992); Thomas y
otros, J. Appl. Physiol., 73:
1530-1536 (1995); Carley y otros, Sleep
19: 363-366 (1996); Carley y otros,
Physiol. Behav. 59: 827-831 (1996);
Radulovacki y otros, Sleep 19: 767-773
(1996); Christon y otros, J. Appl. Physiol., 80:
2102-2107 (1996). Para comprobar esta hipótesis se
realizaron experimentos para comprobar los efectos de un antagonista
de la serotonina en animales que se desplazaban libremente para
evaluar si el bloqueo de los receptores de la serotonina inhibirían
la expresión de apneas espontáneas durante el sueño NREM y el sueño
REM. También se realizaron experimentos para comprobar los efectos
de la serotonina y de los antagonistas de la serotonina, solos y
combinados, en animales que se desplazaban libremente para evaluar
si el aumento de la actividad en los receptores periféricos de la
serotonina puede favorecer apneas del sueño.
Los siguientes ejemplos muestran los efectos de
la administración de antagonistas de los receptores de serotonina, y
en particular de GR30032F, para eliminar las apneas centrales
durante el sueño de movimiento oculares no rápidos (NREM) y
especialmente del sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Este
efecto se asociaba con un mayor impulso respiratorio pero no
provocó alteraciones cardiovasculares a las dosis probadas.
Los siguientes ejemplos también muestran los
efectos de la administración de serotonina para inducir la expresión
espontánea de apnea, que se antagonizó por completo mediante la
administración de antagonistas de los receptores de serotonina y, en
particular, de GR38032F.
Los siguientes ejemplos explican además los
perfiles farmacológicos mejor adaptados a sustancias solas o a
combinaciones de sustancias para prevenir o mejorar
satisfactoriamente los trastornos respiratorios relacionados con el
sueño, es decir:
- (a)
- una sola sustancia, o combinación de sustancias, que tenga actividad antagonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o del 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos;
- (b)
- una sola sustancia, o combinación de sustancias, que tenga actividad agonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o del 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos; o
- (c)
- una sola sustancia, o combinación de sustancias, que tenga actividad antagonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o del 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos, junto con actividad antagonista del subtipo de receptor \alpha_{2} adrenérgico;
Los expertos en el estado de la técnica
apreciarán otros aspectos de la invención y las realizaciones. Para
que la presente invención se entienda del todo, se proporcionan los
siguientes ejemplos, sólo como ejemplo y sin carácter
excluyente.
El ejemplo 1 describe cómo se preparan los
animales para el tratamiento con antagonistas o agonistas de la
serotonina, o con ambos, así como el registro fisiológico y su
comprobación posteriores.
El ejemplo 2 describe los procedimientos para
llevar a cabo el registro fisiológico del tratamiento y de los
animales control y los resultados obtenidos tras la administración
de un antagonista de la serotonina.
El ejemplo 3 describe los resultados obtenidos
tras la administración de serotonina seguida de la administración de
un antagonista de los receptores de serotonina.
El ejemplo 4 describe las sustancias o
composiciones con actividad farmacológica específica relacionada con
la serotonina que se utilizan para eliminar o prevenir, de manera
eficaz, los trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
Los siguientes ejemplos muestran aspectos de la
presente invención pero no tienen que interpretarse como
limitantes.
Se mantuvo a machos adultos de ratas
Sprague-Dawley (Sasco-King,
Wilmington, MA; habitualmente 8 por grupo experimental; 300 g) bajo
un ciclo de 12 horas de luz (de las 8.00 a las 20.00)/12 horas de
oscuridad (de las 20.00 a las 8.00) durante una semana, alojados en
jaulas individuales y con acceso ilimitado a comida y agua. Tras una
semana de aclimatación, se sometió a los animales a las siguientes
intervenciones quirúrgicas.
Se anestesió a los animales aclimatados con una
mezcla de ketamina (Vedco, Inc., St. Joseph, MO; 100 mg/ml) y
acetilpromazina (Vedco, Inc., St. Joseph, MO; 10 mg/ml; 4:1
volumen/volumen), a un volumen de 1 mg/kg de peso corporal, para
implantarles electrodos corticales, para registrar el
electroencefalograma (EEG), y electrodos en el músculo del cuello,
para registrar el electromiograma (EMG). Se expuso quirúrgicamente
la superficie del cráneo y se limpió con una solución de peróxido de
hidrógeno al 20% seguida de una solución de alcohol isopropílico al
95%. A continuación, se aplicó una solución dental de fluoruro de
sodio (Flura-GEL® Saslow Dental, Mt. Prospect, IL),
que se mantuvo puesta durante 5 minutos, para endurecer el cráneo
por encima de la corteza parietal. Luego se retiró la mezcla de
fluoruro de la corteza parietal del cráneo. Los electrodos del EEG,
que consistían en cuatro tornillos de acero inoxidable, a los que
habían sido conectados cables, se fijaron en el cráneo para alcanzar
la duramadre situada encima de la corteza parietal. Se aplicó una
capa fina de cemento resina Justi® (Saslow Dental, Mt. Prospect, IL)
para cubrir la cabeza de los tornillos (de los tornillos implantados
en el cráneo) y la zona circundante del cráneo para favorecer además
la adhesión del implante. Se insertaron los electrodos del EMG, que
consistían en dos cables en forma de bola, en la musculatura
bilateral del cuello. Todos los cables (es decir, los cables del EEG
y los del EMG) se soldaron a un conector miniatura (39F1401, Newark
Electronics, Schaumburg, IL). Por último, se fijo todo el montaje en
el cráneo con cemento dental.
Tras la cirugía, se dejo a los animales que se
recuperasen durante una semana antes de someterlos a otra
intervención quirúrgica en la que se trataba de implantar un
transmisor radiotelemétrico (TA11-PXT, Data Sciences
International, St. Paul, MN) para controlar la tensión arterial (TA)
y el período cardíaco (PC), calculado como intervalo del pulso. Una
vez los animales estuvieron anestesiados (tal como se ha descrito
antes), se elimino el pelo del espacio subxifoideo de la pelvis. Se
aplicó yodo en toda la zona y se limpió con alcohol y solución
salina. Se hizo una incisión a 4-6 cm de línea media
del abdomen para poder visualizar bien la zona que va de la
bifurcación de la aorta a las arterias renales. Se utilizó un
retractor para exponer el contenido del abdomen y se retuvieron los
intestinos con esponjas de gasa humedecidas con solución salina. Se
diseccionó la aorta de la grasa circundante y los tejidos conectivos
utilizando aplicadores estériles de algodón. Se colocó una sutura de
seda de 3-0 por debajo de la aorta y se aplicó
tracción a la sutura para restringir el flujo sanguíneo. Entonces se
sostuvo el implante (TA11- PXT) con fórceps mientras se puncionaba
la aorta justo en dirección craneal a la bifurcación con una aguja
inclinada de 0,812 mm de diámetro en el extremo biselado. Se insertó
la punta del catéter debajo de la aguja utilizando la aguja como
guía hasta que la sección de pared delgada del sensor de tensión
arterial estuvo dentro del vaso. Por último, se aplicó un trozo de
tejido adhesivo (Vetbond®, 3M, Minneapolis, MN) en el sitio de la
punción y se cubrió con un trozo pequeño de fibra de celulosa
(aproximadamente 5 mm^{2}) para sellar la punción tras la
inserción del catéter. El radioimplante se unió a la pared
abdominal mediante sutura de seda 0-3 y la incisión
se cerró en capas. Tras la segunda intervención quirúrgica, se
volvió a dejar que los animales se recuperaran durante un período de
una semana antes de administrarles un antagonista de los receptores
de serotonina y antes de someterlos al posterior registro
fisiológico.
fisiológico.
Se registraron los parámetros fisiológicos
(véase más abajo) de cada animal en dos ocasiones en orden
aleatorio, con registros de cada uno de los animales separados como
mínimo 3 días. Quince minutos antes de tomar cada uno de los
registros cada animal recibió una inyección sistémica (1 ml/kg de
inyección en embolado intraperitoneal) de solución salina (control)
o 1 mg/kg de ondansetrón (GR38032F;
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metilimidazol-1-ilo)metil]carbazol-4-ona,
hidrocloruro, dihidrato; Glaxo Wellcome, Inc., Research Triangle
Park, NC). Los registros poligráficos se hicieron desde las 10.00 a
las 16.00 horas.
La respiración se registró colocando a cada
animal, sin atar, dentro de un pletismógrafo de una sola cámara
(PLYUN 1 R/U; Buxco Electronics, Sharon, CT; dimensiones en
pulgadas: 6 x 10 x 6 [EC4] .) ventilado con un flujo indirecto de
aire fresco externo a una frecuencia de 2 l/min. Se utilizó un cable
conectado al conector del animal y pasado a través de un puerto
sellado para conducir la actividad bioeléctrica del implante de la
cabeza. La respiración, la tensión arterial, la actividad del EEG y
la actividad del EMG se mostraban en el monitor de un vídeo y
simultáneamente se digitalizaban 100 veces por segundo y se
almacenaban en el disco de un ordenador (Experimenter's Workbench;
Datawave Technologies, Longmont, CO).
Los estados de sueño y vigilia eran evaluados
utilizando las señales del EEG biparietal y del EMG nucal en
períodos de 10 segundos tal como describieron Bennington y otros
[Sleep, 17: 28-36 (1994)]. Este
software discriminaba la vigilia (V) como un EEG de
frecuencia elevada y amplitud reducida con un tono electromiográfico
elevado concomitante, el sueño NREM por el aumento de la actividad
en huso y theta junto con una disminución del tono
electromiográfico, y el sueño REM por un menor índice de la
actividad delta y theta y ausencia del tono electromiográfico. La
eficiencia del sueño se determinó como el porcentaje del total de
períodos registrados representados como sueño NREM o REM.
Se utilizó un modelo animal fisiológico aceptado
[rata; Monti y otros, Pharmacol. Biochem. Behav., 51:
125-131 (1995)] de apnea del sueño espontánea para
evaluar los efectos del GR38032F. Más específicamente, se puntuaron
las apneas del sueño, definidas como un cese del esfuerzo
respiratorio de al menos 2,5 segundos, de cada sesión de registro y
se asociaron con la etapa del sueño en la que tenían lugar: sueño
NREM o REM. El requisito de duración de 2,5 segundos representaba
por lo menos dos respiraciones "omitidas", lo que es análogo al
requisito de una apnea de 10 segundos de duración en humanos, lo que
también refleja dos o tres respiraciones omitidas. Los
acontecimientos detectados representan apneas centrales porque la
disminución de la ventilación asociada a vías obstruidas u ocluidas
generaría más bien un aumento de la señal pletismográfica y no una
pausa. Se determinó un índice de apnea (IA), definido como apneas
por hora en una etapa, para el sueño NREM y otro para el sueño REM.
Se comprobaron los efectos de la etapa de sueño (NREM frente a REM)
y de la inyección (control frente a GR38032F) utilizando análisis de
la variancia con medidas repetidas. Se controlaron múltiples
comparaciones utilizando la diferencia menos significativa protegida
de Fisher (PLSD). Además, se puntuaron el momento y el volumen de
cada respiración mediante análisis automático (Experimenter's
Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO). Para cada animal,
se calcularon la media de la frecuencia respiratoria y de la
ventilación por minuto para la vigilia a lo largo de las 6 horas de
registro de control y se utilizaron como valores iniciales para
normalizar la respiración durante el sueño y durante la
administración de GR30032F en aquel animal. También se llevó a cabo
el análisis de la variancia de una vía mediante análisis no
paramétrico (Kruskal-Wallis). Las conclusiones
utilizando análisis de la variancia paramétrico y no paramétrico
fueron idénticas en ambos casos.
Se utilizó un software parecido
(Experimenter's Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO) para
analizar la forma de la onda de la tensión arterial; para cada
latido de cada registro, se calcularon la tensión arterial sistólica
(TAS) y la tensión arterial diastólica (TAD), así como el intervalo
del pulso. El intervalo del pulso proporcionó una estimación latido
por latido del período cardíaco. La media de la tensión arterial
(MTA)se calculó de acuerdo con el promedio sopesado de la TAS
y la TAD para cada latido: MTA = TAD + (TAS – TAD)/3. Los parámetros
para cada latido también se clasificaron de acuerdo con el estado de
sueño/vigilia y registrando la hora en qué
ocurrían.
ocurrían.
Los resultados de la administración del
antagonista de la serotonina, GR30032F, en la frecuencia de apneas
por hora de sueño NREM durante las 6 horas de registro poligráfico
(véase figura 1) demostraron ausencia de efecto significativo del
tratamiento o tiempo superior a 6 horas (análisis de la variancia de
dos vías). No obstante, se observó supresión significativa de las
apneas durante las primeras 2 horas de registro tal como
determinaron las pruebas emparejadas (p <0,01 para cada
una). Este efecto respiratorio se relacionó con una supresión
significativa del sueño NREM por parte de GR38032F durante las
primeras 2 horas tal como se demuestra en la figura 2. El porcentaje
de sueño NREM en registros de 6 horas fue inferior en las ratas a
las que se había administrado GR38032F que en los controles, pero la
disminución sólo alcanzó significación estadística durante las
primeras 2 horas de los registros
(p <0,001).
(p <0,001).
Posteriormente los resultados indicaron un
efecto de supresión significativo de GR38032F sobre las apneas del
sueño REM a lo largo del período de registro de 6 horas (p
=0,01 para el efecto farmacológico en un análisis de la variancia
de dos vías; véase figura 3). Este efecto fue particularmente
manifiesto durante las primeras 4 horas de registros, durante las
cuales el animal no manifestó ninguna apnea espontánea en el sueño
REM. Este efecto no era tan sólo un reflejo de la supresión de sueño
REM durante las primeras 4 horas.
Los resultados que aparecen en la figura 4
muestran que el GR38032F no afectó de manera significativa al sueño
REM. Aunque el sueño REM en animales tratados con fármacos fue
inferior que en los controles correspondientes, éste no alcanzó
significación estadística general ni durante el registro de una hora
cualquiera.
Los resultados de la administración de GR38032F
en la ventilación por minuto normalizada durante la vigilia (V), el
sueño NREM (movimiento no rápido de los ojos) y el sueño REM
(movimiento rápido de los ojos) (véase figura 5), indicaban una
estimulación significativa de la ventilación durante todos los
estados conductuales (p =0,03 para cada uno). Por último, los
resultados indican que el GR38032F no tuvo ningún efecto sobre
cualquiera de las variables cardiovasculares determinadas (MTA y
período cardíaco durante la vigilia; sueño NREM y sueño REM)
(p >0,1 para cada variable; véase tabla 1).
Media tensión arterial (mm HG) | Período cardíaco (ms) | |||||
Vigilia | NREM | REM | Vigilia | NREM | REM | |
Control | 111\pm18 | 110\pm18 | 108\pm18 | 174\pm5 | 181\pm5 | 185\pm6 |
GR30032F | 113\pm18 | 112\pm17 | 110\pm17 | 183\pm3 | 189\pm3 | 190\pm3 |
Todos los valores son medias \pm error estadístico. |
En general estos resultados indican que la
manipulación de sistemas serotoninérgicos puede ejercer una potente
influencia en la generación de apneas centrales tanto en el sueño
NREM como en el sueño REM. Específicamente, los presentes
resultados indican que la administración sistémica de un antagonista
del receptor 5-hidroxitriptamina_{3} suprime la
expresión espontánea de apnea; eliminando por completo la apnea
relacionada con el sueño durante como mínimo 4 horas tras la
inyección intraperitoneal. Esta supresión de la apnea se asoció con
una estimulación respiratoria generalizada que se observó como un
aumento de la ventilación por minuto durante la vigilia y el sueño.
Estos efectos respiratorios significativos se observaron a una dosis
que no causó ningún cambio en la frecuencia cardíaca o la tensión
arterial, ni tan siquiera durante las primeras 2 horas, cuando la
respiración era máxima.
Los expertos en el estado de la técnica se darán
cuenta de que los antagonistas ejemplares de los receptores de la
serotonina incluyen, pero no exclusivamente: (a) ketanserina,
cinanserina, LY-53.857, metergolina,
LY-278.584, metiotepina, p-NPPL,
NAN-190, piperazina, SB-206553,
SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida y metisergida (Research Biochemicals, Inc., Natick, MA);
(b) risperidona (Janssen Pharmaceutica, Titusville, NJ); (c)
ciproheptadina, clozapina, mianserina y ritanserina (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO); (d) granisetrón (SmithKline Beecham, King of
Prussia, PA); y pueden utilizarse otros antagonistas de receptores
de serotonina para prevenir o mejorar los trastornos respiratorios
relacionados con el sueño. Además, aquellos expertos en el estado de
la técnica también se darán cuenta de que los resultados analizados
con anterioridad pueden correlacionarse fácilmente con otros
mamíferos, especialmente primates (p. ej., humanos).
La administración de serotonina o análogos de la
serotonina produjo respuestas respiratorias variables en varias
especies de animales anestesiados (véase anteriormente, DESCRIPCIÓN
DETALLADA DE LA INVENCIÓN). Tal como se ha mostrado anteriormente en
el ejemplo 2, la administración intraperitoneal de 1 mg/kg de
GR38032F, un antagonista selectivo del receptor
5-hidroxitriptamina_{3}, suprimió las apneas
centrales espontáneas. Este efecto fue especialmente frecuente en el
sueño REM, en el cual se eliminaron las apneas por completo durante
por lo menos 4 horas tras la inyección. El efecto supresor de apnea
del GR38032F tiene su paralelo en un aumento del impulso
respiratorio, pero a la dosis probada no se produjeron cambios en la
tensión arterial ni en la frecuencia cardíaca.
La supresión de apneas espontáneas durante el
sueño natural por parte de GR38032F (véase ejemplo 2) es congruente
con estudios anteriores con ratas anestesiadas, en las que la
5-hidroxitriptamina y la
2-metil-5-hidroxitriptamina,
un agonista selectivo del receptor 5-HT_{3},
provocaron apneas centrales que fueron antagonizadas por GR38032F.
Puesto que la 5-hidroxitriptamina no atraviesa la
barrera hematoencefálica, estos resultados (procedentes de estudios
anteriores) indican que la estimulación de receptores periféricos de
la 5-hidroxitriptamina, y más concretamente de
receptores 5-hidroxitriptamina_{3}, habría
provocado al parecer la aparición de apneas centrales. A la vista de
aquel estudio, realizado con animales anestesiados, así como de
nuestro estudio (descrito anteriormente en el ejemplo 2) con ratas
que se desplazaban libremente y con respecto a la administración de
GR38032F, estudiamos la capacidad de una mayor actividad
serotoninérgica en los receptores periféricos de la
5-hidroxitriptamina, y más concretamente en los
receptores 5-hidroxitriptamina_{3}, para facilitar
la presencia espontánea de apneas centrales relacionadas con el
sueño y si cualquier inducción de apneas sería susceptible de
antagonismo mediante la administración de antagonistas de los
receptores de la 5-hidroxitriptamina.
Se mantuvo a diez machos adultos de rata
Sprague-Dawley (Sasco-King,
Wilmington, MA; 300 g) bajo un ciclo de 12 horas de luz (de las 8.00
a las 20.00 horas)/12 horas de oscuridad (de las 20.00 a las 8.00)
durante una semana, alojados en jaulas individuales y con acceso
ilimitado a comida y agua. Tras una semana de aclimatación, se
preparó a los animales para someterlos a pruebas fisiológicas
mediante intervenciones quirúrgicas (es decir, implantación de
electrodos corticales para registrar el EEG y de electrodos en la
musculatura del cuello para registrar el EMG, implantación de un
transmisor radiotelemétrico para controlar la tensión arterial y el
período cardíaco) tal como se hizo anteriormente en el ejemplo 1.
Tras finalizar las intervenciones quirúrgicas, se dejo a los
animales que se recuperasen durante una semana antes de utilizarlos
en el presente estudio.
Se tomaron registros de cada animal en cuatro
ocasiones, y para cada uno de los animales los registros se
separaron entre sí por lo menos tres días, cada animal recibió
(mediante inyección intraperitoneal), en orden aleatorio, uno de los
siguientes componentes: (a) solución salina (control); (b) 0,79 mg
de serotonina; (c) 0,1 mg/kg de GR38032F más 0,79 mg/kg de
serotonina; (d) 0,1 mg/kg de GR38032F. Al grupo sometido a GR38032F
+ serotonina, se le administró 0,1 mg/kg de GR38032F a las 9.30 h
seguido de 0,79 mg/kg de serotonina a las 9.45 h. Los registros
poligráficos se anotaron entre las 10.00 y las 16.00 h.
Se determinaron los datos sobre tensión
arterial, EEG y EMG en la respiración y se registraron mediante la
intervención experimental tal como se muestra específicamente en el
anterior ejemplo 2. Como en el ejemplo 2, las apneas del sueño,
definidas como el cese del esfuerzo respiratorio durante al menos
2,5 segundos, se puntuaron para cada sesión de registro y se
asociaron con la etapa en que tenían lugar: sueño NREM o REM. El
requisito de duración de 2,5 segundos representa por lo menos dos
respiraciones "omitidas", lo que es análogo a 10 segundos de
apnea en la duración requerida en humanos.
Se comprobaron los efectos de la etapa de sueño
(NREM frente a REM) y de la inyección (control frente a
administración de serotonina sola, GR30032F + serotonina o GR38032F
solo) en los índices de apnea, patrón respiratorio, tensión arterial
y período cardíaco mediante análisis de la variancia con medidas
repetidas. Se controlaron diversas comparaciones utilizando la
diferencia menos significativa protegida de Fisher (PLSD). El
análisis de la variancia de una vía también se llevó a cabo mediante
análisis no paramétrico (Kruskal-Wallis). Las
conclusiones utilizando análisis de la variancia paramétrico y no
paramétrico fueron idénticas en todos los casos.
Los resultados de la administración de
serotonina sola (0,79 mg/kg), GR38032F (0,1 mg/kg) + serotonina
(0,79 mg/kg) o GR38032F solo (0,1 mg/kg) en la capacidad de
facilitar apneas espontáneas en el sueño NREM durante un registro
poligráfico de 6 horas se muestra en la figura 6. Específicamente,
durante el sueño NREM, el índice de apnea espontánea no se vio
afectado por ningún tratamiento farmacológico.
Tal como se ilustra en la figura 7, la expresión
de una apnea espontánea durante el sueño REM aumentó
significativamente tras la administración de serotonina comparado
con el registro de control (aumento >250%). Los resultados
también indican que tal aumento se suprimió mediante la
administración previa de GR38032F. A la menor dosis probada (0,1
mg/kg), la administración de GR38032F solo no tuvo ningún efecto
sobre las apneas espontáneas durante el sueño REM.
Tal como se muestra en la tabla 2 (porcentajes
de vigilia, sueño NREM y sueño REM durante el registro poligráfico
de 6 horas tras la administración del fármaco), la administración
intraperitoneal de serotonina sola, de GR38032F + serotonina o de
GR38032F solo no tuvo ningún efecto en la estructura del sueño. Por
último, en ninguno de los grupos sometidos a tratamiento se observó
un efecto significativo en la frecuencia respiratoria, VE, la
tensión arterial media, el período cardíaco o el índice de apnea PS
(no se muestran datos).
Vigilia (%) | NREM (%) | REM (%) | |
Control (solución salina) | 33,7\pm2,5+* | 58,0\pm1,9 | 6,9\pm1,1 |
5-HT (0,79 mg/kg) | 30,2\pm3,2 | 59,9\pm3,3 | 6,5\pm1,1 |
5-HT + GR38032F | 36,7\pm8,7 | 56,0\pm7,6 | 5,3\pm1,4 |
(0,1 mg/kg) | |||
GR38032F (0,1 mg/kg) | 28,8\pm6,4 | 63,4\pm5,7 | 7,3\pm2,3 |
p (análisis de la | 0,43 | 0,71 | 0,60 |
variancia de una vía) | |||
*Todos los valores reflejan medianas \pm error estadístico para el tiempo de registro en porcentaje. |
En general estos resultados indican que la
manipulación de receptores periféricos de la serotonina ejerce una
potente influencia en la generación de apneas centrales durante el
sueño REM. Específicamente, los presentes resultados muestran que la
administración sistémica de serotonina aumenta la expresión de apnea
espontánea en el sueño. Aunque la dosis de serotonina empleada no
tuvo ningún efecto sobre el sueño, las variables cardiovasculares,
la frecuencia respiratoria o VE, el índice de apnea espontánea
relacionada con el sueño REM aumentó >250%. Además, es
importante señalar que los mecanismos de génesis de apnea son al
menos parcialmente específicos del estado de sueño, puesto que las
apneas del sueño NREM no se vieron afectadas.
Estos resultados demuestran que la
administración exógena de agonistas y antagonistas de la
5-hidroxitriptamina_{3} a dosis variadas produce
cambios en la expresión de apnea que son específicos del sueño REM.
Tales resultados indican que existe un papel fisiológico para la
actividad serotoninérgica endógena en la modulación de la expresión
de apnea, especialmente durante el sueño REM. Además, puesto que la
serotonina no atraviesa la barrera hematoencefálica, el resultado
según el cual la serotonina ejerce un efecto inverso al del GR38032F
indica que los receptores relevantes se localizan en el sistema
nervioso periférico. Además, los presentes datos sugieren que la
acción de una concentración suprafisiológica de serotonina en las
apneas es mediada por receptores por cuanto el pretratamiento con
una dosis baja (0,1 mg/kg) de GR38032F, que no tuvo ningún efecto
independiente sobre ninguno de los parámetros medidos, incluidas las
apneas, bloqueó por completo los efectos de la serotonina exógena
en la expresión de apnea.
A la vista de los datos anteriores, se cree que
el probable sitio periférico de acción de los efectos observados de
la administración de serotonina que facilitan la apnea son los
ganglios inferiores del nervio vago. Más específicamente, varios
estudios han concluido que el componente de apnea del reflejo de
Bezold-Jarisch se debe a la acción de la serotonina
en los ganglios inferiores del nervio vago en gatos [Jacobs y
otros, Circ. Res., 29: 145-155 (1971),
Sampson y otros, Life Sci., 15:
2157-2165 (1975), Sutton, Pfllugers Arch.,
389: 181-187 (1981)] y ratas [Yoshioka y
otros., J. Pharmacol. Exp. Ther., 260:
917-924 (1992) y McQueen y otros, J.
Physiol, 5073: 843-855 (1998)]. La
administración intravenosa de agonistas del receptor de serotonina o
5-hidroxitriptamina_{3} también estimula
receptores pulmonares vagales [McQueen y otros, J. Physiol,
5073: 843-855 (1998)], que pueden contribuir
significativamente a la respuesta apneica.
Aunque puede haber especies diferentes [Black y
otros, Am. J. Physiol., 223: 1097-1102
(1972)], varios estudios con ratas demuestran que, además de su
influencia en la señalación vagal, la serotonina también produce un
aumento de la excitación desde los quimiorreceptores de los cuerpos
carotídeos [McQueen y otros, J. Physiol, 5073:
843-855 (1998); Sapru y otros, Res. Comm. Chem.
Pathol. Pharmacol., 16: 245-250 (1977);
Yoshioka y otros., J. Pharmacol. Exp. Ther., 260:
637-641 (1989) y Yoshioka y otros., Res. Comm.
Chem. Pathol. Pharmacol., 74: 39-45
(1991)] y aumento del VE [McQueen y otros, J. Physiol,
5073: 843-855 (1998); Sapru y otros, Res.
Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 16:
245-250 (1977)]. Aunque no pueden descartarse los
efectos mediados por quimiorreceptores sobre la apnea, los datos de
McQueen y otros, J. Physiol., 5073:
843-855 (1998) indican claramente que la serotonina
intravenosa produce apnea mediante una vía vagal, mientras que la
activación del receptor se opone a la génesis de apnea en ratas
anestesiadas.
El reflejo de Bezold-Jarisch
inducido por serotonina en animales anestesiados incluye apnea y
bradicardia. A la dosis empleada, la serotonina no produjo cambios
en la frecuencia cardíaca o la tensión arterial media durante el
período de registro de 6 horas. La variabilidad en la frecuencia
cardíaca latido a latido y en la tensión arterial, evaluada como
coeficientes de variación, tampoco se vio afectada por la serotonina
a la dosis analizada. La disociación observada en las respuestas
cardiovascular y respiratoria a la serotonina indica que los cambios
en la expresión de apnea no eran mediados por barorreceptores.
Aunque el reflejo de
Bezold-Jarisch en animales anestesiados y las apneas
inducidas por serotonina en el sueño REM no son el mismo fenómeno,
pueden estar relacionados por mecanismos similares. Cuando los
receptores de serotonina son manipulados enérgicamente por medios
exógenos, es decir, con agonistas o con antagonistas
serotoninérgicos, la expresión de apneas espontáneas en el sueño REM
pude amplificarse o suprimirse. No obstante, nuestra observación de
que 1 mg/kg de GR38032F suprimió significativamente las apneas REM
no excluye la importancia de la
5-hidroxitriptamina_{2} o de otros subtipos de
receptor de la 5-hidroxitriptamina en la regulación
periférica de la expresión de apnea y, de hecho, la invención
también contempla el uso de
5-hidroxitriptamina_{2} o
5-hidroxitriptamina_{3}, sola o en combinación,
así como antagonistas de serotonina que muestran tanto antagonismo
del receptor de tipo 2 como de tipo 3 (véase ejemplo 4).
Se ha demostrado [Mendelson y otros, Physiol.
Behav., 43: 229-234 (1988); Sato y otros,
Am. J. Physiol., 259: R282-287 (1990);
Monti y otros, Pharmacol. Biochem. Behav., 53:
341-345 (1996); Thomas y otros, J. Appl.
Physiol., 73: 1530-1536 (1992) y Thomas y
otros, J. Appl. Physiol., 78: 215-218
(1995)] que la frecuencia de apnea en ratas aumenta desde el sueño
profundo de ondas lentas a sueño ligero NREM y a sueño REM, como en
el caso de los humanos. La incidencia elevada de expresión de apnea
durante el sueño REM puede relacionarse con alteraciones
respiratorias durante el estado de sueño. Habitualmente, durante el
sueño REM, la respiración se vuelve más rápida e irregular [Orem y
otros, Respir. Physiol., 30: 265-289
(1977); Phillipson y otros, Annu. Rev. Physiol., 40:
133-156 (1978); Sieck y otros., Exp. Neurol.,
67: 79-102 (1980) y Sullivan, en: Orem y
otros, eds., "Physiology in sleep", Academy Press, Nueva
York, NY, págs. 213-272 (1980)] y el VE se halla en
su punto más bajo [Hudgel y otros, J. Appl. Physiol.,
56: 133-137 (1984)]. Estos antecedentes de
bajo rendimiento respiratorio combinados con grandes alteraciones
fásicas en la actividad autónoma [Mancia y otros, en: Orem y otros,
eds., "Physiology in sleep", Academic Press, Nueva York,
NY, págs. 1-55 (1980)] hacen que la homeostasis
respiratoria durante el sueño REM sea más vulnerable a la
interrupción por apnea. Así, es posible que la importancia de la
actividad de la serotonina en el sistema nervioso periférico en la
génesis de apnea REM surja a causa de una modulación serotoninérgica
de la actividad tónica o fásica de la actividad respiratoria
aferente, especialmente en el nervio vago. Por lo tanto, las áreas
de integración respiratoria del tronco encefálico pueden volverse
más vulnerables a los aportes aferentes fluctuantes durante el sueño
REM.
En general, los resultados presentados en la
presente indican que la exacerbación de apnea espontánea durante el
sueño REM producida por la serotonina administrada periféricamente
es mediada por receptores. Tales resultados también indican la
importancia fisiológica de la serotonina endógena en el sistema
nervioso periférico relativa a la modulación de la expresión de
apnea del sueño bajo las condiciones iniciales.
Tal como indican los datos presentados en la
presente (véase ejemplos 2 y 3), la serotonina desempeña un papel
importante e integral en la génesis de apnea, que es a la vez muy
específica del sitio y del subtipo de receptor. Más específicamente,
la eficacia de un antagonista de los receptores de serotonina para
suprimir la apnea se basa en su actividad en el sistema nervioso
periférico, en el que los ganglios inferiores del nervio vago son al
parecer un sitio diana fundamental. Los receptores
5-hidroxitriptamina_{2} y
5-hidroxitriptamina_{3} de este sitio se hallan
claramente implicados en la apnea inducida por serotonina en
animales anestesiados [Yoshioka y otros, J. Pharmacol. Exp.
Therp., 260: 917-924 (1992)]. Junto con
estos resultados anteriores, los datos presentados en la presente
(que la administración de serotonina estrictamente en el sistema
nervioso periférico exacerba la apnea relacionada con el sueño)
indican la importancia de los receptores de serotonina de ambos
tipos, situados en los ganglios inferiores del nervio vago, en la
patogénesis de apnea del sueño. Además, el aumento inducido por
serotonina en la expresión de apnea fue bloqueado por completo por
una dosis reducida de GR38032F, un antagonista de la
5-hidroxitriptamina_{3}. Tal resultado indica que
la supresión, demostrada anteriormente, de la apnea mediante
GR38032F (véase ejemplo 2) se debe más probablemente a la actividad
en el sistema nervioso periférico.
Por lo tanto, a la vista de lo anterior, los
trastornos relacionados con el sueño (síndrome de apnea del sueño,
apnea del lactante, respiración de Cheyne-Stokes,
síndromes de hipoventilación relacionada con el sueño) pueden
evitarse o suprimirse mediante la administración sistémica de
sustancias farmacológicas que muestren antagonismo de los
receptores de serotonina de tipo 2 o tipo 3, solas o combinadas, así
como sustancias que muestren antagonismo de los receptores de
serotonina de tipo 2 y tipo 3.
Los tratamientos efectivos para la prevención o
supresión de trastornos respiratorios relacionados con el sueño
incluyen la administración sistémica de antagonistas de los
receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o
5-hidroxitriptamina_{3}, tanto solos como
combinados. En una realización preferida el antagonista de
receptores de serotonina sólo tiene actividad en el sistema nervioso
periférico y/o no atraviesa la barrera hematoencefálica. En una
realización más preferida el antagonista de receptores de serotonina
presenta antagonismo a ambos subtipos de receptores
5-hidroxitriptamina_{2} o
5-hidroxitriptamina_{3}.
Los actuales tratamientos farmacológicos para
los trastornos respiratorios relacionados con el sueño también
implican supresión de la apnea por medio de los efectos agonistas de
la serotonina dentro del sistema nervioso central y, más
específicamente, en el tronco encefálico. En realidad, fue en vista
de su potencial para estimular la respiración y el rendimiento motor
de las vías respiratorias altas que se probaron los fármacos
estimuladores de serotonina como tratamiento farmacológico del
síndrome de apnea del sueño. Un informe previo indicaba que el
L-triptófano, un precursor de la serotonina, puede
tener un efecto beneficioso en el síndrome de apnea del sueño
[Schmidt, Bull. Eur. Physiol. Respir., 19:
625-629 (1982)]. Más recientemente se demostró que
la fluoxetina [Hanzel y otros, Chest., 100:
416-421 (1991)] y la paroxetina [Kraiczi y otros,
Sleep, 22: 61-67 (1999)], ambas inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), eran beneficiosas
para algunos pacientes, pero no todos, con síndrome de apnea del
sueño. Además, algunas combinaciones de precursores de serotonina y
de inhibidores de la recaptación redujeron la respiración alterada
en el sueño en un modelo de síndrome de apnea del sueño en perros
bulldog [Veasey y otros, Sleep Res., A529; 1997
y Veasey y otros, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 157:
A655 (1997)]. No obstante, a pesar de las investigaciones en curso,
no se han vuelto a reproducir estos primeros resultados alentadores
con fármacos estimulantes de serotonina.
Los anteriores esfuerzos con fármacos
estimulantes de serotonina indican que la utilidad potencial de los
precursores de serotonina o de los ISRS en el tratamiento de la
apnea reside estrictamente en sus efectos en el sistema nervioso
central. Por lo tanto, es precisamente porque no se han verificado
los efectos estimulantes de la serotonina de los ISRS en el sistema
nervioso periférico que estos compuestos no tienen efectos
reproducibles demostrables en el tratamiento de la apnea. De hecho,
se ha demostrado que la buspirona, un agonista específico de la
5-hidroxitriptamina_{1A} que estimula la
respiración [Mendelson y otros, Am. Rev. Respir. Dis.,
141: 1527-1530 (1990)], redujo el índice de
apnea en 4 de 5 pacientes con síndrome de apnea del sueño [Mendelson
y otros, J. Clin. Psychophannacol., 11:
71-72 (1991)] y eliminó la respiración apnéustica
posquirúrgica en un niño [Wilken y otros, J. Pediatr.,
130: 89-94 (1997)]. Aunque la buspirona actúa
de manera sistémica, no se ha demostrado que los receptores de la
5-hidroxitriptamina del sistema nervioso periférico
desempeñen algún papel en la génesis de apnea. La supresión moderada
de apnea inducida por buspirona es un efecto del sistema nervioso
central que ocurre sin oposición de los efectos serotoninérgicos en
el sistema nervioso periférico.
Las razones fundamentales para utilizar ISRS,
tales como fluoxetina o paroxetina, para tratar el síndrome de apnea
del sueño residen en parte en la capacidad de estimular el
rendimiento motor de las vías respiratorias altas. La aplicación de
serotonina en el suelo del cuarto ventrículo [Rose y otros, Resp.
Physiol., 101: 59-69 (1995)] o en el
núcleo motor hipogloso [Kubin y otros, Neurosci. Lett.,
139: 243-248 (1992)] produce activación
motora de las vías respiratorias altas en gatos; efectos que al
parecer son mediados predominantemente por receptores
5-hidroxitriptamina_{2}. Al contrario, la
administración sistémica de antagonistas del receptor
5-hidroxitriptamina_{2} a perros bulldog
reduce la activación eléctrica de los músculos de las vías
respiratorias altas, disminuye el área transversal de las vías
respiratorias altas y facilita la apnea obstructiva [Veasey y otros,
Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153:
776-786 (1996)]. Estas observaciones proporcionan
una explicación probable de la mejoría en la respiración alterada
del sueño observada en algunos pacientes tras tratamiento con
ISRS.
Junto con los datos presentados en la presente
(ejemplos 2 y 3) y las observaciones anteriores, los trastornos
respiratorios relacionados con el sueño (síndrome de apnea del
sueño, apnea del lactante, respiración de
Cheyne-Stokes, síndromes de hipoventilación
relacionada con el sueño) pueden prevenirse o suprimirse de manera
eficaz mediante la administración de:
- (a)
- una sustancia o combinaciones de sustancias que muestren antagonismo a los receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3 (tanto solos como combinados con otro) y/o en combinación con un agonista de los receptores 5-hidroxitriptamina_{1} o 5-hidroxitriptamina_{2};
- (b)
- una sustancia o combinación de sustancias o sustancias que muestren antagonismo a los receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3 en combinación con un agonista de los receptores de la 5-hidroxitriptamina o 5-hidroxitriptamina_{2}; o
- (c)
- sustancias que muestren un perfil farmacológico antagonista o agonista adecuado (es decir, una sustancia que es agonista y antagonista en los subtipos de receptor explicados anteriormente).
Las realizaciones preferidas incluyen lo
siguiente:
- (a)
- una sustancia o combinación de sustancias en las que el agonista de la serotonina muestra acciones serotoninérgicas centrales;
- (b)
- una sustancia o combinación de sustancias en las que el agonista de la serotonina muestra sólo acciones centrales de la 5-hidroxitriptamina_{2};
- (c)
- una sustancia o combinación de sustancias en las que el antagonista de la serotonina muestra sólo acciones periféricas mientras que el agonista de la serotonina muestra sólo acciones serotoninérgicas centrales;
- (d)
- una sustancia o combinación de sustancias que pueden inducir la liberación de serotonina en el sistema nervioso central y que poseen el perfil antagonista analizado anteriormente (es decir, antagonista de ambos receptores 5-hidroxitriptamina_{2} y 5-hidroxitriptamina_{3}; o
- (e)
- una sustancia o combinación de sustancias que pueden inducir la liberación de serotonina en el sistema nervioso central y que sólo poseen efectos antagonistas periféricos;
Los expertos en el estado de la técnica se darán
cuenta de que varios agonistas de receptores de serotonina, pero no
exclusivamente, tales como 8-OH-DPAT
(8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralin,
sumatriptán, L694247
(2-[5-[3-(4-metilsulfonilamino)benzil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo]-1H-indol-3ilo]etanamina),
buspirona, alnitidan, zalospirona, ipsapirona, gepirona,
zolmitriptán, risatriptán, 311C90,
\alpha-Me-5-HT,
BW723C86
(1-[5(2-tienilmetoxi)-1H-3-indolilo[propan-2-amina
hidrocloruro), MCPP (m-clorofenilpiperazina), así
como otros, pueden utilizarse conjuntamente con antagonistas de
receptores de serotonina para prevenir o mejorar los trastornos
respiratorios relacionados con el sueño.
También puede recurrirse a mecanismos de acción
farmacológicos distintos de los precursores de serotonina o ISRS
para estimular la actividad de la serotonina en el sistema nervioso
central. En realidad, como mínimo un mecanismo permite que una mayor
liberación de serotonina sea dirigida selectivamente al sistema
nervioso central. Específicamente, el antagonismo de los receptores
presinápticos \alpha_{2} adrenérgicos, localizados en las
neuronas serotoninérgicas del tronco encefálico (heterorreceptores)
estimula la liberación de serotonina. Se ha visto que los
antagonistas de los receptores
5-hidroxitriptamina_{2} y
5-hidroxitriptamina_{3} bloquean los receptores
presinápticos \alpha_{2} adrenérgicos, así como los receptores
postsinápticos 5-hidroxitriptamina_{2} y
5-hidroxitriptamina_{3} [deBoer, J Clin.
Psychiatr., 57(4): 19-25 (1996);
Devane, J. Clin. Psychiatr., 59(20):
85-93 (1998); y Puzantian, Am. J.
Health-Syst. Pharm., 55:
44-49 (1998)]. Puesto que la afinidad de tales
sustancias por los receptores centrales \alpha_{2} es diez veces
mayor que para los receptores periféricos \alpha_{2} [Puzantian,
Am. J. Health-Syst. Pharm., 55:
44-49 (1998)], la liberación central de serotonina
aumenta con mínimos efectos secundarios adrenérgicos tales como
hipertensión. Puesto que estas sustancias farmacológicas son
antagonistas de afinidad elevada por los receptores
5-hidroxitriptamina_{2A},
5-hidroxitriptamina_{2C} y
5-hidroxitriptamina_{3}, el efecto neto es aumento
de la actividad postsináptica de
5-hidroxitriptamina_{1} en el cerebro y
disminución de la actividad postsináptica de
5-hidroxitriptamina_{2} y
5-hidroxitriptamina_{3} en los sistemas nervioso
central y periférico. Cada uno de estos efectos farmacológicos sirve
para estimular la respiración y suprimir la apnea.
A la vista de las observaciones anteriores, los
trastornos respiratorios relacionados con el sueño (síndrome de
apnea del sueño, apnea del lactante, respiración de
Cheyne-Stokes, síndromes de hipoventilación
relacionados con el sueño) también pueden suprimirse o prevenirse
eficazmente mediante la administración sistémica de sustancias o
combinaciones de sustancias farmacológicas que presenten actividad
antagonista \alpha_{2} adrenérgica junto con actividad
antagonista de receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3 (tanto
solos como combinados entre sí). Las realizaciones preferidas
incluyen:
- (a)
- una sustancia o combinación de sustancias en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen centralmente;
- (b)
- una sustancia o combinación de sustancias en la que los efectos antagonistas de la serotonina se ejercen periféricamente;
- (c)
- una sustancia o combinación de sustancias en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen centralmente y los efectos antagonistas de la serotonina se ejercen periféricamente;
- (d)
- la sustancia o combinación de sustancias de las realizaciones a-c en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce presinápticamente;
- (e)
- la sustancia o combinación de sustancias de las realizaciones a-d en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos de neuronas serotoninérgicas; o
- (f)
- la sustancia o combinación de sustancias de las realizaciones a-d en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce selectivamente mediante una sustancia o combinación de sustancias que poseen el siguiente perfil farmacológico: actividad antagonista \alpha_{2} adrenérgica junto con actividad antagonista de receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3.
Los expertos en el estado de la técnica se darán
cuenta de que varios antagonistas de receptores \alpha_{2}
adrenérgicos tales como, pero no exclusivamente, fenoxibenzamina,
fentolamina, tolazolina, terazosina, doxazosina, trimazosina,
yohimbina, indoramina, ARC239, prazosina, así como otros, pueden
utilizarse junto con antagonistas de receptores de serotonina para
prevenir o mejorar trastornos respiratorios relacionados con el
sueño.
A un individuo diagnosticado con un trastorno
respiratorio relacionado con el sueño se le administra, en una
cantidad efectiva, una composición o sustancia que tenga cualquiera
de los perfiles farmacológicos anteriores para prevenir o suprimir
tales trastornos. La dosis específica puede calcularse de acuerdo
con factores tales como el peso corporal o la superficie corporal.
El ajuste posterior de los cálculos, necesario para determinar la
posología adecuada para el tratamiento de los trastornos
respiratorios relacionados con el sueño, es llevado a cabo de manera
rutinaria y sin experimentación excesiva por parte de aquellos
expertos en el estado de la técnica. Pueden determinarse las
posologías adecuadas utilizando ensayos conocidos para establecer
las posologías. Las vías de administración de los procedimientos
anteriores pueden ser cualquier medio sistémico incluido el oral,
intraperitoneal, subcutáneo, intravenoso, intramuscular,
transdérmico o mediante otras vías de administración. También pueden
utilizarse minibombas osmóticas y comprimidos de liberación
controlada, u otras formas de absorción lenta.
Por último, los expertos en el estado de la
técnica se darán cuenta de que en lo que se refiere a los compuestos
analizados anteriormente, tales compuestos pueden contener un centro
de quiralidad. Así, tales sustancias pueden existir como
enantiómeros distintos de mezclas enantioméricas. La presente
invención contempla el uso de cualquier enantiómero solo o
contenido dentro de una mezcla enantiomérica junto con uno o más
estereoisómeros.
Claims (37)
1. Uso de un antagonista de receptor de
serotonina, en el que el antagonista de receptor de serotonina no es
1-(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)
2-propen-1-ona
-O-(2-dimetilaminoetil)oxima, y de sus sales
farmacéuticamente aceptables o de mirtazapina en la preparación de
un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio
relacionado con el sueño.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
antagonista de receptor de serotonina se selecciona del grupo que
consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina,
LY-53.857, metergolina, LY-278.584,
metiotepina, p-NPPL, NAN-190,
piperazina, SB-206553, SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina,
mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un
medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio
relacionado con el sueño.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el trastorno respiratorio relacionado
con el sueño se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de
apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome
congénito de hipoventilación central, síndrome de hipoventilación
por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de
Cheyne-Stokes y ronquidos.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el antagonista de receptor de serotonina es
antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{2}.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el antagonista de receptor de serotonina es un
antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{3}.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el antagonista de receptor de serotonina es tanto
un antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{2,} como un antagonista del
subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3}.
7. Uso de un agente o combinación de agentes que
presentan tanto actividad antagonista del subtipo de receptores
5-hidroxitriptamina_{2} como actividad antagonista
del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{3},
en el que el agente o combinación de agentes se seleccionan del
grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina,
cinanserina, LY-53.857, metergolina,
LY-278.584, metiotepina, p-NPPL,
NAN-190, piperazina, SB-206553,
SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida, metisergida risperidona, ciproheptadina, clozapina,
mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un
medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio
relacionado con el sueño.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el
trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del
grupo que consiste en el síndrome de apnea obstructiva del sueño,
apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación
central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea
central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y
ronquidos.
9. Uso según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8, en el que los efectos del agente o la combinación
de agentes sólo se ejercen en el sistema nervioso periférico.
10. Composición que comprende un antagonista de
receptor de serotonina y un agonista de receptor de serotonina para
utilizar en la prevención o mejora de trastornos respiratorios
relacionados con el sueño.
11. Composición según la reivindicación 10, en
la que el trastorno respiratorio relacionado con el sueño se
selecciona del grupo que consiste en el síndrome de apnea
obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome congénito de
hipoventilación central, síndrome de hipoventilación por obesidad,
síndrome de apnea central del sueño, respiración de
Cheyne-Stokes y ronquidos.
12. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de
serotonina se selecciona del grupo que consiste en ondansetrón
(GR38032F), ketanserina, cinanserina, LY-53.857,
metergolina, LY-278.584, metiotepina,
p-NPPL, NAN-190, piperazina,
SB-206553, SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida, metisergida risperidona, ciproheptadina, clozapina,
mianserina, ritanserina y granisetrón.
13. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el agonista de receptor de serotonina
se selecciona del grupo que consiste en
8-OH-DPAT, sumatriptán, L694247,
buspirona, alnitidan, zalospirona, ipsapirona, gepirona,
zolmitriptán, risatriptán, 311C90,
\alpha-Me-5-HT,
BW723C86 y MCPP.
14. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de
serotonina es un antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{2}.
15. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de
serotonina es un antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{3}.
16. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el agonista de receptor de serotonina
es un agonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{1}.
17. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el agonista de receptor de serotonina
es un agonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{2}.
18. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que los efectos del agonista de receptor de
serotonina se ejercen en el sistema nervioso central.
19. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que los efectos del antagonista de
receptores de serotonina se ejercen en el sistema nervioso
periférico.
20. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que los efectos del agonista de receptor de
serotonina se ejercen en el sistema nervioso central y en la que los
efectos del antagonista de receptor de serotonina se ejercen en el
sistema nervioso periférico.
21. Composición según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de
serotonina muestra tanto actividad antagonista del subtipo de
receptor 5-hidroxitriptamina_{2} como actividad
antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{3}.
22. Uso de un agente o combinación de agentes,
que muestran tanto actividad antagonista del subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina_{2} como actividad antagonista
del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3},
seleccionado del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F),
ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina,
LY-278.584, metiotepina, p-NPPL,
NAN-190, piperazina, SB-206553,
SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina,
mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un
medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio
relacionado con el sueño en el que el agente o combinación de
agentes muestra además la capacidad para inducir la liberación de
serotonina en el sistema nervioso central.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que el
trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del
grupo que consiste en síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea
de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación central,
síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central
del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y
ronquidos.
24. Uso según la reivindicación 22, en el que el
agente o combinación de agentes manifiesta actividad antagonista de
receptor de serotonina sólo en el sistema nervioso periférico.
25. Composición que muestra antagonismo del
subtipo de receptor \alpha_{2} adrenérgico y antagonismo del
subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2} o
5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos para utilizar
en la prevención o mejora de trastornos respiratorios relacionados
con el sueño.
26. Uso según la reivindicación 25, en el que el
trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del
grupo que consiste en el síndrome de apnea obstructiva del sueño,
apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación
central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea
central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y
ronquidos.
27. Composición según la reivindicación 25 o la
reivindicación 26, en la que la composición comprende un antagonista
del receptor 5-hidroxitriptamina_{2} o
5-hidroxitriptamina_{3}, seleccionado del grupo
que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina,
LY-53.857, metergolina, LY-278.584,
metiotepina, p-NPPL, NAN-190,
piperazina, SB-206553, SDZ-205.557,
3-tropanil-indol-3-carboxilato,
3-tropanil-indol-3-carboxilato
metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina,
mianserina, ritanserina y granisetrón.
28. Composición según la reivindicación 25 o la
reivindicación 26, que comprende un antagonista del subtipo de
receptor \alpha_{2} adrenérgico seleccionado del grupo que
consiste en fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, terazosina,
doxazosina, trimazosina, yohimbina, indoramina, ARC239 y
prazosina.
29. Composición según la reivindicación 25 o la
reivindicación 26, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2}
adrenérgicos se ejercen en el sistema nervioso central.
30. Composición según la reivindicación 25 o la
reivindicación 26, en la que los efectos antagonistas del receptor
5-hidroxitriptamina_{2} o
5-hidroxitriptamina_{3} se ejercen en el sistema
nervioso periférico.
31. Composición según la reivindicación 25 o la
reivindicación 26, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2}
adrenérgicos se ejercen en el sistema nervioso central y los efectos
antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina_{2}
o 5-hidroxitriptamina_{3} se ejercen en el sistema
nervioso periférico.
32. Composición según la reivindicación 29, en
la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce de
manera presináptica.
33. Composición según la reivindicación 30, en
la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce de
manera presináptica.
34. Composición según la reivindicación 31, en
la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce de
manera presináptica.
35. Composición según la reivindicación 29, en
la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se
ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos
localizados en neuronas serotoninérgicas.
36. Composición según la reivindicación 30, en
la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se
ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos
localizados en neuronas serotoninérgicas.
37. Composición según la reivindicación 31, en
la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se
ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos
localizados en neuronas serotoninérgicas.
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