ES2266494T3 - Formulacion combinado para el tratamiento de la de la diabetes mellitas. - Google Patents
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Abstract
Agente para el tratamiento de la diabetes mellitus, caracterizado porque comprende por lo menos una sustancia de lastre vegetal con una alta proporción de sustancias fibrosas insolubles, en combinación con por lo menos un inhibidor de alfa-glucosidasas.
Description
Formulación combinada para el tratamiento de la
diabetes mellitus.
Los hidratos de carbono son un componente
vegetal de la nutrición, que es importante para la vida. El alimento
principal es el almidón (amilosa y amilopectina), un polisacárido
constituido por numerosas moléculas de azúcar de uva. Además de
esto, los azúcares se presentan en forma de disacáridos, tales como
el azúcar doméstico sacarosa (sucrosa), que consta de una molécula
de glucosa (azúcar de uva) y de una molécula de fructosa (azúcar de
frutas), y finalmente monosacáridos tales como la glucosa, que
consta de solamente una molécula de azúcar de uva.
La glucosa, después de su paso por el estómago,
es recogida (resorbida) totalmente en el transcurso de unos pocos
minutos en el intestino delgado. La sacarosa debe de ser desdoblada
(para dar glucosa y fructosa) una vez que está en el intestino
delgado, y por lo tanto está disponible para la resorción 10 minutos
más tarde. El almidón es desdoblado muchas veces, siendo resorbida
la glucosa que se libera tan sólo después de 20-60
minutos. El desdoblamiento de los hidratos de carbono se efectúa
mediante enzimas (glucosidasas y amilasas).
Los hidratos de carbono resorbidos en el marco
de los procesos digestivos son transportados por la circulación
sanguínea en forma de glucosa como "azúcar en sangre" (glucosa
en sangre) hasta las células corporales. Después de la recogida de
hidratos de carbono con la nutrición, el azúcar en sangre aumenta
ligeramente después de ½ - 1 hora en una persona sana, y por el
contrario en un diabético (enfermo de azúcar) aumenta grandemente
durante muchas horas. El azúcar en sangre en ayunas es en una
persona sana en promedio de 80-110 mg/dl y sube como
máximo hasta 160 mg/dl. En un diabético los valores en ayunas varían
entre 100 y 300 mg/dl. Después de una comida, el azúcar en sangre
sube en otros 80-200 mg/dl. Una concentración de
azúcar en sangre de más que 160 mg/dl es dañina. Por lo tanto, la
meta de cada terapia de diabetes es disminuir duraderamente el
azúcar en sangre por debajo de este valor.
En el caso de la enfermedad de azúcar (diabetes
mellitus) es perturbada la función de la hormona reguladora del
azúcar en sangre (insulina) formada en el páncreas. Mientras que una
persona sana ajusta rápidamente el azúcar en sangre, después de cada
comida con hidratos de carbono con ayuda de su insulina, de nuevo al
nivel normal situado en torno a 100 mg/dl, esto no lo consigue un
diabético. Se establece diferencia entre dos tipos de diabetes. En
el caso de la diabetes del tipo I, que comienza en la juventud,
falta totalmente la insulina. Por el contrario, en el caso de la
diabetes del tipo II que se genera en la segunda mitad de la vida,
todavía se forma insulina. Sin embargo, ésta actúa de modo
debilitado y retardado, En el caso de la diabetes del tipo II, que
constituye más de un 90% de todos los diabéticos, se desarrolla
tempranamente una reacción, que se va reduciendo gradualmente, de
las células corporales frente a la insulina. Esta resistencia a la
insulina conduce a un empeoramiento creciente de la evolución de la
enfermedad y se debería impedir indispensablemente mediante
adecuadas medidas de tratamiento. La diabetes mellitus es la
enfermedad popular más importante junto a las enfermedades
cardiocirculatorias en los países del bienestar. En Alemania están
afectados aproximadamente 6 millones de seres humanos (4 millones en
el estadio avanzado, y 2 millones en el estadio precoz).
Mundialmente, el número de los diabéticos podría situarse en 200
millones. La duración de la enfermedad de diabetes del tipo II es en
promedio de 20 años y el acortamiento de la vida debido a la
enfermedad es de aproximadamente 6 años.
Dejando aparte una dieta sin azúcar y controlada
en cuanto a los hidratos de carbono, existen cinco procedimientos de
tratamiento medicamentoso:
- 1.
- Inyección de insulina (obligatoria en el caso del tipo I, y en los estadios tardíos en el caso del tipo II).
- 2.
- Tabletas antidiabéticas del tipo de sulfonilureas (p.ej. glibenclamida) y del tipo de glinidas, que movilizan las reservas de insulina remanentes en el caso de la diabetes del tipo II.
- 3.
- Tabletas antidiabéticas del tipo de biguanidas (p.ej. metformina), que dan lugar a un aprovechamiento no fisiológico de la glucosa y de esta manera reducen el azúcar en sangre en el caso de la diabetes del tipo II.
- 4.
- Tabletas antidiabéticas del tipo de las glitazonas, que hacen a las células corporales de nuevo sensibles frente a la insulina, y por lo tanto pueden actuar reduciendo el azúcar en sangre en el caso de la diabetes del tipo II.
- 5.
- Tabletas antidiabéticas, que reducen la resorción de glucosa en el intestino delgado por inhibición de las glucosidasas que desdoblan los hidratos de carbono y por consiguiente disminuyen la subida del azúcar en sangre después de haber comido. Estos inhibidores de alfa-glucosidasas se pueden aplicar en los casos de ambos tipos de diabetes.
Acerca de
1
La insulina es el medicamento que reduce más
fuertemente el azúcar en sangre y constituye la terapia fundamental,
necesaria para la supervivencia, de la diabetes del tipo I. En el
caso del tipo II su aplicación se restringe a los estadios tardíos,
en los que las tabletas antidiabéticas, que hasta ahora están a
disposición, ya no actúan suficientemente. Junto a sus efectos
positivos imprescindibles la insulina tiene efectos colaterales
(hipoglucemias peligrosas para la vida, activación de la
arterioesclerosis, fomento del aumento de peso).
Acerca de
2
Las sulfonilureas y las glinidas actúan
inicialmente muy bien reduciendo el azúcar en sangre, pero después
de unos pocos años pierden su efecto a causa del agotamiento de las
reservas de insulina, fomentan el aumento de peso y, como la
insulina, no pocas veces tienen graves efectos colaterales (p.ej.
hipoglucemias).
Acerca de
3
Las biguanidas actúan disminuyendo de manera
moderadamente fuerte el azúcar en sangre, pero no se pueden
administrar en el caso de los muchos pacientes con daños tardíos o
con una edad de más que 70 años y tienen con frecuencia efectos
colaterales, entre éstos algunos graves.
Acerca de
4
Las glitazonas están admitidas para la terapia
solamente en combinación con formulaciones de sulfonilureas o
biguanidas, puesto que su efecto se inicia tan sólo después de un
tratamiento durante 8-12 semanas y es relativamente
débil. Como efecto colateral indeseado, precisamente en el caso de
un diabético del tipo II, las glitazonas conducen al aumento del
peso.
Acerca de
5
Los inhibidores de
alfa-glucosidasas reducen ciertamente de una manera
confiable la subida del azúcar en sangre después de haber comido,
pero tienen, aproximadamente en la mitad de los pacientes tratados,
desagradables efectos colaterales en la parte del tracto
gastrointestinal por lo que de esta manera se restringe el
tratamiento en una dosis suficiente.
Como conclusión hay que retener que: Los cinco
principios de terapia son eficaces en el caso de la diabetes del
tipo II, pero de modo específico para ciertas sustancias
(sulfonilureas, biguanidas) o en una dosis terapéuticamente óptima
(insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de
alfa-glucosidasa) están gravados con considerables
efectos colaterales. El respeto de las reservas de insulina propias
del cuerpo, que es necesario como meta terapéutica a largo plazo, se
consigue solamente mediante la insulina, las biguanidas y los
inhibidores de alfa-glucosidasas. La indeseada
hiperinsulinemia se disminuye solamente mediante glitazonas,
biguanidas e inhibidores de alfa-glucosidasas. El
tratamiento más deseable en los estadios precoces e intermedios de
la diabetes del tipo II sería ciertamente la terapia con inhibidores
de alfa-glucosidasas, puesto que ésta, en el caso de
presentar una actividad de grado medio, no tiene efectos colaterales
peligrosos, pero la mayor parte de los pacientes no toleran los
desagradables efectos colaterales (flatulencia, tendencia a las
diarreas).
El documento de solicitud de patente
internacional WO 93/16.605 describe la utilización terapéutica de
formulaciones terapéuticas indigestibles con una proporción de
25-60% de una sustancia de lastre de remolacha
(correspondiente a 1,25-12 g/día) para reducir la
elevada tensión sanguínea en un ser humano. Los datos básicos se
elaboraron en pacientes hipertensos, que no tenían diabetes. En el
transcurso de una extensa recogida de datos acerca de la función de
los riñones y del páncreas así como del metabolismo da las grasas de
estos participantes en el estudio, se midieron también el azúcar en
sangre en ayunas y la concentración en ayunas de la insulina en el
suero sanguíneo así como el valor integral indirecto de medición del
azúcar en sangre HbA1C. El azúcar en sangre en ayunas permaneció
inalterado después de un tratamiento con lastre durante varios
meses; por el contrario disminuyó el nivel de insulina. El valor de
HbA1C disminuyó en el grupo con lastre al igual que en el grupo
testigo. A partir de estos resultados, los autores no han deducido
ningún efecto inequívoco de la sustancia de lastre (de remolacha)
sobre el metabolismo de hidratos de carbono de personas no
diabéticas.
Las sustancias de lastre se introdujeron hace 20
años en la terapia de la diabetes. Las sustancias de lastre son
sustancias vegetales no digestibles, que acompañan a la nutrición.
Se han manifestado como eficaces hasta ahora sobre todo sustancias
de lastre solubles en agua, tales como guar, pectina, psilio y
betaglucanos. Todas estas sustancias tienen, sin embargo, en una
dosis suficiente propiedades limitadoras de la terapia, tales como
trastornos de la actividad intestinal o perjuicios del sabor y la
deglución. Al contrario que las sustancias de lastre solubles, las
sustancias de lastre insolubles en agua no fueron investigadas
sistemáticamente hasta ahora en el caso de la terapia de la diabetes
humana. Sustancias de lastre insolubles en agua son los
polisacáridos celulosa, hemicelulosa (pentosanos) y el polímero de
fenilpropano lignina.
D.J.A. Jenkins y colaboradores describen en The
American Journal of Gastroenterology, tomo 83, 4, 1988, páginas 393
a 397 la influencia de una combinación de guar y el inhibidor de
alfa-glucosidasas acarbosa en una serie de personas
en experimentación investigadas. El guar es una sustancia de lastre
soluble en agua de una manera ampliamente predominante (en un 85%) y
consta en un 65% de manosa y en un 35% de galactosa. Se llevaron a
cabo solamente experimentos a corto plazo y en la mayor parte de las
personas investigadas no se trataba de diabéticos. Se comprobó que
en el caso de la mayor parte de las personas en experimentación
aparecieron en el transcurso de las siguientes 22 horas los típicos
desagradables efectos colaterales de la acarbosa. En el caso de una
administración a largo plazo, como es necesaria en la terapia de la
diabetes, no son aceptables los efectos colaterales combinados
acrecentados de las dos sustancias (guar y acarbosa).
F. Requejo y colaboradores describen en Diabetic
Medicino, volumen 7, 1998, páginas 515 hasta 520 el efecto de una
combinación de inhibidores de alfa-glucosidasas con
guar, siendo investigados una docena de pacientes de diabetes del
tipo II. En los casos de estos experimentos se trata de
observaciones a lo largo de un prolongado período de tiempo y se
comprobó que se acrecientan los efectos colaterales de las
sustancias individuales. Los efectos colaterales gastrointestinales
se duplicaron en comparación con la terapia individual con el
inhibidor de glucosidasa y se multiplicaron por nueve en comparación
con la administración de guar a solas. Las sustancias de lastre
solubles en agua tales como guar obstaculizan mediante su viscosidad
la resorción de glucosa en el intestino. La glucosa no resorbida es
descompuesta mediante bacterias intestinales, lo que provoca los
efectos colaterales.
R.W. Nelson y colaboradores describen en
American Journal of Veterinary Research, tomo 52 (12), 1991, páginas
2060 a 2066 los efectos de una dieta con una alta proporción de
fibras insolubles en una investigación con perros, que habían
enfermado de la diabetes del tipo I dependiente de insulina. Se
investigan dietas con combinaciones de sustancias de lastre
insolubles y solubles. Las dos dietas administradas son diferentes
desde un aspecto cuantitativo y no desde un aspecto cualitativo, y
por lo tanto no son de valor tan informativo como suponen los
autores. La dieta con IF (sustancias de lastre insolubles) y la
dieta con SF (sustancias de lastre solubles) reducían el azúcar en
sangre con igual intensidad que la dieta pobre en sustancias de
lastre. Los resultados se elaboraron en perros, que padecían de una
diabetes del tipo I generada artificialmente. Los resultados de
tales investigaciones no son transferibles sin dificultades a los
seres humanos.
El presente invento describe unas vías de cómo
se disminuye la subida del azúcar en sangre después de la comida, de
una manera confiable, fuertemente y sin efectos colaterales ni
fenómenos concomitantes relevantes y se consiguen mejorías a largo
plazo de la evolución de la enfermedad.
Es misión del presente invento poner a
disposición un agente para el tratamiento de la diabetes mellitus,
que tenga una buena actividad, sin que aparezcan los efectos
colaterales antes mencionados.
Esta meta se alcanza mediante un agente para el
tratamiento de la diabetes mellitus con las características de las
reivindicaciones 1, 5, 14 ó 24.
El agente conforme al invento para el
tratamiento de la diabetes mellitus se caracteriza, de acuerdo con
una primera variante del invento, por el hecho de que contiene como
sustancia activa una sustancia de lastre de remolacha. El agente
conforme al invento se emplea preferiblemente para el tratamiento de
los estadios precoces de la diabetes mellitus del tipo II.
La sustancia de lastre de remolacha es un
granulado (granalla) a base de restos de remolacha azucarera, la
denominada médula de remolacha azucarera, después de una precedente
obtención y respectivamente separación del azúcar.
Su composición es p.ej. 31% de pectina, 24% de
pentosanos, 24% de celulosa, 4% de lignina, 9% de proteínas, 4% de
cenizas (sales minerales) y 4% de sacarosa (valores promedios). Los
restos de remolacha azucarera de este tipo sirven sobre todo como
aditivo para piensos de ganado. En forma del granulado descrito, la
sustancia de lastre de remolacha se recomienda también como aditivo
para dietas para la alimentación humana "con el fin de regular los
intestinos y para la alimentación obligada para el colesterol".
La sustancia de lastre de remolacha es producida por fábricas
azucareras. La sustancia se puede adquirir directamente a pie de
molino o en tiendas de productos dietéticos. No es de venta en
farmacias ni necesita receta, es decir hasta ahora no se ha de
clasificar como agente curativo ni como medicamento.
La administración de la sustancia de lastre de
remolacha se efectúa preferiblemente en forma de un granulado, un
polvo o galletas. Se prefiere la forma de administración como
granulado, en particular como granulado grageado, a fin de facilitar
al paciente la deglución de la sustancia de lastre de remolacha
relativamente seca en el estado de
polvo.
polvo.
Dentro del marco del presente invento se han
manifestado como ventajosas unas dosificaciones al tomar la
sustancia de lastre de remolacha en particular como granulado
grageado en unas dosis individuales comprendidas entre
aproximadamente 5 g y aproximadamente 20 g. Se prefieren unas dosis
individuales comprendidas entre aproximadamente 10 g y
aproximadamente 20 g. Preferiblemente la ingestión de la sustancia
de lastre de remolacha se efectúa antes de una comida o al comienzo
de ella.
Mediante las investigaciones dentro del marco
del presente invento se pudo mostrar que para la terapia, en
particular de los estadios precoces de la diabetes mellitus del tipo
II, una combinación de la sustancia activa sustancia de lastre de
remolacha con otra sustancia activa escogida entre acarbosa,
miglitol u otro inhibidor de alfa-glucosidasas,
conduce a resultados especialmente buenos tanto en lo que se refiere
al efecto terapéutico mejorado por medio de la combinación de
sustancias activas como también en atención a obtener unos efectos
colaterales esencialmente disminuidos en comparación con una
administración de las sustancias activas individuales.
Seguidamente se reproduce la fórmula para la
acarbosa:
Seguidamente se reproduce la fórmula para el
miglitol.
Junto a la acarbosa y al miglitol entran en
consideración, p.ej, voglibosa o emiglitato como inhibidores de
alfa-glucosidasas.
La administración de una tal combinación
conforme al invento puede efectuarse como una formulación mixta, que
contiene al mismo tiempo una sustancia de lastre de remolacha y/o
acarbosa, miglitol o bien otros inhibidores de
alfa-glucosidasas. Igualmente bien es posible la
ingestión separada de la sustancia de lastre de remolacha y de la
acarbosa o el miglitol. La ingestión de ambos medicamentos debería
efectuarse en lo posible en una conexión inmediata en el tiempo.
También en estos casos, la sustancia de lastre de remolacha se puede
aplicar en una diferente forma de administración, siendo preferida
la ingestión en forma de un granulado, en particular como un
granulado grageado. La ingestión de la segunda sustancia activa
acarbosa y/o miglitol y respectivamente de otro inhibidor de
alfa-glucosidasas puede efectuarse, por ejemplo, en
forma de tabletas.
Por regla general, la cantidad de la sustancia
activa acarbosa/miglitol en el medicamento y respectivamente en la
combinación de medicamentos conforme al invento, es esencialmente
menor que la cantidad ingerida de la sustancia de lastre de
remolacha. Puesto que, por ejemplo, se consideran como especialmente
apropiadas unas cantidades de 5 a 30 g, preferiblemente de alrededor
de 10 a alrededor de 20 g de sustancia de lastre de remolacha y
cantidades de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de
acarbosa/miglitol, preferiblemente unas cantidades de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg de acarbosa/miglitol
por cada dosis, la cantidad de sustancia de lastre de remolacha está
situada por lo general en un múltiplo de 25 a 1.000 veces la
cantidad de acarbosa o bien miglitol, estableciéndose unas
relaciones cuantitativas de aproximadamente un múltiplo de
aproximadamente 400 a 100 veces de sustancia de lastre de remolacha,
referidas a la(s) otra(s) sustancias activas en los
intervalos preferidos.
Se pudieron investigar otras sustancias de
lastre y otros inhibidores de alfa-glucosidasas,
habiéndose obtenido reconocimientos esenciales acerca de los
componentes eficaces de las sustancias de lastre en atención a una
utilización para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Dentro del marco de una variante del invento se
ha manifestado como ventajosa en particular la combinación de
sustancias de lastre vegetales con inhibidores de
alfa-glucosidasas.
Dentro del marco de un perfeccionamiento del
invento, se prefiere especialmente la utilización de por lo menos
una sustancia de lastre con una alta proporción de sustancias
fibrosas insolubles. La proporción de sustancias fibrosas
insolubles, que está contenida en una de tales sustancias de lastre,
puede ser por ejemplo de más que 20 g por 100 g de la sustancia de
lastre.
La dosis individual a administrar contiene, en
el marco de un perfeccionamiento preferido del invento,
preferiblemente alrededor de 2,5 a 10 g de fibras insolubles. Se
prefiere especialmente la ingestión del agente conforme al invento
con las comidas principales, por ejemplo de 1 a 3 veces por día.
Preferiblemente, la ingestión de un agente
conforme al invento se efectúa en combinación con uno de los
inhibidores de alfa-glucosidasas acarbosa, miglitol,
voglibosa o emiglitato o sustancias similares con propiedades
comparables y con una constitución química similar. Se prefiere
especialmente la ingestión de la sustancia de lastre en combinación
con por lo menos uno de los mencionados inhibidores de
alfa-glucosidasas o bien inmediatamente antes o
después de su ingestión.
Las investigaciones llevadas a cabo dentro del
marco del presente invento, condujeron, entre otras cosas, al
reconocimiento de que otras sustancias de lastre vegetales muestran
un efecto hipoglucémico en sangre similar al de la sustancia de
lastre de remolacha, y de que algunas sustancias de lastre refuerzan
el efecto de los inhibidores de alfa-glucosidasas,
de una manera similar a como lo hace la sustancia de lastre de
remolacha. Un buen efecto lo mostraron en tal caso por ejemplo las
simientes de lino, comprobándose, sin embargo, que un efecto regular
se puede detectar en el caso de las simientes de lino tan sólo
después de su desengrasado. Se puede comprobar además que algunas
sustancias de lastre no muestran el mencionado efecto hipoglucémico
en sangre en conexión con determinados inhibidores de
alfa-glucosidasas.
Extensos experimentos adicionales de la
solicitante han conducido al reconocimiento sorprendente de que la
ingestión de una formulación con un contenido de celulosa, que
contiene preferiblemente la celulosa en forma pura, sin las demás
sustancias contenidas en la sustancia de lastre de remolacha o en
otras sustancias de lastre vegetales, conduce a resultados
especialmente buenos en el caso del tratamiento de la diabetes. Como
resultado de estos experimentos se puede partir del hecho de que el
efecto antidiabético ha de atribuirse a la celulosa, que también
está contenida en mezclas insolubles de fibras de sustancias de
lastre del tipo antes mencionado.
Al contrario que la sustancia de lastre de
remolacha antes mencionada, en el caso de la celulosa se trata de un
agente de sabor casi neutro, que se puede deglutir fácilmente p.ej.
administrada en forma de polvo en agua, un yogur o alimentos
similares, y que, como lo han mostrado los experimentos de la
solicitante, no tiene ningunos efectos colaterales o efectos
concomitantes similares. Por lo tanto, la ingestión es para los
pacientes todavía más sencilla que en el caso de sustancias de
lastre de remolacha.
La formulación utilizada para el agente conforme
al invento puede contener más o menos cantidad de celulosa pura, que
se puede preparar a un precio barato y está bien disponible. Puesto
que el efecto hipoglucémico en sangre se ha de atribuir
manifiestamente a la celulosa también en las formulaciones de
sustancias de lastre mencionadas al comienzo, se establece la
ventaja adicional de que en el caso de la ingestión de celulosa
pura, basta la ingestión de una menor cantidad del agente. El efecto
antidiabético de la celulosa es similar al de la sustancia de lastre
de remolacha que se ha investigado con anterioridad o bien al de la
simiente de lino desengrasada. Una ventaja considerable de la
celulosa se encuentra, sin embargo, en el hecho de que se puede
administrar en una forma químicamente pura, y con ello se presenta
una más fácil posibilidad de normalización como medicamento, y
además de esto basta una menor cantidad de sustancia como dosis
terapéutica. La dosis individual eficaz de la celulosa se puede
reducir, en comparación con las mencionadas sustancias de lastre más
complejas, obtenidas a partir de plantas, a por ejemplo desde
aproximadamente la mitad hasta aproximadamente una décima parte de
la cantidad de sustancia. Esto facilita el empleo en la terapia de
la diabetes. La celulosa refuerza el efecto antidiabético de los
inhibidores de alfa-glucosidasas.
Una ventaja adicional de la utilización de
celulosa en el agente conforme al invento se encuentra en el hecho
de que se trata de una sustancia que se presenta en muchos
alimentos, y por lo tanto es inocua totalmente para el cuerpo
humano. La celulosa se puede confeccionar por ejemplo como un polvo
o también como una tableta para mascar en unión con un agente
aglutinante. Puesto que un polvo de celulosa se puede suspender muy
bien y rápidamente en líquidos usuales para alimentos, la ingestión
del polvo de celulosa es cómoda para los pacientes y su manipulación
es muy sencilla. Las dosis individuales preferidas que se mencionan
corresponden aproximadamente a la mitad de una cuchara de sopa. Esta
cantidad puede añadirse a una bebida e introducirse con agitación, y
de esta manera administrarse de una manera cómoda para el paciente.
El agente conforme al invento se puede confeccionar p.ej. de manera
tal que la cantidad de polvo de celulosa en cada caso necesaria para
una dosis individual llegue al comercio p.ej. envasada en una bolsa
separada, por un lado, y el inhibidor de
alfa-glucosidasas, por otro lado, en una unidad de
envase conjunto de mayor tamaño.
Las investigaciones realizadas en el marco del
presente invento han dado como resultado que fundamentalmente, en
vez de la utilización de celulosa, entra en consideración también la
ingestión de un derivado de celulosa. Tales derivados de celulosa
pueden ser por ejemplo celulosas sustituidas, que eventualmente no
sean de procedencia vegetal, sino que se preparen de un modo
sintético. Por ejemplo se ha de mencionar aquí la metilcelulosa, que
dentro del marco del presente invento entra en consideración en vez
de la celulosa. También uno de tales derivados de celulosa se
combina preferiblemente con un inhibidor de
alfa-glucosidasas, pudiendo presentarse ambas
sustancias en combinación dentro de una formulación o cada vez en
formulaciones separadas.
Dentro del marco del presente invento, una
simiente de lino desengrasada se ha manifestado asimismo cono
apropiada para la terapia de la diabetes mellitus.
Seguidamente, el presente invento se describe
con mayor detalle con ayuda de Ejemplos de realización. En este
caso, en el texto siguiente se hace referencia a las Tablas 1 a 7
añadidas en el anejo así como a las Figuras 1 a 8 asimismo adjuntas.
Unas leyendas con explicaciones acerca de las Figuras 1 a 8 se
añaden asimismo como anejo al texto de la solicitud.
Nosotros, los autores del presente invento,
hemos probado una sustancia de lastre de remolacha azucarera
con un alto contenido de celulosa y hemicelulosa y relativamente
poca cantidad de lignina (relación C:H:L = 6:6:1), simiente de
lino con un alto contenido de hemicelulosa (relación C:H:L =
2,5:5:1), salvado de trigo con el más alto contenido de
lignina (relación C:H:L = 2,6:2,7:1), celulosa pura y como
sustancia comparativa metilcelulosa, que es un derivado
artificial de celulosa, que al contrario que la celulosa tiene una
pequeña solubilidad en agua y en este respecto se encuentra entre
las sustancias de lastre insolubles y las solubles. La composición
de la formulación de sustancia de lastre se puede tomar de la Tabla
1.
La sustancia de lastre de remolacha (molino de
martillos de Diät GmbH, D-67489 Kirrweiler,
Alemania) es un granulado (granalla de grano fino), que suspendido
en agua tiene un sabor desagradable, pero se puede deglutir bien en
un yogur. Por grageado del granulado se consigue una calidad de
ingestión todavía mejor.
La simiente de lino (que se puede comprar en una
tienda de productos dietéticos) se utiliza como un granulado grueso
("simiente de lino granulada") y se desengrasa p.ej. con
acetona. Se puede ingerir con agua o, de manera más agradable, en un
yogur y tiene un sabor a nueces.
El salvado de trigo (que se puede comprar en una
tienda de productos dietéticos) es un polvo floculento, que se
ingiere como la simiente de lino.
La celulosa (Synopharm GmbH, Apartado de Correos
1205, D-22882 Barsbüttel, Alemania) es asimismo un
polvo fino a modo de harina, que también tiene un sabor a harina y
que se puede ingerir fácilmente en estado suspendido en agua o en un
yogur.
La metilcelulosa (Synopharm GmbH, Apartado de
Correos D-22882 Barsbüttel, Alemania) es asimismo un
polvo a modo de harina, que en agua o en un yogur se aglomera para
formar trocitos pegajosos y que se puede ingerir de un modo menos
agradable que la celulosa.
20 diabéticos del tipo II, después de haberse
medido por la mañana temprano el azúcar en sangre en ayunas,
recibieron un desayuno de ensayo (75 g de pan blanco, 20 g de
mantequilla y 40 g de mermelada o, como variante sin azúcar, 75 g de
pan blanco, 20 g de mantequilla y 40 g de queso). En los días
testigos se les dieron, antes del desayuno de ensayo, 75 ml de un
yogur y en los días de prueba las diferentes sustancias de lastre en
75 ml de un yogur. Las dosis de sustancias de lastre fueron de
10-20 g de (una sustancia de lastre de remolacha,
simiente de lino y salvado de trigo) o 3-10 g de
(celulosa y metilcelulosa). Después del desayuno de ensayo se
midieron los valores de azúcar en sangre a intervalos de ½ - 1 hora
durante 2-4 horas. Cada experimento a corto plazo se
llevó a cabo de dos a tres veces en las personas en experimentación
individuales. Se indican los respectivos valores medios. En las
mañanas de los experimentos, siempre y cuando fuesen tratados
antidiabéticamente de otro modo, dejaron de tomar sus
correspondientes medicamentos (insulina, o formulación de
sulfonilurea o biguanida).
El fundamento de la evaluación es la
representación gráfica de los valores de azúcar en sangre en forma
de curvas. La fase de aumento del azúcar en sangre, que dura
1-2 horas, se determina planimétricamente y se
considera como una medida del límite inferior de la resorción de
glucosa. En la primera hora después del desayuno de ensayo, en
condiciones casi de reposo en la mañana del ensayo para el
diabético, a diferencia de la persona sana, la subida de la curva
del azúcar en sangre, debería reflejar casi sin falsear la resorción
intestinal de glucosa en la sangre. Más allá de la primera hora se
inicia, también en la mayor parte de los diabéticos del tipo II, más
o menos manifiestamente una respuesta a la insulina, que aplana o
invierte la subida del azúcar en sangre, y en cualquier caso
conduce a una correspondiente subestimación de la resorción de
glucosa. En casos individuales, la curva testigo alcanza el punto de
cumbre más temprano que las curvas experimentales. Entonces, la
evaluación planimétrica de todas las curvas se prolonga hasta
alcanzarse la cumbre de la última curva. Esto conduce a que las
reducciones del azúcar en sangre se subestimen más bien que se
sobreestimen. Por motivos prácticos, nosotros comparamos entre sí
las fases de las fases de subida de las curvas del azúcar en sangre
en las diferentes condiciones experimentales (testigos, después de
una sustancia de lastre en los posteriores experimentos también
después de tomar inhibidores de alfa-glucosidasa) y
calculamos a partir de esto el grado de la hipoglucemia, referido a
la curva testigo. La disminución de la subida del azúcar en sangre,
observada después de un tratamiento con sustancias de lastre o con
otras sustancias, corresponde por lo tanto, con la presuposición de
una respuesta constante de las células a la insulina en el mismo
paciente, a la disminución alcanzada de la resorción de glucosa. La
evaluación estadística, que es posible, a causa de las cantidades de
datos, solamente en los experimentos a corto plazo, se efectúa según
el ensayo t de Student en la comparación por pares.
Ejemplos típicos se muestran en las Figuras
1-3 para una sustancia de lastre de remolacha, una
simiente de lino y una celulosa. Estas sustancias de lastre
disminuyeron la subida del azúcar en sangre, después de una comida
de ensayo, regularmente con una cierta amplitud de fluctuación, en
promedio en un 30% (Tabla 2). La disminución es muy significativa (p
< 0,001). No se puede reconocer ninguna diferencia de efecto
entre la sustancia de lastre de remolacha, la simiente de lino y la
celulosa. Por el contrario, el salvado de trigo no es
inequívocamente eficaz (disminución del azúcar en sangre en
aproximadamente un 10%). En varios casos se ensayaron diferentes
dosis de las sustancias de lastre. Una división por la mitad de la
dosis de 20 g de la sustancia de lastre o de la simiente de lino
trajo consigo todavía un efecto de 80-90%. En el
caso de la celulosa unas dosis de 5, 6 y 7 g actuaban prácticamente
igual. Unas dosis de tres y 10 g consiguieron aproximadamente un 80%
del efecto máximo.
11 diabéticos del tipo II recibieron antes de
las tres comidas principales en cada caso 10 g de sustancia de
lastre de remolacha o 5 g de celulosa. El azúcar en sangre se
determinó diariamente a las 2 horas de un desayuno individual, y en
la mayor parte de los casos se determinó también el azúcar en sangre
en ayunas. Una fase de observación sin sustancia de lastre antes del
período de tratamiento sirve como testigo. En el caso de un
tratamiento previo, los medicamentos antidiabéticos se mantuvieron
inalteradamente durante la adición de la sustancia de lastre.
La Tabla 3 recopila los resultados. Después de
una terapia única o complementaria con sustancias de lastre se
disminuyeron en promedio el azúcar en sangre en ayunas en promedio
en 4 mg/dl y el azúcar en sangre después de la comida en promedio en
35 mg/dl. En los casos de dos pacientes, que se pudieron observar
durante largo tiempo (4 meses), el valor de HbA1C disminuyó en 0,6 y
respectivamente 0,9%.
Efectos colaterales indeseados no aparecieron en
los experimentos a corto plazo y durante los experimentos a largo
plazo aparecieron en 2 de los 11 pacientes, en cada caso con la
sustancia de lastre de remolacha. En el caso de una paciente se
llegó cada mañana (no por el mediodía ni por la noche) después de la
ingestión de la sustancia de lastre, a un ardor de estómago durante
1 hora, y en el caso de otro paciente se duplicó la frecuencia de
las defecaciones desde 2 hasta 4 veces por día.
Las sustancias de lastre tienen un efecto
antidiabético inequívoco y reproducible en cada caso individual. La
fibra de lastre eficaz es la celulosa. Evidentemente, las fibras de
lastre concomitantes, hemicelulosa y lignina desempeñan un cometido
secundario. No está claro el motivo de porqué el salvado de trigo, a
pesar de un alto contenido de celulosa, actúa sólo muy débilmente.
Probablemente, las sustancias concomitantes. P.ej. la proteína
contenida abundantemente (en un 15%), suprimen el efecto
antidiabético. También la metilcelulosa tiene evidentemente sólo un
débil efecto. Puesto que las sustancias de lastre insolubles no son
desdobladas ni resorbidas en el intestino delgado y su efecto
hipoglucémico en sangre se inicia a pesar de todo en el transcurso
de 1 hora, ellas deben impedir la resorción de glucosa dentro del
intestino. Esto sucede probablemente mediante una inhibición parcial
de las amilasas que desdoblan el almidón, de lo que responde la gran
similaridad química de la celulosa (polímero
beta-1,4-glicosídico de glucosa) y
de la amilosa (polímero
alfa-1,4-glicosídico de glucosa).
Otros hallazgos adicionales en nuestros experimentos a corto plazo
apoyan esta suposición: la celulosa no actuaba reduciendo el azúcar
en sangre después de la administración de sacarosa pura (que es
desdoblada y resorbida independientemente por la amilasa).
El efecto hipoglucémico en sangre de la celulosa
y de las otras formulaciones investigadas de sustancias de lastre es
relativamente pequeño, en promedio con un 30%. Por lo tanto las
sustancias de lastre entran en cuestión como una monoterapia
solamente para el tratamiento de los estadios precoces de la
diabetes del tipo II. En los demás estadios de la enfermedad, éstas
se pueden combinar con otros agentes antidiabéticos.
Los inhibidores de
alfa-glucosidasas hasta ahora conocidos son
sustancias similares a azúcares, que en el intestino delgado inhiben
competitivamente a las alfa-glucosidasas y con esto
deceleran el desdoblamiento de los disacáridos contenidos en la
nutrición y de los oligosacáridos resultantes al descomponer el
almidón. Nosotros utilizamos las sustancias acarbosa (Glucobay ®) y
miglitol (Diastabol ®) admitidas actualmente para la terapia. Se han
desarrollado todavía otros inhibidores de
alfa-glucosidasas, p.ej. voglibosa y emiglitato,
todos los cuales actúan en principio igualmente reduciendo el azúcar
en sangre. Aquí se comprueba si las sustancias de lastre insolubles
inhiben el efecto hipoglucémico en sangre de la acarbosa y del
miglitol.
Se investigaron 21 pacientes: en cada caso 10 de
ellos recibieron respectivamente acarbosa y miglitol, 1 paciente
recibió primeramente acarbosa y luego miglitol. La dosis individual
utilizada fue de 25-100 mg. Como sustancias de
lastre sirvieron lastre de remolacha (10-20 g),
simiente de lino desengrasada (8-15 g), celulosa
(3-10 g) y metilcelulosa (5-6
g).
Inmediatamente antes de las comidas de ensayo
arriba descritas las personas en experimentación recibieron o bien
a) 75 ml de un yogur (experimento testigo) o b) una sustancia de
lastre en un yogur (curva de lastre) o c) una tableta de acarbosa o
bien miglitol y después de esto 75 ml de un yogur (curva de
alfa-GH) o d) este medicamento 5 minutos antes de
una ingestión de lastre en un yogur (curva de lastre más
alfa-GH). Tal como se describe, antes de y durante 3
horas después de la comida de ensayo, se determinaron los valores
del azúcar en sangre.
Ejemplos típicos se ilustran documentalmente en
las Figuras 4 a 7. La acarbosa y el miglitol aplanaban
manifiestamente de manera conocida la subida del azúcar en sangre
después de haber comido. Estas sustancias actuaban de manera
considerablemente más fuerte que la sustancia de lastre. Una
combinación de inhibidores de alfa-glucosidasas y de
una sustancia de lastre aumentaba de manera relevante el efecto de
ambas sustancias individuales. Este modelo se podía observar en 24
de las 25 series de experimentos con variaciones cuantitativas. El
aumento del efecto de la combinación era muy significativo en
comparación con el de las sustancias individuales (Tabla 2). En
promedio, la disminución de la subida posprandial del azúcar en
sangre fue de 30,0 \pm 8,9% mediante la sustancia de lastre a
solas (a), de 48,6 \pm 17,9% mediante los inhibidores de
alfa-glucosidasas (b) y de 66,8 \pm 17,9% mediante
la combinación (c). Las diferencias entre (a) y (c) así como entre
(b) y (c) son estadísticamente significativas con una probabilidad
de error en cada caso de p < 0,001. La superioridad de la
combinación se hace todavía más manifiesta, cuando se investiga la
anchura de banda del efecto (Tabla 4). Una reducción de más del 50%
del azúcar en sangre se podía observar en el caso de los inhibidores
de alfa-glucosidasas solamente en 18 de los 35
casos, pero en el caso de la combinación en 33 de los 35 casos. Una
reducción de más del 80% no se registró con los inhibidores de
alfa-glucosidasas en ninguno de los casos, pero con
la combinación se registró en 7 de los 35 experimentos. En el caso
del miglitol, junto a la dosis patrón recomendada de 100 mg se
investigó también en 6 casos la dosis de 25 mg y 8 veces la dosis de
50 mg (Tabla 2, Figura 8). El aumento del efecto del miglitol
mediante una dosis fija de una sustancia de lastre apareció en cada
uno de los niveles de dosis. Mediante combinación con una sustancia
de lastre se elevó el efecto de 25 mg de miglitol al nivel de 100 mg
sin ninguna sustancia de lastre concomitante (Tabla 5). La
combinación con la baja dosis disminuía la subida del azúcar en
sangre en promedio en un 56%, y la dosis cuatro veces más alta a
solas daba lugar a una disminución de 58%. En algunos casos se
investigaron también diferentes dosis de acarbosa. En este contexto
25 mg más una sustancia de lastre actuaban sólo algo más débilmente
que 100 mg a solas, y 50 mg más una sustancia de lastre superaban el
efecto de 100 mg a solas. No se pueden reconocer diferencias entre
las sustancias de lastre celulosa, lastre de remolacha y simiente de
lino desengrasada en el caso del aumento del efecto de los
inhibidores de alfa-glucosidasas (Tabla 2).
Solamente en el caso de la metilcelulosa que no se expone en la
tabla parece ser algo menor el efecto de aumento (Figura 7).
En 6 pacientes se midió y registró
autónomamente, a lo largo de la duración del ensayo diariamente
según un protocolo, el azúcar en sangre por la mañana temprano en
ayunas y 2 horas después de un desayuno individual. En el caso de 2
pacientes tratados a lo largo de medio año se determinaron todos los
meses también el valor de HbA1C y como muestra aleatoria el valor
del azúcar en sangre después de 1 hora. Después de una fase testigo
durante varias semanas con mantenimiento de la medicación previa, se
efectuaron en etapas de varias semanas las fases de ensayo con las
adiciones de una sustancia de lastre y de un inhibidor de
glucosidasas. Antes del desayuno, de la comida del mediodía y de la
cena de la noche, se tomaron primeramente acarbosa,
25-100 mg, o miglitol (25-50 mg) y
luego una sustancia de lastre de remolacha (10 g) o celulosa (5
g).
La Tabla 6 recopila los resultados. En cada caso
individual la sustancia de lastre y la acarbosa/el miglitol se
refuerzan en el caso de una combinación. En promedio, después de un
tratamiento con la combinación durante 60 días, el azúcar en sangre
en ayunas se redujo en 17 mg/dl y la subida del azúcar en sangre
después de haber comido se redujo en 49 mg/dl. Este valor después de
2 horas reproduce probablemente sólo de manera insuficiente la
situación del metabolismo, puesto que como se conoce a partir de los
ensayos a corto plazo las reducciones posprandiales del azúcar en
sangre después de 1 hora son más representativas que después de 2
horas. En el caso de las mencionadas observaciones durante medio año
de 2 pacientes sin tratar de otro modo, se disminuía la subida del
azúcar en sangre tras 1 hora después del desayuno en finalmente 69 y
respectivamente 91 mg/dl, y los valores de HbA1C disminuyeron en un
1,3% (Tabla 7).
En los experimentos a corto plazo con 100 g de
acarbosa a solas, 3 de 9 pacientes señalaron trastornos abdominales
durante muchas horas. En el caso del miglitol aparecieron en 4 de 9
pacientes defecaciones pastosas hasta llegar a diarreas. Con 50 mg
de acarbosa (2 casos) y 50 mg de miglitol (8 casos) o bien 25 mg de
miglitol (5 casos no se podían comprobar fenómenos concomitantes
inequívocos. Con todas las combinaciones de una sustancia de lastre
con acarbosa o miglitol, también con las dosis de 100 mg, no
aparecieron efectos colaterales en los experimentos a corto plazo.
Cuando personas normales, en vez del desayuno de ensayo, recibieron
50-75 g de sacarosa después de 100 mg de acarbosa y
respectivamente miglitol, aparecieron dolores de vientre y diarreas.
Estos fenómenos se suavizaron manifiestamente en el caso de una
combinación del inhibidor de glucosidasas con una sustancia de
lastre de remolacha o con celulosa. En el caso de las observaciones
a largo plazo, 4 de los 6 pacientes tratados con inhibidores de
glucosidasas señalaron, especialmente después de tomar 3 veces por
día 100 mg, dolores de vientre y flatulencias. Mediante adición de
la sustancia de lastre de remolacha o de la celulosa desaparecieron
los trastornos, pero éstos se presentaron todavía durante 14 días en
forma suave en el caso de una paciente tratada con 3 veces 50 mg de
miglitol. En investigaciones complementarias, cada vez 5 personas en
experimentación recibieron durante 2 días 3 veces 50 mg de acarbosa
o bien miglitol más 5 g de celulosa. No aparecieron fenómenos
indeseados.
La razón de porqué las fibras de lastre
insolubles disminuyen efectos concomitantes intestinales de los
inhibidores de alfa-glucosidasas, solamente se puede
suponer. Por una parte, las fibras de lastre insolubles reducen los
síntomas de una motricidad intestinal aumentada, y por otra parte,
mediante la inhibición de las amilasas se forman menos disacáridos,
que conducirían a irritaciones en el intestino grueso.
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Mediante la combinación de inhibidores de
alfa-glucosidasas y de sustancias de lastre
insolubles se consigue un progreso esencial en la terapia de la
diabetes del tipo II. El efecto de los inhibidores de glucosidasas
es aumentado en más de un tercio, por lo que la subida del azúcar en
sangre después de haber comido es reducida en promedio en casi un
70%. Esto significa en un caso individual, p.ej. en un diabético con
un azúcar en sangre de 120 mg/dl y con una subida del azúcar en
sangre posprandial máxima hasta 220 mg/dl, que ésta es disminuida a
150 mg/dl mediante la terapia con una combinación. Éste es un valor
en el intervalo normal superior.
Puesto que el efecto hipoglucémico en sangre se
debe a una inhibición de la resorción para hidratos de carbono en el
intestino delgado, el diabético tratado ahorra de esta manera
insulina, se recupera su producción de insulina, y disminuye la
resistencia a la insulina, como se puede interpretar en los
experimentos a largo plazo con el azúcar mañanero en ayunas
decreciente. A esta influencia extremadamente positiva sobre la
evolución de la enfermedad no se oponen efectos colaterales
relevantes (como en el caso de los otros antidiabéticos). La
frecuencia de efectos concomitantes indeseados en el caso de una
terapia con glucosidasas a solas, retrocede con la combinación desde
aproximadamente 50% hasta 5%. A causa de la reducción de la dosis
desde 100 hasta 50 mg se debilita adicionalmente la intensidad de
estos fenómenos concomitantes, por lo que éstos son tolerados sin
problemas por los pocos pacientes afectados.
Desde el punto de vista de la practicabilidad
terapéutica, la celulosa es la sustancia de lastre ideal. Está
disponible como sustancia pura, es fácilmente suspendible en
líquidos, es neutro en cuanto al sabor, es eficaz en unas cantidades
de 3-7 g deglutibles sin problemas y además es
barato. Según la opinión unánime de diabetólogos de primer orden en
Europa y en los EE.UU. aproximadamente la mitad de los diabéticos
del tipo II son ajustados insuficientemente con una terapia con
tabletas. Con la nueva terapia conforme al invento, podrían ser
tratados la mayor parte de estos pacientes.
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| (según los datos de los fabricantes)* | ||||
| Celulosa | Hemicelulosa | Lignina | Pectina | |
| Lastre de remolacha | 24 g | 24 g | 4 g | 31 g |
| Simiente de lino ** | 7 g | 13 g | 3 g | 24 g |
| Salvado de trigo | 21 g | 22 g | 8 g | - - |
| Celulosa | 99 g | - - | - - | - - |
| Metilcelulosa | 99 g*** | - - | - - | - - |
| * \; El resto consiste en proteínas, grasas, azúcares y minerales | ||||
| ** \begin{minipage}[t]{155mm} Mediante tratamiento con acetona se redujo el contenido de grasas del granulado de simientes de lino de un 40 a un 14%\end{minipage} | ||||
| *** Celulosa modificada artificialmente |
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(Tabla pasa a página
siguiente)
| Paciente | Tratamiento | Hipoglucemia en sangre | |||
| Lastre | Alfa-GH | Lastre | Alfa-GH | Lastre + Alfa-GH | |
| H.J. | RB 20 g | AB 100 mg | 18% | 41% | 57% |
| S.W.(n*) | RB 20 g | AB 100 mg | 40% | 63% | 81% |
| S.W.(zf**) | RB 20 g | AB 100 mg | 45% | 56% | 78% |
| T.W. | FB 20 g | AB 100 mg | 46% | 65% | 84% |
| J.K.(n*) | RB 20 g | AB 100 mg | 4% | 6% | 65% |
| J.K.(zf**) | RB 20 g | AB 100 mg | 27% | 55% | 60% |
| F.J. | RB 20 g | AB 100 mg | 17% | 39% | 60% |
| H.E. | RB 20 g | AB 50 mg | 31% | 42% | 50% |
| F.J. | RB 20 g | AB 100 mg | 19% | 24% | 53% |
| S.A. | RB 20 g | MG 100 mg | 40% | 60% | 82% |
| W.U. | LS 15 g | AB 100 mg | 28% | 63% | 68% |
| S.W. | LS 15 g | AB 100 mg | 51% | 58% | 60% |
| K.F. | LS 15 g | MG 50 mg | 24% | 33% | 42% |
| S.A. | LS 15 g | MG 25 g | 46% | 27% | 68% |
| S.A. | LS 15 g | MG 100 mg | 46% | 80% | 90% |
| A.C. | CL 6 g | AB 50 mg | 28% | 50% | 76% |
| A.C. | CL 6 g | AB 100 mg | 28% | 59% | 82% |
| S.M. | CL 6 g | MG 50 mg | 19% | 40% | 75% |
| W.H. | CL 6 g | MG 50 mg | 17% | 37% | 50% |
| M.S. | CL 6 g | MG 50 mg | 28% | 62% | 73% |
| S.W. | CL 7 g | MG 25 mg | 33% | 47% | 70% |
| S.W. | CL 7 g | MG 50 mg | 33% | 62% | 74% |
| S.W. | CL 7 g | MG 100 mg | 33% | 59% | 93% |
| P.J. | CL 6 g | MG 25 mg | 22% | 12% | 35% |
| P.J. | CL 6 g | MG 50 mg | 22% | 25% | 57% |
| P.J. | CL 6 g | MG 100 mg | 22% | 32% | 64% |
| B.A. | CL 6 g | MG 25 mg | 36% | 53% | 60% |
| B.A. | CL 6 g | MG 50 mg | 36% | 59% | 69% |
| B.A. | CL 6 g | MG 100 mg | 36% | 66% | 74% |
| S.A. | CL 6 g | MG 25 mg | 30% | 49% | 70% |
| S.A. | CL 6 g | MG 100 mg | 30% | 75% | 89% |
| F.J. | CL 6 g | MG 25 mg | 27% | 24% | 35% |
| F.J. | CL 6 g | MG 100 mg | 27% | 34% | 63% |
| B.W. | CL 6 g | MG 50 mg | 30% | 71% | 70% |
| B.W. | CL 6 g | MG 100 mg | 30% | 73% | 58% |
| Valores | 30,0% | 48,6% | 66,8% | ||
| medios | |||||
| \pm8,9 | \pm17,9 | \pm15,0 | |||
| * n= desayuno de ensayo normal | |||||
| * zf = desayuno de ensayo sin azúcar |
| Paciente | Terapia | antes de BS | BS | Duración | Azúcar en sangre | ||
| concomitante | después de BS | (mg/dl) | |||||
| NBZ** | ppBZ*** | (días) | NBZ | ppBZ | |||
| KP | - | - | 135 | RB | 120 | - | 104 |
| B.R. | - | - | 159 | RB | 120 | - | 105 |
| H.E. | - | 145 | 164 | RB | 13 | 137 | 138 |
| S.E. | - | 122 | 181 | RB | 22 | 120 | 151 |
| G.W. | GB,MF | 139 | 175 | RB | 28 | 134 | 110 |
| G.T. | GP | - | 161 | RB | 14 | - | 106 |
| P.E. | GP | 133 | 155 | RB | 15 | 131 | 119 |
| H.J. | Insulina | 164 | 216 | RB | 10 | 158 | 192 |
| S.H. | GP,MF | 181 | 200 | RB | 7 | 182 | 177 |
| L.S. | - | 140 | 185 | CL | 14 | 136 | 170 |
| G.R. | MG | 118 | 175 | CL | 42 | 116 | 148 |
| Valores | 143 | 173 | 139 | 138 | |||
| medios | |||||||
| * \; BS = sustancia de lastre | |||||||
| ** NBZ = azúcar en sangre en ayunas | |||||||
| *** ppBZ = azúcar en sangre a las 2 horas después del desayuno | |||||||
| GB = glibornurida | |||||||
| GP = glimepirida | |||||||
| MF = metformina | |||||||
| MG = miglitol | |||||||
| RB = sustancia de lastre de remolacha | |||||||
| CL = celulosa |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Disminución del azúcar posprandial | Alfa-GH * | Alfa-GH más BS ** |
| >40% | 23 | 34 |
| >50% | 18 | 33 |
| >60% | 10 | 23 |
| >70% | 4 | 13 |
| >80% | 0 | 7 |
| * \; Alfa-GH = inhibidor de alfa-glucosidasas | ||
| ** BS = sustancia de lastre |
| Paciente | Sustancia de lastre | Hipoglucemia en sangre | |
| MG 25 más BS | MG 100 | ||
| S.A. | LS | 68% | 80% |
| S.W. | CL | 70% | 59% |
| P.J. | CL | 35% | 32% |
| B.A. | CL | 60% | 66% |
| S.A. | CL | 70% | 75% |
| F.J. | CL | 35% | 34% |
| Valores medios | 56,3% | 57,7% | |
| MG = miglitol | |||
| BS = sustancia de lastre | |||
| LS = simiente de lino | |||
| CL = celulosa |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Pac. | Terapia concomitante | Testigo | BS más Alfa-GH | |||||
| nBZ | ppBZ | BS | Alfa-GH | Duración | nBZ* | ppBZ** | ||
| (días) | ||||||||
| H.J. | Insulina | 164 | 216 | RB 10 g | AB 100 | 14 | 151 | 167 |
| P.E. | GP | 133 | 155 | RB 10 g | AB 50 | 14 | 130 | 107 |
| S.H. | GP,MF | 187 | 200 | RB 10 g | AB 50 | 8 | 166 | 162 |
| 187 | 200 | RB 10 g | AB 100 | 14 | 147 | 142 | ||
| G.R. | - | 118 | 175 | CL 5 g | MG 50 | 42 | 116 | 148 |
| L.S. | - | 140 | 185 | CL 5 g | MG 50 | 150 | 115 | 126 |
| A.C. | - | 128 | 168 | CL 5 g | AB 25 | 178 | 110 | 104 |
| Valores medios | 151 | 186 | 60 | 134 | 137 | |||
| * \; nBZ = azúcar en sangre en ayunas (mg/dl) | ||||||||
| ** ppBZ = azúcar en sangre a las 2 horas después del desayuno (mg/dl) | ||||||||
| BS = sustancia de lastre | ||||||||
| Alfa-GH = inhibidor de alfa-glucosidasas | ||||||||
| GP = glimepirida | ||||||||
| MF = metformina | ||||||||
| RB = sustancia de lastre de remolacha | ||||||||
| CL = celulosa | ||||||||
| AB 50,100 = acarbosa 50 y 100 mg | ||||||||
| MG 25, 50 = miglitol 25 y 50 mg |
| A.C.* | L.S.** | |||
| pp.BZ*** (mg/dl) | HbA1C (%) | pp.BZ*** (mg/dl) | HbA1C (%) | |
| antes de la terapia | 194 | 7,1 | 222 | 7,9 |
| después de 1 mes | 140 | 6,9 | 161 | 7,8 |
| después de 3 meses | 132 | 6,1 | 146 | 7,0 |
| después de 5-6 meses | 125 | 5,8 | 131 | 6,6 |
| * \; 3 x 25 mg de AB + CL (6 meses) | ||||
| ** 3 x 50 mg de MG + CL (5,5 meses) | ||||
| *** glucosa en sangre posprandial 1 hora después del desayuno (valor medio de 3 días) |
- Fig. 1:
- Efecto de la sustancia de lastre de remolacha.
- \quad
- H.E., diabetes del tipo II, 64 años, de lo contrario tratado con glimepirida (formulación de sulfonilurea).
- \quad
- Curva de azúcar en sangre después del desayuno de ensayo y 10 o bien 20 g de la sustancia de lastre de remolacha (RB), curva testigo sin sustancia de lastre. El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 110 mg/dl (valores medidos 106-115 mg/dl).
- Fig. 2:
- Efecto de la simiente de lino.
- \quad
- S.W., diabetes del tipo II, 67 años, sin tratar.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después del desayuno de ensayo y 10 o bien 20 g de simiente de lino desengrasada (LS). El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 120 mg/dl (valores medidos 112-124 mg/dl)
- Fig. 3:
- Efecto de la celulosa.
- \quad
- S.W., diabetes del tipo II, 67 años, sin tratar.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después del desayuno de ensayo y 5 o bien 7 g de celulosa (CL).
- Fig. 4:
- Efecto de una combinación de sustancia de lastre de remolacha y acarbosa.
- \quad
- H.J., diabetes del tipo II, 59 años, de lo contrario tratado con insulina.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después de 20 g de sustancia de lastre de remolacha (RB), 100 mg de acarbosa (AB) y acarbosa más sustancia de lastre de remolacha (AB + RB).
- \quad
- El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 100 mg/dl (valores medidos 98-114 mg/dl)
- Fig. 5:
- Efecto de una combinación de simiente de lino y miglitol.
- \quad
- S.A., diabetes del tipo II, 67 años, de lo contrario tratado con glibenclamida.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después de 15 g de simiente de lino desengrasada (LS), 50 mg de miglitol (MG) y miglitol más simiente de lino (MG + LS).
- \quad
- El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 130 mg/dl (valores medidos 122-135 mg/dl)
- Fig. 6:
- Efecto de una combinación de celulosa y acarbosa
- \quad
- A.C., diabetes del tipo II, 60 años, sin tratar.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después de 6 g de celulosa (CL), 50 mg de acarbosa (AB) y acarbosa más celulosa (AB + CL).
- \quad
- El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 120 mg/dl (valores medidos 113-125 mg/dl).
- Fig. 7:
- Efecto de una combinación de metilcelulosa y acarbosa.
- \quad
- M.T., diabetes del tipo II, 67 años, sin tratar.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después de 6 g de metilcelulosa (MC), 50 mg de acarbosa (AB) y acarbosa más metilcelulosa (AB + MC).
- \quad
- El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 100 mg/dl (valores medidos 100-113 mg/dl).
- Fig. 8:
- Efecto de una combinación con diferentes dosis de un inhibidor de glucosidasas.
- \quad
- P.J., diabetes del tipo II, 59 años, de lo contrario tratado con insulina.
- \quad
- Curvas de azúcar en sangre después de dosis individuales de 37,5 mg o bien 100 mg de miglitol (MG) y después de la combinación de 37,5 mg de MG con 6 g de celulosa (MG 37,5 mg de MG + CL) o 100 g de miglitol con 6 g de celulosa (MG 100 mg + CL).
- \quad
- El azúcar en sangre en ayunas está normalizado a 110 mg/dl (valores medidos 102-126 mg/dl).
Claims (28)
1. Agente para el tratamiento de la diabetes
mellitus, caracterizado porque comprende por lo menos una
sustancia de lastre vegetal con una alta proporción de sustancias
fibrosas insolubles, en combinación con por lo menos un inhibidor de
alfa-glucosidasas.
2. Agente de acuerdo con la reivindicación 1,
destinado al tratamiento de la diabetes mellitus del tipo II.
3. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la sustancia de
lastre contiene una proporción de preferiblemente más que 20 g por
100 g de sustancias fibrosas insolubles.
4. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque por cada dosis
individual contiene de aproximadamente 2,5 g a aproximadamente 10 g
de fibras insolubles.
5. Agente para el tratamiento de la diabetes
mellitus, caracterizado porque comprende por lo menos una
sustancia de lastre vegetal con una alta proporción de sustancias
fibrosas insolubles, destinada a la ingestión inmediatamente antes o
después de la ingestión de un inhibidor de
alfa-glucosidasas.
6. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque contiene por lo
menos un inhibidor de alfa-glucosidasas,
preferiblemente seleccionado entre acarbosa, miglitol, voglibosa y
emiglitato.
7. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque contiene por lo
menos un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado
entre acarbosa y miglitol en una cantidad de entre aproximadamente
20 y aproximadamente 200 mg.
8. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque por lo menos una
de las sustancias de lastre contenidas es una sustancia de lastre
vegetal, que se había obtenido a partir de un fruto con azúcar.
9. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque por lo menos una
de las sustancias de lastre es una sustancia de lastre, que se había
obtenido a partir de un fruto de remolacha.
10. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque por lo menos un
agente que contiene una sustancia de lastre de remolacha se presenta
en forma de un granulado, un polvo, una galleta o como un granulado
grageado.
11. Agente de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado porque comprende acarbosa y/o miglitol o bien
otros inhibidores de alfa-glucosidasas, que se
presentan preferiblemente en forma de tabletas.
12. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque éste contiene
una sustancia de lastre de remolacha en una cantidad de
aproximadamente 5 g a aproximadamente 30 g, preferiblemente de
alrededor de 10 g a alrededor de 20 g.
13. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque éste contiene
como sustancias de lastre celulosa, hemicelulosa (pentosanos) y
lignina.
14. Agente para el tratamiento de la diabetes
mellitus, caracterizado porque comprende celulosa en
combinación con por lo menos un inhibidor de
alfa-glucosidasas.
15. Agente de acuerdo con la reivindicación 14,
caracterizado porque la celulosa, por una parte, y inhibidor
de alfa-glucosidasas, por otra parte se presentan en
formulaciones separadas.
16. Agente de acuerdo con la reivindicación 14 ó
15, caracterizado porque una formulación que contiene
celulosa está destinada para su ingestión en una conexión próxima en
el tiempo después de la ingestión de un agente que contiene por lo
menos un inhibidor de alfa-glucosidasas.
17. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque se confecciona
como formulación combinada, realizándose que una primera formulación
contiene celulosa y una segunda formulación contiene por lo menos un
inhibidor de alfa-glucosidasas.
18. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque la celulosa se
presenta en forma de polvo.
19. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 18, caracterizado porque la formulación
que contiene celulosa se confecciona como un polvo o una tableta
para mascar en común con un agente aglutinante.
20. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque por cada dosis
contiene una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g de
celulosa.
21. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 20, caracterizado porque por cada dosis
contiene por lo menos un inhibidor de
alfa-glucosidasa seleccionado entre acarbosa y
miglitol en una cantidad entre aproximadamente 10 y aproximadamente
200 mg.
22. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 21, caracterizado porque contiene por
lo menos un inhibidor de alfa-glucosidasas,
preferiblemente seleccionado entre acarbosa, miglitol, voglibosa y
emiglitato.
23. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 14 a 22, caracterizado porque por cada dosis
contiene una cantidad de aproximadamente 3 a 10 g de celulosa.
24. Agente para el tratamiento de la diabetes
mellitus, en particular de la diabetes del tipo II,
caracterizado porque éste contiene celulosa en una cantidad
por dosis de aproximadamente 3 a 10 g.
25. Agente de acuerdo con la reivindicación 24,
caracterizado porque éste contiene celulosa en lo esencial en
forma pura.
26. Agente de acuerdo con la reivindicación 24 ó
25, caracterizado porque éste contiene un derivado de
celulosa y por lo menos un inhibidor de
alfa-glucosidasas, que pueden presentarse en
combinación en una formulación o encada caso en formulaciones
separadas.
27. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque éste contiene
simientes de lino desengrasadas, preferiblemente en una dosis de 10
g-20 g como sustancia de lastre.
28. Agente de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque por lo menos la
sustancia de lastre está destinada a la ingestión inmediatamente
antes o después de una comida.
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