ES2264164T3 - Cristales de un derivado de vitamina d y un metodo para la preparacion de los mismos. - Google Patents
Cristales de un derivado de vitamina d y un metodo para la preparacion de los mismos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA CRISTALES DEL COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I): Y QUE SE TRATAN DE CRISTALES DE UN DERIVADO DE LA VITAMINA D, QUE SE OBTIENE POR PURIFICACION DE UN PRODUCTO CRUDO O PURIFICADO PRELIMINARMENTE DEL DERIVADO DE LA VITAMINA D, A TRAVES DE CROMATOGRAFIA EN FASE INVERTIDA, CRISTALIZANDOSE DESPUES EL DERIVADO PURIFICADO A PARTIR DE UN DISOLVENTE ORGANICO; NUEVOS COMPUESTOS QUE SE FORMAN DURANTE LA SINTESIS DE UN DERIVADO DE LA VITAMINA D COMO SUBPRODUCTO; Y UN PROCEDIMIENTO PARA PURIFICAR UN DERIVADO DE LA VITAMINA D O SU PRECURSOR. EL PROCEDIMIENTO DE LA PRESENTE INVENCION PERMITE LA POSIBILIDAD DE SUMINISTRAR UN DERIVADO ALTAMENTE PURIFICADO DE LA VITAMINA D, ESPECIALMENTE ED71, EN MASA Y DE MANERA CONTINUADA.
Description
Cristales de un derivado de vitamina D y un
método para la preparación de los mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
cristales de un derivado de vitamina D y, más específicamente, a
nuevos cristales de un derivado de vitamina D que se obtienen
purificando el derivado de vitamina D mediante cromatografía en
fase inversa y cristalizando después el derivado purificado en un
disolvente orgánico. La presente invención se refiere también a un
método para purificar un derivado de vitamina D que comprende una
etapa de cristalización.
Se sabe que diversos derivados de vitamina D
tienen actividades fisiológicas útiles. Por ejemplo, el documento
JP 6-23185 B/1994 describe que un derivado de
1\alpha-hidroxivitamina D_{3} representado por
la siguiente fórmula general:
en la que R_{1} denota un grupo
amino o la fórmula OR' en la que R' denota un grupo alquilo inferior
que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que está no sustituido o
sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo
ciano o un grupo acilamino, y R_{2} denota un átomo de hidrógeno o
un grupo hidroxilo, es útil como agente terapéutico para
enfermedades provocadas por disbolismo del calcio o como agente
anti-tumoral.
1\alpha,25-dihidroxi-2\beta-(3-hidroxipropoxi)vitamina
D_{3} (denominada también ED-71) que es uno de
los compuestos abarcados por la fórmula general anterior es una
forma activa de un derivado de vitamina D que tiene una acción de
formación de hueso y, por lo tanto, de alguna manera debe
desarrollarse como agente terapéutico para la osteoporosis.
Una vez establecido dicho derivado de vitamina D
como agente terapéutico, debería purificarse en gran medida y
suministrarse a granel y a un ritmo constante. Por lo tanto, es
deseable establecer un método para fabricar un derivado de vitamina
D tan pronto como sea posible.
En particular, ED-71 se ha
obtenido solo en una forma amorfa y no se informa sobre el
aislamiento de ED-71 en una forma cristalina.
Un objeto de la presente invención es establecer
un método para preparar ED-71 altamente purificado,
que hace posible suministrar el producto a granel y a un ritmo
constante.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
cristales de ED-71 que pueden obtenerse purificando
un producto bruto o purificado previamente de los mismos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
método para purificar ED-71 que comprende una etapa
de cristalización.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
método para purificar el compuesto pre forma de
ED-71, que comprende una etapa de cristalización, y
proporcionar un compuesto pre forma purificado obtenido mediante el
método.
Se ha realizado una investigación extensiva en
los siguientes puntos que se tratan durante la síntesis y
purificación de ED-71 a partir de su derivado de
provitamina D (pro forma): (1) el efecto de las impurezas en la pro
forma en la purificación por HPLC preparativa de
ED-71; (2) la estabilidad de ED-71 y
su derivado de previtamina D (pre forma) al calor, luz y oxígeno;
(3) el manejo de ED-71 que presenta una alta acción
fisiológica incluso en una dosis extremadamente pequeña; y (4) la
posibilidad de la purificación de ED-71 por
cristalización. Como resultado de la investigación, se ha
descubierto que los cristales de ED-71 pueden
obtenerse del orden de gramos recristalizando la pro forma en
metanol, sometiendo la pro forma recristalizada a una
foto-reacción a una baja temperatura y después a
una reacción de isomerización térmica, purificando el producto
isomerizado mediante una HPLC en fase inversa, concentrando el
eluato, y cristalizando después el residuo en acetato de etilo, y
completándose la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporcionan cristales del compuesto representado por
la fórmula (I) (ED-71):
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan cristales de un compuesto representado
por la fórmula (I) que se obtienen purificando un producto bruto o
purificado previamente del compuesto mediante una cromatografía en
fase inversa y cristalizando después el compuesto purificado en un
disolvente orgánico.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para purificar un compuesto
representado por la fórmula (I) que comprende purificar un producto
bruto o purificado previamente del compuesto representado por la
fórmula (I) mediante una cromatografía en fase inversa y
cristalizando después el derivado purificado en un disolvente
orgánico.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para preparar un compuesto
representado por la fórmula (I) purificado, que comprende
recristalizar un producto bruto o purificado previamente del
compuesto representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en un alcohol, sometiendo el
compuesto recristalizado de fórmula (II) a una radiación de luz
ultravioleta y después a una reacción de isomerización térmica para
dar un compuesto representado por la fórmula (I), purificar el
derivado bruto o purificado previamente de vitamina D de fórmula (I)
mediante una cromatografía en fase inversa, y cristalizar el
derivado de vitamina D de fórmula (I) en un disolvente
orgánico.
La Figura 1 es una vista en proyección de una
estructura molecular que muestra la estructura del cristal de
ED-71.
La Figura 2 es una vista en proyección
estereográfica de una estructura molecular que muestra la estructura
del cristal de ED-71.
La Figura 3 es una vista en proyección de una
estructura molecular que muestra la estructura del cristal de
ED-71 que se centra en los enlaces de hidrógeno.
La Figura 4 es una vista en proyección de una
estructura molecular que muestra la estructura del cristal de
ED-71 que se centra en los enlaces de hidrógeno.
El derivado de vitamina D de la invención es el
compuesto representado por la fórmula (I):
que se denomina también
ED-71.
Como se usa en este documento, el término
"cristal" se usa en su significado más amplio y, por lo tanto,
no se limita a la forma cristalina, al sistema cristalino o
similares.
Los cristales de ED-71 no están
limitados por ninguna propiedad física, como se ha indicado
anteriormente. Sin embargo, es particularmente preferible que
tengan las siguientes propiedades:
(1) Apariencia: polvo cristalino blanco en una
inspección visual o con microscopio de fluorescencia;
(2) Solubilidad: completamente soluble a una
concentración de 1 mg/ml en etanol;
(3) Medio de identificación: método IR o
RMN;
(4) Punto de fusión: 130ºC o mayor medido por
DSC;
(5) Índice de absorbancia: \varepsilon =16000
o mayor medido a una concentración de 40 \mug/ml en etanol a 265
nm; y
(6) Pureza HPLC: 97% o mayor basada en el área
bajo el pico de ED-71 respecto al total bajo los
picos registrado en HPLC en las siguientes condiciones; DIACHROMA
ODS N-20 5 \mum 4,6x250 mm, acetonitrilo al
45%-agua, un caudal de 1 ml/min, 220 nm, 1 mg/ml 10 \mul,
4-90 minutos.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporcionan cristales de un compuesto de fórmula (I)
que pueden obtenerse purificando un producto bruto o purificado
previamente del derivado de vitamina D mediante una cromatografía
en fase inversa y cristalizando después el derivado purificado en un
disolvente orgánico, así como un método para purificar un compuesto
de fórmula (I) que comprende someter el compuesto de fórmula (I) a
una cromatografía en fase inversa y cristalizar el compuesto de
fórmula (I) purificado en un disolvente orgánico.
Como se usa en este documento, la expresión
"producto bruto o purificado previamente" significa un
compuesto de fórmula (I) que se obtiene a partir de la síntesis del
compuesto de fórmula (I) sin o con una purificación convencional
después de la reacción de síntesis, y está normalmente en una forma
amorfa.
Como se usa en este documento, la expresión
"cromatografía en fase inversa" significa el sistema
cromatográfico en el que la fase estacionaria tiene una polaridad
menor que la fase móvil. Se prefiere una cromatografía líquida de
alto rendimiento (HPLC) como la cromatografía en fase inversa.
Será necesario elegir apropiadamente el
eluyente, el relleno de la columna y la carga en la columna para
separar eficazmente la sustancia de interés.
Los ejemplos de eluyente incluyen, aunque sin
limitación, acetonitrilo/agua y acetonitrilo/metanol/agua. La
proporción de mezcla de los disolventes usados para los eluyentes
mencionados anteriormente variará dependiendo de factores tales
como la sustancia a purificar y el relleno de la columna a usar y,
por lo tanto, un especialista habitual en la técnica puede
determinar una proporción óptima de los disolventes para una
aplicación específica. La proporción de acetonitrilo/metanol/agua
generalmente estará dentro del intervalo de
20-60/0-40/0-80
partes en peso.
El relleno de la columna puede elegirse con
respecto a su diámetro de partícula y tamaño de poro teniendo en
cuenta la compatibilidad del relleno de la columna con la sustancia
a purificar y la columna a usar.
La carga en la columna variará también
dependiendo del diámetro interno de la columna y similares. Sin
embargo, la carga puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 25
\mug a 10 g, preferiblemente de aproximadamente 25 \mug a 3 g
cuando el diámetro interno es de 50 mm.
La fracción obtenida realizando la cromatografía
como se ha descrito anteriormente debería tratarse para aislar el
soluto contenido en la fracción antes de la cristalización. Los
procedimientos de aislamiento incluyen evaporación, secado por
congelación, extracción y filtración. De estos procedimientos de
aislamiento, puede elegirse uno o más procedimientos adecuados para
la sustancia a purificar considerando las propiedades de la
sustancia. Por ejemplo, una evaporación es operativamente ventajosa
para la purificación de ED-71, ya que es
reproducible y ED-71 no se descompone.
El disolvente orgánico que puede usarse para la
cristalización del derivado de vitamina D es preferiblemente un
disolvente orgánico aprótico. Los ejemplos de disolvente orgánico
aprótico incluyen ésteres tales como acetato de etilo, cetonas
tales como acetona, éteres tales como éter dietílico y éter
diisopropílico, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos,
preferiblemente acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, y una
mezcla de los mismos.
Las condiciones de cristalización variarán
dependiendo de factores tales como la sustancia a purificar y el
disolvente a usar y, por lo tanto, las condiciones adecuadas para
una aplicación específica puede determinarlas un especialista
habitual en la técnica. Sin embargo, la cristalización generalmente
se llevará a cabo usando un disolvente en un cantidad
1-100 veces y preferiblemente 5-10
veces mayor que un derivado de vitamina D bruto a una temperatura
de no más de 30ºC y preferiblemente no mayor de -10ºC.
Se proporciona un método para purificar el
compuesto representado por la fórmula (II):
que comprende recristalizar un
producto bruto o purificado previamente del compuesto en un
alcohol.
El alcohol usado para esta recristalización es
preferiblemente metanol.
Las propiedades físicas del compuesto
representado por la fórmula (II) que se ha purificado por
recristalización en un alcohol como en el caso anterior no están
limitadas a ningún valor. Sin embargo, es particularmente
preferible que tengan las siguientes propiedades:
(1) Apariencia: polvo cristalino de blanco a
amarillo en una inspección visual o con microscopio de
fluorescencia;
(2) Solubilidad: completamente soluble a una
concentración de 2 mg/ml en etanol (la solución puede ser de
blanco-acuoso a amarillo);
(3) Medio de identificación: métodos IR y
RMN;
(4) Contenido de agua: 3,0% o menor medido por
el método de Karl-Fischer usando 100 mg de
muestra;
(5) Índice de absorbancia: \varepsilon =10000
o mayor medido a una concentración de 100 \mug/ml en etanol a 282
nm;
(6) Pureza HPLC: 85% o mayor basada en el área
bajo el pico del compuesto representado por la fórmula (II)
respecto al total bajo los picos registrado en HPLC y al pico no
observable entre los picos de la pro forma y un P_{4} en la HPLC
en las siguientes condiciones; DIACHROMA ODS N-20 5
\mum 4,6x250 mm, acetonitrilo al 55%-agua, un caudal de 1 ml/min,
220 nm, 1 mg/ml 10 \mul, 4-70 minutos; y
(7) Contenido: 85% o mayor en HPLC realizada
usando un patrón interno en las siguientes condiciones; YMC Pack
ODS A-303 5 \mum 4,6x250 mm, acetonitrilo al
55%-agua, un caudal de 1 ml/min, 220 nm.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar adicionalmente la presente invención aunque no deben
considerarse como limitantes del alcance de la misma.
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Una mezcla de compuesto epoxi (1) (1,00 g, 2,41
mmol), terc-butóxido potásico (0,75 g, 6,68 mmol) y
1,3-propanodiol (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se
calentó a una temperatura interna de 95ºC y se agitó durante 5
horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa saturada de amoniaco (40 ml) con agitación. Después
de agitar a temperatura ambiente (25-35ºC) durante
10 minutos, los cristales formados se recogieron en un filtro y se
lavaron con agua destilada (20 ml) tres veces. Los cristales brutos
que contienen agua (6,3 g) se agitaron en acetonitrilo (20 ml) a
temperatura ambiente (27-22ºC) durante 1 hora. Los
cristales se recogieron en un filtro y se lavaron con acetonitrilo
(5 ml) dos veces y después se secaron para dar el compuesto pro
forma (2) (0,96 g, rendimiento del 81%).
El compuesto pro forma (2) obtenido de esta
manera (29,0 g) se calentó para disolverlo en metanol (290 ml)
pretratado previamente haciendo pasar gas argón y después la
solución resultante se filtró a través de un papel de filtro
Kiriyama (Nº 4) mientras está caliente. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió una siembra a la solución para
inducir la cristalización. Después de enfriar adicionalmente por
debajo de -10ºC, los cristales formados de esta manera se
recogieron en un filtro y se lavaron dos veces con 29 ml de metanol
frío. Después, los cristales se secaron al vacío a temperatura
ambiente para dar 22,9 g de la pro forma purificada (recuperación
del 79,1%, recuperación neta del 92,1%). Los datos físicos de la pro
forma purificada son los siguientes:
RMN (CD_{3}OD) y IR (KBr): se indica que es el
compuesto del título;
TLC (CH_{2}Cl_{2}:EtOH=9:1): solo se
desarrolló una mancha (Rf 0,5);
Pureza HPLC (220 nm): 98,7%;
Contenido: 97,1% (método del patrón interno);
y
DSC: pico min. 95,6ºC y 163,2ºC, pico máx.
120,2ºC
La pro forma purificada (2) obtenida en el
Ejemplo 1 (6,02 g) se disolvió en THF (1 l) en un recipiente de 1 l
y la solución se irradió con luz UV con una lámpara de 400 W que
tiene una alta presión de vapor de mercurio a través de un filtro
Vycor en un estado enfriado (una temperatura interna por debajo de
-13ºC) durante 150 minutos bajo una corriente de argón. Después de
permitir que suba a temperatura ambiente, la solución de reacción
se vertió desde el recipiente a un matraz de 2 l de tipo berenjena
mientras que el recipiente se lavó con THF nuevo (100 ml). La
solución combinada se calentó a reflujo durante 180 minutos. Después
de concentrar la mezcla de reacción, el residuo resultante se
disolvió en metanol (80 ml) para formar una muestra de separación.
Usando una bomba, 20 ml de la muestra que contenía 1,5 g de soluto
como se calcula y expresa como la pro forma se pusieron en la
columna de cromatografía preparativa que tiene un diámetro interno
de 50 mm y una longitud de 300 mm y está rellena con DIACHROMA ODS
N-20 que tiene un diámetro de partícula de 5 \mum
que está disponible en el mercado en Mitsubishi Kakouki Co.). Se
hizo pasar acetonitrilo al 45% en agua a través de la columna a un
caudal de 60 ml/min y el eluato se controló con luz UV a 220 y 305
nm. Se recogieron aproximadamente 2,4 l de fracciones que contenían
ED-71 durante el periodo de tiempo de
aproximadamente 130 a 170 minutos después de empezar la
cromatografía. Esta serie de procedimientos se repitió 3 veces más,
haciendo las fracciones combinadas de ED-71 un
total de aproximadamente 9 l. Las fracciones combinadas se
concentraron después usando un evaporador rotatorio de 10 l. El
residuo se disolvió en etanol y la solución se evaporó de nuevo
hasta sequedad. El residuo resultante se recogió después con
acetato de etilo (20 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente para precipitar cristales. La suspensión se enfrió
adicionalmente por debajo de -10ºC y se agitó durante 15 minutos a
esta temperatura. El material cristalino se retiró por filtración,
se lavó con acetato de etilo enfriado (6 ml) tres veces, y se secó
al vacío a temperatura ambiente durante una noche para dar
ED-71 (2,17 g, rendimiento del 36,1%).
Pureza HPLC: 99,8% (220 nm), 99,9% (265 nm)
UV (EtOH): \lambda_{max} 265,4 nm
(\varepsilon 17100)
DSC: 135,3ºC (pico min), 122 mJ/mg
Disolvente Residual (método GC): 1,24% (EtOAc),
0,24% (EtOH)
IR (cm^{-1}): 3533, 3417, 3336, 2943, 2918,
2862, 1649, 1470, 1444, 1416, 1381, 1377, 1342, 1232, 1113, 1078,
1072, 1045, 999, 974, 957, 955, 924, 910, 895, 868, 833, 796, 764,
663, 634, 594, 472
Algunos análogos no incluidos en el alcance de
la presente invención que se formaron durante las reacciones de
foto-isomerización e isomerización térmica se
aislaron y determinaron estructuralmente y después se
caracterizaron. ED-71 y la pro forma del mismo
obtenidos en los Ejemplos 1 y 2 se caracterizaron también en
detalle. Obsérvese que los datos físicos presentados a continuación
son de muestras purificadas adicionalmente por recristalización y
similares de los análogos.
Los puntos de fusión están sin corregir. Los
espectros IR se determinaron en JEOL JIR-6000
mediante el método de comprimido de KBr. Los espectros
^{1}H-RMN y ^{13}C-RMN se
determinaron utilizando JEOL JNM-270EX. Se usó TMS
como patrón interno para ^{1}H-RMN y se usó un
pico de CHCl_{3} como patrón para ^{13}C-RMN.
Los UV se determinaron utilizando un HITACHI U-3210
en etanol a temperatura ambiente.
Datos físicos de la pro forma de
ED-71 que se obtuvieron en el Ejemplo 1:
^{1}H-RMN (ppm): 0,63 (3H, s),
0,96 (3H, d, J^{20-21}=6,3 Hz), 1,07 (3H, s), 1,22
(6H, s), 3,6-4,0 (7H, m), 5,36-5,40
(1H, m), 5,70-5,73 (1H, m)
^{13}C-RMN (ppm): 141,1,
136,6, 120,8, 115,1, 82,2, 71,0, 70,9, 68,3, 66,7, 59,8, 55,7, 54,4,
44,1, 42,9, 41,3, 39,0, 38,3, 36,3, 36,0, 34,6, 32,0, 28,8, 28,7,
27,9, 22,9, 20,7, 20,5, 18,6, 15,8, 11,7
UV; \lambda_{max}(\varepsilon):
294,2 nm (6550), 282,2 nm (11300), 271,9 nm (10500), 204,7 nm
(2420)
IR (cm^{-1}): 3385, 2941, 2872, 1471, 1468,
1381, 1379, 1327, 1138, 1082, 1080, 1053
Datos físicos de ED-71:
^{1}H-RMN (ppm): 6,37 (1H, d;
11,4 Hz), 6,05 (1H, d; 11,4 Hz), 5,50 (1H, t; 2,1 Hz), 5,08 (1H, t;
2,1 Hz), 4,32 (1H, d; 8,9 Hz), 4,26 (1H, m),
3,88-3,96 (1H, m), 3,85 (2H, t; 5,7 Hz),
3,69-3,77 (1H, m), 3,27 (1H, dd; 9,0 Hz, 2,8 Hz),
2,78-2,83 (1H, m), 2,55 (1H, dd; 10,6 Hz, 4,0 Hz),
2,42 (1H, da; 13,6 Hz), 1,8-2,1 (5H, m), 1,22 (6H,
s), 1,2-1,7 (11H, m), 0,94 (3H, d; 6,3 Hz),
0,9-1,1 (1H, m), 0,55 (3H, s)
^{13}C-RMN (ppm): 144,2,
143,0, 132,2, 124,9, 117,2, 111,8, 85,4, 71,6, 71,1, 68,3, 66,6,
61,1, 56,6, 56,4, 45,9, 44,4, 40,5, 36,4, 36,1, 31,9, 29,3, 29,2,
29,1, 27,7, 23,7, 22,4, 20,8, 18,8, 11,9
UV; \lambda_{max}: 265,4 nm (\varepsilon
17900)
Punto de fusión: 134,8-135,8ºC
(1ºC/min),
DSC: 137ºC (pico min, 115 mJ/mg),
TG/DTA: 138ºC (pico min, pérdida de peso en seco
durante la fusión: aproximadamente 1%, muestra de ensayo 1,96
mg),
IR (cm^{-1}): 3533, 3417, 3336, 2943, 2918,
2862, 1649, 1470, 1444, 1416, 1381, 1377, 1342, 1232, 1113, 1078,
1072, 1045, 999, 974, 957, 955, 924, 910, 895, 868, 833, 796, 764,
663, 634, 594, 472
La forma Lumi de ED-71 que está
representada mediante la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Pureza HPLC: 97,5% (220 nm)
^{1}H-RMN (ppm): 5,75 (1H, d,
J=5,3 Hz), 5,42-5,44 (1H, m), 4,19 (1H, c, J=2,9
Hz), 3,8-4,0 (4H, m), 3,6-3,7 (1H,
m), 3,25 (1H, dd, J=2,6 Hz, 9,6 Hz), 1,21 (6H, s), 0,90 (3H, d,
J=5,6 Hz), 0,82 (3H, s), 0,58 (3H, s)
^{13}C-RMN (ppm): 141,9,
136,2, 123,3, 115,5, 82,8, 77,9, 71,1, 67,4, 64,9, 61,1, 57,2,
49,5, 46,7, 44,4, 43,8, 41,4, 37,5, 36,2, 35,9, 32,0, 29,4, 29,2,
28,8, 22,6, 21,4, 20,9, 18,5, 18,3, 8,5
UV; \lambda_{max}: 273,5 nm (\varepsilon
9010)
IR (cm^{-1}): 3437, 3383, 3309, 3041, 2960,
2935, 2872, 2787, 1657, 1641, 1470, 1441, 1375, 1257, 1205, 1203,
1167, 1128, 1097, 1074, 1039, 1011, 980, 935, 908, 885, 820, 781,
779, 723, 671, 613
La forma Tachy de ED-71 que está
representada mediante la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pureza HPLC: 97,6% (220 nm)
^{1}H-RMN (ppm): 6,65 (1H, d,
J=16,1 Hz), 6,10 (1H, d, J=16,1 Hz), 5,73 (1H, d, J=2,8 Hz),
4,21-4,25 (2H, m), 3,70-3,90 (4H,
m), 3,45 (1H, dd, J=2,4 Hz, 6,0 Hz), 1,91 (3H, s), 1,22 (6H, s),
0,98 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,69 (3H, s)
^{13}C-RMN (ppm): 138,1,
130,9, 129,5, 127,8, 126,0, 124,5, 83,1, 72,4, 71,1, 68,5, 65,3,
61,1, 54,0, 50,0, 44,4, 42,8, 36,4, 36,0, 35,9, 31,9, 31,4, 29,4,
29,2, 28,7, 25,1, 24,3, 20,8, 18,7, 15,1, 11,2
UV; \lambda_{max}: 281,4 nm (\varepsilon
26100)
IR (cm^{-1}): 3375, 2945, 2875, 1664, 1632,
1612, 1468, 1429, 1377, 1215, 1157, 1095, 1068, 957, 908, 879, 764,
710, 646
Pre forma de ED-71 que está
representada mediante la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pureza HPLC: 97,2% (220 nm)
^{1}H-RMN (ppm): 5,91, 5,78
(1Hx2, d, J=12 Hz), 5,52 (1H, d, J-3,3 Hz),
4,0-4,2 (2H, m), 3,7-4,0 (4H, m),
3,43 (1H, dd), 1,76 (3H, s), 1,22 (6H, s), 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz),
0,70 (3H, s)
UV; \lambda_{max}: 206 nm (\varepsilon
10300)
IR (cm^{-1}): 3377, 2949, 2947, 2872, 1643,
1470, 1435, 1406, 1379, 1377, 1263, 1215, 1140, 1119, 1088, 1063,
1047, 1032, 1030, 962, 937, 935, 756, 735, 542
Se realizaron experimentos de difracción con
rayos X de ED-71 usando un polvo cristalino
seleccionado entre polvos de muestra, una parte de los cuales se
usó también en el Ejemplo 3. Como resultado, se descubrió que el
cristal tenía un sistema rómbico y tenía un grupo espacial de
P2_{1}2_{1}2_{1} y constantes de red de a = 10,352 (2), b =
34,058 (2) y c = 8,231 (1) Å, y Z = 4. A partir de estos
experimentos, se obtuvieron 2520 datos de reflexión.
Se realizó un análisis de la estructura de la
siguiente manera. Se empleó un método directo usando SHELXS86 en la
determinación de las fases y después la localización de cada uno de
los átomos que no son hidrógeno se determinó mediante un mapeo de
Fourier. Para los átomos de hidrógeno unidos a carbono, cada
localización de los mismos se determinó mediante un cálculo usando
la localización del átomo de carbono. Para los átomos de hidrógeno
unidos a oxígeno, se determinó cada localización de los mismos
mediante un mapeo D después de determinar cada localización de los
otros átomos.
Después de mejorar la precisión de las
localizaciones de los átomos que son hidrógeno y los átomos de
hidrógeno unidos a oxígeno y el factor de temperatura de
anisotropía para los átomos que no son hidrógeno mediante el método
de mínimos cuadrados, el factor de fiabilidad (valor R) de los
resultados del análisis convergía en un 3,9%. Sin embargo, la
estructura absoluta del cristal no se determinó directamente a
partir de los resultados sino calculando adicionalmente los
resultados con la condición de que la configuración de las
posiciones 13, 14, 17 y 20 de ED-71 es la misma que
la configuración correspondiente al colesterol.
Las Figuras 1 a 4 muestran la estructura de
ED-71 y los enlaces de hidrógeno en su interior,
respectivamente, que se determinaron en base a los resultados del
análisis.
Ejemplo de Referencia
1
Los compuestos ED-71 amorfos y
cristalinos se ensayaron para estabilidad a 10ºC, 25ºC y 40ºC. Para
estimar la estabilidad, se utilizó un ensayo por HPLC cuantitativa
y medidas de absorbancia y pureza. La pureza se expresó como
porcentaje de proporción de área de pico en HPLC (% P.A.R.). El
ensayo se realizó usando los siguientes procedimientos:
Porciones de aproximadamente 2 mg de cada una de
las muestras amorfa y cristalina se pesaron de manera precisa en
tubos de ensayo transparentes de 10 ml teniendo cada uno un tapón
roscado, individualmente.
Los tubos de ensayo se purgan con argón usando
un desecador al vacío y una caja de manipulación con guantes. Este
procedimiento de purga no se aplica a los tubos de ensayo indicados
como "1M (aire)" en las siguientes tablas.
Los tubos de ensayo se fijan en grupos en baños
termostáticos que se controlan respectivamente a las temperaturas
anteriores y se dejan reposar en la oscuridad. Después de una (1S) o
dos (2S) semanas o un mes (1M), los tubos de ensayo se retiran de
los baños y se someten al siguiente análisis y medidas:
Se añaden de forma precisa 5 ml de etanol
absoluto al tubo de ensayo para formar una solución de muestra. Se
añade de manera precisa 1 ml de la solución de muestra y 1 ml de una
solución de patrón interno a otro tubo de ensayo y la mezcla
resultante se diluye con cloruro de metileno para dar un volumen
completo de 20 ml. Esta solución diluida se denomina solución 1. La
solución de patrón interno se forma disolviendo
2-aminopirimidina en metanol hasta una
concentración de 0,6 mg/ml.
A continuación, tanto un 1 ml de otra solución
patrón para el ensayo cuantitativo que se forma disolviendo
ED-71 cristalino en etanol absoluto hasta una
concentración de 0,4 mg/ml como un 1 ml de la solución de patrón
interno se añaden de manera precisa a otro tubo de ensayo y la
mezcla resultante se diluye con cloruro de metileno para dar un
volumen total de 20 ml. Esta solución diluida se denomina solución
2.
Se realiza HPLC usando 20 \mul de cada una de
las soluciones 1 y 2. Para cada solución, se determina una
proporción de área del pico de ED-71 al pico de
sustancia patrón interno a partir de los datos de HPLC. El
contenido de ED-71 en la muestra se determina a
partir de la proporción de la proporción de área para la solución 1
a la de la solución
2.
2.
La supervivencia (%) se determina dividiendo el
contenido de ED-71 obtenido de esta manera por el
contenido de ED-71 en la misma muestra aunque antes
del tratamiento anterior.
Condiciones de HPLC usadas:
- Columna; YMC A-004SIL (4,6 x 300 mm)
- Fase móvil; mezcla cloruro de metileno/metanol (95/5)
- Caudal; 1 ml/min
- Detección; a UV 265 nm.
Se diluye 1 ml de la solución de muestra como se
ha preparado en "ensayo cuantitativo por HPLC" anterior con
etanol absoluto para dar un volumen completo de 10 ml y esta
solución diluida se mide después para la absorbancia a 265 nm
usando un espectrofotómetro de ultravioleta. La absorbancia se
convierte en el valor E 1% que se deriva de la Ley de
Lambert-Beer y la conversión se realiza de acuerdo
con la siguiente ecuación:
E 1% = A /
cb
en la que A es absorbancia, c es
concentración en g/100 ml y b es longitud de la trayectoria óptica
en cm a través de la solución de ensayo, que es habitualmente
1.
Se seca 1 ml de la solución de muestra preparada
como en el "ensayo cuantitativo por HPLC" anterior al vacío
para retirar el disolvente (etanol absoluto). El residuo se disuelve
en 1 ml de cloruro de metileno. El ensayo de HPLC se realiza usando
25 \mul de esta solución.
Condiciones de HPLC usadas:
- Columna; YMC A-004SIL (4,6 x 300 mm)
- Fase móvil; mezcla cloruro de metileno/metanol (96/4)
- Caudal; 1,8 ml/min
- Detección; a UV 265 nm.
Se realiza HPLC usando 25 \mul de la solución
de muestra preparada como en el "ensayo cuantitativo por HPLC"
anterior.
Condiciones de HPLC usadas:
- Columna; Inertsil ODS-2 (5 x 250 mm)
- Fase móvil; mezcla acetonitrilo/agua (55/45)
- Caudal; 1 ml/min
- Detección; a UV 265 y 220 nm.
Los valores del ensayo cuantitativo por HPLC y
la medida de pureza se promedian con dos realizaciones. Los
resultados obtenidos se muestran en las siguientes Tablas 1 a 5.
| 10ºC | 25ºC | 40ºC | ||||
| Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | |
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 1 S | 99,5 | 99,4 | 94,4 | 99,5 | ||
| 2 S | 98,5 | 96,8 | 94,7 | 98,8 | 88,8 | 102,9 |
| 1 M | 94,8 | 97,0 | ||||
| 1 M (aire) | 97,4 | 95,0 | ||||
| Obsérvese: todas las muestras se purgaron con argón excepto 1 M (aire). |
\vskip1.000000\baselineskip
| 10ºC | 25ºC | 40ºC | ||||
| Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | |
| 0 | 327,5 | 350,2 | 327,5 | 350,2 | 327,5 | 350,2 |
| 1 S | 323,0 | 349,5 | 313,2 | 349,8 | ||
| 2 S | 324,9 | 343,8 | 316,9 | 341,6 | 304,0 | 348,7 |
| 1 M | 320,5 | 342,7 | ||||
| 1 M (aire) | 316,3 | 341,7 | ||||
| Obsérvese: todas las muestras se purgaron con argón excepto 1 M (aire). |
\vskip1.000000\baselineskip
| 10ºC | 25ºC | 40ºC | ||||
| Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | |
| 0 | ||||||
| ED-71 | 96,06 | 99,15 | 96,06 | 99,15 | 96,06 | 99,15 |
| Preforma | 1,67 | 0,21 | 1,67 | 0,21 | 1,67 | 0,21 |
| otros picos | 2,27 | 0,63 | 2,27 | 0,63 | 2,27 | 0,63 |
| 1 S | ||||||
| ED-71 | 95,97 | 99,56 | 94,47 | 99,55 | ||
| Preforma | 1,88 | 0,14 | 2,53 | 0,14 | ||
| otros picos | 2,14 | 0,30 | 3,00 | 0,31 | ||
| 2 S | ||||||
| ED-71 | 95,46 | 99,06 | 94,74 | 98,95 | 92,12 | 98,92 |
| Preforma | 2,27 | 0,66 | 2,25 | 0,67 | 2,99 | 0,67 |
| otros picos | 2,28 | 0,27 | 3,01 | 0,38 | 4,89 | 0,41 |
| 10ºC | 25ºC | 40ºC | ||||
| Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | |
| 1 M | ||||||
| ED-71 | 94,58 | 98,91 | ||||
| Preforma | 2,33 | 0,65 | ||||
| otros picos | 3,09 | 0,44 | ||||
| 1 M (aire) | ||||||
| ED-71 | 95,26 | 98,88 | ||||
| Preforma | 2,31 | 0,66 | ||||
| otros picos | 2,42 | 0,46 | ||||
| Obsérvese: todas las muestras se purgaron con argón excepto 1 M (aire). |
\vskip1.000000\baselineskip
| 10ºC | 25ºC | 40ºC | ||||
| Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | |
| 0 | ||||||
| ED-71 | 95,38 | 99,04 | 95,38 | 99,04 | 95,38 | 99,04 |
| Preforma | 1,16 | 0,36 | 1,16 | 0,36 | 1,16 | 0,36 |
| otros picos | 3,47 | 0,60 | 3,47 | 0,60 | 3,47 | 0,60 |
| 1 S | ||||||
| ED-71 | 94,78 | 99,35 | 92,47 | 99,40 | ||
| Preforma | 1,27 | 0,28 | 1,98 | 0,29 | ||
| otros picos | 3,95 | 0,38 | 5,55 | 0,31 | ||
| 2 S | ||||||
| ED-71 | 94,48 | 98,84 | 94,20 | 98,78 | 90,68 | 98,75 |
| Preforma | 1,75 | 0,83 | 1,72 | 0,85 | 2,53 | 0,85 |
| otros picos | 3,77 | 0,32 | 4,08 | 0,37 | 6,78 | 0,40 |
| 1 M | ||||||
| ED-71 | 93,05 | 98,77 | ||||
| Preforma | 1,88 | 0,86 | ||||
| otros picos | 5,07 | 0,37 | ||||
| 1 M (aire) | ||||||
| ED-71 | 94,11 | 98,72 | ||||
| Preforma | 1,82 | 0,86 | ||||
| otros picos | 4,07 | 0,42 | ||||
| Obsérvese: todas las muestras se purgaron con argón excepto 1 M (aire). |
| 10ºC | 25ºC | 40ºC | ||||
| Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | Amorfo | Cristalino | |
| 0 | ||||||
| ED-71 | 93,95 | 97,44 | 93,95 | 97,44 | 93,95 | 97,44 |
| Preforma | 1,35 | 0,52 | 1,35 | 0,52 | 1,35 | 0,52 |
| otros picos | 4,70 | 2,04 | 4,70 | 2,04 | 4,70 | 2,04 |
| 1 S | ||||||
| ED-71 | 93,27 | 98,17 | 90,00 | 98,18 | ||
| Preforma | 1,50 | 0,44 | 2,29 | 0,47 | ||
| otros picos | 5,13 | 1,40 | 7,71 | 1,35 | ||
| 2 S | ||||||
| ED-71 | 92,85 | 97,91 | 92,39 | 97,56 | 87,40 | 97,65 |
| Preforma | 2,02 | 1,01 | 1,93 | 1,01 | 2,88 | 1,02 |
| otros picos | 5,13 | 1,09 | 5,68 | 1,43 | 9,72 | 1,33 |
| 1 M | ||||||
| ED-71 | 92,85 | 97,44 | ||||
| Preforma | 2,02 | 1,05 | ||||
| otros picos | 5,13 | 1,51 | ||||
| 1 M (aire) | ||||||
| ED-71 | 92,07 | 97,09 | ||||
| Preforma | 2,04 | 1,09 | ||||
| otros picos | 5,88 | 1,82 | ||||
| Obsérvese: todas las muestras se purgaron con argón excepto 1 M (aire). |
Como puede observarse a partir de las tablas, la
forma cristalina tiene mayor estabilidad que la amorfa durante
hasta 2 semanas a 25ºC y 40ºC.
Los cristales de un derivado de vitamina D de la
presente invención consiguen una pureza y estabilidad mejorada y
calidad constante del derivado de vitamina D y, por lo tanto, son
útiles para preparar un medicamento y similares que contienen el
derivado de vitamina D. Además, el método para purificar un derivado
de vitamina D de la presente invención hace posible suministrar un
derivado de vitamina D muy puro a granel (del orden de gramos) y de
manera constante.
Claims (9)
1. Cristales del compuesto representado
por la fórmula (I):
2. Cristales de un compuesto
representado por la fórmula (I) como se ha definido en la
reivindicación 1, obtenidos purificando un producto bruto o
purificado previamente del compuesto mediante cromatografía en fase
inversa y cristalizando después el compuesto purificado en un
disolvente orgánico.
3. Un método para purificar un compuesto
representado por la fórmula (I) como se ha definido en la
reivindicación 1, que comprende purificar un producto bruto o
purificado previamente del compuesto representado por la fórmula
(I) mediante una cromatografía en fase inversa y cristalizando
después el compuesto purificado en un disolvente orgánico.
4. El método de acuerdo con la
reivindicación 3 que comprende adicionalmente antes de la etapa de
purificación de la reivindicación 3, las etapas de:
recristalizar un producto bruto o purificado
previamente del compuesto representado por la fórmula (II):
en un alcohol;
y
someter el compuesto de fórmula (II)
recristalizado a una radiación con luz ultravioleta y después a una
reacción de isomerización térmica para dar un compuesto
representado por la fórmula (I).
5. El método de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico usado para la
cristalización del compuesto de fórmula (I) es un disolvente
orgánico aprótico.
6. El método de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el disolvente orgánico aprótico es
acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, o una mezcla de los
mismos.
7. El método de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el alcohol usado para la cristalización
del compuesto de fórmula (II) es metanol.
8. Los cristales de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 2, donde el disolvente orgánico es un
disolvente orgánico aprótico.
9. Los cristales de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 8, donde el disolvente orgánico
aprótico es acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, o una mezcla de
los mismos.
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