ES2255320T3 - Forma v clorhidrato de sertralina. - Google Patents

Forma v clorhidrato de sertralina.

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ES2255320T3
ES2255320T3 ES99959091T ES99959091T ES2255320T3 ES 2255320 T3 ES2255320 T3 ES 2255320T3 ES 99959091 T ES99959091 T ES 99959091T ES 99959091 T ES99959091 T ES 99959091T ES 2255320 T3 ES2255320 T3 ES 2255320T3
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sertraline hydrochloride
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Eduard Schwartz
Tamar Nidam
Anita Liberman
Marioara Mendelovici
Jehudit Aronhime
Claude Singer
Evgeni Valdman
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

Procedimiento para la preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende las etapas siguientes: a) disolver o suspender base de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol, agua, alcohol isopropílico, hexano y tolueno y mezclas de los mismos; b) añadir cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para reducir el pH de la disolución o suspensión; y c) aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Description

Forma V clorhidrato de sertralina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento reproducible para la preparación de la ya publicada Forma V polimorfa de clorhidrato cristalino de sertralina, clorhidrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina.
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de sertralina, clorhidrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, de fórmula general
1
está aprobado, bajo la marca comercial Zoloft®, por la U.S. Food and Drug Administration, para el tratamiento de la depresión, los trastornos obsesivos compulsivos y los trastornos de pánico.
La patente US nº 4.536.518 describe una síntesis de clorhidrato de sertralina. La patente US nº 5.248.699 describe cinco formas cristalinas de clorhidrato de sertralina, designadas Formas I, Forma II, Forma III, Forma IV y Forma
V.
La patente US nº 4.536.518 ("la patente US nº 4.536.518") describe la preparación de clorhidrato de sertralina con un punto de fusión comprendido entre 243 y 245ºC mediante el tratamiento de una disolución acetato de etilo/éter de la base libre con gas de ácido clorhídrico. Las propiedades del estado sólido de clorhidrato de sertralina producido de tal modo no se dan a conocer.
Según la patente US nº 5.248.699 (la "patente '699"), el clorhidrato de sertralina producido mediante el procedimiento de la patente US nº 4.536.518 tiene una forma cristalina denominada "Forma II". La patente US nº 5.248.699 da a conocer otros cuatro polimorfos I, III, IV y V, y los caracteriza mediante análisis por rayos-X de cristal único, por difracción de rayos-X de polvo, espectroscopia infrarroja y calorimetría diferencial de rastreo. La patente US nº 5.248.699 da a conocer que la Forma II se produce mediante la cristalización rápida de clorhidrato de sertralina a partir de un disolvente orgánico, que incluye isopropanol, hexano y los procedimientos generalmente descritos para preparar las Formas I a V del clorhidrato de sertralina. Según esta patente, la formación preferente de las Formas I, II o IV en una disolución ácida que consiste en alcohol isopropílico, hexano, acetona, metilisobutil cetona, ácido acético glaciar o preferentemente acetato de etilo depende de la velocidad de cristalización. La Forma I se describe como producida por la cristalización de clorhidrato de sertralina en una disolución ácida utilizando un disolvente orgánico de entre los mencionados anteriormente. La cristalización de la Forma I se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente comprendida entre aproximadamente 40º y 60ºC. El único procedimiento descrito en esta patente para producir las Formas II y IV es mediante la cristalización rápida de clorhidrato de sertralina a partir de un disolvente orgánico de entre los mencionados anteriormente. La cristalización lenta o la granulación del clorhidrato de sertralina producirán la Forma I. La Forma III se describe como formada mediante el calentamiento de las Formas I, II o IV a temperaturas superiores a 180ºC. La granulación de las Formas II, III o IV en alcohol isopropílico, acetato de etilo, hexano o uno cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40º y 60ºC resulta en la conversión a la Forma I. El único procedimiento descrito en esta patente para producir la Forma V es mediante la sublimación de la Forma I del clorhidrato de sertralina a presión reducida y a una temperatura comprendida entre aproximadamente 180 y 190ºC en un condensador. Sin embargo, los intentos de los presentes inventores de repetir dicho proceso para obtener la Forma V no han tenido éxito.
La patente US nº 5.734.083 da a conocer un procedimiento para la preparación del polimorfo TI del clorhidrato de sertralina. En dicho procedimiento, una suspensión o disolución de base libre de sertralina en un disolvente orgánico no polar tal como tolueno se trata con un disolvente polar tal como el acetato de etilo, dietil éter o una mezcla de los mismos, de modo que se forme una disolución de la base libre de sertralina en el disolvente polar. Un lote diferente del disolvente orgánico se enfría, por ejemplo a entre 0 y 10ºC y se pasa gas de ácido clorhídrico a través del mismo, para preparar una disolución que tiene entre el 1 y el 10% (volumen/volumen) de ácido clorhídrico y a continuación se añade lentamente a la disolución de base libre de sertralina, con agitación moderada.
Sumario de a invención
Se ha descubierto que la Forma V del clorhidrato de sertralina se puede formar mediante la cristalización a partir de múltiples disolventes en lugar de por sublimación. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir la forma V de clorhidrato de sertralina que comprende las etapas siguientes:
(a)
disolver o suspender una base de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por metanol, etanol, agua, isopropanol, hexano y tolueno y mezclas de los mismos;
(b)
añadir cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para reducir el pH de la disolución o suspensión; y
(c)
aislar la Forma V del clorhidrato de sertralina.
También se proporciona una nueva forma cristalina del clorhidrato de sertralina, denominada Forma VI. La Forma VI resulta útil como intermedio en un aspecto de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un espectro de difracción de rayos-x de polvo característico de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
La Figura 2 es un espectro de difracción de rayos-x de polvo característico de clorhidrato de sertralina amorfo.
La Figura 3 es un termograma de calorimetría diferencial de rastreo (DSC) característico de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
La Figura 4 es un espectro de absorción infrarroja (IR) característico de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
La Figura 5 es un termograma de calorimetría diferencial de rastreo (DSC) característico de la Forma V de clorhidrato de sertralinal.
Descripción detallada de la invención Forma V
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para producir la base de la Forma V del clorhidrato de sertralina a partir de base de sertralina. El procedimiento proporcionado en la presente invención es comercialmente más práctico que el procedimiento de sublimación-condensación de la patente US nº 5.248.699, que no se ha podido reproducir. Sorprendentemente, también se ha descubierto que, mediante el presente procedimiento, la Forma V se forma incluso a diferentes velocidades de cristalización.
Donde la presente invención proporciona procedimientos para la conversión de clorhidrato de sertralina a la Forma V de clorhidrato de sertralina, se combina el clorhidrato de sertralina con un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol, 1-metoxi-2-propanol y una mezcla de isopropanol y agua. Si se utiliza una mezcla de isopropanol y agua, preferentemente es una mezcla de aproximadamente 6:1. Preferentemente el disolvente es metanol o etanol, y más preferentemente el disolvente es etanol. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aísla permitiendo que se enfríe la disolución. Un procedimiento preferido consiste en enfriar rápidamente el disolvente a 5ºC. Otro procedimiento preferido comprende sembrar la disolución con cristales de la Forma V de clorhidrato de sertralina, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente, seguido de filtración y secado. La Forma V clorhidrato de sertralina también se puede preparar mediante la recristalización de la Forma VI de clorhidrato de sertralina (descrito más adelante) a partir de agua.
La presente invención proporciona procedimientos para la conversión de la base de sertralina a la Forma V de clorhidrato de sertralina, en los que se añade sertralina base a por lo menos un disolvente y se hace burbujear gas de ácido clorhídrico a través de la disolución. Los disolventes preferidos comprenden metanol, etanol, agua o mezclas de etanol, isopropanol, hexano entre sí o con agua.
Por el contrario, la cantidad adecuada de gas de cloruro de hidrógeno disuelta en metanol, etanol, agua, isopropanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos se combina con la disolución de sertralina base. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aísla permitiendo que tenga lugar la precipitación entre aproximadamente 0º y 60ºC seguida de filtración y secado. Preferentemente el disolvente es hexano, isopropanol o una mezcla de los mismos. En otro procedimiento, se añade base de sertralina a un disolvente y la disolución resultante se añade a una disolución de ácido clorhídrico de pH comprendido entre 0 y 4; preferentemente el pH de la disolución es de aproximadamente 1.
Por el contrario, se añade sertralina base a un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol, agua, hexano e isopropanol o una mezcla de los mismos. La disolución se calienta y se añade ácido clorhídrico concentrado. También se puede añadir agua. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aísla permitiendo que se enfríe la mezcla a temperatura ambiente y permanezca a temperatura ambiente durante la noche, seguido de filtración y secado.
Por el contrario, se puede combinar sertralina base con un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por etanol o etanol y agua. La disolución se calienta hasta entre aproximadamente 50 y 60ºC y se añade agua. El disolvente se elimina parcialmente mediante destilación. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aísla permitiendo que la disolución se enfríe hasta temperatura ambiente, seguido de la filtración y el secado del precipitado.
Por el contrario, la base de sertralina se puede combinar con un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol y una mezcla de los mismos. Se añade una disolución saturada de gas de cloruro de hidrógeno en alcohol isopropílico para inducir la formación de la Forma V de clorhidrato de sertralina. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aísla dejando la disolución a temperatura ambiente durante la noche, seguido de la filtración y el secado del precipitado.
La base de sertralina que debe ser utilizada en el procedimiento de la presente invención se puede producir disolviendo mandelato de sertralina en acetato de etilo seguido de la neutralización del mandelato de sertralina con disolución acuosa de hidróxido sódico. La fase orgánica se separa de la fase acuosa y se seca utilizando sulfato de magnesio. El disolvente se extrae a presión reducida para producir la base de sertralina como un aceite. Los procedimientos para producir la base de sertralina se dan a conocer en la patentes US nº 4.536.518 y nº 5.248.699.
La Forma V de clorhidrato de sertralina que resulta de la práctica de la presente invención tal como se ejemplifica en la presente memoria se puede caracterizar por el patrón de difracción de rayos-X del polvo. La Figura 1 es un patrón representativo de la Forma V de clorhidrato de sertralina. Los picos principales observados se encuentran a aproximadamente 5,2º \pm 0,2; 10,4º \pm 0,2; 11,0º \pm 0,2; 14,3º \pm 0,2; 16,5º \pm 0,2; 17,3º \pm 0,2; 18,4º \pm 0,2; 19,1º \pm 0,2; 19,7º \pm 0,2; 20,9º \pm 0,2; 22,0º \pm 0,2; 23,2º \pm 0,2; 23,6º \pm 0,2; 25,3º \pm 0,2; 26,0º \pm 0,2 y 29,1º \pm 0,2 grados
2-zeta.
Se realizaron tres experimentos para repetir el proceso descrito en la patente US nº 5.248.699 para preparar la Forma V por sublimación. Se realizaron dos experimentos sublimando una muestra de la Forma I en un vacío de 30 mm de Hg y a una temperatura comprendida entre 170 y 190ºC. Se realizó un tercer experimento mediante la sublimación de una muestra de la Forma I a un vacío más elevado [13,33 Pa (0,1 mm Hg)] y a una temperatura comprendida entre 180 y 195ºC.
Las tres muestras de clorhidrato de sertralina preparadas mediante sublimación se analizaron por difracción de rayos-X de polvo. En todos los casos, se obtuvo un patrón amplio carente de detalles sin picos afilados típico de un material amorfo. La Figura 2 es uno de tales patrones.
En conclusión, el clorhidrato de sertralina no se pudo obtener siguiendo el proceso descrito en la patente US nº 5.248.699 para preparar la Forma V mediante la sublimación de la Forma I.
El espectro infrarrojo de la Forma V de clorhidrato de sertralina generado mediante el presente procedimiento está caracterizado por las siguientes bandas: 773 cm^{-1}, 822 cm^{-1} , 1012 cm^{-1}, 1032 cm^{-1}, 1054 cm^{-1}, 1133 cm^{-1}, 1328 cm^{-1} , 1562 cm^{-1} y 1590 cm^{-1} , tal como se muestra en a Figura 4.
La Forma V de clorhidrato de sertralina de la presente invención se caracteriza además por los datos de termograma DSC, por ejemplo, tal como se da a conocer en la Figura 3. El termograma DSC se caracteriza por una pequeña endotérmica (aproximadamente 3 Julios por gramo) a aproximadamente 210ºC, que se cree que consiste en una transformación sólido-sólido (basado en observaciones bajo un microscopio de platina caliente) a la Forma III y un pico de fusión de la Forma III a 251ºC.
Forma VI
La Forma VI de clorhidrato de sertralina es una forma cristalina solvatada del clorhidrato de sertralina. En la presente invención, la Forma VI de clorhidrato de sertralina puede ser un etanolato, en el que el etanol está incorporado en la estructura cristalina de la Forma VI. Por el contrario, la Forma VI de clorhidrato de sertralina puede ser un metanolato, en el que el metanol está incorporado en la estructura cristalina de la Forma VI de clorhidrato de sertralina. Todos los solvatos de la Forma VI de clorhidrato de sertralina tienen patrones de difracción de rayos-X de polvo idénticos. Por consiguiente, cuando se refiere a la Forma VI de clorhidrato de sertralina, quedan incluidos necesariamente todos los solvatos de la Forma VI de clorhidrato de sertralina, tales como el etanolato de la Forma VI de clorhidrato de sertralina y el metanolato de la Forma VI de clorhidrato de sertralina.
Para generar la nueva forma cristalina de la Forma VI de clorhidrato de sertralina, se añade base de sertralina a etanol absoluto o metanol. Posteriormente se hace burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la disolución. La Forma VI de clorhidrato de sertralina se aísla permitiendo que tenga lugar la precipitación, seguida de filtración. El termograma DSC de la Forma VI cristalizada a partir de etanol muestra un pico de des-solvatación a 95ºC (ver la Figura 5) y pierde el 11,2% del peso (por TGA); la Forma VI cristalizada a partir de metanol pierde el 8,3% del peso (por TGA) cuando se des-solvata; la Forma VI cristalizada a partir de etanol es un etanolato y más específicamente es un monoetanolato. La Forma VI cristalizada a partir de metanol es un metanolato y más específicamente es un monometanolato.
El secado de la Forma VI de clorhidrato de sertralina a entre 50 y 60ºC durante la noche produce la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Composiciones farmacéuticas que contienen polimorfos del clorhidrato de sertralina
Según la presente invención, la Forma V de clorhidrato de sertralina preparada según el nuevo procedimiento descrito en la presente memoria se puede preparar como composiciones farmacéuticas que resultan particularmente útiles en el tratamiento de la depresión, los trastornos obsesivos-convulsivos y el trastorno de pánico. Estas composiciones consisten en una de las nuevas formas cristalinas del clorhidrato de sertralina con vehículos farmacéuticamente aceptables y/o excipientes conocidos por los expertos en la materia.
Por ejemplo, dichas composiciones se pueden preparar como medicamentos que se deben administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente, transdermalmente, bucalmente o nasalmente. Las formas de dosis para la administración oral incluyen pastillas, píldoras comprimidas o recubiertas, grageas, sellos, cápsulas de gelatina duras o blandas, pastillas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas de dosis adecuadas para la administración parenteral incluyen una disolución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que para la administración rectal las formas de dosis adecuadas incluyen supositorios con vehículos hidrófilos o hidrófobos. Para la administración tópica, la invención proporciona sistemas adecuados de administración transdermal conocidos en la materia y para la administración nasal se proporcionan sistemas adecuados de administración mediante aerosol conocidos en la técni-
ca.
Experimental
Los patrones de difracción de rayos-X de polvo se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la técnica utilizando un difractómetro de rayos-X de polvo Philips, modelo Goniometer 1050/70 a una velocidad de rastreo de 2º por minuto, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
Los termogramas de calorímetría diferencial de rastreo se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la técnica utilizando un DSC Mettler 821 Starº. El peso de las muestras fue inferior a 5 mg. Las temperaturas rastreadas estuvieron comprendidas entre 30ºC y 300ºC a una velocidad de 10ºC/minuto. Las muestras se purgaron con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto. Se utilizaron crisoles de aluminio estándar de 40 \mul provistos de tapones con tres pequeñas perforaciones.
Los espectros infrarrojos se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la técnica utilizando un espectrómetro FT-IR Paragón 1000 de Perkin Elmer. Las muestras se analizaron como molidos de Nujol. Los espectros se obtuvieron a una resolución de 4 cm^{-1} y se realizaron 16 rastreos de cada uno.
Ejemplos
A continuación se explicará la presente invención con los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se deberá considerar la presente invención como limitada por los mismos. Un experto en la materia apreciará cómo modificar las preparaciones ejemplificadas para obtener los resultados deseados.
Ejemplo 1 Preparación de la base de sertralina
Se agitó mandalato de sertralina (5 g) a temperatura ambiente con 50 ml de acetato de etilo. Se añadió hidróxido sódico acuoso gota a gota hasta que el mandalato de sertralina quedó completamente neutralizado. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida produciendo base de sertralina en forma de aceite (3,2 g).
Ejemplo 2 Preparación de las Forma VI y Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (25 g) en metanol (125 ml) a temperatura ambiente. Se acidificó la disolución con ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH de 1,5. (La precipitación tuvo lugar durante la acidificación). La temperatura se elevó hasta aproximadamente 40ºC. Se dejó enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se preparó el sólido mediante filtración para producir metanolato de la Forma VI de clorhidrato de sertralina. El secado del producto durante la noche produjo la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 3 Preparación de las Forma VI y Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (3,2 g) en etanol absoluto (32 ml) a temperatura ambiente y se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno hasta que se alcanzó un pH 0,5. La temperatura subió hasta 40ºC. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 16 horas. El sólido se separó mediante filtración y se lavó con etanol (3 x 2 ml). La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos-X del producto (Forma VI de clorhidrato de sertralina) obtenido de dicho modo. El secado del producto a entre 50 y 60ºC durante la noche produjo 2,95 g (82%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 4 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (3 g) en alcohol absoluto (15 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota agota una disolución de alcohol isopropílico saturada de cloruro de hidrógeno hasta alcanzar un pH de 1,3. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separó mediante filtración y se secó durante la noche a entre 50 y 60ºC produciendo 2,75 g (81,8%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 5 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (3 g) en etanol absoluto (15,5 ml) a temperatura ambiente y a continuación se enfrió la disolución hasta aproximadamente 0ºC. Se hizo burbujear gas de ácido clorhídrico hasta que se alcanzó un pH de 0,5. La temperatura se elevó hasta aproximadamente 7ºC. La precipitación tuvo lugar y la suspensión se agitó a aproximadamente 10ºC durante 2 horas. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con etanol y se secó a aproximadamente 50ºC. El material seco (2,87 g, rendimiento 82,7%) resultó ser la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 6 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se agitó base de sertralina (3 g) con 35 ml de agua. La suspensión se calentó a aproximadamente 70ºC y a la vez que se mantuvo dicha temperatura, se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó el pH 1. Durante la acidificación, se observó una disolución casi completa seguida de precipitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó durante la noche a entre 50 y 60ºC, produciendo 3,23 g (96%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 7 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (3 g) en 10 ml de etanol absoluto a 40ºC. La disolución se calentó a entre 50 y 60ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado 32% (1,2 ml) hasta que se alcanzó un pH de 1,3. Se añadió agua (12 ml). La disolución transparente resultante se concentró a la mitad de su volumen y se dejó enfriar naturalmente hasta la temperatura ambiente. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó durante la noche a entre 50 y 60ºC, con un rendimiento de 3,18 g (94,65%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 8 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (3,7 g) en 18,5 ml de etanol absoluto y se calentó la disolución a 60ºC. Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la disolución de etanol hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 0,5. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 horas. El sólido que se obtuvo después de filtrar, lavar con etanol y secar a 50ºC fue la Forma V de clorhidrato de sertralina (3,16 g, rendimiento del 76%).
Ejemplo 9 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base libre de sertralina en etanol absoluto y se acidificó la disolución con gas de cloruro de hidrógeno hasta aproximadamente pH 3. La precipitación tuvo lugar y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con etanol y se secó para producir la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Ejemplo 10 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se disolvió base de sertralina (13,3 g) en etanol absoluto (60 ml) y se añadió gota a gota durante una hora sobre etanol (20 ml) que contenía gas de cloruro de hidrógeno (17,5 g) a 35ºC. Transcurridas 2 horas, se filtró el sólido, se lavó con etanol y se secó a 80ºC para producir la Forma V de clorhidrato de sertralina (12,9 g, rendimiento del 87%).
Ejemplo 11 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina
Se agitó clorhidrato de sertralina anhidro (2 g) con 14 ml de etanol absoluto y se calentó hasta el reflujo para obtener una disolución transparente. La disolución se sembró con la Forma V de clorhidrato de sertralina y se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente. A una temperatura de aproximadamente 50ºC se observó una precipitación masiva. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol (3 ml) y se secó durante la noche a entre 50 y 60ºC, produciendo 1,71 g (85,5%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
La Tabla 1 da a conocer un resumen de los experimentos adicionales realizados generalmente a continuación de los procesos descritos anteriormente.
TABLA 1 Preparación de sertralina HCl - Forma V
Base de sertralina como materia prima
Experimento Procedimiento de cristalización XRD Rendimiento (%)
A Metano/HCl gaseoso V 78,7
B Metanol/HCl gaseoso V 69
C Metano/HCl acuoso V 87,8
D Etanol/HCl gaseoso V 80,9
E Agua/HCl acuoso V 96
F Hexano/alcohol isopropílico/HCl gas
G Metano/HCl acuoso/agua V 89
H Alcohol isopropílico/HCl acuoso/agua V 78
I Etanol/HCl acuoso/evaporación del etanol V 96,1
K Etanol/alcohol isopropílico/HCl gaseoso V 81,8
L Metanol/alcohol isopropílico/HCl gaseoso V 82,4
HCl SERTRALINA como materia prima
M Metanol (Forma I y amorfo) V 60
N Etanol (Forma V) V 85,5
O Alcohol isopropílico/agua (Forma V) V 28
\hskip1cm PXRD = difracción de rayos-X de polvo

Claims (11)

1. Procedimiento para la preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende las etapas siguientes:
a)
disolver o suspender base de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol, agua, alcohol isopropílico, hexano y tolueno y mezclas de los mismos;
b)
añadir cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para reducir el pH de la disolución o suspensión; y
c)
aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH de la disolución o suspensión de base de sertralina y cloruro de hidrógeno está comprendido entre 0 y 4.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es etanol.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de hexano y alcohol isopropílico.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de alcohol isopropílico y agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de etanol y agua.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de etanol y alcohol isopropílico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de metanol y alcohol isopropílico.
11. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma V de clorhidrato de sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, procedimiento que comprende el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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