ES2255107T3 - Fomento de la cicatrizacion de heridas mediante tetraciclinas modificadas quimicamente. - Google Patents
Fomento de la cicatrizacion de heridas mediante tetraciclinas modificadas quimicamente.Info
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Abstract
SE EXPONE UN PROCEDIMIENTO PARA MEJORAR LA RESPUESTA DE LA CICATRIZACION DE TEJIDO EPITELIAL (POR EJEMPLO, PIEL, MUCOSA) ANTE LESIONES TRAUMATICAS AGUDAS. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE EL EMPLEO DE UN COMPUESTO DE TETRACICLINA, QUE CARECE PRACTICAMENTE DE ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA, A FIN DE MEJORAR LA CAPACIDAD DEL TEJIDO EN EPITELIZACION PARA CICATRIZAR LAS HERIDAS AGUDAS. EL PROCEDIMIENTO SUPONE CONCRETAMENTE UN AUMENTO DEL PORCENTAJE DE ACUMULACION DE COLAGENO EN EL TEJIDO EN CURACION, SUPERIOR AL QUE CORRESPONDE A LA CICATRIZACION DE UNA HERIDA EN LA PERSONA. EL PROCEDIMIENTO DISMINUYE LA ACTIVIDAD PROTEOLITICA EN EL TEJIDO SOMETIDO A REEPITELIZACION POR MEDIO DEL COMPUESTO DE TRETACICLINA, DISMINUYENDO CASI SIEMPRE LA ACTIVIDAD COLAGENOLITICA Y/O REDUCIENDO LA ACTIVIDAD GELATINOLITICA. SE HA DEMOSTRADO QUE, CON EL PROCEDIMIENTO DE LA INVENCION, DISMINUYE LA ACTIVIDAD DE LA COLAGENASA Y LA GELATINASA. EL PROCEDIMIENTO SE EMPLEA PREFERENTEMENTE PARA MEJORAR LA CAPACIDAD DE CURACION DE HERIDASDE SUJETOS HUMANOS O ANIMALES EN LOS QUE DICHA CAPACIDAD APARECE INALTERADA. POR OTRA PARTE, LA TETRACICLINA NO ANTIBIOTICA SE ADMINISTRA PREFERENTEMENTE POR VIA TOPICA EN EL LUGAR DE LA HERIDA.
Description
Fomento de la cicatrización de heridas mediante
tetraciclinas modificadas químicamente.
La invención se refiere al uso de tetraciclinas
para la fabricación de un medicamento para favorecer la
cicatrización de heridas. Específicamente, la invención se refiere
al uso de tetraciclinas modificadas químicamente para la fabricación
de un medicamento para mejorar la cicatrización de heridas agudas o
no crónicas en sujetos en los que dicha cicatrización está
dificultada.
La importancia médica de la cicatrización de
heridas no puede ser exagerada. Para poder superar una lesión
traumática, una intervención quirúrgica, y las heridas debidas a
agentes microbianos y otros agentes físicos o químicos, la capacidad
para cicatrizar es fundamental para el bienestar humano.
Clásicamente, se ha entendido que el principal impedimento para la
cicatrización de las heridas ha sido la infección por bacterias u
otros microbios. Con este fin, se han concebido e implementado
barreras químicas y físicas a la infección. Las barreras químicas
incluyen agentes y procedimientos antisépticos generales,
encabezados por Lister y otros. La inhibición química de los
microbios introdujo una nueva era con la llegada de los
antibióticos, capaces de ser usados tópicamente, pero también
capaces de administración a seres humanos y animales por diversas
rutas sistémicas. Las barreras físicas, por contraste, no atacan a
los elementos microbianos, sino que dificultan su acceso físico a
las heridas, protegiendo la herida de la infección, y protegiendo
también contra la repetición de la lesión. También se ha empleado la
aplicación combinada de barreras químicas y físicas, tal como la
incorporación de un antibiótico a un apósito de
heridas.
heridas.
Una clase particular de antibióticos que ha
tenido éxito es la de tetraciclinas. Compuestos tales como
tetraciclina, esporociclina, etc., son antibióticos de amplio
espectro, que tienen utilidad contra una amplia diversidad de
bacterias. El compuesto original, tetraciclina, tiene la siguiente
estructura general:
El sistema de numeración del núcleo de anillo
múltiple es como sigue:
La tetraciclina, así como los derivados
5-OH (terramicina) y 7-Cl
(aureomicina), existen en la naturaleza y son todos antibióticos
bien conocidos. Las tetraciclinas naturales se pueden modificar sin
perder sus propiedades antibióticas, aunque, para que ocurra esto,
ciertos elementos de la estructura tienen que ser conservados. Las
modificaciones que se pueden hacer o no en la estructura básica de
la tetraciclina han sido revisadas por Mitscher (1978).
Según
Mitscher, se puede hacer la modificación en las posiciones 5-9 del sistema de anillos de tetraciclina sin que se produzca la pérdida completa de las propiedades antibióticas. Sin embargo, los cambios en la estructura básica del sistema de anillos, o el reemplazamiento de sustituyentes en las posiciones 1-4 ó 10-12, conduce generalmente a tetraciclinas sintéticas con sustancialmente menos actividad antibacteriana, o esencialmente ninguna. Por ejemplo, se considera comúnmente que la 4-dedimetilamino-tetraciclina es una tetraciclina no antibacteriana.
Mitscher, se puede hacer la modificación en las posiciones 5-9 del sistema de anillos de tetraciclina sin que se produzca la pérdida completa de las propiedades antibióticas. Sin embargo, los cambios en la estructura básica del sistema de anillos, o el reemplazamiento de sustituyentes en las posiciones 1-4 ó 10-12, conduce generalmente a tetraciclinas sintéticas con sustancialmente menos actividad antibacteriana, o esencialmente ninguna. Por ejemplo, se considera comúnmente que la 4-dedimetilamino-tetraciclina es una tetraciclina no antibacteriana.
El uso de antibióticos de tetraciclina, aunque
generalmente eficaz para tratar la infección, puede conducir a
efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la administración de
antibióticos de tetraciclina a largo plazo, puede reducir o
eliminar flora saludable, tal como flora intestinal, y puede
conducir a la producción de organismos resistentes a los
antibióticos o al excesivo crecimiento de levaduras y hongos.
Las tetraciclinas antibacterianas se pueden
administrar enteralmente o parenteralmente, pero también se pueden
aplicar tópicamente como inhibidores de crecimiento bacteriano.
Compuestos de este tipo, y otros antibióticos, se han empleado en
combinación con barreras físicas tales como vendajes.
La memoria descriptiva de la patente de EE.UU. nº
US 5.229.380 describe que la invención se refiere a un
procedimiento para detener y tratar úlceras duodenales y gástricas,
y gastritis crónica que comprende administrar una cantidad eficaz
de monohidrocloruro de
[4S(4\alpha,5a\alpha,12a\alpha)]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,2a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxiimida.
Berg y col., en la patente de EE.UU. nº 4.841.962
describen un uso de antibióticos y otros tipos de agentes químicos
en apósitos de heridas. Por ejemplo, Berg y col. sugieren que se
incorpore tetraciclina a una matriz de colágeno adherida a un
apósito, para liberación en un sitio de una herida. Sin embargo, el
documento de Berg y col. no describe ni sugiere el uso de una
tetraciclina para otros usos distintos de los usos de antibiótico.
Además, no hay descripción de la prevención de la degradación de
colágeno en la cicatrización de heridas.
Se conocen otros ejemplos de agentes
antibacterianos que se incorporan en apósitos de heridas, por
ejemplo, la patente de EE.UU nº 5.081.106 de Bentley y col. que
describe apósitos de gelatina de colágeno que incluyen yodo, y la
patente de EE.UU. nº 5.227.168 de Chvapil y col. que describe un
apósito de colágeno que incluye compuestos de cloro
estabilizados.
La patente de EE.UU. nº 4.950.483 de Ksander y
col. ilustra un uso de una matriz implantable para cicatrización de
heridas, formada por fibrillas de colágeno, que puede incluir un
antibiótico u otro agente bioactivo tal como FGF o
TGF-\beta. Ksander y col. indican que la propia
matriz es útil para inducir la reparación del tejido. Véanse
también las patentes de EE.UU. n^{os} 5.024.841 y 5.110.604 de Chu
y col. Otras patentes de EE.UU. describen otros procedimientos y
productos para implantar colágeno en heridas para facilitar la
cicatrización, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.837.024 de
Michaeli.
Aunque la prevención de la infección bacteriana
en las heridas es importante, la reparación del tejido lesionado es
esencial, puesto que incluso la herida más limpia permanece como
herida si no se reconstruye para formar tejido nuevo intacto. Los
procesos implicados en la reparación de las heridas cutáneas son
notoriamente complejos. (Véase Clark 1993). Están implicados varios
procesos distintos, pero superpuestos, que incluyen inflamación,
formación de tejido nuevo, y remodelación de la matriz extracelular
(ECM) de tejido conjuntivo subyacente. El proceso de formación de
nuevo tejido incluye procesos de reepitelialización, para
restablecer rápidamente la barrera protectora de la piel contra la
invasión bacteriana, y formación de tejido de granulación, un
proceso multifaceta que se produce más profundamente en el tejido y
que lleva más tiempo para iniciarse y completarse.
El colágeno es un componente principal de las
matrices de tejido conjuntivo, no sólo en la piel, sino también en
otros tejidos tales como huesos, sinovio, ojos, tendones, cartílagos
y encías. La deposición y acumulación de colágeno durante la
cicatrización de heridas agudas comienza con la aparición de la
formación de tejido de granulación y continúa a través de la fase
extensiva de remodelación de la matriz. Sin embargo, la retirada de
colágeno tempranamente en el proceso de reparación de la herida es
esencial para desbridamiento de la herida y para colocar el
escenario para la apropiada reconstrucción de la epidermis. La
descomposición del colágeno está mediada por colagenasa mamífera,
una metaloproteinasa de matriz bien caracterizada, que se produce
inmediatamente después de que se hace una herida (Inoue y col.
1995). Así, se considera que la actividad colagenolítica es una
característica normal de la reparación de heridas agudas.
Efectivamente, a primera vista parecería que niveles
inhabitualmente altos de descomposición de colágeno podrían ser
beneficiosos en el desbridamiento y la remodelación de los tejidos
que se recuperan de una agresión dérmica. Sin embargo, se reconoce
que la producción de colagenasa puede llegar a ser excesiva.
Recientemente, se ha definido una nueva clase de
compuestos que se relaciona estructuralmente con las tetraciclinas
antibióticas, pero que han tenido extinguida parcialmente o
totalmente su actividad antibiótica por modificación química. Se ha
encontrado que estos compuestos, conocidos como tetraciclinas
modificadas químicamente (CMTs), poseen un cierto número de
propiedades interesantes, tales como la inhibición de la actividad
colagenolítica excesiva en vivo. (Véase, por ejemplo, Golub y col.
1991; Ryan y col. 1996).
En la patente de EE.UU nº 4.704.383 de McNamara y
col. se hizo la sugerencia de usar CMTs para ayudar en la
cicatrización de las heridas crónicas. En ella se establece que se
pueden aplicar tópicamente tetraciclinas a la piel en el
tratamiento de lesiones ulcerosas tales como úlceras de decúbitos,
úlceras diabéticas y epidermolisis bulbosa. Dicha aplicación se
refiere a la acción de tetraciclinas como inhibidores de la excesiva
actividad de colagenasa en las dolencias en las que se encuentra
dicha actividad excesiva. Las úlceras crónicas mencionadas en el
documento de McNamara y col. son típicas de aquellas que se derivan
o son atribuibles a excesiva actividad colagenolítica. Las úlceras
de este tipo no cicatrizan espontáneamente de una manera que se
aproxime a la velocidad de cicatrización normal, y a menudo no
cicatrizan en absoluto. Ciertamente, el uso de antibiótico a largo
plazo en dolencias de este tipo no habilita la cicatrización per se,
subrayando el punto de que, aunque la inhibición microbiana es una
consideración importante, los antibióticos no favorecen los
mecanismos subyacentes (acogida metabólica) por los que se repara
el tejido ulcerado. Más aun, aunque aparentemente útiles para tratar
las heridas que resultan de la excesiva actividad colagenolítica,
no es evidente a partir de la patente de McNamara y col. que las
CMTs tengan alguna utilidad en heridas agudas, que están inducidas
por otras causas. Ni tampoco proporciona este documento sugerencia
alguna de que la inhibición de la actividad colagenolítica pudiera
ser beneficiosa en otros tipos de heridas.
La patente de EE.UU. nº 5.196.196 de Scott y col.
describe un uso de inhibidores de proteasa, segregados de células
de tejido conjuntivo, en apósitos de heridas como un medio de
regular la actividad de enzimas (proteasas de serina) implicadas en
remodelación o destrucción de tejidos. Sin embargo, los inhibidores
de este tipo requieren técnicas recombinantes para su
identificación y complejos procesos biotecnológicos para su
producción, confiriendo un gasto significativo para su
preparación.
En vista de las consideraciones anteriores, es
claro que los procedimientos en uso en la técnica existente para
favorecer la cicatrización de las heridas por trauma agudo están
limitados en un cierto número de maneras. Por ejemplo, la técnica
existente no proporciona medios eficaces para favorecer los procesos
fisiológicos implicados en la cicatrización de heridas por trauma
agudo tales como laceraciones, abrasiones e incisiones. Por
consiguiente, uno de los propósitos de esta invención es superar las
limitaciones anteriores en la práctica de la medicina,
proporcionando una manera de favorecer la cicatrización de las
heridas agudas y no crónicas.
Se ha descubierto ahora que estos y otros
objetivos se pueden alcanzar por la presente invención que
proporciona el uso de un compuesto de tetraciclina para la
fabricación de un medicamento para favorecer la cicatrización de
heridas en la piel y en otros tejidos epitelializados o de mucosas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un
compuesto de tetraciclina para la fabricación de un medicamento para
favorecer la cicatrización de heridas en un mamífero que tiene una
herida por trauma agudo a un tejido epitelializado, en el que se usa
el compuesto de tetraciclina en una cantidad que no tiene
sustancialmente actividad antibacteriana pero que es eficaz para
mejorar la cicatrización de la herida en el sujeto.
En el uso según la invención, se prefiere que el
compuesto de tetraciclina sustancialmente no se absorba
sistémicamente. Los compuestos de tetraciclina preferidos incluyen,
por ejemplo, CMT-2 (tetraciclinonitrilo) y
CMT-6
(4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina). Un uso preferido implica administrar tópicamente el compuesto de tetraciclina al tejido epitelializado o de mucosas. Más aun, el compuesto de tetraciclina se usa para la fabricación de dicho medicamento junto con una cantidad anti-inflamatoria de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.
(4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina). Un uso preferido implica administrar tópicamente el compuesto de tetraciclina al tejido epitelializado o de mucosas. Más aun, el compuesto de tetraciclina se usa para la fabricación de dicho medicamento junto con una cantidad anti-inflamatoria de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.
En un caso preferido, el mamífero tiene
dificultada la capacidad de cicatrización de heridas en el tejido
epitelizado, y el medicamento mejora la capacidad de cicatrización
de heridas en el mamífero, incluso hasta niveles iguales o por
encima de los niveles que se considera que son normales en la
población. En este caso, la cicatrización de heridas dificultada se
caracteriza típicamente por el aumento de actividad proteolítica en
la piel u otro tejido epitelializado del sujeto. El aumento de la
actividad proteolítica puede derivarse del aumento de la actividad
colagenolítica o del aumento de la actividad gelatinolítica o de
ambos.
En otra realización, la invención proporciona el
uso de un compuesto de tetraciclina para la fabricación de un
medicamento para aumentar el colágeno en un tejido epitelializado
sometido a una herida aguda, en el que el compuesto de tetraciclina
se introduce en el tejido epitelializado en una cantidad que no
tiene sustancialmente actividad antibacteriana, pero que es
suficiente para aumentar el contenido en colágeno en el tejido
epitelializado.
En esta realización, el uso de un compuesto de
tetraciclina según la invención implica introducir en la piel u otro
tejido epitelializado, un compuesto de tetraciclina en una cantidad
que no tiene sustancialmente actividad antibacteriana, pero que es
suficiente para aumentar el contenido en colágeno del tejido
epitelializado para reemplazar el colágeno o tejido conjuntivo que
se había perdido debido al trauma. El medicamento se puede usar
para aumentar los niveles de colágeno en la piel u otro tejido
epitelializado de un sujeto que tiene niveles de colágeno
anormalmente bajos en su tejido.
La invención proporciona además un apósito de
heridas para favorecer la cicatrización de una herida por trauma
agudo a la piel u otro tejido epitelializado. El apósito de heridas
incluye: una base de soporte, y un compuesto de tetraciclina en una
cantidad que no tiene sustancialmente actividad antibacteriana, pero
que es suficiente para favorecer la cicatrización en el tejido
epitelializado. El apósito de heridas puede incluir también un
fármaco anti-inflamatorio no esteroideo en una
cantidad suficiente para inhibir la inflamación en el tejido
epitelializado.
Estas y otras ventajas de la presente invención
se apreciarán a partir de la descripción detallada y ejemplos que
se exponen en este documento. La descripción detallada y los
ejemplos mejoran la comprensión de la invención, pero no tienen la
intención de limitar el alcance de la invención.
El expediente de esta patente contiene al menos
un dibujo realizado en color. Copias de esta patente con dibujos en
color serán proporcionadas por la Oficina de Patentes y Marcas tras
petición y abono de las tasas necesarias.
Se han elegido realizaciones preferidas de la
invención para fines de ilustración y descripción, pero no tienen la
intención de restringir en modo alguno el alcance de la invención.
En los dibujos que se acompañan, se muestran las realizaciones
preferidas de ciertos aspectos de la invención, en los que:
La figura 1 es un escaneado por ordenador de un
gel PAGE que muestra el efecto de un tratamiento con tetraciclina
(CMT-6) sobre la actividad de colagenasa en la
herida que cicatriza, evaluado usando
[^{3}H-metil]colágeno como substrato, y
la figura 2 es un fluorograma de un gel PAGE que
muestra el efecto de un tratamiento con tetraciclina
(CMT-2) sobre la actividad de colagenasa en la
herida que cicatriza, evaluado usando
[^{3}H-metil]colágeno como substrato.
La presente invención se dirige al fomento de la
cicatrización de heridas por trauma agudo en tejidos
epitelializados. La invención se refiere al uso de un compuesto de
tetraciclina para la fabricación de un medicamento para restaurar o
mejorar la cicatrización de heridas por trauma agudo a la piel u
otros tejidos epitelializados. Los compuestos de tetraciclina que se
usan son preferiblemente tetraciclinas modificadas químicamente, que
tienen generalmente poca capacidad antimicrobiana, o ninguna. Sin
embargo, se pueden usar, también, según la invención dosis
sub-antimicrobianas de tetraciclinas típicamente
anti-bacterianas.
El medicamento preparado usando un compuesto de
tetraciclina según la invención, está adaptado para usarse para el
fomento de la cicatrización de heridas por trauma agudo en
mamíferos. Las heridas por trauma agudo son típicamente de aparición
súbita, tales como las lesiones producidas en un daño traumático. La
clase de heridas susceptibles de tratamiento por el medicamento que
se fabrica usando un compuesto de tetraciclina según la invención
incluye las heridas por trauma agudo que cicatrizan por primera
intención y las heridas por trauma agudo que cicatrizan por segunda
intención. Así, el medicamento que se fabrica usando un compuesto de
tetraciclina según la invención es útil para mejorar la
cicatrización de heridas que cicatrizan por primera intención, que
se caracterizan por la cicatrización de la herida sin intervención
de granulaciones. Las heridas de este tipo se tipifican por las
incisiones quirúrgicas. El medicamento también es útil para ayudar a
la cicatrización de heridas que cicatrizan por segunda intención,
esto es, heridas en las que la cicatrización se caracteriza por la
formación de granulaciones. Las heridas por segunda intención se
ejemplifican por laceraciones, perforaciones, abrasiones y
similares. Las heridas por trauma agudo tratables según la invención
también pueden ser designadas como heridas "no crónicas".
Las heridas que se clasifican generalmente como
"crónicas", o de duración prolongada y/o espontáneas o de
origen no traumático, están fuera del alcance de la invención. Por
ejemplo, el medicamento que se fabrica usando un compuesto de
tetraciclina según la invención no es para lesiones o erosiones
ulcerativas, tales como las úlceras de decúbito (llagas de la cama),
úlceras diabéticas, epidermolisis bulbosa, y úlceras corneales
estériles, o similares.
El medicamento que se fabrica usando un compuesto
de tetraciclina según la invención favorece la cicatrización de la
piel (cutis) incisa, lacerada, perforada, o erosionada en el sujeto
que está siendo tratado. En las heridas agudas cutáneas o de mucosas
de este tipo pueden estar implicados tejidos epidérmicos, dérmicos y
subcutáneos subyacentes, y la cicatrización se puede mejorar en
cualquiera de estos tipos de tejidos o en todos ellos por medio de
la invención. Asimismo, se puede usar el medicamento para mejorar la
cicatrización en otros tejidos epitelializados, tales como cualquier
tejido en el que una capa epitelial está dañada, ya sea con o sin
daño a los tejidos conjuntivos o de soporte subyacentes. La
expresión "tejido epitelializado" se aplica generalmente en
este documento para denominar la piel y otros tejidos cualesquiera
que tienen o están asociados con un epitelio (como este último
término se usa convencionalmente). Otros tejidos dentro del
significado de la expresión "tejido epitelializado" y, por lo
tanto, adecuados para tratamiento según la invención incluyen, sin
limitación, tejidos de mucosas en la cavidad oral y otras cavidades
del cuerpo. Funcionalmente, el medicamento es útil para tratar
cualquier tejido corporal traumatizado agudamente en el que la
inhibición de la actividad colagenolítica sea beneficiosa para
mejorar la cicatrización del tejido.
Las dolencias tratables por medio de la presente
invención suceden en sujetos mamíferos. Mamíferos incluyen, por
ejemplo, seres humanos, así como animales de compañía, tales como
perros y gatos, animales de laboratorio tales como ratas y ratones,
y animales de granja, tales como caballos y vacas.
Entre los beneficios del medicamento que se
fabrica usando un compuesto de tetraciclina según la invención está
el que se puede usar para mejorar la integridad de la piel que
cicatriza reduciendo la cantidad de granulación durante el proceso
de cicatrización. La granulación se caracteriza por la formación en
las heridas de masas de tejido pequeñas, redondeadas compuestas en
gran parte de capilares y fibroblastos, a menudo con células
inflamatorias presentes. Así, se puede reducir el tejido cicatricial
excesivo, lo que se acompaña de disminución de la desfiguración o la
distorsión de la piel asociada con la cicatriz.
El uso de un compuesto de tetraciclina para la
fabricación de un compuesto según la invención implica el uso de un
compuesto de tetraciclina en una cantidad que no tiene
sustancialmente actividad antibacteriana, pero que es eficaz para
mejorar la cicatrización de una herida por trauma agudo en un tejido
epitelializado. Preferiblemente, el compuesto de tetraciclina ha
sido modificado químicamente para reducir o eliminar sus
propiedades antimicrobianas. Procedimientos para reducir las
propiedades antimicrobianas de las tetraciclinas se describieron
por Mitscher (1978). Como se ha señalado por Mitscher, la
modificación de la tetraciclina en las posiciones 1, 2, 3, 4, 10 ó
12a conduce a la pérdida de actividad antimicrobina. En la presente
invención se prefiere el uso de tetraciclinas modificadas
químicamente de este tipo, puesto que se pueden usar a niveles más
altos que las tetraciclinas antimicrobianas, al tiempo que se evitan
ciertos inconvenientes, tales como la muerte indiscriminada de
microbios beneficiosos, y la aparición de microbios resistentes, que
a menudo acompaña al uso de antimicrobianos o cantidades
antimicrobianas de tales
compuestos.
compuestos.
Las tetraciclinas modificadas químicamente
preferidas son las que carecen de grupo dimetilamino en la posición
4 de la estructura de anillos. Las tetraciclinas modificadas
químicamente de este tipo incluyen, por ejemplo,
4-dedimetilaminotetraciclina (CMT-1), 4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina, 4-dedimetilamino-7-clorotetraciclina
(CMT-4), 4-hidroxi-4-dedimetilamino-tetraciclina (CMT-6), 5a,6-anhidro-4-hidroxi-4-dedimetil-aminotetraciclina, 6-demetil-6-deoxi-4-dedimetilamino-tetraciclina (CMT-3), 4-dedimetilamino-12a-deoxi-tetraciclina (CMT-7), y 6-\alpha-deoxi-5-hidroxi-4-dedimetil-aminotetraciclina (CMT-8). Asimismo, las tetraciclinas modificadas en la posición de carbono 2 para producir un nitrilo, por ejemplo, tetraciclinonitrilo, son útiles como agentes anti-metaloproteinasa, no antibacterianos.
4-dedimetilaminotetraciclina (CMT-1), 4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina, 4-dedimetilamino-7-clorotetraciclina
(CMT-4), 4-hidroxi-4-dedimetilamino-tetraciclina (CMT-6), 5a,6-anhidro-4-hidroxi-4-dedimetil-aminotetraciclina, 6-demetil-6-deoxi-4-dedimetilamino-tetraciclina (CMT-3), 4-dedimetilamino-12a-deoxi-tetraciclina (CMT-7), y 6-\alpha-deoxi-5-hidroxi-4-dedimetil-aminotetraciclina (CMT-8). Asimismo, las tetraciclinas modificadas en la posición de carbono 2 para producir un nitrilo, por ejemplo, tetraciclinonitrilo, son útiles como agentes anti-metaloproteinasa, no antibacterianos.
Ejemplos adicionales de tetraciclinas modificadas
para una actividad antimicrobiana reducida incluyen
6-\alpha-benciltiometilenotetraciclina,
la amida mono-N-alquilada de
tetraciclina,
6-fluoro-6-demetiltetraciclina,
y 11\alpha-clorotetraciclina.
Una CMT particularmente preferida es
4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina
(designada en el presente documento por CMT-6), la
cual se ha encontrado que mejora el contenido en colágeno en las
heridas que cicatrizan. Otra CMT muy preferida es
tetraciclinonitrilo (CMT-2) que parece ser incluso
más eficaz en favorecer la cicatrización. Efectivamente,
CMT-2 y CMT-6 no se absorben
sustancialmente en la corriente sanguínea cuando se ingieren, y
generalmente están limitadas en su biodistribución.
CMT-2, CMT-6 y otras CMTs, que
exhiben distribución sustancialmente local de este tipo, se
prefieren por su eficacia localizada en inhibir la actividad
colagenolítica en el sitio de la lesión, sin exhibir inhibición
sistémica más amplia de la actividad proteolítica. Por ejemplo, la
aplicación tópica de estas CMTs no absorbibles sería deseable en
lesiones orales, puesto que las CMTs no se absorberían en grado
significativo alguno incluso si se tragaran.
La invención también puede usar compuestos de
tetraciclina que poseen actividad antibacteriana. Sin embargo, los
compuestos de este tipo se emplean en una cantidad que no tiene
sustancialmente efecto antibacteriano, pero que es eficaz para
mejorar la cicatrización de una herida por trauma agudo en el tejido
epitelializado. Compuestos preferidos de este tipo incluyen
tetraciclina, doxiciclina, demecloclicina, y minociclina.
Los compuestos de tetraciclina que se usan en la
fabricación de un medicamento según la invención parece que exhiben
su efecto beneficioso de una manera dependiente de la dosis. Así,
dentro de amplios límites, se ha observado que la administración de
cantidades más grandes de un compuesto de tetraciclina mejora la
cicatrización de las heridas en mayor grado que la administración de
una cantidad más pequeña. Más aun, se ha observado eficacia a
dosificaciones por debajo del nivel al que se ha visto
toxicidad.
La cantidad del compuesto de tetraciclina que se
usa según la invención es una cantidad que es eficazmente
anti-colagenolítica, al tiempo que no es eficazmente
antimicrobiana. Una cantidad de un compuesto de tetraciclina es
eficazmente anti-colagenolítica si reduce
significativamente la actividad colagenolítica. Un compuesto de
tetraciclina no es eficazmente antimicrobiano si no previene
significativamente el crecimiento de microbios.
La dosificación máxima para un sujeto es la
dosificación más alta que no produce efectos secundarios
indeseables o intolerables. Por ejemplo, el compuesto de
tetraciclina puede ser administrado en una cantidad desde
aproximadamente 0,1 mg/kg/día hasta aproximadamente 30 mg/kg/día, y
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg/día hasta
aproximadamente 18 mg/kg/día. Para la finalidad de la presente
invención, los efectos secundarios incluyen actividad
antimicrobiana o antibacteriana clínicamente significativa, así como
efectos tóxicos. Por ejemplo una dosis por exceso de
aproximadamente 50 mg/kg/día probablemente produciría efectos
secundarios en la mayoría de los mamíferos, incluso en seres
humanos. En cualquier caso, el profesional habilitado se ha de
guiar por su habilidad y conocimiento en el campo práctico, y la
presente invención incluye sin limitación dosificaciones que son
eficaces para alcanzar los fenómenos descritos.
La aplicación tópica de compuestos de
tetraciclina en cantidades hasta aproximadamente 25% (peso/peso) en
un vehículo son por lo tanto apropiadas, dependiendo de la
indicación. Más preferiblemente, se piensa que la aplicación de
compuestos de tetraciclina en cantidades desde aproximadamente 0,1%
hasta aproximadamente 10% favorece eficazmente la cicatrización
según la invención. Se piensa que estas cantidades no inducen
significativamente toxicidad en el sujeto que está siendo
tratado.
Se contempla bajo la invención la administración
tópica y sistémica combinada o coordinada. Por ejemplo, se puede
administrar tópicamente un compuesto de tetraciclina no absorbible,
tal como CMT-2 o CMT-6, al tiempo
que se administra sistémicamente un compuesto de tetraciclina capaz
de absorción sustancial y distribución sistémica eficaz en el
sujeto, tal como CMT-1, CMT-3,
CMT-7 o CMT-8.
El compuesto de tetraciclina también se puede
administrar con un agente capaz de inhibir la inflamación en un
tejido sometido a una herida por trauma agudo. Agentes
anti-inflamatorios preferidos capaces de
co-administración incluyen fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs). Los AINE
se pueden seleccionar entre diversas clases de compuestos de este
tipo. Las clases de este tipo incluyen, por ejemplo, salicilatos
tales como ácido acetilsalicílico y diflunisal; ácidos acéticos
tales como indometacin, sulindac, tolmetin, diclofenac, y etodolac;
ácidos propiónicos tales como flurbiprofen, naproxen, ketoprofen; y
fenamatos tales como meclofenamato; y oxicams tales como piroxicam.
Generalmente, la cantidad de AINE es una cantidad suficiente para
inhibir la inflamación en el tejido afectado. La cantidad de
anti-inflamatorio dependerá del AINE empleado y de
otros factores que se entienden y puede ser fácilmente determinada
por el profesional experto.
La composición farmacéutica preferida, para uso
en el medicamento que se fabrica usando un compuesto de
tetraciclina según la invención, comprende una combinación de un
compuesto de tetraciclina en un soporte (vehículo) o excipiente
farmacéuticamente adecuado según se entiende por los profesionales
habilitados en la técnica. Un medio de suministro muy preferido
incluye la aplicación tópica. Por consiguiente, el soporte se
ajusta preferiblemente para aplicación tópica. Composiciones que se
estima son adecuadas para dicho uso tópico incluyen geles, pomadas,
lociones, ungüentos y similares. La cantidad no antimicrobiana del
compuesto de tetraciclina se puede incorporar con una base o matriz
de soporte o similar para proporcionar un apósito o vendaje
quirúrgico o para quemaduras pre-empaquetado que se
puede aplicar directamente a una herida. Los apósitos de este tipo
se pueden emplear con o sin aplicación de sustancias facilitadoras
farmacéuticamente aceptables tales como cremas antibióticas. Se
puede emplear administración gradual en el tiempo o de liberación
controlada, por ejemplo aplicando el compuesto de tetraciclina con
un polímero biocompatible co-formado en un material
fibroso. Efectivamente, las matrices reabsorbibles de colágeno son
adecuadas para liberación gradual en el tiempo de medicamentos
(véanse por ejemplo las patentes de EE.UU. n^{os} 4.440.680 de
Cioca; 4.407.787 de Stemberger; y 4.294.241 de Miyata), y se pueden
emplear para liberar compuestos de tetraciclina según la presente
invención. Opcionalmente, se puede incluir un compuesto antibiótico
que no es tetraciclina con la cantidad no microbiana del compuesto
de tetraciclina y el soporte para inhibir el crecimiento microbiano
en el sitio de la herida. Alternativamente, el medio de liberación
del compuesto de tetraciclina con el soporte farmacéutico puede
estar en forma de una cápsula, pastilla comprimida, píldora,
solución o suspensión adecuada para administración oral al sujeto.
Las composiciones que se contemplan incluyen las que se formulan con
soportes adecuados para administración oralmente, tópicamente, por
inyección, o por otro
medio.
medio.
El uso de un compuesto de tetraciclina para la
fabricación de un medicamento según la invención aumenta la
velocidad de acumulación de colágeno en el tejido epitelializado que
cicatriza. Por consiguiente, la invención aumenta la velocidad de
cicatrización de heridas por trauma agudo inhibiendo las
metaloproteinasas de matriz de mamífero (MMPs), especialmente
colagenasa y gelatinasa, disminuyendo con ello la velocidad de
descomposición de colágeno en el tejido que cicatriza. (Es posible
que la velocidad observada de aumento en el contenido de colágeno
refleje, en parte, aumento en la síntesis y/o secreción de
colágeno). Los compuestos de tetraciclina parece que inhiben
colagenasa neutrófila, así como colagenasa fibroblástica. Por
ejemplo Chang y col. (1996) han mostrado que la diabetes se asocia
con el aumento de las cantidades de colagenasa y gelatinasa de tipo
leucocito en la piel, presumiblemente producidas por fibroblastos
(estimulados por citoquina). Por consiguiente, se piensa que el
medicamento que se fabrica usando un compuesto de tetraciclina según
la invención aumenta eficazmente la cicatrización de las heridas
por trauma agudo inhibiendo colagenasa fibroblástica, que es
normalmente activa en la remodelación de tejidos, o colagenasa
neutrófila leucocitaria, una enzima que es típicamente activa en las
etapas tempranas de la cicatrización de heridas, desgarrando el
tejido lesionado en el momento en que está sucediendo la
inflamación. El medicamento es particularmente aplicable a la
inhibición de colagenasa de tipo neutrófilo.
Asimismo, dado que la colagenasa neutrófila y la
colagenasa fibroblástica se generan en el sitio de la lesión, en
diferentes momentos, está dentro del alcance de la invención
proporcionar un régimen basado en el tiempo que incluye una
secuencia de dos o más compuestos de tetraciclina que actúan
específicamente, de modo que la inhibición de colagenasa neutrófila
sea más temprano en el proceso de cicatrización y la inhibición de
colagenasa fibroblástica sea más tarde. Alternativamente una
dificultad en la expresión de un único tipo de actividad
colagenolítica en ciertos individuos podría indicar la aplicación de
un régimen dirigido a inhibir esta fuente única de activi-
dad.
dad.
El uso de un compuesto de tetraciclina para la
fabricación de un medicamento según la invención es particularmente
aplicable a sujetos en quienes el proceso de cicatrización está
dificultado. Por ejemplo, en los casos en que los niveles de
colagenasa aumentan en respuesta a una lesión por trauma agudo, pero
que no caen de nuevo como lo harían normalmente, la lesión puede
llegar a ser crónica, tardando un tiempo excesivamente largo en
cicatrizar. El medicamento que se fabrica usando un compuesto de
tetraciclina según la invención se puede usar para superar el
fracaso de la piel para reducir el nivel de actividad
colagenolítica, permitiendo con ello un aumento en la deposición de
colágeno y la concomitante cicatrización normalizada, y previniendo
la inducción de una lesión
crónica.
crónica.
Así, el uso de tetraciclinas modificadas
químicamente para la fabricación de un medicamento según la
invención es útil en personas que tienen una dificultad aguda o no
crónica de cicatrización de las heridas, lo más especialmente en
personas que padecen diabetes. Se sabe que la dificultad en la
cicatrización de las heridas es una de las muchas complicaciones de
la diabetes melitus que apenas se controla. Se han identificado
varias anormalidades inducidas por la diabetes en el metabolismo del
colágeno, las cuales incluyen colagenasa y gelatinasa
patológicamente excesivas en encías y piel de rata diabética por
estreptozotocin (Ramamurthy y col. 1983; Chang y col. 1996). Los
autores de la presente han mostrado que tales anormalidades pueden
ser inhibidas eficazmente, conduciendo a la restauración de la
cicatrización de las heridas agudas en personas que padecen tales
dolencias.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ayudar en el entendimiento de la invención. Los materiales y
condiciones particulares empleados tienen la intención de ilustrar
adicionalmente la invención y no limitan el alcance razonable de la
misma.
Se distribuyeron ratas adultas macho
Sprague-Dawley (aprox. 350 g de peso corporal) en
los siguientes grupos experimentales:
Grupo I (n = 4 ratas): controles no diabéticas
tratadas con vehículo solo (grupo NDC);
Grupo II (n = 3 ratas): diabéticas no controladas
tratadas con vehículo solo (grupo D); y
Grupo III (n = 3 ratas): diabéticas tratadas
tópicamente con CMT-6 (suspensión al 1% en un
vehículo de petrolátum a base de aceite mineral).
Al comienzo del experimento (T=0), se administró
al número de ratas apropiado estreptozotocin (STZ) (70 mg/kg) por
inyección intravenosa por la vena de la cola, para inducir diabetes
e hiperglucemia según el procedimiento establecido por Yu y col.
(1993). A continuación, 21 días después de la inyección de STZ,
todas las ratas fueron anestesiadas, y se hicieron seis heridas
circulares de espesor completo con un punzón de biopsia de 6 mm de
diámetro en la piel dorsal de cada rata (se dejó que las heridas
cicatrizaran por segunda intención). Empezando en el día que fueron
hechas las heridas, se aplicó el vehículo de petrolátum, tanto solo
como conteniendo CMT-6, una vez al día durante
siete
días.
días.
Al final del período de siete días, se
diseccionaron quirúrgicamente las heridas y se examinaron, tanto
histológicamente como bioquímicamente. Para el primer análisis, las
biopsias de la piel se almacenaron en formalina neutra tamponada al
10%, a continuación se seccionaron y se tiñeron con tricromo de
Mason, que tiñe las fibras de colágeno (el principal constituyente
estructural del tejido conjuntivo) de color azul. Para el último
examen, se secaron las biopsias de la piel a 37ºC, se pesaron y, a
continuación, se hidrolizaron en HCl 6 M (106ºC, 24 hr, en un tubo
de ensayo sellado) para descomponer la proteína de colágeno en sus
aminoácidos constituyentes y se analizaron colorimétricamente a
continuación respecto a hidroxiprolina, que es un aminoácido
"marcador" de colágeno, según el procedimiento de Stegmann
(1958).
En los tres grupos de ratas, el epitelio pareció
que estaba completamente reconstruido sobre la dermis de la cicatriz
antes del día 7 de la creación de la herida. Los resultados de estos
análisis se resumen en la Tabla 1. La tinción de tricromo se expresa
cualitativamente, y el contenido de hidroxiprolina en las muestras
de piel se expresa como mg/mg de tejido seco (\pm error típico de
la media).
Las muestras de piel que cicatriza, teñidas como
se describe para ilustrar el contenido en colágeno, fueron
sometidas a análisis microscópico (confirmado por fotomicrografía).
Una micrografía de la piel que cicatriza de una rata normal (Grupo
I) mostró tinción densa de colágeno. En contraposición, una
micrografía de la piel que cicatriza de una rata diabética sin
tratar (Grupo II) sólo mostró muy ligera tinción de colágeno,
ilustrativa de la dificultad de cicatrización en estos animales.
Finalmente, una micrografía de la piel que cicatriza de una rata
diabética tratada con CMT-6 al 1% según se ha
descrito (Grupo III) mostró que el contenido en colágeno en la piel
se aumenta significativamente sobre el encontrado en las ratas
diabéticas sin tratar. Estos datos se resumen cualitativamente en
la
Tabla 1.
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo experimental | Contenido en colágeno al día 7 | |
Histología | Hidroxiprolina (\mug/mg) | |
I: Normales | ++++ | 29\pm6 |
II: Diabéticas sin tratar | + | 20\pm3 |
III: Diabéticas con CMT-6 al 1% | +++ | 25\pm7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, las ratas que se
habían hecho diabéticas redujeron el contenido en colágeno de la
herida que cicatriza en comparación con los controles de normales.
Esta conclusión se basó en una reducción del 31% en el contenido en
hidroxiprolina, y se basó en una reducción en la tinción de azul
tricromo de las fibras de colágeno, en comparación con el grupo NDC.
No obstante, las ratas del Grupo III (diabéticas más
CMT-6) mostraron un contenido en colágeno de la piel
que cicatriza que había aumentado 25% sobre las diabéticas sin
tratar basado en las mediciones de hidroxiprolina, que a su vez era
coherente con el aumento de tinción de de colágeno con tricromo
basado en la observación histológica.
Se llevó a cabo un experimento similar al que se
ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que se suspendieron dos
concentraciones de CMT-6 en el vehículo de
petrolátum a base de aceite mineral, esto es, se probaron
suspensiones de 1% y 3% de CMT-6. En este caso se
distribuyeron 21 ratas adultas macho en 4 grupos experimentales:
Grupo I (n = 4 ratas): controles no diabéticas
(NDC) tratadas diariamente por aplicación tópica de vehículo
solo;
Grupo II (n = 5 ratas): diabéticas no controladas
(D) tratadas como anteriormente con vehículo solo;
Grupo III (n = 6 ratas): diabéticas no
controladas tratadas diariamente con CMT-6 al 1% en
petrolátum; y
Grupo IV (n = 6 ratas): diabéticas no controladas
tratadas diariamente con CMT-6 al 3% en
petrolátum.
Como en el Ejemplo 1, después de un protocolo de
7 días, las ratas fueron anestesiadas, se cortaron las biopsias de
la piel, se hidrolizaron y se analizaron colorimétricamente respecto
al contenido en hidroxiprolina. Los resultados de este análisis se
presentan en la Tabla 2, en la que el contenido en hidroxiprolina se
expresa como \mug de hidroxiprolina/mg de tejido seco
(\pmS.E.M.).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo experimental | Contenido de la piel en hidroxiprolina |
I: Controles no diabéticas | 25\pm2 |
II: Diabéticas sin tratar | 19\pm2 |
III: Diabéticas con CMT-6 al 1% | 27\pm6 |
IV: Diabéticas con CMT-6 al 3% | 33\pm11 |
\vskip1.000000\baselineskip
En este experimento, la inducción de diabetes
redujo el contenido de colágeno de la piel que cicatriza en los
animales del Grupo II por debajo de los niveles del control (Grupo
I) en un 24% (Tabla 2). Sin embargo, el tratamiento de ratas
diabéticas por administración tópica de CMT-6 al 1%
(Grupo III) y CMT-6 al 3% (Grupo IV) aumentó el
contenido en colágeno de las heridas en un 42% y un 74%,
respectivamente, por encima de las diabéticas sin tratar (Grupo II).
Esto indica claramente un efecto de respuesta a la dosis en la
cicatrización de las heridas.
En este experimento se distribuyeron ratas
adultas macho en cuatro grupos experimentales diferentes, con n =
4-6 ratas por grupo:
Grupo I: Diabéticas con vehículo solo;
Grupo II: Diabéticas con CMT-6 al
1%;
Grupo III: Diabéticas con CMT-6
al 3%; y
Grupo IV: Diabéticas con CMT-2 al
1%.
Se empleó el protocolo de producción de heridas
según se ha descrito anteriormente. En el día 7 posterior a la
producción de las heridas, y después de la aplicación tópica diaria
tanto de vehículo solo como de CMT-6 o
CMT-2, las heridas se cortaron quirúrgicamente y se
midió la actividad de colagenasa según el procedimiento de Golub y
col. (1985).
Resumidamente, la actividad de colagenasa se
midió como sigue: se pesó cada biopsia de piel, se extrajo, y se
purificaron parcialmente los extractos por precipitación con sulfato
amónico. Se incubaron partes alícuotas de extractos de piel con
[^{3}H-metil]colágeno a 22ºC, y los
productos de reacción se separaron por fluorografía
SDS-PAGE. A continuación, se escanearon los
fluorogramas por medio de un densitómetro láser para evaluar la
actividad de colagenasa. (Este análisis se llevó a cabo en ausencia
de acetato aminofenilmercúrico (APMA), para evaluar colagenasa
activa, no latente, según se describe por Golub y col. (1994)).
La Figura 1 muestra el patrón electroforético de
[^{3}H-metil]colágeno después de la
incubación con extractos de piel de ratas diabéticas de los Grupos
I-III. Canales 2-4: t=0; canales
5-7: placebo (vehículo solo); canales
8-10: CMT-6 al 1%; y canales
11-13: CMT-6 al 3%. El canal 1 es
una muestra de control de colágeno sin extracto de piel, que muestra
el patrón de colágeno sin degradar, incluyendo los componentes de
colágeno \alpha, \beta y \gamma. Nótese la alta actividad de
colagenasa en la piel de ratas diabéticas a t=0 (fragmentos
\alpha^{A})(canales 2-4) que es incluso más alta
en la piel tratada con placebo (tratada con vehículo) de las
diabéticas (canales 5-7). El tratamiento con
CMT-6 disminuyó el exceso de actividad de
colagenasa, según se indica por (i) la disminución de la pérdida de
componentes de colágeno \alpha, \beta y \gamma, y (ii) la
disminución de la formación de productos de descomposición
\alpha^{A} intermediados por colagenasa. Es evidente un efecto
de dependencia de la dosis de CMT-6 (canales
8-13).
La Figura 2 muestra el patrón electroforético de
[^{3}H-metil]colágeno después de la
incubación con extractos de piel de ratas diabéticas con placebo
(tratadas con vehículo)(canales 1-2) y de ratas
diabéticas tratadas con CMT-2 al 1% (canales
3-5). Como en la Figura 1 anterior, se ve un alto
nivel de actividad de colagenasa en la piel tratada con placebo, al
tiempo que se evidencia también la más drástica inhibición de la
actividad de colagenasa por CMT-2.
La descomposición de
[^{3}H-metil]colágeno radiomarcado por los
extractos de piel reveló fragmentos (\alpha_{1}^{A} y
\alpha_{2}^{A}) de colágeno de elevado peso molecular,
característicamente producidos por colagenasa de mamíferos. Los
resultados de este análisis se presentan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo Experimental | Actividad de colagenaza |
(% de ^{3}H-colágeno degradado) | |
I: Diabéticas sin tratar | 47,4\pm0,6 |
II: Diabéticas con CMT-6 al 1% | 8,3\pm0,5 |
III: Diabéticas con CMT-6 al 3% | 6,4\pm4,3 |
IV: Diabéticas con CMT-2 al 1% | 0\pm0 |
\vskip1.000000\baselineskip
El escaneado densitométrico de los fluorogramas
(Figuras 1 y 2, Tabla 3) indicó que se degradó un 47% del substrato
de ^{3}H-colágeno por las muestras de piel de
ratas tratadas con vehículo. El tratamiento de ratas diabéticas con
CMT-6 al 1% o 3%, o con CMT-2 al 1%,
redujo en todos los casos sustancialmente esta alta actividad de
colagenasa. Específicamente, CMT-6 al 1% redujo la
actividad colagenolítica en las ratas diabéticas en un 83%;
CMT-6 al 3% redujo la actividad en un 87% y
CMT-2 al 1% redujo la actividad en un 100%. (En un
experimento por separado (no se muestran los datos), piel de ratas
no diabéticas de control al día 7 mostraron degradación de colágeno
de aproximadamente 19%, que se compara con el nivel de degradación
de 47% exhibido por el grupo diabético en este experimento, y la
aplicación tópica de CMT-6 al 3% no redujo
significativamente (p>0,05) la actividad colagenolítica en la
piel de ratas NDC.)
Además de los experimentos anteriormente
descritos, se hizo un estudio del efecto de CMT-6
sobre la actividad de colagenasa y gelatinasa en ratas normales y
diabéticas-SZT. Se dividieron veinticuatro ratas en
seis grupos experimentales:
I: Normales (n = 4 ratas) tratadas con vehículo
de petrolátum solo;
II: Normales (n = 3 ratas) tratadas con
CMT-6 al 3%;
III: Diabéticas (n = 6 ratas) sin tratar,
probadas a tiempo = 0
IV: Diabéticas (n = 4 ratas) vehículo solo,
probadas a tiempo = 7 días;
V: Diabéticas (n = 4 ratas) tratadas con
CMT-6 al 1%; y
VI: Diabéticas (n = 3 ratas) tratadas con
CMT-6 al 3%.
Se trataron las ratas según el protocolo
anteriormente descrito, con la excepción de que las ratas en el
Grupo III fueron probadas en el día en que se hicieron las heridas.
Las biopsias de los tejidos se dividieron por la mitad, usándose
una mitad para extraer colagenasa y gelatinasa, y usándose la otra
mitad para analizar el contenido en colágeno. Se analizaron el
contenido en colágeno y la actividad de colagenasa usando los
protocolos anteriormente descritos. La actividad de colagenasa se
analizó usando colágeno desnaturalizado (gelatina) como substrato.
Se incubó substrato de
[^{3}H-metil]gelatina radiomarcado con la
enzima extraída a 37ºC durante 4 hr. Se precipitó la gelatina no
digerida por adición de gelatina sin marcar, y TCA al 45%. Después
de la centrifugación, los sobrenadantes que contenían los productos
de degradación de la gelatina se contaron en un espectrómetro de
centelleo
líquido.
líquido.
Se analizaron las dos MMPs (colagenasa y
gelatinasa) en ausencia de activación por APMA y con incubación de
los extractos de enzimas con APMA. Los resultados sin activación se
describen en la Tabla 4, a continuación. La actividad de colagenasa
se expresa como la velocidad de descomposición de colágeno, esto es,
ng de colágeno degradado/hr/mg de proteína (\pmS.E.M.). La
actividad de gelatinasa se expresa como la velocidad de
descomposición de gelatina, esto es, mg de gelatina degradada/hr/mg
de proteína (\pmS.E.M.).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo experimental | Colagenasa | Gelatinasa |
Normales | 138\pm18 | 0,6\pm0,2 |
Normales + CMT-6 al 3% | 84\pm50 | 0,3\pm0,1 |
Diabéticas (Día=0) | 333\pm48 | 1,7\pm0,1 |
Diabéticas (Día=7) | 330\pm41 | 1,1\pm0,1 |
Diabéticas + CMT-6 al 1% | 48\pm29 | 0,8\pm0,1 |
Diabéticas + CMT-6 al 3% | 38\pm20 | 0,4\pm0,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
Como se observa en la Tabla 4, ambos niveles de
colagenasa y de gelatinasa fueron elevados en los tejidos de heridas
diabéticas tratadas con vehículo. Esencialmente la totalidad
(90-95%) de las MMPs en los extractos fue activa, y
muy poca fue activable por APMA o latente. El escaneado del
fluorograma reveló que se había degradado un 48% del colágeno por
los tejidos de las ratas diabéticas. A tiempo = 0, los tejidos de
piel de ratas diabéticas también contenían colagenasa activa y
gelatinasa activa. En las heridas tratadas con CMT al 1% o 3%, los
niveles de colagenasa y gelatinasa se redujeron de una manera
dependiente de la dosis. La piel de ratas normales no mostró
actividad de colagenasa al tiempo 0. Sin embargo, al producir
heridas en la piel de ratas no diabéticas se indujo un aumento de
la actividad de colagenasa (17% de colágeno degradado) y al tratar
las heridas con CMT-6 al 3% se redujo
significativamente la gelatinasa activa (P<0,05), pero se redujo
la colagenasa a un grado que no fue significativo.
Por lo tanto, aunque se han descrito las que en
el momento presente se piensa que son las realizaciones preferidas
de la presente invención, los expertos en la técnica se darán cuenta
que se pueden hacer otras y posteriores realizaciones sin alejarse
del alcance de la invención, y que se tiene intención de incluir
todas las modificaciones y cambios posteriores que vengan dentro del
alcance de las reivindicaciones establecidas en el presente
documento.
Chang, K-M, ME
Ryan, LM Golub, NS Ramamurthy, y TF
McNamara, "Local and systemic factors in periodontal
desease increase matrix-degrading enzyme activities
in rat gingiva: Effect of minocycline activity", Res. Commun.
Mol. Pathol. and Pharmacol. 91 (3):303-318
(1996).
Clark, RAF, "Biology of dermal wound
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Claims (17)
1. Uso de un compuesto de tetraciclina para la
fabricación de un medicamento para favorecer la cicatrización de
heridas en un mamífero que tiene una herida por trauma agudo a un
tejido epitelializado, en el que el compuesto de tetraciclina se usa
en una cantidad que no tiene sustancialmente actividad
antibacteriana, pero que es eficaz para mejorar la cicatrización de
heridas en el sujeto.
2. Uso según se describe en la reivindicación 1,
en el que el sujeto tiene dificultada la capacidad de cicatrización
de heridas.
3. Uso según se describe en la reivindicación 1,
en el que dicho compuesto de tetraciclina sustancialmente no se
absorbe sistémicamente.
4. Uso según se describe en la reivindicación 1,
en el que dicho medicamento que comprende dicho compuesto de
tetraciclina se administra tópicamente a dicho tejido
epitelializado.
5. Uso según se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de tetraciclina
es CMT-2 o CMT-6.
6. Uso según se describe en la reivindicación 2,
en el que la dificultad de la cicatrización de heridas se
caracteriza por el aumento de la actividad proteolítica en el
tejido epitelializado del mamífero.
7. Uso según se describe en la reivindicación 6,
en el que el aumento de la actividad proteolítica comprende una
mayor actividad colagenolítica o una mayor la actividad
gelatinolítica o ambas.
8. Uso según se describe en una cualquiera de las
precedentes reivindicaciones, en el que dicho tejido epitelializado
es la piel.
9. Uso según se describe en la reivindicación
1,
a) que comprende el uso de un primer compuesto de
tetraciclina para la fabricación de un primer medicamento para
administración tópica, siendo dicho primer compuesto de tetraciclina
sustancialmente incapaz de distribución sistémica en dicho mamífero;
y
b) uso de un segundo compuesto de tetraciclina
para la fabricación de un segundo medicamento para administración
sistémica, siendo dicho segundo compuesto de tetraciclina capaz de
distribución sistémica sustancial en dicho mamífero.
10. Uso según se describe en la reivindicación 1,
en el que el compuesto de tetraciclina se usa en la fabricación de
dicho medicamento junto con una cantidad
anti-inflamatoria de un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo.
11. Uso de un compuesto de tetraciclina para la
fabricación de un medicamento según se describe en la reivindicación
1, en el que el medicamento es para aumentar colágeno en tejido
epitelializado sometido a una herida aguda, en el que el compuesto
de tetraciclina se introduce en el tejido epitelializado en una
cantidad que no tiene sustancialmente actividad antibacteriana, pero
que es suficiente para aumentar el contenido en colágeno en el
tejido epitelializado.
12. Uso según se describe en la reivindicación
11, en el que el compuesto de tetraciclina sustancialmente no se
absorbe sistémicamente.
13. Uso según se describe en la reivindicación
11, en el que el compuesto de tetraciclina es CMT-2
o CMT-6.
14. Uso según se describe en la reivindicación
11, en el que el tejido epitelializado es un tejido epitelializado
de un sujeto que tiene niveles de colágeno anormalmente bajos.
15. Uso según se describe en la reivindicación
11, en el que el mayor contenido en colágeno se asocia con un
descenso en la actividad colagenolítica en el tejido
epitelializado.
16. Uso según se describe en la reivindicación
11, en el que el tejido epitelializado es la piel.
17. Uso según se describe en la reivindicación
11, en el que el compuesto de tetraciclina usado para la fabricación
de dicho medicamento se introduce en dicho tejido epitelializado
junto con una cantidad anti-inflamatoria de un
fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.
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