ES2254417T3 - Endoprotesis modificadas mediante ingenieria tisular. - Google Patents

Endoprotesis modificadas mediante ingenieria tisular.

Info

Publication number
ES2254417T3
ES2254417T3 ES01932713T ES01932713T ES2254417T3 ES 2254417 T3 ES2254417 T3 ES 2254417T3 ES 01932713 T ES01932713 T ES 01932713T ES 01932713 T ES01932713 T ES 01932713T ES 2254417 T3 ES2254417 T3 ES 2254417T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
modified
chondrocytes
tissue engineering
stent
endoprosthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01932713T
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Atala
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Childrens Medical Center Corp
Original Assignee
Childrens Medical Center Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Childrens Medical Center Corp filed Critical Childrens Medical Center Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2254417T3 publication Critical patent/ES2254417T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • A61L27/3817—Cartilage-forming cells, e.g. pre-chondrocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
    • C12N5/0655—Chondrocytes; Cartilage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers
    • C12N2533/40—Polyhydroxyacids, e.g. polymers of glycolic or lactic acid (PGA, PLA, PLGA); Bioresorbable polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

Método para producir una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular, que comprende las etapas de: (a) proporcionar un sustrato conformado para formar un constructo sustancialmente cilíndrico, comprendiendo el sustrato un polímero biodegradable; (b) poner en contacto dicho sustrato con condrocitos disociados que pueden adherirse al mismo y formar cartílago, formando así un constructo sembrado de células; (c) mantener dicho constructo sembrado de células durante un periodo de crecimiento en un medio fluido adecuado para el crecimiento de dichos condrocitos para formar una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular.

Description

\global\parskip0.930000\baselineskip
Endoprótesis modificadas mediante ingeniería tisular.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a la ingeniería tisular. Más particularmente, la presente invención proporciona una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular útil en el tratamiento de estenosis.
Antecedentes de la invención
Los órganos y estructuras cilíndricos tales como los vasos sanguíneos, el esófago, los intestinos, los conductos de las glándulas endocrinas y la uretra están sometidos todos a estenosis, es decir un estrechamiento u oclusión de la luz. Las estenosis pueden estar producidas por una variedad de trastornos traumáticos u orgánicos y los síntomas pueden oscilar desde la irritación leve y las molestias hasta la parálisis y la muerte.
Las estenosis uretrales pueden ser congénitas o adquiridas. La estenosis uretral adquirida es común en los hombres pero rara en las mujeres. La mayor parte de las estenosis adquiridas se deben a infección o traumatismo. Aparte de las infecciones producidas por enfermedades venéreas, la infección procedente del uso a largo plazo de sondas uretrales y el uso de instrumentos de gran calibre insertados para usos médicos en la uretra producen traumatismo a la uretra. El traumatismo externo, por ejemplo, las fracturas del hueso pélvico o lesiones por montar a caballo, también pueden producir estenosis uretrales. El estrechamiento de la luz limita el flujo de orina. En los casos crónicos, el músculo de la vejiga puede volverse hipertrófico y posteriormente puede desarrollarse un aumento de la orina residual en la vejiga. La obstrucción prolongada puede producir insuficiencia del mecanismo de control del flujo de salida dando como resultado incontinencia o presiones elevadas en la vejiga, que dan como resultado lesión renal e insuficiencia renal. La orina residual puede ser un factor predisponente para las infecciones urinarias que incluyen infecciones prostáticas, abscesos uretrales y también cálculos vesicales.
Una completa descripción de la patología en la uretra masculina se proporciona en Campbell's Urology, 5ª edición, 1986, Vol. 1, páginas 520-523 y 1217-1234 y Vol. 3, páginas 2860-2886 (publicado por W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa, EE.UU.).
El tratamiento de la estenosis es específico del sitio y varía con la naturaleza y el grado de la oclusión. Las estenosis uretrales pueden tratarse con tratamientos paliativos tales como dilataciones de la uretra, que no son curativos, porque la dilatación rompe el tejido cicatricial y aumenta temporalmente la luz. Según se produce la curación, vuelve a formarse el tejido cicatricial.
También se utiliza la uretrotomía interna controlada visualmente en el tratamiento de las estenosis uretrales. Sin embargo, en la mayoría de los casos la estenosis vuelve a producirse y ha de repetirse el procedimiento.
La reparación mediante cirugía plástica de la estenosis es un procedimiento meticuloso y complicado. Sin embargo, este procedimiento tiene una alta recurrencia de estenosis uretrales y debido a la falta de suficientes cirujanos experimentados para la cirugía reparadora, la mayoría de los casos se tratan mediante métodos no curativos.
Los estudios previos han mostrado que casi desde la mitad hasta dos tercios de las estenosis uretrales y ureterales vuelven a producirse en el plazo del primer año tras el tratamiento. ^{10-15} Se han propuesto varios materiales para la sustitución permanente en el tratamiento de la enfermedad por estenosis en el tracto genitourinario. Las endoprótesis metálicas permanentes y las endoprótesis metálicas y de poliuretano temporales se introdujeron en las últimas dos décadas.^{16-18} Sin embargo, debido a los decepcionantes resultados a largo plazo, estos dispositivos se están utilizando sólo en situaciones limitadas. ^{14,19,20}
En los procedimientos de colocación de endoprótesis uretrales habituales, la endoprótesis se inserta de manera transuretral y se coloca dentro de la parte deseada de la uretra. Con el fin de que se utilice una endoprótesis de la manera más ventajosa, es deseable que la endoprótesis tenga un diámetro de suministro que sea sustancialmente menor que el diámetro de la luz del organismo. Con su despliegue, la endoprótesis debe asumir un diámetro desplegado que es esencialmente igual al diámetro de la luz del organismo.
El uso de endoprótesis en la uretra produce problemas especiales. Los minerales suspendidos en la orina pueden producir una incrustación en las paredes internas de la endoprótesis que finalmente puede bloquear el flujo de orina a través de la endoprótesis. La epitelización, en la que las células de la uretra crecen sobre la endoprótesis, puede complicar o incluso impedir la extracción de la endoprótesis. El movimiento no deseado, también conocido como migración, de la endoprótesis desde su localización deseada puede impedir que la endoprótesis soporte de manera apropiada la parte deseada de la uretra. En algunos casos, una endoprótesis que migra puede bloquear o lesionar la propia uretra. Una endoprótesis que migra también puede producir incontinencia, tal como cuando una endoprótesis migra hasta una posición en la uretra entre el esfínter distal.
Ejemplos de endoprótesis intrauretrales y otras intraluminales pueden encontrarse en las patentes de los EE.UU. números 4.740.207 (Kreamer); 4.877.030 (Beck et al.); 5.059.211 (Stack et al.); 5.078.726 (Kreamer); 5.192.307 (Wall); 5.306.294 (Winston et al.); 5.354.309 (Schnepp-Pesch et al.); y 5.383.926 (Lock et al.).
\global\parskip0.990000\baselineskip
En 1988, Milroy et al informaron sobre el uso satisfactorio de una endoprótesis uretral metálica autoexpandible. ^{16}
Poco después, se observó que estas endoprótesis inducen dolor y molestias locales, proliferación hipertrófica del epitelio y obstrucción de la luz en muchos pacientes. Estos síntomas requirieron repetidas resecciones endoscópicas o incluso la extracción quirúrgica de las endoprótesis, que necesitaban además reconstrucción quirúrgica. También se han utilizado endoprótesis uretrales bioabsorbibles para las estenosis uretrales recurrentes, pero los resultados fueron decepcionantes.^{21} La hiperplasia epitelial y la fibrosis obstruyente dentro de las endoprótesis condujeron al fracaso.^{22} Puesto que las modalidades de tratamiento actuales para las estenosis uretrales y ureterales son inferiores a lo óptimo y las tasas de recurrencia son elevadas, necesitan explorarse modalidades de tratamiento novedosas.
Sumario de la invención
El uso de endoprótesis naturales fabricadas de tejido autólogo sería ventajoso para el tratamiento de estenosis uretrales y ureterales debido a su biocompatibilidad y su capacidad para resistir elevadas fuerzas de compresión, que les permitirían ser funcionales en el tracto urinario. Por tanto, es un objeto principal de la presente invención proporcionar un dispositivo eficaz para su uso en el tratamiento de enfermedades por estenosis. La endoprótesis según la presente invención puede ser útil en las enfermedades por estenosis en las que participan la uretra, los uréteres, vasos sanguíneos, conductos biliares, intestinos, las vías respiratorias de los pulmones y trompas de Falopio. El médico que trata decidirá hasta qué grado puede emplearse el nuevo dispositivo en el tratamiento de estados estenóticos de un conducto en un organismo humano.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una endoprótesis uretral u otras intraluminales que tratan eficazmente una estenosis y evitan que vuelva a producirse.
Estos y otros objetos de la presente invención se consiguen, según la invención, mediante una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular que comprende un constructo sustancialmente cilíndrico que tiene un primer extremo y un segundo extremo; una superficie de pared dispuesta entre el primer extremo y el segundo extremo; comprendiendo la superficie de pared una estructura de polímero biodegradable sembrada con condrocitos disociados. La estructura sembrada se cultiva preferiblemente in vitro antes de su implantación en un huésped. Preferiblemente, el cultivo es durante un tiempo suficiente para que se forme tejido cartilaginoso.
Los condrocitos pueden ser autólogos, alogénicos o xenogénicos. Se prefieren los condrocitos autólogos.
El término "biodegradable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a materiales que se degradan enzimática o químicamente in vivo para dar especies químicas más simples. Pueden utilizarse polímeros naturales o sintéticos para formar la matriz, aunque se prefieren polímeros biodegradables sintéticos por su reproducibilidad y cinética de liberación controlada. Los polímeros sintéticos que pueden utilizarse incluyen polímeros tales como poli(lactida) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), poli(caprolactona), policarbonatos, poliamidas, polianhídridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliacetales, policianoacrilatos y poliuretanos degradables, y polímeros no erosionables tales como poliacrilatos, polímeros de etileno-acetato de vinilo y otros acetatos de celulosa sustituida con acilo y derivados de los mismos. Se prefieren PGA y PLGA.
Los polímeros biodegradables preferidos comprenden un polímero seleccionado del grupo que consiste en poliésteres de ácidos hidroxicarboxílicos, polianhídridos de ácidos dicarboxílicos y copolímeros de ácidos hidroxicarboxílicos y ácidos dicarboxílicos. En otras realizaciones, el material es un polímero sintético derivado de al menos uno de los siguientes monómeros: glicolida, lactida, p-dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, butirolactona. En realizaciones preferidas, el material se selecciona del grupo que consiste en polímeros o copolímeros de ácido glicólico, ácido láctico y ácido sebácico. Los más preferidos son los polímeros de poli(ácido glicólico). También puede utilizarse un polímero de polihidroxialcanoato (PHA).
En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para producir una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular. El método proporciona las etapas de:
(a) proporcionar un sustrato conformado para formar un constructo sustancialmente cilíndrico, comprendiendo el sustrato un polímero biodegradable;
(b) poner en contacto dicho sustrato con condrocitos disociados que pueden adherirse al mismo y formar cartílago, formando así un constructo sembrado de células;
(c) mantener dicho constructo sembrado de células durante un periodo de crecimiento en un medio fluido adecuado para el crecimiento de dichos condrocitos para formar una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular.
En otra realización, se confieren tensiones al constructo sembrado de células durante la fase de crecimiento para estimular las condiciones fisiológicas que va a encontrarse la endoprótesis una vez implantada. Preferiblemente, las tensiones son aumentos cíclicos de presión.
Otros aspectos de la invención se describen a continuación.
Breve descripción de las figuras
Para una comprensión más completa de la invención, debe hacerse referencia a las figuras, en las que:
La figura 1 muestra un constructo (10) sustancialmente cilíndrico que tiene un primer extremo (12) y un segundo extremo (14); una superficie (16) de pared dispuesta entre su primer extremo y su segundo extremo.
La figura 2A es una microscopía electrónica de barrido de la matriz polimérica antes de la siembra (x200) y la figura 2B es la matriz polimérica sembrada con 60 x 10^{6} condrocitos/cc 72 h después de la siembra (x200).
La figura 3A representa una matriz polimérica tubularizada antes de la siembra y la figura 3B representa una endoprótesis uretral cartilaginosa que se hace crecer en un biorreactor a las 10 semanas.
Las figuras 4A-4D muestran secciones histológicas de endoprótesis de cartílago modificado mediante ingeniería. Las mallas de PGA sembradas con condrocitos bovinos y hechas crecer en un biorreactor in vitro a las 4 semanas (figura 4A) y 10 semanas (figura 4B), se implantaron en el espacio subcutáneo de ratones desnudos a las 4 semanas (figura 4C) y 10 semanas (figura 4D). Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina (x250).
Las figuras 5A-5F muestran secciones histológicas de endoprótesis de cartílago modificado mediante ingeniería. Se muestra la tinción tricrómica de Masson para el colágeno a las 10 semanas in vitro (x250) en la figura 5A y a las 10 semanas in vivo (x250) en la figura 5B. Se muestra la tinción con safranina O para GAG a las 10 semanas in vitro (x250) en la figura 5C y a las 10 semanas in vivo (x250) en la figura 5D. Se muestra la tinción con azul alcián para el sulfato de condroitina a las 10 semanas in vitro (x250) en la figura 5E y a las 10 semanas in vivo (x250) en la figura 5F.
La figura 6 es una medición del contenido de colágeno utilizando el ensayo de colágeno Sircol (Biocolor; Belfast, Irlanda del N.) in vitro e in vivo. Las endoprótesis hechas crecer in vitro tenían un aumento del contenido de colágeno del 94% entre los puntos de tiempo de la semana 4 y la semana 10 (3,6%; d.e. \pm 0,22% frente al 7%; d.e. \pm 0,41%, respectivamente). Las endoprótesis hechas crecer in vivo tenían un aumento de más de tres veces en el contenido de colágeno entre los puntos de tiempo de la semana 4 y la semana 10 (4%; d.e. \pm 0,33% frente al 12,4%; d.e. \pm 0,91%, respectivamente).
La figura 7 representa las fuerzas de compresión requeridas para reducir el diámetro de la endoprótesis de cartílago hecha crecer in vitro en un 20% a las 4 semanas (a) y 10 semanas (b).
La figura 8 representa las fuerzas de compresión requeridas para reducir el diámetro de la endoprótesis hecha crecer in vivo en un 20% a las 4 semanas (a) y 10 semanas (b).
Descripción detallada de la invención
Los traumatismos, operaciones o instrumentación de la uretra o uréter, puede conducir a una enfermedad por estenosis en las poblaciones de adultos y pediátrica. La presente invención proporciona una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular que comprende un constructo (10) sustancialmente cilíndrico que tiene un primer extremo (12) y un segundo extremo (14); una superficie (16) de pared dispuesta entre su primer extremo y su segundo extremo; comprendiendo la superficie de pared una estructura de polímero biodegradable sembrada con condrocitos disociados. La estructura sembrada se cultiva preferiblemente in vitro antes de su implantación en un huésped.
Los polímeros biodegradables preferidos incluyen polímeros de poli(ácido glicólico) (PGA), polímeros de poli(ácido láctico) (PLA), polímeros de poli(ácido sebácico) (PSA), copolímeros de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), copolímeros de poli(ácido láctico-co-sebácico) (PLSA), copolímeros de poli(ácido glicólico-co-sebácico) (PGSA) y polihidroxialcanoato (PHA). Los PHA y su producción se describen, por ejemplo, en las publicaciones PCT números WO99/14313, WO99/32536 y WO00/56376. Pueden utilizarse combinaciones de polímeros biodegradables, por ejemplo, PGA y PLGA.
Otros polímeros biodegradables útiles en la presente invención incluyen polímeros o copolímeros de caprolactonas, carbonatos, amidas, aminoácidos, ortoésteres, acetales, cianoacrilatos y uretanos degradables, así como copolímeros de éstos con alcanoíl, haloalquil, tioalquil, aminoalquil, alquenil o hidroxiácidos aromáticos o ácidos dicarboxílicos, de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos. Además, los aminoácidos importantes biológicamente con grupos de cadena lateral reactivos, tales como lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, serina, treonina, tirosina o cisteína, o sus enantiómeros, puede incluirse en copolímeros con cualquiera de los materiales mencionados anteriormente.
Ejemplos de polímeros biodegradables sintéticos se describen en las patentes de los EE.UU. números: 5.431.679; 5.403.347; 5.314.989 y 5.502.159.
Las propiedades de la superficie de cualquier dispositivo médico son extremadamente importantes, ya que es esta superficie la que interacciona con el huésped. Puesto que esta invención emplea estructuras sembradas con células para la ingeniería de tejidos, no sólo es necesario para la estructura que sea biocompatible y biodegradable, también es esencial que la superficie sea propicia para la unión celular y el posterior crecimiento de tejido. Por tanto, es deseable poder ajustar las propiedades de la superficie para adaptarse a la aplicación pretendida, sin alterar otras propiedades de la estructura tales como su resistencia mecánica o sus propiedades térmicas. Las modificaciones de la superficie útiles podrían incluir, por ejemplo, cambios en la funcionalidad de grupos químicos, carga de la superficie, hidrofobicidad, hidrofilicidad y humectabilidad. Por ejemplo, sería deseable mejorar o maximizar la unión celular o permitir la unión del tipo o tipos de células deseados. Esto puede realizarse, por ejemplo, uniendo o recubriendo la superficie con un compuesto bioactivo o péptido que promueve la unión celular. El recubrimiento o compuesto bioactivo puede unirse a la superficie o bien de manera covalente o bien de manera no covalente. Tales habilidades se conocen bien en la técnica.
La estructura de polímero biodegradable se configura para formar una configuración sustancialmente cilíndrica.
Se realiza esterilización antes de la siembra de la estructura con condrocitos. La esterilización térmica a menudo es poco práctica puesto que el tratamiento térmico podría deformar el dispositivo, especialmente si los materiales tienen una temperatura de fusión inferior a la requerida para el tratamiento de esterilización térmica. Este problema puede superarse utilizando gas de óxido de etileno frío como agente esterilizante.
La estructura se siembra con los condrocitos antes de la implantación. Los condrocitos pueden recogerse de una sección sana del tejido del individuo, por ejemplo, cartílago articular o placa de crecimiento epifisaria, preferiblemente de la oreja, expandirse in vitro utilizando técnicas de cultivo celular y luego sembrarse sobre la estructura. Alternativamente, los condrocitos pueden obtenerse de otros tejidos del donante o de líneas celulares existentes. Las células mesenquimatosas obtenidas de la médula ósea también pueden diferenciarse en condrocitos en las condiciones de cultivo apropiadas tal como se describe por ejemplo, por Butnariu-Ephrat et al., Clinical Orthopaedics and Related Research, 330:234-243, 1996. Otras fuentes de las que pueden derivarse los condrocitos incluyen células dérmicas y células madre pluripotentes.
Los condrocitos pueden sembrarse sobre la estructura de la invención mediante cualquier método habitual.
Las condiciones y los medios de crecimiento adecuados para células en cultivo se conocen bien en la técnica. Los medios de cultivo celular comprenden normalmente nutrientes esenciales, pero también incluyen opcionalmente elementos adicionales (por ejemplo, factores de crecimiento, sales y minerales) que pueden adaptarse para el crecimiento y la diferenciación de tipos celulares particulares. En la realización preferida, se suspendieron constructos de células-polímero en medio F12 de HAMM (Gibco; Nueva York, NY) que contenía un 10% de suero bovino fetal con L-glutamina (292 \mug/ml), penicilina (100 \mug/ml) y ácido ascórbico (50 \mug/ml). También pueden utilizarse otros medios. Por ejemplo, los "medios de crecimiento celular habituales" incluyen medio de Eagle modificado por Dulbecco, con baja cantidad de glucosa (DMEM), con 110 mg/L de piruvato y glutamina, complementado con un 10 - 20% de suero bovino fetal (FBS) o un 10 - 20% de suero de ternero (CS) y 100 U/ml de penicilina. Otros medios habituales incluyen medio basal de Eagle, medio esencial mínimo, medio 5A de Mc-Coy y similares, preferiblemente complementados como anteriormente (disponible comercialmente de, por ejemplo, JRH Biosciences, Lenexa, KS; GIBCO, BRL, Grand Island, NY; Sigma Chemical Co., San Luis, MO).
El constructo sembrado de células puede colocarse en un biorreactor para formar una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular o implantarse directamente. Puede utilizarse un biorreactor que contiene una cámara de crecimiento que tiene un sustrato sobre el que se unen los condrocitos, y medios para aplicar un movimiento relativo entre un medio de cultivo líquido y el sustrato para proporcionar la tensión de flujo de cizallamiento. Véase, por ejemplo, la patente de los EE.UU. número 5.928.945. El biorreactor funciona aplicando tensiones de flujo de cizallamiento a las células alojadas en una cámara de crecimiento permitiendo así un flujo continuo de medio de crecimiento líquido desde el depósito del medio a través de la cámara de crecimiento y de nuevo al depósito, en respuesta a la fuerza aplicada mediante una bomba. Si se desea, el biorreactor puede someter al dispositivo a cambios en la presión.
La endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular se implanta quirúrgicamente utilizando técnicas quirúrgicas habituales.
Ha de entenderse que aunque la invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas preferidas de la misma, la descripción así como los ejemplos que siguen pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención.
Ejemplos Construcción de la endoprótesis polimérica
Se utilizaron mallas no tejidas (2 mm de espesor) de fibras de PGA para formar los constructos cilíndricos (figura 2A). Se envolvieron una vez (360º) dieciséis catéteres Foley de silicona francesa (Bard; Covington, GA) con las láminas de PGA. Los constructos se pulverizaron con una disolución 50:50 de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) (Sigma; San Luis, MO) en cloroformo para pegar los bordes de la malla de PGA y para mantener la forma circunferencial del catéter. Los constructos eran de 10 mm de largo, con un diámetro interno de 5 mm y un diámetro externo de 9 mm (figura 3A).
Recogida y siembra de las células
Se recogió cartílago articular de espesor total en condiciones estériles de los hombros de terneros bovinos de 2 - 3 semanas obtenidos de un matadero local en un plazo de 8 h desde el sacrificio. Se aislaron los condrocitos mediante digestión con colagenasa tipo II (Worthington; Freehold NJ) y se concentraron en suspensión.^{8} Se utilizó una densidad de 60 x 10^{6} células/cm^{3} para sembrar 40 constructos de PGA-PLGA con condrocitos. Los constructos de células-polímero se incubaron durante 4 horas in vitro (37º, 5% de CO_{2}) con el fin de permitir que los condrocitos se adhieran a la matriz.
Implantación in vivo
Todos los procedimientos se realizaron según los protocolos del Comité de Cuidado Animal del Hospital Infantil. Se implantaron veinte constructos sembrados de células en el espacio subcutáneo de ratones desnudos de 8 semanas (Jackson laboratories; Bar Harbor, ME) inmediatamente tras la siembra. Los ratones se sacrificaron 4 y 10 semanas tras la implantación para los análisis.
Sistema de biorreactor in vitro
Se suspendieron veinte constructos de células-polímero en medio F12 de HAMM (Gibco, Nueva York, NY) que contenía un 10% de suero bovino fetal con L-glutamina (292 \mug/ml), penicilina (100 \mug/ml) y ácido ascórbico (50 \mumg/ml). Cinco días tras la siembra, los constructos de células-polímero, que se mantuvieron en una incubadora (37º, 5% de CO_{2}) en condiciones estáticas, se suspendieron libremente en un sistema de biorreactor. Se situaron cinco constructos en cada matraz centrifugador con agitación magnética (Belico Glass, Vineland, NJ). El medio (150 ml) se sustituyó cada dos días. Se intercambió gas a través de tapas del brazo lateral aflojadas.^{9}
Ensayos analíticos
Cuatro y 10 semanas tras la siembra de células, los constructos de células-matriz se recuperaron tanto del espacio subcutáneo de los ratones desnudos como de los biorreactores. Se evaluaron los constructos de células-matriz para determinar el peso en húmedo aproximado. Se fijaron las muestras para análisis histológico con un 10% de formalina tamponada (Fisher Scientific), se incluyeron en parafina y se cortaron en secciones. Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina, safranina O para glucosaminoglucanos (GAG), azul alcián para sulfato de condroitina y tricromía de Masson para colágeno reticulado.
Para evaluar el contenido de colágeno, se utilizó el ensayo de colágeno Sircol (Bicolor; Belfast, Irlanda del N.). Brevemente, se suspendieron 10 mg de tejido (3 endoprótesis de cada punto de tiempo; 2 muestras de cada endoprótesis) en 10 mg de pepsina y 0,5 ml de ácido acético 0,5 molar en un agitador a 4ºC durante 24 h. Cada suspensión de pepsina-tejido se sometió a diluciones en serie en ácido acético. Las diluciones en serie de patrón de colágeno en ácido acético sirvieron como curva de referencia para determinar la concentración de colágeno. Todos los patrones y diluciones de pepsina-tejido se mezclaron con el colorante y se hicieron rotar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sedimentos se lavaron con 0,5 ml de etanol y se añadió 1 ml de reactivo alcalino. Se realizaron lecturas utilizando un espectrofotómetro (Milton Roy; Rochester, NY) a 540 nm. El ácido acético y los reactivos alcalinos sólo sirvieron como controles.
Se realizó una microscopía electrónica de barrido con el fin de determinar la distribución de los condrocitos en todas las estructuras poliméricas antes de la implantación y después de la implantación en los puntos de tiempo de 4 y 10 semanas. Se fijaron las muestras en glutaraldehído al 1% (v/v) tamponado y formaldehído al 0,1% (v/v) tamponado durante 30 minutos y 24 horas, respectivamente, se deshidrataron con una serie de etanol gradado y se secaron al aire. Las muestras secas se montaron sobre soportes de aluminio y se recubrieron mediante pulverización iónica con oro. Se hizo funcionar una microscopía electrónica de barrido (JOEL, modelo JSM-35, Peabody, MA) para obtener imágenes de las muestras con un voltaje de 25 kV.
Las propiedades mecánicas de compresión del cartílago tubular (n = 3) se probaron a las 4 y 10 semanas tras la siembra de células, utilizando un aparato de ensayo mecánico (modelo 5542, Instron corp., Canton, MA). Se utilizó una celda de carga máxima de 500 Newton. Se comprimió el eje longitudinal de las muestras hasta que se alcanzó un 80% del espesor inicial a una velocidad del vástago del émbolo de 0,5 pulgadas/min, y se relajó hasta su espesor original a la misma velocidad. El módulo de compresión se obtuvo a partir de la pendiente de la sección lineal inicial de la curva tensión-deformación.
Resultados
La microscopía electrónica de barrido, que se realizó 3 días después de la siembra de células sobre las matrices de PGA, mostró una distribución uniforme de los condrocitos en todas las estructuras (figura 2B). Las endoprótesis de cartílago que se recuperaron tanto del espacio subcutáneo del ratón atímico como de los biorreactores, 4 y 10 semanas después de la siembra de células, mostraron gravemente un aspecto sólido, brillante de tejido cartilaginoso sin crecimiento de cartílago en el interior de la región luminal (figura 3B). Cuatro semanas después de la siembra de células, los constructos modificados mediante ingeniería in vitro e in vivo tenían un peso en húmedo medio de 0,42 gramos y 0,71 gramos, respectivamente. Diez semanas después de la siembra de células, los constructos modificados mediante ingeniería in vitro e in vivo tenían un peso en húmedo medio de 0,53 gramos y 0,97 gramos, respectivamente. Se observó un aumento en el peso en húmedo medio desde los puntos de tiempo de la semana 4 a la semana 10, un 26% para los constructos in vitro y un 37% para los constructos in vivo. Los análisis histológicos de todos los constructos con hematoxilina y eosina a las 4 semanas demostraron una distribución uniforme de condrocitos sobre las fibras de PGA. Pudo observarse un aumento en la deposición de la matriz extracelular a las 10 semanas sin ninguna fibra de PGA residual. Estos hallazgos se confirmaron con la microscopía electrónica de barrido. El contenido de colágeno reticulado, tal como se demostró mediante tricromía de Masson, fue superior en los explantes in vivo que en las muestras del biorreactor en ambos puntos de tiempo (figura 5A y 5B). La safranina O y el azul alcián confirmaron la deposición de GAG y sulfato de condroitina en todos los grupos experimentales. Se observó un aumento de la deposición de colágeno y GAG en los grupos in vivo en ambos puntos de tiempo (figuras 5C-5F).
El contenido de colágeno, determinado mediante el ensayo bioquímico Sircol, demostró que los constructos hechos crecer in vitro tenían una fracción de composición de colágeno media del 3,6% (d.e. \pm 0,22%) del peso en húmedo total a las 4 semanas y del 7% (d.e. \pm 0,41%) a las 10 semanas (figura 6). Los constructos hechos crecer in vivo tenían una fracción de composición de colágeno media del 4% (d.e. \pm 0,33%) a las 4 semanas y del 12,4% (d.e. \pm 0,91%) a las 10 semanas (figura 6).
Los ensayos mecánicos demostraron que los cilindros cartilaginosos en ambos grupos eran fácilmente elásticos y soportaban altos grados de presiones. Las endoprótesis de cartílago, que se comprimieron hasta un 80% de su espesor inicial, volvieron a su estado inicial cuando se liberó la carga. Las fuerzas de compresión requeridas para reducir el diámetro de los constructos modificados mediante ingeniería en un 20% fueron superiores en las muestras in vivo que en las muestras in vitro en todos los puntos de tiempo (4 semanas: 0,101 \pm 0,27 kgf frente a 0,050 \pm 0,013 kgf; 10 semanas: 0,570 \pm 0,070 kgf frente a 0,115 \pm 0,017 kgf; figuras 7 y 8). Los cilindros de cartílagos modificados mediante ingeniería in vivo mostraron una rigidez 2 veces superior comparado con los modificados mediante ingeniería in vitro en los puntos de tiempo de la semana 4 y la semana 10, respectivamente (0,007 \pm 0,03 kgf frente a 0,014 \pm 0,003 kgf; 0,015 \pm 0,001 kgf frente a 0,07 \pm 0,008 kgf).
Bibliografía
1. Atala, A., Cima, L. G., Kim, W. et. al.: Injectable alginate seeded with chondrocytes as a potential treatment for vesicoureteral reflux. J. Urol. 150:745, 1993.
2. Atala, A., Kim, W., Paige, K. T. et. al.: Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with a chondrocyte-alginate suspension. J. Urol. 152:641, 1994.
3. Kershen, R. T. and Atala, A.: New advances in injectable therapies for the treatment of incontinence and vesicoureteral reflux. Urol. Clin. North. Am. 26:811, 1999.
4. Diamond, D. A. and Caldamone, A. A.: Endoscopic correction of vesicoureteral reflux in children using autologous chondrocytes: preliminary results. J. Urol. 162:1185, 1999.
5. Bent, A. E., Tutrone, R. T., Lloyd, L. K. et. al.: Treatment of intrinsic sphincter deficiency using autologous ear cartilage as a periurethral bulking agent. Paper presented at the 1999 International Continence Society Meeting, Denver, Colorado, 8/22-26/1999.
6. Yoo, J. J., Lee, I. and Atala, A.: Cartilage rods as a potential material for penile reconstruction. J. Urol. 160:1164, 1998.
7. Yoo, J. J., Park, H. J., Lee, I. Et. al.: Autologous engineered cartilage rods for penile reconstruction. J. Urol. 162:1119, 1999.
8. Klagsbrun, M.: Large-scale preparation of chondrocytes. Meth. Enzym. 58:549, 1979.
9. Obradovic, B., Carrier, R. L., Vunjak-Novakovic, G. et. al.: Gas exchange is essential for bioreactor cultivation of tissue engineered cartilage. Biotechnol. Bioeng. 63:197, 1999.
10. Heyns, C. F., Steenkamp, J. W., de Kock, M.L. S. et. al.: Treatment of male urethral strictures: is repeated dilation or internal urethrotomy useful? J. Urol. 160:356, 1988.
11. Pitkamaki, K. K., Tammela, T. L. J. and Kontturi, M.J.: Recurrence of urethral stricture and late results after optical urethrotomy: comparison of strictures caused by toxic latex catheters and other causes. Scand. J. Urol. Nephrol. 26: 327, 1992.
12. Steenkamp, J. W., Heyns, C. F. and de Kock, M.L.S.: Internal urethrotomy versus dilation as treatment for male urethral strictures: a prospective, randomized comparison. J. Urol. 157: 98, 1997.
13. Ravery, V., de la Taille, A., Hoffmann, P. et. al.: Balloon catheter dilatation in the treatment of ureteral and ureteroenteric stricture. J. Endourol. 12:335, 1998.
14. Ahmed, M., Bishop, M. C., Bates, C. P. et. al.: Metal mesh stents for ureteral obstruction caused by hormone-resistant carcinoma of prostate. J. Endourol. 13:221, 1999.
15. Wolf, J. S. Jr, Elashry. O. M. and Clayman, R. V.: Long-term results of endoureterotomy for benign ureteral and ureteroenteric strictures. J. Urol. 158:759, 1997.
16. Milroy, E.J.G., Chapple, C. R., Cooper, J. E. et. al.: A new treatment for urethral strictures. Lancet 1: 1424, 1988.
17. Yachia, D. and Beyar, M.: Temporarily implanted urethral coil stent for the treatment of recurrent urethral strictures: a preliminary report. J. Urol. 146:1001, 1991.
18. Nissenkorn, I.: A simple nonmetal stent for treatment for treatment of urethral strictures: a preliminary report, J. Urol. 154:1117, 1995.
19. Yachia, D.: Temporary metal stents in bladder outflow obstruction. J. Endourol. 11:459, 1997.
20. Talja, M., Valimaa, T., Tammela, T. et. al.: Bloabsorbable and biodegradable stents in urology. J. Endourol. 11:391, 1997.
21. Kemppainen, E., Talja, M., Riihela, M. et. al.: A bioresorbable urethral stent: an experimental study. Urol. Res. 21:235, 1993.
22. Isolato, T., Tammela, T. L. J., Talja, M. et. al.: A bioabsorbable self-expandable, self-reinforced poly-1-lactic acid urethral stent for recurrent urethral strictures: a preliminary report. J. Urol. 160: 2033, 1998.
23. Stockwell, R. A.: The cell density of human articular and costal cartilage. J. Anat. 101:753, 1967.
24. Vunjak-Novakovic, G., Martin, I., Obradovic, B. et. Al.: Bioreactor cultivation conditions modulate the composition and mechanical properties of tissue-engineered cartilage. J. Orthop. Res. 17:130, 1999.

Claims (12)

1. Método para producir una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular, que comprende las etapas de:
(a)
proporcionar un sustrato conformado para formar un constructo sustancialmente cilíndrico, comprendiendo el sustrato un polímero biodegradable;
(b)
poner en contacto dicho sustrato con condrocitos disociados que pueden adherirse al mismo y formar cartílago, formando así un constructo sembrado de células;
(c)
mantener dicho constructo sembrado de células durante un periodo de crecimiento en un medio fluido adecuado para el crecimiento de dichos condrocitos para formar una endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular.
2. Método según la reivindicación 1, en el que dichos condrocitos son autólogos, alogénicos o xenogénicos.
3. Método según la reivindicación 1, en el que dichos condrocitos son autólogos.
4. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular que comprende un constructo sustancialmente cilíndrico que tiene un primer extremo y un segundo extremo; una superficie de pared situada entre el primer extremo y el segundo extremo, en la que la superficie de pared comprende una estructura de polímero biodegradable sembrada con condrocitos disociados.
5. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular según la reivindicación 4, en la que la estructura de polímero biodegradable se cultiva in vitro antes de la implantación en un receptor.
6. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular según una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en la que la estructura de polímero biodegradable comprende poli(ácido glicólico).
7. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 6, en la que la estructura comprende además poli(lactida-co-glicolida) (PLGA).
8. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular según la reivindicación 4, en la que los condrocitos se han expandido in vitro.
9. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular según la reivindicación 4, en la que la endoprótesis es para su implantación en el tracto genitourinario.
10. Endoprótesis modificada mediante ingeniería tisular según la reivindicación 4, en la que la endoprótesis es para su implantación en un vaso sanguíneo.
11. Método según la reivindicación 4, en el que los condrocitos disociados están presentes en una cantidad suficiente para formar cartílago.
12. Método según la reivindicación 1, en el que el polímero biodegradable es poli(ácido glicólico), poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) o un copolímero de los mismos.
ES01932713T 2000-04-28 2001-04-30 Endoprotesis modificadas mediante ingenieria tisular. Expired - Lifetime ES2254417T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20042700P 2000-04-28 2000-04-28
US200427P 2000-04-28
PCT/US2001/013679 WO2001087192A1 (en) 2000-04-28 2001-04-30 Tissue engineered stents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2254417T3 true ES2254417T3 (es) 2006-06-16

Family

ID=36575419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01932713T Expired - Lifetime ES2254417T3 (es) 2000-04-28 2001-04-30 Endoprotesis modificadas mediante ingenieria tisular.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060122695A1 (es)
EP (1) EP1292249B1 (es)
AT (1) ATE310472T1 (es)
AU (2) AU5921901A (es)
CA (1) CA2407612C (es)
DE (1) DE60115235T2 (es)
ES (1) ES2254417T3 (es)
WO (1) WO2001087192A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10235237A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-12 Symetis Ag In-vitro-Verfahren zum Herstellen einer homologen "gestenteten" Tissue eingineerten Herzklappe
BR0205047C1 (pt) * 2002-11-21 2003-11-04 Ronaldo Da Rocha Loures Bueno Endoprótese revestida com membrana de celulose biossintética
DE10322024A1 (de) * 2003-05-16 2004-12-02 Symetis Ag Bioreaktor zum Herstellen einer Gewebeprothese, insbesondere Herzklappe
EP1693025A1 (en) 2005-02-17 2006-08-23 Universität Zürich Method of manufacturing a tissue-engineered prosthesis
US7759120B2 (en) 2005-03-02 2010-07-20 Kps Bay Medical, Inc. Seeding implantable medical devices with cells
US20060199265A1 (en) 2005-03-02 2006-09-07 Wolf Michael F Seeding implantable medical devices with cells
DE102008040356A1 (de) * 2008-07-11 2010-01-14 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit biodegradierbaren Stentstreben und Wirkstoffdepots
DE112010002417A5 (de) 2009-12-23 2012-08-09 Stefan Jockenhövel Implantat, verfahren zum herstellen eines solchen implantats sowie verwendung
EP2709520A4 (en) * 2011-05-17 2014-12-10 Landy Aaron Toth DEVICES, SYSTEMS AND METHODS FOR EVALUATING IMPLANTS, ORGANS, TRANSPLANTS, FABRICS, SYNTHETIC CONSTRUCTS, VASCULAR GRAFTS, AND THE LIKE
EP3127561A1 (en) 2015-08-05 2017-02-08 Jenpolymer Materials UG & Co. KG Medical implant based on nanocellulose
CN111759552A (zh) 2020-07-06 2020-10-13 苏州莱诺医疗器械有限公司 一种可吸收支架***
CN113057761A (zh) * 2021-03-10 2021-07-02 上海市肺科医院 一种仿生气管及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4553272A (en) * 1981-02-26 1985-11-19 University Of Pittsburgh Regeneration of living tissues by growth of isolated cells in porous implant and product thereof
US4520821A (en) * 1982-04-30 1985-06-04 The Regents Of The University Of California Growing of long-term biological tissue correction structures in vivo
US5863531A (en) * 1986-04-18 1999-01-26 Advanced Tissue Sciences, Inc. In vitro preparation of tubular tissue structures by stromal cell culture on a three-dimensional framework
US5266480A (en) * 1986-04-18 1993-11-30 Advanced Tissue Sciences, Inc. Three-dimensional skin culture system
US4740207A (en) * 1986-09-10 1988-04-26 Kreamer Jeffry W Intralumenal graft
CA1340581C (en) * 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5567612A (en) * 1986-11-20 1996-10-22 Massachusetts Institute Of Technology Genitourinary cell-matrix structure for implantation into a human and a method of making
JPS63149576A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsubishi Electric Corp 基板検査装置
US5059211A (en) * 1987-06-25 1991-10-22 Duke University Absorbable vascular stent
US5192307A (en) * 1987-12-08 1993-03-09 Wall W Henry Angioplasty stent
WO1990001969A1 (en) * 1988-08-24 1990-03-08 Slepian Marvin J Biodegradable polymeric endoluminal sealing
US5078726A (en) * 1989-02-01 1992-01-07 Kreamer Jeffry W Graft stent and method of repairing blood vessels
US5354309A (en) * 1991-10-11 1994-10-11 Angiomed Ag Apparatus for widening a stenosis in a body cavity
US5383926A (en) * 1992-11-23 1995-01-24 Children's Medical Center Corporation Re-expandable endoprosthesis
US6176874B1 (en) * 1993-10-18 2001-01-23 Masschusetts Institute Of Technology Vascularized tissue regeneration matrices formed by solid free form fabrication techniques
US5686091A (en) * 1994-03-28 1997-11-11 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable foams for cell transplantation
DE4412876C2 (de) * 1994-04-14 1996-03-14 Borsi Kg F Verfahren zum vorzugsweise bereichsweisen Beschichten einer transparenten Trägerplatte
US5891558A (en) * 1994-11-22 1999-04-06 Tissue Engineering, Inc. Biopolymer foams for use in tissue repair and reconstruction
AU7486798A (en) * 1997-05-12 1998-12-08 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoates for (in vivo) applications
US6330884B1 (en) * 1997-11-14 2001-12-18 Transvascular, Inc. Deformable scaffolding multicellular stent

Also Published As

Publication number Publication date
DE60115235T2 (de) 2006-08-10
EP1292249A1 (en) 2003-03-19
CA2407612C (en) 2010-07-06
AU2001259219B2 (en) 2005-06-09
WO2001087192A1 (en) 2001-11-22
EP1292249B1 (en) 2005-11-23
US20060122695A1 (en) 2006-06-08
CA2407612A1 (en) 2001-11-22
AU5921901A (en) 2001-11-26
ATE310472T1 (de) 2005-12-15
EP1292249A4 (en) 2003-07-02
DE60115235D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060122695A1 (en) Tissue Engineered Stents
ES2626567T3 (es) Células sobre una matriz de soporte para reparación tisular
US8663675B2 (en) Injectable matrix having a polymer and a stem cell niche composed of cup-shaped nanoparticles containing growth factors or physiological agents for organ reconstruction
Langer et al. Tissue engineering: biomedical applications
Grad et al. The use of biodegradable polyurethane scaffolds for cartilage tissue engineering: potential and limitations
Kojima et al. Tissue-engineered trachea from sheep marrow stromal cells with transforming growth factor β2 released from biodegradable microspheres in a nude rat recipient
Lin et al. Ligament tissue engineering using synthetic biodegradable fiber scaffolds
US8071083B2 (en) Tissue regeneration
USRE42479E1 (en) Engineering of strong, pliable tissues
ES2219432T3 (es) Cabestrillos o parches fasciales artificiales.
ES2676772T3 (es) Reparación de tejidos mediante el uso de las células multipotentes
She et al. 3D printed biomimetic PCL scaffold as framework interspersed with collagen for long segment tracheal replacement
US20070104693A1 (en) Breast augmentation system
CN102892880A (zh) 生物工程化组织构建物及其制备和使用方法
Rashidbenam et al. Overview of urethral reconstruction by tissue engineering: current strategies, clinical status and future direction
WO2008003320A2 (en) Three-dimensional cell scaffolds
ZA200406707B (en) Tissue-like organization of cells and macroscopic tissue-like constructs, generated by macromass culture or cells and the method of macromass culture
Rahman et al. Enhancement of chondrogenic differentiation of human articular chondrocytes by biodegradable polymers
Ashiku et al. Tissue engineered cartilage
AU2001259219A1 (en) Tissue engineered stents
US20020091448A1 (en) Tissue engineered testicular prosthesis and use thereof
WO2006104901A2 (en) Materials and methods for improved tissue engineering
US20050002982A1 (en) Hybrid tissues for tissue engineering
US20030208279A1 (en) Tissue engineered stents
CN104684591A (zh) 从成纤维细胞生成离体软骨