ES2252214T3 - Dispositivo analizador dotado de una funcion temporizadora. - Google Patents
Dispositivo analizador dotado de una funcion temporizadora.Info
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Abstract
Un dispositivo de ensayos para determinar un analito en una muestra acuosa que comprende: (i) una matriz de flujo alargada (6) que permite el transporte lateral del fluido a través de la misma mediante acción capilar, en el que dicha matriz comprende una zona de aplicación de líquidos (3) y corriente abajo de la misma, una zona de detección (8) que tiene una agente de captura inmovilizado capaz de unirse directa o indirectamente a dicho analito, (ii) un elemento de absorción de efecto mecha (13) situado en el extremo corriente abajo de la matriz de flujo y que tiene un extremo corriente arriba y un extremo corriente abajo, y (iii) un indicador de tiempo (14) situado corriente abajo de la zona de detección (8) para indicar cuándo el líquido aplicado en la zona de aplicación de líquidos ha alcanzado el indicador de tiempo, en el que el indicador de tiempo comprende una sustancia indicadora o combinación de sustancias indicadoras que es capaz de mostrar un cambio de color visible cuando es hidratada por la muestra acuosa caracterizado por que el indicador de tiempo (14) está dispuesto en contacto con el elemento de absorción de efecto mecha (13) en una posición variable entre los extremos corriente arriba y corriente abajo del mismo, lo que permite la variación de tiempo que transcurre desde la aplicación del líquido hasta el momento en que la sustancia indicadora o combinación de sustancias indicadoras cambia de color.
Description
Dispositivo analizador dotado de una función
temporizadora.
La presente invención se refiere a una
dispositivo de ensayos de fase sólida que comprende una función
temporizadora, y a un procedimiento para usar el dispositivo.
Un tipo de dispositivos de ensayo de fase sólida
comprende una matriz de flujo lameliforme de material absorbente,
usualmente una cinta de membrana, como, por ejemplo, de nitrato de
celulosa o fibra de vidrio, en la que el líquido se puede
transportar lateralmente (es decir, en la superficie plana de la
cinta) mediante fuerzas capilares de la membrana. La membrana
suele tener una zona de aplicación de muestras y una zona de
detección corriente abajo de la zona de aplicación de muestras. En
la zona de detección, usualmente se inmoviliza un reactivo de
captura para el analito. Para realizar un ensayo, la zona de
aplicación se pone en contacto con la muestra de líquido a ser
analizada para el analito en cuestión. El dispositivo se mantiene
en condiciones suficientes para permitir que la acción capilar del
líquido transporte el analito en cuestión, si está presente en la
muestra, mediante la cinta de membrana a la zona de detección donde
se captura el analito. El flujo de líquido capilar se suele
asegurar mediante una almohadilla absorbente o elemento similar en
el extremo corriente abajo de la cinta. Entonces se añade un
reactivo de detección, usualmente marcado, corriente arriba de la
zona de detección e interactúa con el analito capturado en la zona
de detección, y se mide la cantidad de analito capturado.
Frecuentemente, el reactivo de detección se predeposita dentro o
sobre la cinta de membrana, por ejemplo, en forma de partículas
movibles difusivamente que contienen grupos fluorofóricos o
cromogénicos, ya sea corriente arriba de la zona de aplicación de
muestras o entre la zona de aplicación de muestras y la zona
de
detección.
detección.
Dado que a la muestra y a los líquidos de ensayo
les lleva algún tiempo ser transportados a través de la zona de
detección de forma que se pueda leer el resultado del ensayo, se ha
propuesto proporcionar un control de temporización como, por
ejemplo, una sustancia "temporizadora" o combinación de
sustancias "temporizadoras" en la cinta que indica cuándo se
ha producido el flujo a través de la matriz de flujo o que ha
transcurrido suficiente tiempo desde el momento en que se aplicó
una muestra de fluido a la cinta de membrana para que la lectura
proporcione un valor correcto.
La patente
EP-A-915 336 describe un dispositivo
de ensayos cromatográficos en el que el medio cromatográfico
incluye un tinte visible resolubilizable en la área que está entre
la zona de detección y el extremo del medio cromatográfico, por
ejemplo, aplicado en la almohadilla absorbente. Durante la
realización del ensayo, el tinte de la zona de tinte se
resolubiliza y migra desde la zona de tinte a una zona de
visualización de tinte que proporciona una indicación visual de que
se ha producido el flujo a través del medio cromatográfico, de
forma que se puede leer e interpretar el resultado del ensayo. El
tinte resolubilizable puede estar unido a un primer elemento de un
par de enlace específico, y un segundo elemento del par de enlace
específico puede estar inmovilizado en la zona de visualización de
tinte para capturar el tinte en la misma. Sin embargo, el control
de temporarización de la patente
EP-A-915 336 solo indica que se ha
producido el flujo a través de la matriz de flujo y no establece
ningún ajuste del tiempo transcurrido desde el comienzo del ensayo
hasta que el color es visible en la zona de visualización.
Esta omisión se supera en cierta medida mediante
el temporizador químico descrito en la patente
EP-A-826 777. El temporizador
químico, que se usa en una cinta de pruebas visible para medir la
concentración de un analito en un fluido biológico que se aplica a
la cinta, mide químicamente un intervalo predeterminado y comprende
un revestimiento en seco de (i) composición indicadora coloreada,
(ii) un reactivo que, cuando está hidratado, es capaz de
reaccionar con glucosa para cambiar el color del indicador, (iii) un
inhibidor para inhibir el cambio de color del indicador, y (iv)
glucosa, en el que las concentraciones de inhibidor y glucosa del
revestimiento en seco se seleccionan para que la glucosa, al cabo
de un tiempo predeterminado después de que se aplica la muestra de
fluido biológico a la cinta, reaccione con el reactivo para cambiar
el color del indicador. Cuando se aplica una muestra a la cinta, la
hidratación de la composición del segmento temporizador permite que
prosiga la reacción cromógena. El tiempo que le lleva cambiar de
color al segmento temporizador se determina mediante la
temperatura y las características del reactivo de prueba,
especialmente la concentración de inhibidor, la cantidad de
glucosa y los índices de hidratación y difusión de oxígeno. El
temporizador también sirve de función de control de la calidad, al
poner de manifiesto cuándo una cinta de pruebas ha sido contaminada
por la exposición a la humedad. La migración de los indicadores que
tienen dicha tendencia se puede impedir incluyendo un agente de
enlace de iones en la matriz.
Aunque el tiempo para que se produzca el cambio
de color del temporizador químico descrito en la patente
EP-A-826 777 puede variar, esto no
se lleva a cabo fácilmente y exige, entre otras cosas, una
composición diferente del segmento temporizador para cada tiempo de
cambio de color deseado. Dado que el tiempo en el que el resultado
del ensayo se puede leer con fiabilidad varía entre los diferentes
formatos de ensayos dependiendo, entre otras cosas, del número de
líquidos de ensayo usados, se necesita una cinta de pruebas que
tenga un temporizador más flexible que se pueda ajustar fácilmente
a un tiempo de indicación deseado para adecuarse a los requisitos
de un ensayo espe-
cífico.
cífico.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un dispositivo de ensayos que incluye un temporizador
que muestra un cambio de color visible cuando ha transcurrido un
tiempo predeterminado desde el momento en que el líquido de
ensayo, por ejemplo, la muestra, fue aplicado a la matriz de flujo,
y en el que este tiempo predeterminado por medios simples puede
variar para adaptarse a un formato de ensayo específico. Según la
presente invención, esto se puede lograr aplicando un indicador de
tiempo sobre, o en contacto con, el elemento absorbente o de
absorción de efecto mecha que está en el extremo de la cinta de
membrana, y en una posición a lo largo del elemento de absorción
de efecto mecha que corresponde a un valor deseado del período de
tiempo transcurrido desde el inicio del ensayo hasta el cambio de
color del indicador.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente
invención proporciona un dispositivo de ensayos para determinar un
analito en una muestra acuosa que comprende:
(i) una matriz de flujo que tiene un extremo
corriente arriba y un extremo corriente abajo y que permite el
transporte lateral del fluido entre los mismos mediante la acción
capilar, en el que dicha matriz comprende una zona de aplicación de
líquidos y corriente abajo de la misma, una zona de detección que
tiene una agente de captura inmovilizado capaz de unirse directa o
indirectamente a dicho analito,
(ii) un elemento de absorción de efecto mecha
situado en el extremo corriente abajo de la matriz de flujo y que
tiene un extremo corriente arriba y un extremo corriente abajo,
y
(iii) un indicador de tiempo situado
corriente abajo de la zona de detección para indicar cuándo el
líquido aplicado en la zona de aplicación de líquidos ha alcanzado
el indicador de tiempo, en el que el indicador de tiempo comprende
una sustancia indicadora o combinación de sustancias indicadoras
que es capaz de mostrar un cambio de color visible cuando es
hidratada por el líquido. El dispositivo se caracteriza porque el
indicador de tiempo está dispuesto en contacto con el elemento de
absorción de efecto mecha en una posición variable entre los
extremos corriente arriba y corriente abajo del mismo, lo que
permite la variación de tiempo que transcurre desde la aplicación
del líquido hasta el momento en que la sustancia indicadora o
combinación de sustancias indicadoras cambia de color.
En un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para realizar un ensayo para
determinar un analito en una muestra, procedimiento que comprende
las fases de:
(i) proporcionar un dispositivo de ensayos tal y
como se define previamente, en el que el indicador de tiempo está
situado en una posición seleccionada entre el extremo corriente
arriba y el extremo corriente abajo del elemento de absorción de
efecto mecha adaptado al ensayo a ser realizado,
(ii) hacer fluir la muestra y el líquido o
líquidos de ensayo a través de la matriz de flujo del dispositivo
de forma que puedan alcanzar la zona de detección en una secuencia
predeterminada, y
(iii) leer el resultado del ensayo en la zona de
detección, cuando el indicador de tiempo haya cambiado de color
indicando que ha transcurrido un tiempo predeterminado desde la
aplicación del líquido hasta la zona de aplicación de líquidos.
La matriz de flujo es con preferencia
sustancialmente plana, comúnmente rectangular, como, por ejemplo,
una cinta de membrana, y permite el flujo lateral de líquido por la
misma. Usualmente, la matriz de flujo es un medio cromatográfico
adecuado para la cromatografía de capa fina. Ejemplos de materiales
son nitrocelulosa, nilón, rayón, celulosa, papel o sílice. Un
material que se prefiere actualmente es la nitrocelulosa. El
material de la matriz de flujo se puede tratar previamente o
modificar cuando sea necesario.
El elemento de absorción de efecto mecha, o
absorbedor, puede estar hecho de un material absorbente que
retendrá un líquido lo suficientemente como para que el líquido
pueda extraerse a través de la matriz de flujo y acumularse en el
elemento de absorción de efecto mecha. El tamaño y la forma del
elemento de absorción de efecto mecha se pueden elegir en función
del volumen de líquido usado en el ensayo. Usualmente, el elemento
de absorción de efecto mecha es una almohadilla paralelopipédica o
elemento similar. Los materiales típicos para el elemento de
absorción de efecto mecha incluyen, sin limitación alguna, la
celulosa y el papel filtro.
El indicador de tiempo puede comprender cualquier
sustancia o combinación de sustancias que proporciona un cambio de
color cuando se hidrata, es decir, cuando entra en contacto con un
líquido acuoso. El término "cambio de color" incluye un cambio
entre dos colores distintos así como dos matices diferentes de un
único color. En el presente contexto ha de entenderse que el blanco
o incoloro también representa un color. El cambio de color puede
ser causado por la reacción química entre dos, o más, compuestos
químicos (distintos del agua) o por un cambio de pH. Sin embargo,
preferentemente, la sustancia indicadora es un único compuesto
químico que cambia de color cuando se hidrata. En una realización
preferida, dicho indicador químico es una sustancia que cambia de
color dependiendo de la cantidad de agua de cristalización que haya
en la misma. Por tanto, la sustancia puede tener un primer color
cuando se seca y un segundo color cuando ha absorbido agua de
cristalización. Un ejemplo de dicha sustancia indicadora es
hexahidrato de bicloruro de cobalto que es azul claro cuando se
deshidrata y rosa pálido cuando se hidrata.
La sustancia indicadora debería ser capaz de
permanecer en su lugar cuando se hidrata, por lo menos durante un
período de tiempo sustancial. Si una sustancia indicadora tiene
per se una tendencia a migrar, puede ser necesario
inmovilizar la sustancia indicadora o restringir su movilidad. Esto
se puede lograr por varios medios bien conocidos en el sector, por
ejemplo, la inmovilización química, la inmovilización basada en la
bioafinidad, etc. También se puede permitir que la sustancia
indicadora se propague una pequeña distancia antes de ser
retardada, por ejemplo, inmovilizada o capturada. Un ejemplo de
dicha sustancia indicadora es el polvo (E131) azul patentado
mezclado con una sustancia de relleno, como Sephadex®. En estado
seco, la mezcla es esencialmente blanca, mientras que la mezcla se
vuelve azul cuando el tinte azul patentado se disuelve y migra
dentro del gel Sephadex® formado cuando su migración se retarda.
La mezcla de polvo seco puede fijarse a la superficie del elemento
de absorción de efecto mecha mediante una cinta transparente.
Alternativamente, el polvo azul patentado puede estar rodeado por
una cinta no transparente pero porosa, por ejemplo, celulosa no
tejida o un filtro de nitrocelulosa, en cuyo caso el azul patentado
disuelto por el fluido transportado convertirá la cinta en
azul.
Las sustancias indicadoras susceptibles de
hidratación, como el hexahidrato de bicloruro de cobalto mencionado
previamente, si es necesario junto con una sustancia higroscópica,
también pueden servir de prueba de que el dispositivo de ensayos
es viable, ya que en caso de fuga de humedad dentro del
dispositivo, que reduce la vida útil de almacenamiento del
dispositivo, la sustancia indicadora cambiará de color. Otro
ejemplo de un indicador de tiempo que también indicará la fuga de
humedad dentro del dispositivo o a partir de la exposición al
exterior es una mezcla de polvo seco que consta de (i) una sustancia
coloreada fácilmente soluble como el azul patentado mencionado
previamente, (ii) una sustancia de relleno blanca en una proporción
que da al polvo un aspecto blanco, y (iii) una sal higroscópica
como dihidrato de cloruro cálcico
(CaCl_{2}-2H_{2}O). El polvo blanco puede
fijarse a la superficie del elemento de absorción de efecto mecha
mediante una cinta transparente y permeable. Si la cinta es de
material blanco no transparente aunque sigue siendo porosa y
permeable al vapor de agua, la sustancia de relleno se puede
omitir. El ajuste de la mezcla de diferentes modos permitirá hacer
que el indicador indique la exposición a la humedad con diferente
rigurosidad. Un indicador de este tipo es irreversible y, por
tanto, indicará la exposición total a la mezcla en contraposición
al indicador de hexahidrato de bicloruro de cobalto previamente
mencionado, que es reversible.
El indicador de tiempo puede ser la sustancia
indicadora o la mezcla de sustancias indicadoras per se o
puede incluirse en o aplicarse a un portador u otro soporte como un
gel, una cinta de papel filtro, etc. La aplicación del indicador
de tiempo al dispositivo de ensayos se puede obtener por diferentes
medios.
En una realización, la sustancia indicadora o la
combinación de sustancias indicadoras se aplica directamente al
elemento de absorción de efecto mecha, como, por ejemplo, mediante
depósito en el mismo o revestimiento del mismo o fijación por
cinta como se mencionó previamente, por ejemplo. En otra
realización, un soporte, como una cinta delgada de papel filtro, se
impregna o reviste con la sustancia indicadora y, a su vez, se
aplica al elemento de absorción de efecto mecha. Alternativamente,
si el dispositivo de ensayos comprende una carcasa o cubierta, el
soporte se puede montar en la parte de la pared interior de la
carcasa que está frente al elemento de absorción de efecto mecha de
forma que el soporte entre en contacto con el elemento de
absorción de efecto mecha en una posición deseada sobre la
superficie del mismo. Obviamente, el indicador de tiempo debería
ser lo suficientemente pequeño, en comparación con la extensión del
miembro de absorción de efecto mecha, como para poder colocarse en
un número de posiciones diferentes en la dirección de flujo del
elemento de absorción de efecto mecha.
El tiempo que tarda una muestra acuosa en ser
transportada desde la zona de aplicación de líquidos o la zona de
la matriz de flujo hasta el indicador de tiempo en un dispositivo de
ensayos determinado, de forma que el indicador cambia de color, se
determina, por un lado, mediante el índice de migración de líquido
en la matriz de flujo y el volumen de líquido que debe pasar por la
matriz de flujo y, por otro lado, mediante la posición del
indicador en el elemento de absorción de efecto mecha. Variando la
posición del indicador en el elemento de absorción de efecto mecha
en la dirección de flujo del dispositivo de ensayos, el tiempo que
transcurre desde la aplicación de líquido hasta el cambio del
indicador puede reducirse o prolongarse según se desee de forma
que el cambio de color de la sustancia indicadora solo tenga lugar
cuando haya pasado el tiempo suficiente para que la medición o
determinación del analito en la zona de detección sea fiable. Por
tanto, una estructura común de dispositivos de ensayos se puede
proporcionar para el uso en diferentes ensayos colocando la cinta
indicadora o la ventana de lectura en una posición seleccionada en
el elemento de absorción de efecto mecha según el ensayo específico
a ser realizado.
El tiempo que transcurre hasta que se produce el
cambio de color también está influido por la variación del grosor,
es decir, la altura del elemento de absorción de efecto mecha, y
este, si se desea, se puede usar para cambiar en mayor medida el
tiempo que transcurre hasta el cambio de color, por ejemplo,
añadiendo una capa adicional de material de absorción de efecto
mecha sobre el elemento de absorción de efecto mecha original.
La Figura 1 es una vista en perspectiva de una
realización de un dispositivo de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 2 es una vista lateral en corte del
dispositivo de la Figura 1.
La Figura 3 es una vista despiezada que
corresponde a la vista lateral de la Figura 2.
El dispositivo de ensayos de acuerdo con la
presente invención está dotado de un indicador de tiempo que
muestra un cambio de color cuando la muestra aplicada u otro
líquido de ensayo alcanza una posición definida en el elemento de
absorción de efecto mecha situado en el extremo de la matriz de
flujo. En la siguiente descripción, la invención se ilustra
aplicada a un dispositivo de ensayos descrito en nuestra solicitud
de patente sueca Nº 9904175-8 pendiente de
tramitación.
Como bien indica más claramente en la Figura 1,
el dispositivo ilustrado en las Figuras 1 a 3 comprende una parte
superior de la carcasa 1 y una parte inferior de la carcasa 2 de un
material que es inerte con respecto a la muestra y los reactivos
usados en los ensayos a ser realizados con el dispositivo, por
ejemplo, poliestireno o polipropileno. La parte superior de la
carcasa 1 tiene un orificio de pocillo de muestras 3 (en este caso
cónico) y una ventana de detección 4. Además, en la Figura 1 se
muestra un medio de separación desmontable 5 que se describirá más
adelante.
Con respecto a las Figuras 2 y 3, la parte
inferior de la carcasa 2 tiene montada en la misma una cinta de
membrana 6 de material absorbente (es decir, un material poroso
susceptible al recorrido de un medio acuoso debido a la acción
capilar), por ejemplo, nitrocelulosa en un refuerzo de poliéster.
Cerca del extremo corriente arriba de la cinta 6 (a la izquierda de
las Figuras 2 y 3), una pieza de filtro 7, que contiene un reactivo
de detección movible difusivamente, se sitúa en la cinta. Dicho
reactivo de detección puede ser, por ejemplo, un conjugado entre
una partícula indicadora y un reactivo capaz de unirse al analito.
Más corriente abajo, y situada debajo y dentro de la ventana de
detección 4, hay una zona de reacción 8 en la cinta que contiene
un reactivo inmovilizado capaz de unirse a un analito a ser
analizado. En el caso ilustrado, hay también una zona de
calibración 9 que contiene una cantidad predeterminada de sustancia
calibradora inmovilizada, por ejemplo, analito. Además, en la cinta
de membrana 6 se ilustra una barrera de flujo 10, en este caso,
específicamente, una pieza de un elemento de película, que cubre la
pieza de filtro 7 y se extiende hacia el orificio 3 de la parte de
la carcasa 1. La función de la película de barrera de flujo 10 se
describirá más
adelante.
adelante.
La parte superior de la carcasa 1 contiene en el
extremo corriente arriba de la cinta de membrana 6, una almohadilla
11 de material de absorción de líquidos destinada a actuar de
recipiente para el líquido de flujo, o solución amortiguadora. El
orificio 3 de la parte de la carcasa 1 (véase Figura 1) tiene como
objeto la introducción de la muestra en la membrana 6. En el caso
ilustrado, se proporciona un elemento filtro 12 (que opcionalmente
puede constar de dos o más filtros independientes) debajo del
orificio 3 para los ensayos en los que el líquido de la muestra
necesita ser filtrado, por ejemplo, cuando la muestra es sangre
total y los glóbulos rojos tienen que ser separados. Por tanto, la
almohadilla amortiguadora 11 forma un recipiente de líquido
amortiguador, que más adelante se denominará almohadilla
amortiguadora, y el espacio definido por el orificio de muestras 3
y el elemento filtro 12 forma un pocillo de muestras, o recipiente
de muestras.
En el extremo corriente abajo de la cinta de
membrana 6, se sitúa un elemento de absorción de efecto mecha 13,
en este caso en forma de almohadilla de material absorbente, como
por ejemplo la celulosa, cuyo objeto es ayudar a mantener un flujo
capilar de líquidos de ensayo por la cinta de membrana 6. Una cinta
delgada 14 de material absorbente, por ejemplo, papel filtro, se
monta en contacto con la parte superior de la almohadilla 13,
fijada a la almohadilla 13 como se muestra en la Figura 3, o fijada
a la superficie interior opuesta de la parte de la carcasa 1. La
cinta 14 contiene una sustancia que cambia de color cuando se
hidrata, por ejemplo, hexahidrato de bicloruro de cobalto
deshidratado. Esta sustancia se puede aplicar a la cinta
impregnando la cinta en una solución de la sustancia y, después,
secando la cinta. Como se describirá más adelante, la cinta 14
sirve de indicador de tiempo químico o temporizador químico. Por lo
menos la porción de la parte de la carcasa 1 que cubre la
almohadilla 13 es transparente o translúcida o tiene un orificio
para permitir observar visualmente el cambio de color de la cinta
14 a través de la cubierta.
El elemento de separación 5 previamente
mencionado, en este caso una película de extracción impermeable, se
monta en la parte corriente arriba de la cinta de membrana 6 para
impedir el contacto entre la cinta de membrana 6 y las partes
inferiores de la almohadilla amortiguadora 11 y el filtro de
muestras 12, respectivamente. La película 5 está dispuesta para ser
extraída manualmente separándola del dispositivo a fin de exponer
de esta forma la cara superior de la cinta de membrana 6 a la
almohadilla amortiguadora 11 (excepto la parte de la cinta de
membrana cubierta por la película de barrera de flujo 10) y al
filtro de muestras, respectivamente, de forma que la cinta de
membrana 6 se pone en contacto receptor de líquidos simultáneo o
casi simultáneo con la almohadilla amortiguadora 11 y el filtro 12
en el pocillo de muestras 3. La parte superior de la carcasa 1
tiene un entrante 15 para la almohadilla amortiguadora 11 destinado
a presionar la almohadilla contra la película de extracción 5 y,
de esta forma, contra la cinta de membrana 6 y la película de
barrera de flujo 10 cuando se retira la película de extracción 5.
Para asegurar un recinto impermeable de la almohadilla 11 en el
entrante 15, la película de extracción se cierra herméticamente
contra los bordes del entrante, por ejemplo, mediante soldeo.
Aunque en el caso ilustrado anterior, la película de extracción 5
está destinada a ser retirada completamente del dispositivo es
obvio que es suficiente con que la película 5 sea extraída de la
cinta de membrana 6 de forma que las partes de la superficie de la
cinta de membrana en cuestión estén expuestas al líquido de la
muestra y al líquido amortiguador, respectivamente.
Un ensayo para un analito de una muestra se puede
llevar a cabo con el dispositivo previamente descrito, de la forma
que se expone a continuación.
El dispositivo se suele proporcionar listo para
usarse con la almohadilla amortiguadora 11 impregnada en solución
amortiguadora (líquido de flujo), con el reactivo de detección
predepositado en el filtro 7, y con los respectivos reactivos de
captura apropiados inmovilizados en la zona de reacción (o
detección) 8 y la zona de calibración 9, respectivamente. Si el
analito que se va a analizar es, por ejemplo, un antígeno, el
reactivo de detección que está en el filtro 7 puede ser, por
ejemplo, un anticuerpo del antígeno unido a una partícula marcada
con fluorógeno, el reactivo inmovilizado en la zona de reacción 8
puede ser un anticuerpo del antígeno, y el calibrador de la zona
de calibración 9 puede ser el analito o un análogo del analito.
Se añade una cantidad predeterminada de muestra a
través del orificio 3 de la parte de la carcasa 1. Todos los
líquidos de ensayo necesarios, es decir, en este caso, el líquido de
la muestra y el líquido amortiguador, están entonces presentes en
el dispositivo, sin embargo, la película de extracción 5 impide
eficazmente el contacto entre los respectivos líquidos y la cinta
de membrana 6. Entonces, el operador inicia el ensayo retirando
la película de extracción 5 para poner de esta forma la cinta de
membrana 6 en contacto receptor de líquidos simultáneo con la
almohadilla amortiguadora 11 y el líquido de la muestra en el
pocillo de muestras 3.
En este momento el líquido amortiguador de la
almohadilla 11 penetrará dentro de la cinta de membrana 6 a través
de la parte del extremo más corriente arriba de la misma que está en
contacto directo con la almohadilla 11 (véase Figura 3) y será
transportado corriente abajo de la cinta de membrana 6 mediante
fuerza capilar. Simultáneamente, el líquido de la muestra penetrará
dentro de la cinta de membrana 6 y será transportado en dirección
corriente abajo de la cinta. Así, habrá un flujo de líquido de
muestra seguido directamente de un (primer) impulso de flujo de
líquido amortiguador. Sin embargo, el filtro 7 del reactivo de
detección y una parte importante de la almohadilla amortiguadora 11
son separados de la cinta de membrana 6 por la película de barrera
de flujo 10. El líquido amortiguador que ha sido transportado hacia
dentro de la cinta de membrana 6 penetrará dentro del filtro 7 y
será transportado a través del mismo y llevará con él el reactivo
de detección depositado en el mismo, formándose de este modo un
impulso de flujo del reactivo de detección. Este impulso de flujo
del reactivo de detección seguirá secuencialmente al flujo de la
muestra y al impulso de flujo amortiguador. La solución
amortiguadora que es transportada en la cinta de membrana 6 una vez
que el reactivo de detección ha sido retirado del filtro 7 formará
un segundo impulso de flujo amortiguador que sucederá al impulso de
flujo del reactivo de detección.
Los diferentes flujos de líquido mencionados
previamente serán transportados a lo largo de la cinta de membrana
6 en la secuencia indicada, es decir, flujo de la muestra, primer
flujo amortiguador, flujo del reactivo de detección y segundo
flujo amortiguador, y finalmente alcanzarán la zona de calibración
9 y la zona de reacción 8. En la zona de reacción 8, el analito
presente en la muestra será capturado por el reactivo inmovilizado
en la membrana. El complejo de analito/reactivo de captura formado
será lavado por el siguiente primer flujo amortiguador, y el
complejo de analito-reactivo reaccionará entonces
con el reactivo de detección contenido en el flujo del reactivo de
detección para formar un complejo detectable de reactivo de
detección/reactivo de captura. El último será lavado finalmente por
el segundo flujo amortiguador. En la zona de calibración 9, la
cantidad predeterminada de analito en la misma reaccionará con el
reactivo de detección en el flujo del reactivo de detección para
formar un complejo detectable de reactivo de detección/analito. De
esta forma, el líquido de flujo de la almohadilla amortiguadora 11
lavará, disolverá y transportará secuencialmente el reactivo de
detección y realizará el lavado.
Cuando la muestra acuosa ha alcanzado la cinta
indicadora 14 que contacta con la almohadilla absorbente 13, la
sustancia indicadora depositada en la misma cambia de color, lo que
se puede ver a través de la cubierta transparente o translúcida o
del orificio que hay en la misma. La posición de la cinta 14 se ha
seleccionado para garantizar que todos los líquidos de ensayo han
pasado a la zona de reacción 8 cuando el frente del líquido
alcanza la cinta 14 y se produce el cambio de color. El cambio de
color del indicador de tiempo señala que se puede leer el
resultado del ensayo. Midiendo después, a través de la ventana de
detección formada por el orificio 4 de la parte de la carcasa 1, la
intensidad de la señal procedente del reactivo de detección
capturado en la zona de reacción 8 y correlacionándola con la
obtenida en la zona de calibración 9, se puede determinar la
cantidad de analito en la muestra.
Como se desprende de lo anterior, con el
dispositivo descrito es fácil y cómodo realizar un ensayo y permite
la iniciación simultánea de los diferentes flujos de líquido de
ensayo. Así, una vez que la muestra se ha añadido al pocito de
muestras, se puede retirar la película de extracción. El líquido de
la almohadilla amortiguadora y la muestra se pondrá de este modo en
contacto con la cinta de membrana y comenzará el transporte
secuencial deseado de los diferentes flujos de líquido. El
temporizador químico indica entonces cuándo se completó el ensayo
y cuándo es fiable leer el resultado del ensayo.
En la zona de reacción (o detección) descrita
previamente, un reactivo capaz de unir específicamente el analito
se inmoviliza (mediante enlace covalente, mediante absorción física,
mediante afinidad bioespecífica, mediante partículas inmovilizadas
a las que se une el reactivo mediante enlace covalente, etc.). Sin
embargo, en lugar de ello, se puede inmovilizar en la membrana una
sustancia capaz de reaccionar con el reactivo y el reactivo puede
añadirse entonces junto con la muestra o predepositarse en la
membrana en un área o zona corriente arriba de la zona de
reacción. Dicho agente inmovilizado puede ser un elemento de un par
de enlace específico y el reactivo se une o conjuga entonces con el
otro elemento del par de enlace específico. Entre los ejemplos de
pares de enlaces específicos se encuentran los pares de enlaces
inmunológicos, como antígeno-anticuerpo y
hapteno-anticuerpo, biotina-avidina
o -estreptavidina, lectina-azúcar, receptor de
hormona-hormona, dúplex de ácido nucleico. Por
ejemplo, la zona de reacción puede tener estreptavidina
inmovilizada en la misma y el reactivo de captura correspondiente
al analito puede estar biotinilado.
Asimismo, la zona de calibración puede contener
un enlace para la sustancia calibradora en lugar de la sustancia
calibradora per se. El enlace suele ser un elemento de un par
de enlace específico, como uno de los mencionados previamente,
mientras que el otro elemento del par de enlace específico está
unido o conjugado con la sustancia calibradora, que a su vez puede
añadirse junto con la muestra o predepositarse corriente arriba de
la zona de calibración. La estreptavidina, por ejemplo, puede estar
inmovilizada en la zona de calibración mientras que la sustancia
calibradora está biotinilada.
Para más detalles sobre los dispositivos de
ensayo del tipo previsto en la presente memoria descriptiva y, en
particular, con respecto a las matrices de flujo, ensayos
secuenciales, sistemas de calibración y reactivos de detección, se
podrán consultar nuestras solicitudes publicadas del PCT (Tratado
de Cooperación en materia de Patentes)
WO 99/36776, WO 99/36777 y WO 99/36780, por ejemplo.
WO 99/36776, WO 99/36777 y WO 99/36780, por ejemplo.
Los analitos a ser determinados usando el
presente dispositivo resultan evidentes para los expertos en la
materia. Sin embargo, generalmente el analito es un reactivo de
afinidad bioespecífica, por ejemplo, un anticuerpo u otra
proteína, hapteno, ácido nucleico o polinucleótido, como por ejemplo
una secuencia de ADN. En el último caso, la zona de reacción puede
contener estreptavidina y la secuencia de ADN con la que se ha de
hibridizar la secuencia de analito podrá estar biotinilada.
El presente dispositivo permite el pretratamiento
oportuno de la muestra antes de comenzar el ensayo.
Además, el presente dispositivo se puede adaptar
para realizar ensayos del tipo que se describe en nuestra
solicitud publicada del PCT WO 99/60402 en el que la matriz de flujo
contiene una zona de separación cromatográfica corriente arriba de
la zona de reacción (detección) para separar los componentes de la
muestra que de otra forma perturbarían o influirían en la
determinación del analito.
A continuación se describirá un experimento que
demuestra con un dispositivo de ensayos descrito previamente cómo
varía el tiempo que transcurre desde el comienzo de un ensayo hasta
que se produce el cambio de color dependiendo de la posición de la
cinta de temporizador químico 14 a lo largo de la almohadilla
absorbente 13 en la dirección del flujo de la cinta de membrana
6.
Experimento
Se utilizó un dispositivo que se muestra en las
Figuras 1 a la 3. La cinta de membrana 6 era una membrana de
nitrocelulosa de 5 x 45 mm (Whatman, porosidad 8 mm) en un refuerzo
de poliéster, el filtro de muestras 12 era una membrana de
separación de plasma/glóbulos rojos Primecare y la almohadilla
amortiguadora 11 era de APV que contenía 150 ml de solución
amortiguadora (0,1 M Na-fosfato, pH 7,5, 3% de
albúmina sérica bovina, 10% sucrosa, 0,15 M NaCl, 0,05% de
gammaglobulina bovina, 0,05% de NaN_{3}). La almohadilla
absorbente 13 era un doble filtro WF1.5 Whatman.
A la superficie interior de la parte superior de
la carcasa 1, opuesta a la almohadilla absorbente 13 y visible a
través de la carcasa transparente, se fijaron mediante cinta
adhesiva de dos lados cuatro cintas de papel filtro 14, cada una
de 1 mm de largo y 8 mm de ancho, con un espacio intermedio de 1 mm
a 0,2, 4 y 6 mm, respectivamente, del borde adyacente de la ventana
de detección 4. Las cuatro cintas de filtro 14 contactaron con la
almohadilla absorbente 13 subyacente, estando 0 mm en el borde
corriente arriba de la almohadilla absorbente 13. El papel filtro
había sido impregnado previamente con una solución saturada de
hexahidrato de bicloruro de cobalto
[CoCl_{2}(H_{2}O)_{6}] y se había secado durante
15 minutos aproximadamente a 120ºC. Se añadieron al dispositivo 80
\mul de sangre total y después de 20 segundos la película de
extracción 5 se retiró para poner el filtro de muestras 12 y la
almohadilla amortiguadora 11 en contacto con la cinta de
nitrocelulosa 6. Se computó el tiempo transcurrido desde la
eliminación de la película de extracción hasta (i) que comenzó el
cambio de color, y (ii) que la mitad de la cinta indicadora había
cambiado de color. El cambio del indicador fue de azul claro a
rosa pálido y después de un período de tiempo más largo el color se
eliminó por lavado. Los resultados figuran en la Tabla 1 que se
expone a continuación como la media de 4 pruebas con respecto a
cada cinta.
| Distancia desde el borde delantero | Tiempo transcurrido hasta el inicio | Tiempo transcurrido hasta el cambio |
| del filtro absorbente (mm) | del cambio de color (min.) | de color de la mitad de la cinta |
| indicadora (min.) | ||
| 0 | 11,7 | 13,7 |
| 2 | 15,0 | 18,0 |
| 4 | 19,4 | 22,5 |
| 6 | 24,6 | 27,8 |
Como se muestra en la tabla, el tiempo
transcurrido para el cambio de color de la cinta indicadora fue
proporcional a la distancia de la cinta indicadora desde el borde
corriente arriba de la almohadilla absorbente y osciló entre
aproximadamente 12 minutos a 25 minutos dependiendo de la posición
de la cinta indicadora. Esto demuestra que un período de tiempo
deseado para el cambio de color se puede ajustar fijando la cinta
indicadora en una posición apropiada en la carcasa superior del
dispositivo o en la almohadilla absorbente.
Aunque la invención se ha descrito e indicado con
respecto a las realizaciones operativas de la misma, los expertos
en la materia entenderán que se pueden hacer varios cambios,
modificaciones, sustituciones y omisiones. Por consiguiente, se
pretende que la invención comprenda los equivalentes que están
dentro del alcance de las reivindicaciones que se exponen a
continuación.
Claims (10)
1. Un dispositivo de ensayos para determinar un
analito en una muestra acuosa que comprende:
- (i)
- una matriz de flujo alargada (6) que permite el transporte lateral del fluido a través de la misma mediante acción capilar, en el que dicha matriz comprende una zona de aplicación de líquidos (3) y corriente abajo de la misma, una zona de detección (8) que tiene una agente de captura inmovilizado capaz de unirse directa o indirectamente a dicho analito,
- (ii)
- un elemento de absorción de efecto mecha (13) situado en el extremo corriente abajo de la matriz de flujo y que tiene un extremo corriente arriba y un extremo corriente abajo, y
- (iii)
- un indicador de tiempo (14) situado corriente abajo de la zona de detección (8) para indicar cuándo el líquido aplicado en la zona de aplicación de líquidos ha alcanzado el indicador de tiempo, en el que el indicador de tiempo comprende una sustancia indicadora o combinación de sustancias indicadoras que es capaz de mostrar un cambio de color visible cuando es hidratada por la muestra acuosa
caracterizado porque el indicador de
tiempo (14) está dispuesto en contacto con el elemento de absorción
de efecto mecha (13) en una posición variable entre los extremos
corriente arriba y corriente abajo del mismo, lo que permite la
variación de tiempo que transcurre desde la aplicación del líquido
hasta el momento en que la sustancia indicadora o combinación de
sustancias indicadoras cambia de color.
2. El dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sustancia indicadora de tiempo
comprende un único compuesto químico capaz de cambiar de color al
absorber agua.
3. El dispositivo según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el indicador de tiempo (14) se aplica
al elemento de absorción de efecto mecha (13).
4. El dispositivo según la reivindicación 3,
caracterizado porque el dispositivo de ensayos comprende
una carcasa (1,2) que contiene la matriz de flujo (6) y el elemento
de absorción de efecto mecha (13), y por que el indicador de
tiempo (14) se aplica al lado interior de la carcasa (1) en una
parte transparente o translúcida de la misma.
5. El dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque el
indicador de tiempo incluye una sustancia higroscópica.
6. El dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque el
indicador de tiempo incluye una sustancia de relleno.
7. El dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque el
indicador de tiempo comprende una mezcla de sustancias fijada al
elemento de absorción efecto mecha o al lado interior de la
carcasa mediante cinta.
8. El dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque el
indicador de tiempo comprende una sustancia indicadora o combinación
de sustancias indicadoras aplicada a un soporte (14) que a su vez
se aplica al elemento de absorción de efecto mecha o al lado
interior de la carcasa.
9. El dispositivo según la reivindicación 8,
caracterizado porque el soporte (14) comprende una cinta de
material sólido, por ejemplo, una cinta de material de relleno.
10. Un procedimiento para realizar un ensayo para
determinar un analito en una muestra, caracterizado porque
el procedimiento comprende las fases de:
- (i)
- proporcionar un dispositivo de ensayos tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, en el que el indicador de tiempo está situado en una posición seleccionada entre el extremo corriente arriba y el extremo corriente abajo del elemento de absorción de efecto mecha adaptado al ensayo a ser realizado,
- (ii)
- hacer fluir la muestra y el líquido o líquidos de ensayo a través de la matriz de flujo del dispositivo de forma que puedan alcanzar la zona de detección en una secuencia predeterminada, y
- (iii)
- leer el resultado del ensayo en la zona de detección, cuando el indicador de tiempo haya cambiado de color indicando que ha transcurrido un tiempo predeterminado desde la aplicación del líquido hasta la zona de aplicación de líquidos.
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