ES2250147T3 - Descongelacion mejorada de soluciones biofarmaceuticas utilizando un movimiento oscilatorio. - Google Patents
Descongelacion mejorada de soluciones biofarmaceuticas utilizando un movimiento oscilatorio.Info
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Abstract
Procedimiento para la descongelación de soluciones biofarmacéuticas, comprendiendo dicho procedimiento: - calentar la solución biofarmacéutica contenida en un recipiente, cuando por lo menos una parte de dicha solución biofarmacéutica está congelada; e - inducir un movimiento oscilatorio en la solución biofarmacéutica para descongelar dicha por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica utilizando un impulsor oscilatorio configurado para su acoplamiento a la solución biofarmacéutica, en el que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre una superficie, y de la segunda posición hacia la primera posición sobre la superficie, caracterizado porque los movimientos son lineales.
Description
Descongelación mejorada de soluciones
biofarmacéuticas utilizando un movimiento oscilatorio.
La presente invención se refiere a la
descongelación de soluciones biofarmacéuticas y más particularmente
a la descongelación mejorada de soluciones biofarmacéuticas
utilizando un movimiento oscilatorio lineal.
La congelación y la descongelación de materiales
biológicos, particularmente en forma de soluciones biofarmacéuticas,
son útiles como unas etapas de tratamiento intermedio durante las
operaciones de producción, o para conservación. Hasta el momento
únicamente se han tratado con éxito pequeñas cantidades individuales
de materiales, o soluciones. Estas cantidades pueden contenerse en
ampollas, tubitos, probetas, botellas, sacos, bolsas, etc. Sin
embargo, los costes de manipulación de materiales, posiblemente de
pequeñas mezclas en recipiente, y los riesgos de contaminación
durante el tratamiento y manipulación de dichas pequeñas cantidades
han implicado que los procesos de congelación y descongelación
fueran operaciones unitarias caídas en desuso. El tratamiento de
mayores cantidades individuales reduciría o eliminaría los problemas
de manipulación o contaminación, pero dicho tratamiento ha obtenido
un éxito muy limitado.
Un factor contribuyente importante a la calidad
del producto final es la etapa de descongelación. Sin embargo, en
las técnicas convencionales, el tiempo de descongelación resulta
inconvenientemente prolongado. De hecho, los tiempos de
descongelación prolongados, combinados con los efectos de la
formación de capas y de la concentración criogénica durante la
congelación, conducen a una importante degradación del producto.
Mientras que en pequeñas cantidades individuales, la etapa de
descongelación podría realizarse relativamente de manera rápida de
forma controlada, la descongelación de grandes cantidades
individuales estaba afectada por unos tiempos prolongados de
descongelación y una degradación del producto.
El documento WO 97/24152 da a conocer un aparato
eléctrico elaborado para la descongelación rápida de un pequeño
volumen de líquido congelado en una jeringa. Dicha jeringa se
desplaza verticalmente en el aire.
El documento
DE-A-3 047 784 da a conocer un
sistema para una descongelación más rápida de una solución
biológica en un saco de plástico. Este último se desplaza
elípticamente alrededor de una placa de base mediante un impulsor
que acciona un vástago.
Por lo tanto, lo que se requiere es un
procedimiento para la descongelación de materiales biofarmacéuticos,
particularmente soluciones biofarmacéuticas, en grandes cantidades,
con una calidad de producto final muy buena.
En un aspecto, la invención se refiere a
procedimientos para descongelar soluciones biofarmacéuticas
congeladas que comprenden disponer un recipiente que contenga una
solución biofarmacéutica, estando por lo menos una parte de la misma
congelada, disponer un impulsor oscilatorio acoplado a la solución
biofarmacéutica; proporcionar un flujo calorífico a la solución
biofarmacéutica; en los que el impulsor que induce el movimiento
oscilatorio desplaza el recipiente de una primera posición a una
segunda posición sobre una superficie, y de la segunda posición a la
primera posición sobre la superficie, siendo los movimientos
lineales.
En otro aspecto, la invención se refiere a
dispositivos para la descongelación acelerada de una solución
biofarmacéutica que comprenden un recipiente configurado para
contener la solución biofarmacéutica, en los que por lo menos una
parte de la solución biofarmacéutica está congelada; un elemento de
caldeo, acoplado al recipiente, que proporciona un flujo calorífico
al recipiente; y un impulsor oscilatorio que puede acoplarse a la
solución biofarmacéutica, configurado para desplazar linealmente el
recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre la
superficie y de la segunda posición linealmente hacia la primera
posición sobre la superficie.
La figura 1 muestra una vista lateral de un
recipiente según la invención.
La figura 2 muestra una vista en sección
transversal de un dispositivo según la invención.
Las figuras 3A-B muestran unas
vistas en alzado de un dispositivo según la invención, conjuntamente
con una representación del movimiento oscilatorio del
dispositivo.
Las figuras 4A-L muestran unas
vistas en sección transversal de diversos recipientes según la
invención.
Las figuras 5A-P muestran unas
vistas en alzado desde arriba de diversos recipientes según la
invención.
Las figuras 6A-H muestran unas
vistas en alzado desde arriba de diversos recipientes según la
invención.
La figura 7A-L muestra unas
vistas en alzado desde arriba de diversos recipientes según la
invención.
El inventor ha descubierto de manera inesperada
que la inducción de un movimiento oscilatorio de vaivén lineal sobre
una superficie de una solución biofarmacéutica, de la cual por lo
menos una parte está congelada, acelera la descongelación del
producto biofarmacéutico.
Las velocidades de descongelación pueden
acelerarse mediante la generación de un movimiento de la mezcla de
sólido-líquido parcialmente descongelada que
comprende una solución biofarmacéutica contra las superficies de
transferencia de calor de un recipiente, preferentemente un
recipiente configurado para contener, congelar y/o descongelar una
solución biofarmacéutica. Este movimiento puede generarse en el caso
de que un líquido se desplace contra las superficies de
transferencia de calor y un sólido en el líquido se desplace contra
las superficies de transferencia de calor. Las formas de movimiento
de líquido y sólido pueden ser similares o no (la dinámica de la
masa sólida flotante en el interior del recipiente puede ser similar
o no a la dinámica de la masa líquida). Los movimientos dinámicos de
líquido y sólido contra el recipiente y sus estructuras interiores
pueden crear turbulencia en la fase líquida, afectar la capa límite
en las superficies de transferencia de calor y en la superficie
sólida en fusión, y mezclar el líquido (importante para la
homogeneidad de la fase líquida). Por lo tanto, la transferencia de
calor entre las superficies calentadas y las fases líquida y sólida
de la solución biofarmacéutica se mejora de forma considerable. Un
aumento de la velocidad de transferencia de calor conduce a una
descongelación muy rápida. La descongelación rápida reduce o elimina
la degradación del producto presente en los procesos de
descongelación lenta convencionales.
Una estructura útil en la práctica de la presente
invención es la de L. Quan et al., Effects of Vibration on
Ice Contact Melting Within Rectangular Enclosures, Informes
técnicos de la ASME 120:518-520 (Mayo 1998).
Sin embargo, el inventor indica que el documento de Quan no da a
conocer la utilización de la vibración en la descongelación de
soluciones biofarmacéuticas congeladas; sino únicamente de hielo
puro, que cristaliza y se funde de manera muy distinta a la de las
soluciones acuosas complejas tales como las soluciones
biofarmacéuticas. Por lo tanto, el documento de Quan ni da a conocer
ni sugiere la presente invención.
Un movimiento relativo intensivo de las fases
sólida y líquida resulta ventajoso. Por lo tanto, interesa la
dinámica de las dos fases. Un movimiento mutuo intensivo de estas
dos fases puede mejorar más la velocidad de descongelación mediante
una fusión de superficie adicional por medio de una ablación. Por
ejemplo, esta puede conseguirse mediante el movimiento mutuo del
recipiente y de las superficies de transferencia de calor interiores
o por medio del movimiento del recipiente, estando dichas
superficies de transferencia de calor interiores unidas a dicho
recipiente. Una unión de este tipo puede ser rígida (fijación
permanente), o elástica (por medio de muelles, barras de torsión,
cables, etc.). Según la invención, el recipiente se acciona y
desplaza linealmente, mientras que las estructuras interiores, tales
como las estructuras de transferencia de calor interiores, pueden
vibrar u oscilar según su frecuencia natural. De este modo, el
movimiento lineal forzado del recipiente se combina con la dinámica
de las superficies de transferencia de calor interiores y las
características dinámicas y de humectación de las fases libres
líquida y sólida de la solución biofarmacéutica en el recipiente. En
una forma de realización preferente, la(s)
estructura(s) interior(es) vibra(n) a una
frecuencia natral que impone un micromovimiento en la fase líquida.
Este micromovimiento se transfiere al producto sólido a través del
líquido. Sobre el recipiente se impone un macromovimiento, que da
como resultado un movimiento mutuo de las fases líquida y sólida y
su movimiento relativo contra las paredes del recipiente y las
estructuras interiores. De esta manera el recipiente y las
superficies de transferencia de calor interiores se mueven de forma
distinta (se induce un movimiento relativo) y las fases líquida y
sólida se mueven de otra forma. Esto genera grandes velocidades de
mezcla y turbulencia en la fase líquida y un coeficiente de
transferencia de calor muy alto en las superficies de transferencia
de calor y en la interfase sólida-líquida del sólido
en fusión. Por lo tanto, la velocidad de descongelación es muy
alta.
En la figura 1 se representa un sistema según la
invención, la cual muestra un recipiente con ruedas 102 y unos
impulsores 104 y 106 que inducen el movimiento oscilatorio de una
solución biofarmacéutica dentro del recipiente con ruedas.
Puede utilizarse un movimiento armónico básico
(por ejemplo, una forma de amplitud/frecuencia sinusoidal) para
forzar el movimiento del dispositivo inventivo o para practicar el
procedimiento inventivo. Pueden aplicarse asimismo otros tipos de
movimientos oscilatorios para aprovechar totalmente la dinámica del
recipiente, sus estructuras interiores, y las fases sólida y líquida
contenidas por el mismo. El movimiento oscilatorio según la
invención puede ser disarmónico. Por ejemplo, el movimiento
oscilatorio puede ser en forma de curvas de amplitud/frecuencia
asimétricas (inducidas, por ejemplo, por un movimiento preprogramado
de un impulsor acoplado al recipiente). La forma de movimiento puede
incluir unas ondas sinusoidales asimétricas, ondas sinusoidales con
partes superiores/inferiores cortadas o cortadas lateralmente.
También pueden aplicarse unas formas de movimiento de ondas
cuadradas o triangulares (onda de diente de sierra simétrica o
asimétrica). En la invención se consideran asimismo combinaciones y
variaciones de las formas mencionadas anteriormente. Estas formas
pueden presentar variaciones en amplitud y frecuencia, y pueden
utilizarse diversas combinaciones de formas de onda, en las que cada
forma de onda puede presentar una amplitud y una frecuencia
distintas. Por ejemplo, puede superponerse una forma de seno pequeña
sobre una forma de seno grande (lo mismo con otras formas
oscilatorias además de las formas sinusoidales - por ejemplo, las
que implican formas como las que se han descrito anteriormente).
Además de las formas de aceleración y desaceleración de amplitud y
frecuencia no se considera únicamente el recipiente con las
estructuras interiores sino también la dinámica resultante
(aceleración y desaceleración) de las fases líquida y sólida. Pueden
seleccionarse unas periodicidades de movimiento considerando el
recipiente y la dinámica de la fase líquida y sólida. También pueden
utilizarse movimientos oscilatorios aperiódicos. Por ejemplo, un
movimiento escalonado de vaivén con periodos variables de ningún
movimiento entre los movimientos escalonados. En la práctica de la
presente invención pueden utilizarse asimismo movimientos
orbitales.
En la figura 2 se representa un ejemplo de
movimiento oscilatorio según la invención, que ilustra un recipiente
que se desplaza hacia adelante y hacia atrás en un movimiento o una
superficie lineal, utilizando un motor que acciona una leva.
Los fenómenos en la mezcla
líquida-sólida producidos por un movimiento de
pequeña amplitud, alta frecuencia (denominado
"micromovimiento") y un movimiento de gran amplitud, baja
frecuencia (denominado "macromovimiento") pueden ser muy
distintos. Las frecuencias de micromovimiento pueden ser
preferentemente mayores de 200 Hz, siendo las amplitudes de
micromovimiento preferentemente menores de 3,0 mm. Las frecuencias
de macromovimiento pueden ser preferentemente de 200 Hz o menores,
siendo las amplitudes de macromovimiento preferentemente de 3,0 mm o
mayores. Durante el micromovimiento, existen unas ondas de pequeña
amplitud, alta frecuencia en fase líquida, que alcanzan la
superficie de fusión permaneciendo la masa congelada firme, mientras
que, en micromovimiento, existe un macromovimiento mutuo importante
entre las fases sólida y líquida.
La diferencia en los fenómenos físicos produce
una diferencia en los mecanismos de descongelación. Por ejemplo, la
descongelación con macromovimiento puede dar como resultado una
producción de producto mejorada frente a las descongelaciones con
micromovimiento. La descongelación con micromovimiento podría
inducir la vibración de los cristales de hielo en la masa de
producto congelado con respecto a los estados cristalinos de
ablandamiento alrededor de los cristales de hielo. Puesto que el
material biofarmacéutico o farmacéutico puede estar incorporado en
dichos estados cristalinos, el producto puede exponerse a los
efectos de las fuerzas cortantes mecánicas e hidrodinámicas. Dichas
fuerzas cortantes pueden minimizarse mediante la selección de los
solutos de solución biofarmacéutica y su concentración. Las bajas
amplitudes y altas frecuencias pueden provocar que los cristales de
hielo hagan vibrar las posiciones estacionarias, minimizando de este
modo el efecto del movimiento de cristales de hielo en el estado
cristalino ablandado con el producto incorporado. Las ondas se
transferirán a continuación a través de los estados cristalinos
ablandados con el correspondiente efecto de humectación de dichos
estados cristalinos. Los cristales de hielo se comportarán como
cuerpos casi elásticos sumergidos en la sustancia blanda, gomosa o
viscosa. El efecto humectante reduce la penetración de ondas
profundamente en la sustancia sólida, aunque más profundamente en la
parte sólida en la que las temperaturas son más bajas, los estados
cristalinos son rígidos y pueden transferir ondas como sólidos. De
este modo después de la humectación de las ondas en la proximidad de
la superficie, dichas ondas pueden desplazarse a través del cuerpo
rígido sólido. Dicho movimiento microscópico puede alterar la matriz
de hielo en la superficie del producto sólido y liberar rápidamente
cristales de hielo del producto que contiene los estados cristalinos
ablandados. Esto puede conducir a un aumento importante en la
velocidad de descongelación.
Este es un proceso muy distinto de la
descongelación de hielo únicamente, como en el proceso de Quan, en
el que no existe ningún estado cristalino ablandado entre los
cristales de hielo en la proximidad de la superficie de material
congelado. En el hielo puro los cristales se funden debido al
movimiento de la fase líquida en la superficie de hielo sólida. En
este caso, el movimiento de los cristales de hielo y el estado
cristalino ablandado (con el material biofarmacéutico o farmacéutico
en el mismo) puede realizarse profundamente en el material (según la
temperatura de transición a cristal del estado cristalino/amorfo;
por ejemplo, si la sacarosa presenta una temperatura de transición a
cristal de -32ºC y el centro del producto congelado está
aproximadamente a 45ºC, siendo el gradiente de la temperatura hacia
la masa congelada de 45ºC/100 mm, la profundidad de dicho material
ablandado (mezcla de cristales de hielo y estados cristalinos
ablandados basada en la sacarosa) será en ese caso de
aproximadamente 71 mm, es decir una mayoría de material sólido. En
una proporción tan grande de material ablandado entre los cristales
de hielo, el bloque de material sólido puede desintegrarse
rápidamente si se impone un movimiento adicional (macromovimiento).
Este proceso es único para esta aplicación y completamente distinto,
por tanto, en el caso de la descongelación de hielo en el que el
efecto directo de las ondas en los cristales de hielo en la
superficie que conduce a un movimiento mecánico del cristal de hielo
podría alcanzar sólo aproximadamente un diámetro de cristal en
profundidad.
El macromovimiento tal como se ha descrito no
implica una deformación importante de los estados cristalinos
ablandados en la proximidad de la superficie de producto sólido (y
en absoluto más profunda en el interior del producto) y, por lo
tanto, protege bien el producto biofarmacéutico (tal como por
ejemplo, proteínas) puesto que no existe ningún esfuerzo cortante
mecánico o hidrodinámico en el estado cristalino ablandado entre los
cristales de hielo. El macromovimiento puede disponer de nuevo
suavemente los cristales de hielo en los estados cristalinos
ablandados en la proximidad de la superficie sólida en
descongelación y provocar la liberación y la fusión de cristales de
hielo y la disolución de los estados cristalinos. Por lo tanto, este
procedimiento resulta más versátil con respecto al número de
productos, composiciones utilizadas (tipos de solutos de
composición) y concentración de solutos de composición.
En la práctica de la invención puede utilizarse
una combinación de micromovimiento y macromovimiento. Por ejemplo,
puede realizarse un movimiento oscilatorio utilizando un impulsor
mecánico con una leva y un brazo de acoplamiento con vibraciones
superpuestas que utiliza un vibrador (electromagnético, neumático,
hidráulico, etc.) acoplado al recipiente, a sus estructuras
interiores o a su bastidor. En las figuras 3A-B se
ilustra una forma de realización de este tipo. La figura 3A muestra
un recipiente 308 que está accionado por un impulsor 304 con un
movimiento de gran amplitud en combinación con el impulsor 304 que
induce una vibración. La forma de onda resultante se muestra en la
figura 3B. El movimiento oscilatorio puede ajustarse de manera
continua para tener en consideración el cambio de proporción de las
fases sólida y líquida en el interior del recipiente (la masa de la
fase sólida disminuye, mientras que la masa de la fase líquida
aumenta).
Para un movimiento oscilatorio armónico, el
intervalo de amplitudes y frecuencia puede ser suficientemente
amplio para acelerar la descongelación en comparación con la
descongelación sin movimiento. En una forma de realización
preferente, la amplitud puede oscilar entre aproximadamente 0,015 mm
y aproximadamente 350 mm, y la frecuencia preferentemente entre
aproximadamente 0,01 Hz y aproximadamente 20 Hz, más preferentemente
entre aproximadamente 0,01 Hz y aproximadamente 155 kHz, aún más
preferentemente entre 0,1 Hz y aproximadamente 1 kHz., y más
preferentemente entre 0,4 Hz y aproximadamente 40 Hz. Estos
intervalos pueden cubrir asimismo movimientos armónicos
superpuestos. Un ejemplo de dichos movimientos armónicos
superpuestos comprende un movimiento oscilatorio con frecuencia de
0,5 Hz y la amplitud de 30 mm con movimiento superpuesto de amplitud
de 0,5 mm y frecuencia de 50 Hz.
Con mucha frecuencia los materiales
biofarmacéuticos y/o soluciones contienen macromoléculas biológicas
sensibles o productos celulares. El nivel de recuperación de
productos activos de macromoléculas biológicas transcurrido el ciclo
de congelación-descongelación depende de la
velocidad de descongelación. Generalmente, una descongelación muy
rápida de muestras muy pequeñas puede proporcionar unas producciones
más altas del producto que una descongelación más lenta. La
velocidad de descongelación rápida resulta característicamente de
alguna importancia en la recuperación de macromoléculas o células
biológicas viables. En muchos casos, los productos biológicos
presentan una estricta limitación de la exposición a temperatura
superior, lo cual implica que la cantidad de calor aplicada para la
descongelación puede presentar un límite superior, con un margen de
seguridad impuesto. Por ejemplo, la temperatura de superficie de
transferencia de calor puede estar limitada a 8ºC, 12ºC, 18ºC, 25ºC
ó 37ºC según el tipo de producto (éstas temperaturas se indican
únicamente a título de ejemplo, pueden utilizarse otras temperaturas
entre 0ºC y, por ejemplo, 70ºC). Algunas veces, incluso se requieren
temperaturas más bajas como un límite superior. Una temperatura baja
de este tipo de las superficies de transferencia de calor impone un
límite sobre el flujo calorífico durante la descongelación, debido a
que la temperatura de la fase líquida en masa puede permanecer
próxima a 0ºC durante la mayor parte del proceso de descongelación.
La temperatura de la fase líquida puede aumentar por encima de este
nivel (por ejemplo 0ºC) al final de la descongelación cuando la masa
congelada sólida desaparece o su volumen frente al volumen de
líquido se vuelve relativamente insignificante. Presentar la
temperatura de líquido en masa en la proximidad de 0ºC durante la
descongelación es un factor importante en la protección de la
calidad del producto durante el tiempo de descongelación (algunos
productos deberán almacenarse en la fase líquida dentro de un
intervalo de temperaturas comprendido entre 0ºC y 4ºC, o hasta 8º).
Durante la descongelación, la temperatura puede estar próxima a 0ºC
en el líquido en masa, pero en una capa límite en la proximidad de
la superficie de transferencia de calor en la fase líquida se
aproximaría a la temperatura de dicha superficie. Durante la
descongelación estacionaria puede tener lugar una convección natural
en la fase líquida, que provoca un intercambio molecular limitado en
la capa límite (el tiempo de presencia de moléculas o células de
producto puede resultar aún considerable a temperaturas elevadas).
Sin embargo, dicha convección natural no puede agitar
suficientemente la fase líquida, por lo tanto no hay ninguna
homogenización y puede producirse una estratificación/separación por
capas del producto dentro del volumen de líquido (por ejemplo, puede
producirse una concentración de producto más alta en el fondo). En
el caso de células biológicas o fragmentos celulares (el producto es
una suspensión), puede producirse una disposición de partículas
suspendidas. Induciendo un movimiento oscilatorio de la solución
biofarmacéutica, particularmente de la fase líquida, no únicamente
se homogeniza y mezcla el líquido, sino que también se hace
turbulenta la capa límite provocando que el tiempo de presencia de
moléculas (o células) de producto y la exposición a temperatura
elevada en esta capa se reduzcan de manera considerable.
Puede añadirse calor a la solución
biofarmacéutica de muchas maneras. El flujo calorífico puede
acoplarse indirectamente a la solución biofarmacéutica por medio de
envolturas de caldeo aplicadas al recipiente. De forma alternativa,
puede acoplarse un flujo calorífico directamente a la solución
biofarmacéutica mediante la utilización de calentadores de inmersión
u otras superficies de transferencia de calor sumergidas, tales como
las que se dan a conocer en el documento US nº 6.196.296. En la
práctica de la presente invención puede utilizarse prácticamente
cualquier fuente de flujo calorífico en la que pueda controlarse
dicho flujo calorífico y que sea adecuada para su utilización en
aplicaciones biofarmacéuticas.
Las temperaturas más bajas permitidas de las
superficies de transferencia de calor tales como las que se han
mencionado anteriormente limitan la fuerza de impulsión de la
transferencia de calor, por ejemplo, la superficie del producto con
paredes congeladas para transferencia de calor por diferencia de
temperaturas/la temperatura del líquido en masa durante la
descongelación. La velocidad de la descongelación puede aumentarse
únicamente mediante un aumento en la zona de superficie de
transferencia de calor. Los diseños de recipiente/vasija, tal como
se describen en el documento US nº 6.196.296, poseen una zona de
superficies de transferencia de calor de superficie grande de este
tipo. Puede conseguirse un aumento adicional en transferencia de
calor y un aumento resultante en la velocidad de descongelación
mediante la formación de turbulencia en la fase líquida. Este efecto
puede cambiar la forma de transferencia de calor en la proximidad de
las superficies de transferencia de calor de una naturaleza laminar
a una turbulenta. A partir de los principios de transferencia de
calor es conocido que, a la misma diferencia de temperatura
(limitada para la descongelación de productos biológicos), la
velocidad de transferencia de calor (flujo calorífico) puede
aumentarse de manera considerable cambiando de formas laminares a
turbulentas. El aumento de flujo calorífico entre la fase líquida y
la superficie de transferencia de calor permite un aumento de flujo
calorífico (el recipiente está bien aislado, por lo tanto puede
suponerse un equilibrio de energía) del sólido en fusión a la fase
líquida. Un aumento en el flujo calorífico que funde el
sólido-líquido implica una velocidad de
descongelación más rápida, por ejemplo, una eliminación más rápida
de las capas del producto congelado en la interfase
sólida-líquida. Un efecto total es un acortamiento
importante del tiempo de descongelación. Una agitación oscilatoria
con las estructuras internas genera grandes proporciones de
formación de turbulencia en la fase líquida en el interior del
recipiente. La formación de turbulencia en la fase líquida puede
provocar una liberación más rápida de cristales de hielo de la
matriz de estado cristalino blando en la superficie de la masa
sólida.
En determinados casos, los materiales y/o
soluciones biofarmacéuticos pueden ser sensibles al esfuerzo
cortante y/o formar mucha espuma cuando se agitan. El movimiento
oscilatorio puede ajustarse en ese momento para reducir la
proporción de esfuerzo cortante, y también el movimiento ondulatorio
en la superficie líquida. Cualesquiera partes interiores del
recipiente pueden configurarse asimismo para eliminar circulación de
líquido sobre las estructuras, incluso las estructuras pueden
contener los movimientos de las fase líquida y sólida en
compartimientos configurados no sólo para mejorar la transferencia
de calor sino también para reducir el esfuerzo cortante y la
formación de espuma.
Las soluciones biofarmacéuticas según la
invención comprenden cualquier material biofarmacéutico o
farmacéutico convencional. En las formas de realización preferibles,
las soluciones biofarmacéuticas pueden comprender macromoléculas
biológicas tales como proteínas/enzimas, péptidos, ADN, ARN,
aminoácidos, ácidos nucleicos, factores de crecimiento, factores de
coagulación, anticuerpos, y similares; células biológicas o
fragmentos/componentes celulares, incluyendo bacterias, hongos,
levadura, organismos unicelulares, células de mamífero
(particularmente humanas), células de animales, células de plantas,
organelas, membranas celulares, o partes de tejido y similares;
materiales víricos; moléculas orgánicas o inorgánicas o iones que
incluyen carbohidratos, antibióticos; o medios para el crecimiento
celular. Unos ejemplos determinados incluyen sangre y productos de
la sangre (células sanguíneas rojas o blancas, plasma, suero humano,
albúmina, etc.), y emulsiones de dos o más fases que comprenden
materiales biológicos o farmacéuticos. Un dominio independiente
comprende las vesículas, los liposomas y entidades basadas en
membrana similares que comprenden componentes biológicos.
El movimiento oscilatorio inventivo también puede
incluir la consideración del movimiento relativo de las fases
líquida y la sólida (fusión). Este incluye la hidrodinámica de la
fase líquida y la dinámica/hidrodinámica de la parte flotante de
producto congelado. Por ejemplo, una configuración de aleta (o
aleta/deflector) inclinada hacia una dirección principal del
movimiento oscilatorio puede producir una circulación de líquido en
forma de corriente a lo largo de las aletas y una forma alargada del
compartimiento expone grandes zonas de la superficie lateral de la
masa en fusión a este líquido en circulación. La posición de las
superficies de transferencia de calor activas en los extremos del
compartimiento alargado puede provocar la formación de cavidades
iniciales más grandes en ese punto (más líquido contenido en dicha
zona) y el movimiento del recipiente produce una circulación de
líquido de cavidad a cavidad a lo largo de las aletas. De este modo
la masa congelada es rodeada por la fase líquida que circula muy
turbulenta, con un aumento potencial concomitante de las velocidades
de descongelación.
El movimiento oscilatorio según la invención
puede inducirse de diversas maneras, utilizando diversos impulsores
oscilatorios que se acoplan a la solución biofarmacéutica. Por
ejemplo, el movimiento oscilatorio puede inducirse mecánicamente,
por medio de un motor eléctrico con una caja de engranajes y una
leva (que puede presentar diversos perfiles / características de
movimiento) con un brazo. Alternativamente, el movimiento
oscilatorio puede inducirse de diversas maneras, que incluyen:
mediante un solenoide electromagnético (empujar/tirar), un impulsor
cargado por resorte (forzado al movimiento en un sentido), el
retorno por resorte (las características del resorte pueden variar,
lineal o no lineal), un impulsor hidráulico (motor o cilindro), un
impulsor neumático (motor, accionador o cilindro), o un impulsor
magnético (de acoplamiento/desacoplamiento que utiliza imanes
naturales o electroimanes), pero sin estar limitado a dichas
maneras. Los impulsores oscilatorios pueden acoplarse indirectamente
a la solución biofarmacéutica a través del recipiente o de otra
estructura similar, o puede acoplarse directamente a la solución
biofarmacéutica, o puede utilizarse una combinación de acoplamiento
indirecto y directo.
Una ventaja de un impulsor electromagnético es
que las operaciones pueden automatizarse: desplazar el recipiente -
acoplarlo magnéticamente al impulsor - efectuar el tratamiento -
desacoplarlo y descargarlo. El impulsor electromagnético podría
estar combinado asimismo con características de seguridad
(desacoplándose si los sensores detectan alguien que se aproxima
desde un lado erróneo, etc.). Los brazos de acoplamiento pueden ser
rígidos o flexibles o contener un elemento de resorte/elástico
interior que afecte a las características de movimiento y afecte a
la dinámica del sistema. También puede aplicarse un impulsor de
cable (un(os) cable(s) que tira(n) en las dos
direcciones alternativamente).
Las características del impulsor pueden alterarse
además mediante la configuración de cualesquiera rodillos/ruedas
(por ejemplo, un eje excéntrico) o carriles en los que el recipiente
se desplaza hacia adelante y hacia atrás. Dichos carriles pueden ser
ligeramente curvados lateralmente para añadir un vector de
movimiento lateral al movimiento principal o ser asimismo unos arcos
paralelos curvados verticalmente o arcos situados alternativamente
para añadir un componente vertical y/o lateral al movimiento
principal. Disponiendo unos elementos de resorte/elásticos (lineales
o no lineales) entre el recipiente y el bastidor de rodadura pueden
alterarse adicionalmente las características del movimiento. En una
forma de realización preferente, se instalan topes elásticos para el
movimiento final para provocar una sacudida (choque) en cada uno de
los recorridos de movimiento oscilatorio final.
Puede proporcionarse una agitación para mejorar
más la descongelación mejorando las características de transferencia
térmica de la solución biofarmacéutica sometida a un movimiento
oscilatorio. Por ejemplo, puede proporcionarse una agitación
moviendo una superficie de transferencia de calor interior.
Alternativamente, ésta puede ser un balancín que mueve la fase
sólida, o puede ser un bastidor/rejilla/parrilla oscilante dispuesto
en la proximidad para activar superficies de transferencia de calor
activas (calentadas). En otra forma de realización, puede
proporcionarse una agitación mediante una disposición de varillas
incrustadas en los bloques congelados en la proximidad de sus
centros (últimas partes que se congelan, últimas partes que se
funden). La disposición de dichas varillas puede accionarse/moverse
a continuación de forma oscilatoria, moviendo la mayor parte, si no
la totalidad, de las partes congeladas conjuntamente dentro de la
fase líquida que las rodea (un movimiento que no puede iniciarse
hasta que se forma una parte suficiente de las formas de fase
líquida). En otra forma de realización, puede proporcionarse la
agitación por medio de una placa perforada con perforaciones
convergentes/divergentes que provocan una circulación direccional de
fase líquida. Alternativamente, en lugar de una placa perforada,
puede utilizarse una estructura con "embudos"; un movimiento
oscilatorio de la estructura produciría una circulación de líquido
direccional a través de los embudos. También podrían utilizarse unos
agitadores de eje con paletas, pero el movimiento del eje en lugar
de ser rotativo es preferentemente oscilatorio. Las paletas y parte
del eje pueden incrustarse en el material congelado y moverse a
través de la fase líquida. Los agitadores que mueven la fase sólida
en el líquido inducen no sólo un movimiento mutuo de producto
líquido-sólido, sino que también forman turbulencia
en el líquido alrededor del sólido en movimiento y, por lo tanto,
aumentan la transferencia de calor entre las superficies líquidas y
de transferencia de calor, y provocan así la aceleración de la
descongelación.
Las estructuras interiores presentes en el
recipiente pueden combinar las tareas de mejora de la transferencia
de calor e intensificar la agitación/mezcla durante el movimiento
oscilatorio. Por ejemplo, los intercambiadores térmicos interiores
con aletas que actúan según el principio de puentes térmicos
formados durante la congelación, tal como se describe en la patente
US nº 6.196.296, pueden actuar asimismo como deflectores/barreras de
mezcla estacionarios en un movimiento ondulante de la fase líquida
en el interior del recipiente. Cualesquiera espacios intermedios de
puente térmicos presentes se abrirán en el inicio del proceso de
calentamiento/descongelación, lo cual permite que la fase líquida
circule alrededor de las aletas entre los componentes. Una forma de
circulación de este tipo crea turbulencia en la fase líquida en la
proximidad de las superficies calentadas y aumenta de manera
importante la transferencia de calor y, por lo tanto, la velocidad
de descongelación. En las figuras 4A-L se muestran
unas secciones transversales de recipientes que presentan dichas
estructuras interiores según la invención. Las estructuras
interiores pueden calentarse activamente (por ejemplo mediante la
utilización de un fluido de intercambio térmico o un calentador de
resistencia eléctrica), ser térmicamente conductoras (tal como una
aleta térmicamente conductora), o ser combinaciones de los dos tipos
de estructuras. Las figuras 5A-P muestran vistas en
planta desde arriba o secciones transversales circulares de
recipientes inventivos que comprenden estructuras según la
invención. Las figuras 6A-H muestran vistas en
planta desde arriba de secciones transversales circulares de
recipientes inventivos que comprenden estructuras según la invención
que incluyen tanto estructuras calentadas activamente como
estructuras térmicamente conductoras de forma pasiva.
El efecto se mejora además si existen varias
superficies de transferencia de calor activas dentro del volumen del
recipiente, estando dispuesta una multiplicidad de aletas entre
dichas superficies de transferencia de calor. Las estructuras
variables pueden ser deflectores dispuestos perpendiculares al
movimiento del recipiente. Dichos deflectores pueden estar situados
en ángulo con respecto al movimiento principal (para producir
canales convergentes/divergentes para la fase líquida que se
desplaza dinámicamente con la fase sólida flotante (en soluciones
acuosas, el material congelado puede flotar debido a cualesquiera
diferencias de densidad). Si el sólido y el líquido se desplazan
hacia un canal convergente de una estructura interior, en un punto
determinado la masa sólida se queda atrapada entre las estructuras
convergentes. En ese momento se detiene su movimiento y el
movimiento relativo de la fase líquida contra la fase sólida se
acelera. Una aceleración de este tipo crea además turbulencia en la
capa límite en la superficie sólida, aumentando de este modo la
transferencia de calor. Además, la transferencia de calor por
contacto puede tener lugar entre la estructura de transferencia de
calor y la masa sólida en descongelación. La inversión del
movimiento (segunda parte del movimiento oscilatorio) puede liberar
el sólido, que se desplaza ahora con el líquido por el canal
divergente. Los movimientos de una composición de dos fases por el
canal divergente-convergente producen un movimiento
adicional relacional entre las fases sólida y líquida que produce un
aumento en la turbulencia, el mezclado, transferencia de calor y un
aumento resultante en la velocidad de descongelación.
La aplicación de canales convergentes y
divergentes dentro de las estructuras interiores añade otra ventaja
a la hidrodinámica de dos fases. En los canales convergentes el
líquido puede acelerarse si existe una descarga al final del canal,
mientras que en el canal divergente la fase líquida puede
desacelerarse. Si no existe ninguna descarga, los canales
convergentes y divergentes pueden aumentar la altura de líquido
estático en el canal durante la circulación convergente, o disminuir
el nivel de líquido en la circulación divergente. Dichas diferencias
de nivel superficial en la fase líquida producen diferencias en la
presión líquida estática y aumentan la circulación de la fase
líquida a través de los espacios intermedios alrededor de los
deflectores (tales como cualesquiera aberturas de puente térmico).
Una combinación de canales convergentes y divergentes puede hacer
que se produzcan picos y valles en la superficie de la fase líquida
en ambos lados del deflector que producen una gran diferencia de
nivel y un aumento de circulación de líquido activado por esta
diferencia de las partes superiores de líquido estáticas.
Las estructuras interiores del recipiente pueden
estar configuradas asimismo para utilizar una presión dinámica
(debida al movimiento de masa líquida) de la fase líquida (con la
fase sólida suspendida) para impulsar la fase liquida a través de
las aberturas del deflector o a través de los espacios intermedios
alrededor del deflector. Pueden disponerse múltiples estructuras
"en serie" para un mejor control del movimiento de las fases
sólida y líquida. Los intercambiadores térmicos con una
configuración de aletas radial, tal como se dan a conocer en el
documento US nº 6.196.296, son una variación de este concepto, las
aletas dividen el volumen del recipiente en varios compartimientos,
proporcionando la mayoría de ellos un efecto desviador a través de
la dirección principal del movimiento oscilatorio.
Las estructuras interiores pueden presentar unos
elementos especiales de mejora/dirección de la circulación formados
en los mismos como, por ejemplo, unas boquillas
convergentes-divergentes. Estos elementos pueden
trabajar para todas las situaciones y/o todas las estructuras
interiores, por ejemplo cuando únicamente se mueve el recipiente y
la estructura interior es fija, si únicamente se mueve la estructura
interior y el recipiente es estacionario, y cuando, tanto el
recipiente como la estructura se mueven con un movimiento relativo
uno contra el otro.
En general, las estructuras interiores pueden
dividir el volumen del recipiente, evitando de este modo la
formación de grandes ondas de líquido que se mueven de un lado a
otro en todo el recipiente. Cualesquiera espacios intermedios
alrededor de las estructuras interiores, tales como los deflectores,
son ventajosos puesto que el líquido se mueve a través de dichos
espacios intermedios con una velocidad relativamente alta. Los
espacios intermedios pueden estar situados en la proximidad de las
superficies de transferencia de calor activas (calentadas),
particularmente si los espacios intermedios sirven como puentes
térmicos. La alta velocidad crea turbulencia y aumenta la velocidad
de transferencia y por lo tanto, aumenta la velocidad de
descongelación.
En una forma de realización preferente, las
estructuras interiores pueden dirigir la circulación de líquido
(debido a la dinámica producida por el movimiento oscilatorio) a
altas velocidades a través de las zonas en la proximidad de las
superficies de transferencia de calor activas (calentadas) así como
agitar el volumen líquido en masa. Las corrientes de líquido pueden
dirigirse además hacia la parte central del volumen (compartimiento)
en la que está situada la masa congelada flotante. De este modo, la
corriente de líquido pasa en la proximidad de la superficie de
transferencia de calor activa (se calienta en este punto) y a
continuación se dirige a través del líquido en masa sobre la
superficie en fusión pasando su entalpía a esta superficie en fusión
para su conversión en el calor latente de fusión. La división del
volumen del recipiente en compartimientos, y la reducción de las
ondas de fase líquida de gran amplitud pueden reducir las
salpicaduras y la formación de espuma, mejorando de ese modo las
producciones de producto final, reduciendo, por ejemplo, la
desnaturalización del producto biológico en las interfases de
gas-líquido.
Las figuras 7A-L muestran unas
vistas en planta desde arriba de secciones transversales no
circulares de recipientes según la invención. Las figuras
7A-D muestran unas vistas en planta desde arriba de
secciones transversales no circulares de recipientes inventivos sin
estructuras interiores. Las figuras 7E-L muestran
unos recipientes según la invención que incluyen tanto estructuras
calentadas de manera activa como estructuras térmicamente
conductoras de manera pasiva.
Claims (13)
1. Procedimiento para la descongelación de
soluciones biofarmacéuticas, comprendiendo dicho procedimiento:
- -
- calentar la solución biofarmacéutica contenida en un recipiente, cuando por lo menos una parte de dicha solución biofarmacéutica está congelada; e
- -
- inducir un movimiento oscilatorio en la solución biofarmacéutica para descongelar dicha por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica utilizando un impulsor oscilatorio configurado para su acoplamiento a la solución biofarmacéutica, en el que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre una superficie, y de la segunda posición hacia la primera posición sobre la superficie,
caracterizado porque los
movimientos son linea-
les.
les.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el
recipiente hacia adelante y hacia atrás sobre una superficie.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el recipiente se mueve o desplaza hacia adelante y hacia
atrás sobre una superficie, utilizando un motor que acciona una
leva.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la solución biofarmacéutica
contenida en un recipiente se calienta utilizando un elemento de
caldeo acoplado al recipiente que contiene la solución
biofarmacéutica.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el movimiento oscilatorio del
impulsor oscilatorio es un movimiento armónico.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el movimiento oscilatorio del
impulsor oscilatorio es un movimiento disarmónico.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que una amplitud del movimiento
oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente
0,015 mm y aproximadamente 350 mm.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que una frecuencia del movimiento
oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente
0,01 Hz y aproximadamente 20 Hz.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que una frecuencia del movimiento
oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente
0,1 Hz y aproximadamente 1 Hz.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que una frecuencia del movimiento
oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente 0,
4 Hz y aproximadamente 40 Hz.
11. Dispositivo diseñado particularmente para
realizar el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10 que
comprende:
- -
- un recipiente (102, 302) configurado para contener la solución biofarmacéutica, en el que por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica está congelada, estando dicho recipiente configurado para desplazarse hacia adelante y hacia atrás sobre una superficie para hacer oscilar la solución biofarmacéutica;
- -
- un elemento de caldeo, acoplado al recipiente, que proporciona un flujo calorífico al recipiente; y
- -
- un impulsor oscilatorio (104, 106, 304) configurado para desplazar linealmente el recipiente desde una primera posición hasta una segunda posición sobre la superficie y desde la segunda posición linealmente hacia la primera posición sobre la superficie.
12. Dispositivo según la reivindicación 11,
caracterizado porque el recipiente comprende ruedas o
rodillos.
13. Dispositivo según la reivindicación 11 ó 12,
caracterizado porque el impulsor oscilatorio comprende un
motor que acciona una leva.
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