ES2250147T3 - Descongelacion mejorada de soluciones biofarmaceuticas utilizando un movimiento oscilatorio. - Google Patents

Descongelacion mejorada de soluciones biofarmaceuticas utilizando un movimiento oscilatorio.

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ES2250147T3 ES00941158T ES00941158T ES2250147T3 ES 2250147 T3 ES2250147 T3 ES 2250147T3 ES 00941158 T ES00941158 T ES 00941158T ES 00941158 T ES00941158 T ES 00941158T ES 2250147 T3 ES2250147 T3 ES 2250147T3
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Abstract

Procedimiento para la descongelación de soluciones biofarmacéuticas, comprendiendo dicho procedimiento: - calentar la solución biofarmacéutica contenida en un recipiente, cuando por lo menos una parte de dicha solución biofarmacéutica está congelada; e - inducir un movimiento oscilatorio en la solución biofarmacéutica para descongelar dicha por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica utilizando un impulsor oscilatorio configurado para su acoplamiento a la solución biofarmacéutica, en el que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre una superficie, y de la segunda posición hacia la primera posición sobre la superficie, caracterizado porque los movimientos son lineales.

Description

Descongelación mejorada de soluciones biofarmacéuticas utilizando un movimiento oscilatorio.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a la descongelación de soluciones biofarmacéuticas y más particularmente a la descongelación mejorada de soluciones biofarmacéuticas utilizando un movimiento oscilatorio lineal.
Descripción de la técnica relacionada
La congelación y la descongelación de materiales biológicos, particularmente en forma de soluciones biofarmacéuticas, son útiles como unas etapas de tratamiento intermedio durante las operaciones de producción, o para conservación. Hasta el momento únicamente se han tratado con éxito pequeñas cantidades individuales de materiales, o soluciones. Estas cantidades pueden contenerse en ampollas, tubitos, probetas, botellas, sacos, bolsas, etc. Sin embargo, los costes de manipulación de materiales, posiblemente de pequeñas mezclas en recipiente, y los riesgos de contaminación durante el tratamiento y manipulación de dichas pequeñas cantidades han implicado que los procesos de congelación y descongelación fueran operaciones unitarias caídas en desuso. El tratamiento de mayores cantidades individuales reduciría o eliminaría los problemas de manipulación o contaminación, pero dicho tratamiento ha obtenido un éxito muy limitado.
Un factor contribuyente importante a la calidad del producto final es la etapa de descongelación. Sin embargo, en las técnicas convencionales, el tiempo de descongelación resulta inconvenientemente prolongado. De hecho, los tiempos de descongelación prolongados, combinados con los efectos de la formación de capas y de la concentración criogénica durante la congelación, conducen a una importante degradación del producto. Mientras que en pequeñas cantidades individuales, la etapa de descongelación podría realizarse relativamente de manera rápida de forma controlada, la descongelación de grandes cantidades individuales estaba afectada por unos tiempos prolongados de descongelación y una degradación del producto.
El documento WO 97/24152 da a conocer un aparato eléctrico elaborado para la descongelación rápida de un pequeño volumen de líquido congelado en una jeringa. Dicha jeringa se desplaza verticalmente en el aire.
El documento DE-A-3 047 784 da a conocer un sistema para una descongelación más rápida de una solución biológica en un saco de plástico. Este último se desplaza elípticamente alrededor de una placa de base mediante un impulsor que acciona un vástago.
Por lo tanto, lo que se requiere es un procedimiento para la descongelación de materiales biofarmacéuticos, particularmente soluciones biofarmacéuticas, en grandes cantidades, con una calidad de producto final muy buena.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a procedimientos para descongelar soluciones biofarmacéuticas congeladas que comprenden disponer un recipiente que contenga una solución biofarmacéutica, estando por lo menos una parte de la misma congelada, disponer un impulsor oscilatorio acoplado a la solución biofarmacéutica; proporcionar un flujo calorífico a la solución biofarmacéutica; en los que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre una superficie, y de la segunda posición a la primera posición sobre la superficie, siendo los movimientos lineales.
En otro aspecto, la invención se refiere a dispositivos para la descongelación acelerada de una solución biofarmacéutica que comprenden un recipiente configurado para contener la solución biofarmacéutica, en los que por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica está congelada; un elemento de caldeo, acoplado al recipiente, que proporciona un flujo calorífico al recipiente; y un impulsor oscilatorio que puede acoplarse a la solución biofarmacéutica, configurado para desplazar linealmente el recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre la superficie y de la segunda posición linealmente hacia la primera posición sobre la superficie.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una vista lateral de un recipiente según la invención.
La figura 2 muestra una vista en sección transversal de un dispositivo según la invención.
Las figuras 3A-B muestran unas vistas en alzado de un dispositivo según la invención, conjuntamente con una representación del movimiento oscilatorio del dispositivo.
Las figuras 4A-L muestran unas vistas en sección transversal de diversos recipientes según la invención.
Las figuras 5A-P muestran unas vistas en alzado desde arriba de diversos recipientes según la invención.
Las figuras 6A-H muestran unas vistas en alzado desde arriba de diversos recipientes según la invención.
La figura 7A-L muestra unas vistas en alzado desde arriba de diversos recipientes según la invención.
Descripción detallada de la invención
El inventor ha descubierto de manera inesperada que la inducción de un movimiento oscilatorio de vaivén lineal sobre una superficie de una solución biofarmacéutica, de la cual por lo menos una parte está congelada, acelera la descongelación del producto biofarmacéutico.
Las velocidades de descongelación pueden acelerarse mediante la generación de un movimiento de la mezcla de sólido-líquido parcialmente descongelada que comprende una solución biofarmacéutica contra las superficies de transferencia de calor de un recipiente, preferentemente un recipiente configurado para contener, congelar y/o descongelar una solución biofarmacéutica. Este movimiento puede generarse en el caso de que un líquido se desplace contra las superficies de transferencia de calor y un sólido en el líquido se desplace contra las superficies de transferencia de calor. Las formas de movimiento de líquido y sólido pueden ser similares o no (la dinámica de la masa sólida flotante en el interior del recipiente puede ser similar o no a la dinámica de la masa líquida). Los movimientos dinámicos de líquido y sólido contra el recipiente y sus estructuras interiores pueden crear turbulencia en la fase líquida, afectar la capa límite en las superficies de transferencia de calor y en la superficie sólida en fusión, y mezclar el líquido (importante para la homogeneidad de la fase líquida). Por lo tanto, la transferencia de calor entre las superficies calentadas y las fases líquida y sólida de la solución biofarmacéutica se mejora de forma considerable. Un aumento de la velocidad de transferencia de calor conduce a una descongelación muy rápida. La descongelación rápida reduce o elimina la degradación del producto presente en los procesos de descongelación lenta convencionales.
Una estructura útil en la práctica de la presente invención es la de L. Quan et al., Effects of Vibration on Ice Contact Melting Within Rectangular Enclosures, Informes técnicos de la ASME 120:518-520 (Mayo 1998). Sin embargo, el inventor indica que el documento de Quan no da a conocer la utilización de la vibración en la descongelación de soluciones biofarmacéuticas congeladas; sino únicamente de hielo puro, que cristaliza y se funde de manera muy distinta a la de las soluciones acuosas complejas tales como las soluciones biofarmacéuticas. Por lo tanto, el documento de Quan ni da a conocer ni sugiere la presente invención.
Un movimiento relativo intensivo de las fases sólida y líquida resulta ventajoso. Por lo tanto, interesa la dinámica de las dos fases. Un movimiento mutuo intensivo de estas dos fases puede mejorar más la velocidad de descongelación mediante una fusión de superficie adicional por medio de una ablación. Por ejemplo, esta puede conseguirse mediante el movimiento mutuo del recipiente y de las superficies de transferencia de calor interiores o por medio del movimiento del recipiente, estando dichas superficies de transferencia de calor interiores unidas a dicho recipiente. Una unión de este tipo puede ser rígida (fijación permanente), o elástica (por medio de muelles, barras de torsión, cables, etc.). Según la invención, el recipiente se acciona y desplaza linealmente, mientras que las estructuras interiores, tales como las estructuras de transferencia de calor interiores, pueden vibrar u oscilar según su frecuencia natural. De este modo, el movimiento lineal forzado del recipiente se combina con la dinámica de las superficies de transferencia de calor interiores y las características dinámicas y de humectación de las fases libres líquida y sólida de la solución biofarmacéutica en el recipiente. En una forma de realización preferente, la(s) estructura(s) interior(es) vibra(n) a una frecuencia natral que impone un micromovimiento en la fase líquida. Este micromovimiento se transfiere al producto sólido a través del líquido. Sobre el recipiente se impone un macromovimiento, que da como resultado un movimiento mutuo de las fases líquida y sólida y su movimiento relativo contra las paredes del recipiente y las estructuras interiores. De esta manera el recipiente y las superficies de transferencia de calor interiores se mueven de forma distinta (se induce un movimiento relativo) y las fases líquida y sólida se mueven de otra forma. Esto genera grandes velocidades de mezcla y turbulencia en la fase líquida y un coeficiente de transferencia de calor muy alto en las superficies de transferencia de calor y en la interfase sólida-líquida del sólido en fusión. Por lo tanto, la velocidad de descongelación es muy alta.
En la figura 1 se representa un sistema según la invención, la cual muestra un recipiente con ruedas 102 y unos impulsores 104 y 106 que inducen el movimiento oscilatorio de una solución biofarmacéutica dentro del recipiente con ruedas.
Puede utilizarse un movimiento armónico básico (por ejemplo, una forma de amplitud/frecuencia sinusoidal) para forzar el movimiento del dispositivo inventivo o para practicar el procedimiento inventivo. Pueden aplicarse asimismo otros tipos de movimientos oscilatorios para aprovechar totalmente la dinámica del recipiente, sus estructuras interiores, y las fases sólida y líquida contenidas por el mismo. El movimiento oscilatorio según la invención puede ser disarmónico. Por ejemplo, el movimiento oscilatorio puede ser en forma de curvas de amplitud/frecuencia asimétricas (inducidas, por ejemplo, por un movimiento preprogramado de un impulsor acoplado al recipiente). La forma de movimiento puede incluir unas ondas sinusoidales asimétricas, ondas sinusoidales con partes superiores/inferiores cortadas o cortadas lateralmente. También pueden aplicarse unas formas de movimiento de ondas cuadradas o triangulares (onda de diente de sierra simétrica o asimétrica). En la invención se consideran asimismo combinaciones y variaciones de las formas mencionadas anteriormente. Estas formas pueden presentar variaciones en amplitud y frecuencia, y pueden utilizarse diversas combinaciones de formas de onda, en las que cada forma de onda puede presentar una amplitud y una frecuencia distintas. Por ejemplo, puede superponerse una forma de seno pequeña sobre una forma de seno grande (lo mismo con otras formas oscilatorias además de las formas sinusoidales - por ejemplo, las que implican formas como las que se han descrito anteriormente). Además de las formas de aceleración y desaceleración de amplitud y frecuencia no se considera únicamente el recipiente con las estructuras interiores sino también la dinámica resultante (aceleración y desaceleración) de las fases líquida y sólida. Pueden seleccionarse unas periodicidades de movimiento considerando el recipiente y la dinámica de la fase líquida y sólida. También pueden utilizarse movimientos oscilatorios aperiódicos. Por ejemplo, un movimiento escalonado de vaivén con periodos variables de ningún movimiento entre los movimientos escalonados. En la práctica de la presente invención pueden utilizarse asimismo movimientos orbitales.
En la figura 2 se representa un ejemplo de movimiento oscilatorio según la invención, que ilustra un recipiente que se desplaza hacia adelante y hacia atrás en un movimiento o una superficie lineal, utilizando un motor que acciona una leva.
Los fenómenos en la mezcla líquida-sólida producidos por un movimiento de pequeña amplitud, alta frecuencia (denominado "micromovimiento") y un movimiento de gran amplitud, baja frecuencia (denominado "macromovimiento") pueden ser muy distintos. Las frecuencias de micromovimiento pueden ser preferentemente mayores de 200 Hz, siendo las amplitudes de micromovimiento preferentemente menores de 3,0 mm. Las frecuencias de macromovimiento pueden ser preferentemente de 200 Hz o menores, siendo las amplitudes de macromovimiento preferentemente de 3,0 mm o mayores. Durante el micromovimiento, existen unas ondas de pequeña amplitud, alta frecuencia en fase líquida, que alcanzan la superficie de fusión permaneciendo la masa congelada firme, mientras que, en micromovimiento, existe un macromovimiento mutuo importante entre las fases sólida y líquida.
La diferencia en los fenómenos físicos produce una diferencia en los mecanismos de descongelación. Por ejemplo, la descongelación con macromovimiento puede dar como resultado una producción de producto mejorada frente a las descongelaciones con micromovimiento. La descongelación con micromovimiento podría inducir la vibración de los cristales de hielo en la masa de producto congelado con respecto a los estados cristalinos de ablandamiento alrededor de los cristales de hielo. Puesto que el material biofarmacéutico o farmacéutico puede estar incorporado en dichos estados cristalinos, el producto puede exponerse a los efectos de las fuerzas cortantes mecánicas e hidrodinámicas. Dichas fuerzas cortantes pueden minimizarse mediante la selección de los solutos de solución biofarmacéutica y su concentración. Las bajas amplitudes y altas frecuencias pueden provocar que los cristales de hielo hagan vibrar las posiciones estacionarias, minimizando de este modo el efecto del movimiento de cristales de hielo en el estado cristalino ablandado con el producto incorporado. Las ondas se transferirán a continuación a través de los estados cristalinos ablandados con el correspondiente efecto de humectación de dichos estados cristalinos. Los cristales de hielo se comportarán como cuerpos casi elásticos sumergidos en la sustancia blanda, gomosa o viscosa. El efecto humectante reduce la penetración de ondas profundamente en la sustancia sólida, aunque más profundamente en la parte sólida en la que las temperaturas son más bajas, los estados cristalinos son rígidos y pueden transferir ondas como sólidos. De este modo después de la humectación de las ondas en la proximidad de la superficie, dichas ondas pueden desplazarse a través del cuerpo rígido sólido. Dicho movimiento microscópico puede alterar la matriz de hielo en la superficie del producto sólido y liberar rápidamente cristales de hielo del producto que contiene los estados cristalinos ablandados. Esto puede conducir a un aumento importante en la velocidad de descongelación.
Este es un proceso muy distinto de la descongelación de hielo únicamente, como en el proceso de Quan, en el que no existe ningún estado cristalino ablandado entre los cristales de hielo en la proximidad de la superficie de material congelado. En el hielo puro los cristales se funden debido al movimiento de la fase líquida en la superficie de hielo sólida. En este caso, el movimiento de los cristales de hielo y el estado cristalino ablandado (con el material biofarmacéutico o farmacéutico en el mismo) puede realizarse profundamente en el material (según la temperatura de transición a cristal del estado cristalino/amorfo; por ejemplo, si la sacarosa presenta una temperatura de transición a cristal de -32ºC y el centro del producto congelado está aproximadamente a 45ºC, siendo el gradiente de la temperatura hacia la masa congelada de 45ºC/100 mm, la profundidad de dicho material ablandado (mezcla de cristales de hielo y estados cristalinos ablandados basada en la sacarosa) será en ese caso de aproximadamente 71 mm, es decir una mayoría de material sólido. En una proporción tan grande de material ablandado entre los cristales de hielo, el bloque de material sólido puede desintegrarse rápidamente si se impone un movimiento adicional (macromovimiento). Este proceso es único para esta aplicación y completamente distinto, por tanto, en el caso de la descongelación de hielo en el que el efecto directo de las ondas en los cristales de hielo en la superficie que conduce a un movimiento mecánico del cristal de hielo podría alcanzar sólo aproximadamente un diámetro de cristal en profundidad.
El macromovimiento tal como se ha descrito no implica una deformación importante de los estados cristalinos ablandados en la proximidad de la superficie de producto sólido (y en absoluto más profunda en el interior del producto) y, por lo tanto, protege bien el producto biofarmacéutico (tal como por ejemplo, proteínas) puesto que no existe ningún esfuerzo cortante mecánico o hidrodinámico en el estado cristalino ablandado entre los cristales de hielo. El macromovimiento puede disponer de nuevo suavemente los cristales de hielo en los estados cristalinos ablandados en la proximidad de la superficie sólida en descongelación y provocar la liberación y la fusión de cristales de hielo y la disolución de los estados cristalinos. Por lo tanto, este procedimiento resulta más versátil con respecto al número de productos, composiciones utilizadas (tipos de solutos de composición) y concentración de solutos de composición.
En la práctica de la invención puede utilizarse una combinación de micromovimiento y macromovimiento. Por ejemplo, puede realizarse un movimiento oscilatorio utilizando un impulsor mecánico con una leva y un brazo de acoplamiento con vibraciones superpuestas que utiliza un vibrador (electromagnético, neumático, hidráulico, etc.) acoplado al recipiente, a sus estructuras interiores o a su bastidor. En las figuras 3A-B se ilustra una forma de realización de este tipo. La figura 3A muestra un recipiente 308 que está accionado por un impulsor 304 con un movimiento de gran amplitud en combinación con el impulsor 304 que induce una vibración. La forma de onda resultante se muestra en la figura 3B. El movimiento oscilatorio puede ajustarse de manera continua para tener en consideración el cambio de proporción de las fases sólida y líquida en el interior del recipiente (la masa de la fase sólida disminuye, mientras que la masa de la fase líquida aumenta).
Para un movimiento oscilatorio armónico, el intervalo de amplitudes y frecuencia puede ser suficientemente amplio para acelerar la descongelación en comparación con la descongelación sin movimiento. En una forma de realización preferente, la amplitud puede oscilar entre aproximadamente 0,015 mm y aproximadamente 350 mm, y la frecuencia preferentemente entre aproximadamente 0,01 Hz y aproximadamente 20 Hz, más preferentemente entre aproximadamente 0,01 Hz y aproximadamente 155 kHz, aún más preferentemente entre 0,1 Hz y aproximadamente 1 kHz., y más preferentemente entre 0,4 Hz y aproximadamente 40 Hz. Estos intervalos pueden cubrir asimismo movimientos armónicos superpuestos. Un ejemplo de dichos movimientos armónicos superpuestos comprende un movimiento oscilatorio con frecuencia de 0,5 Hz y la amplitud de 30 mm con movimiento superpuesto de amplitud de 0,5 mm y frecuencia de 50 Hz.
Con mucha frecuencia los materiales biofarmacéuticos y/o soluciones contienen macromoléculas biológicas sensibles o productos celulares. El nivel de recuperación de productos activos de macromoléculas biológicas transcurrido el ciclo de congelación-descongelación depende de la velocidad de descongelación. Generalmente, una descongelación muy rápida de muestras muy pequeñas puede proporcionar unas producciones más altas del producto que una descongelación más lenta. La velocidad de descongelación rápida resulta característicamente de alguna importancia en la recuperación de macromoléculas o células biológicas viables. En muchos casos, los productos biológicos presentan una estricta limitación de la exposición a temperatura superior, lo cual implica que la cantidad de calor aplicada para la descongelación puede presentar un límite superior, con un margen de seguridad impuesto. Por ejemplo, la temperatura de superficie de transferencia de calor puede estar limitada a 8ºC, 12ºC, 18ºC, 25ºC ó 37ºC según el tipo de producto (éstas temperaturas se indican únicamente a título de ejemplo, pueden utilizarse otras temperaturas entre 0ºC y, por ejemplo, 70ºC). Algunas veces, incluso se requieren temperaturas más bajas como un límite superior. Una temperatura baja de este tipo de las superficies de transferencia de calor impone un límite sobre el flujo calorífico durante la descongelación, debido a que la temperatura de la fase líquida en masa puede permanecer próxima a 0ºC durante la mayor parte del proceso de descongelación. La temperatura de la fase líquida puede aumentar por encima de este nivel (por ejemplo 0ºC) al final de la descongelación cuando la masa congelada sólida desaparece o su volumen frente al volumen de líquido se vuelve relativamente insignificante. Presentar la temperatura de líquido en masa en la proximidad de 0ºC durante la descongelación es un factor importante en la protección de la calidad del producto durante el tiempo de descongelación (algunos productos deberán almacenarse en la fase líquida dentro de un intervalo de temperaturas comprendido entre 0ºC y 4ºC, o hasta 8º). Durante la descongelación, la temperatura puede estar próxima a 0ºC en el líquido en masa, pero en una capa límite en la proximidad de la superficie de transferencia de calor en la fase líquida se aproximaría a la temperatura de dicha superficie. Durante la descongelación estacionaria puede tener lugar una convección natural en la fase líquida, que provoca un intercambio molecular limitado en la capa límite (el tiempo de presencia de moléculas o células de producto puede resultar aún considerable a temperaturas elevadas). Sin embargo, dicha convección natural no puede agitar suficientemente la fase líquida, por lo tanto no hay ninguna homogenización y puede producirse una estratificación/separación por capas del producto dentro del volumen de líquido (por ejemplo, puede producirse una concentración de producto más alta en el fondo). En el caso de células biológicas o fragmentos celulares (el producto es una suspensión), puede producirse una disposición de partículas suspendidas. Induciendo un movimiento oscilatorio de la solución biofarmacéutica, particularmente de la fase líquida, no únicamente se homogeniza y mezcla el líquido, sino que también se hace turbulenta la capa límite provocando que el tiempo de presencia de moléculas (o células) de producto y la exposición a temperatura elevada en esta capa se reduzcan de manera considerable.
Puede añadirse calor a la solución biofarmacéutica de muchas maneras. El flujo calorífico puede acoplarse indirectamente a la solución biofarmacéutica por medio de envolturas de caldeo aplicadas al recipiente. De forma alternativa, puede acoplarse un flujo calorífico directamente a la solución biofarmacéutica mediante la utilización de calentadores de inmersión u otras superficies de transferencia de calor sumergidas, tales como las que se dan a conocer en el documento US nº 6.196.296. En la práctica de la presente invención puede utilizarse prácticamente cualquier fuente de flujo calorífico en la que pueda controlarse dicho flujo calorífico y que sea adecuada para su utilización en aplicaciones biofarmacéuticas.
Las temperaturas más bajas permitidas de las superficies de transferencia de calor tales como las que se han mencionado anteriormente limitan la fuerza de impulsión de la transferencia de calor, por ejemplo, la superficie del producto con paredes congeladas para transferencia de calor por diferencia de temperaturas/la temperatura del líquido en masa durante la descongelación. La velocidad de la descongelación puede aumentarse únicamente mediante un aumento en la zona de superficie de transferencia de calor. Los diseños de recipiente/vasija, tal como se describen en el documento US nº 6.196.296, poseen una zona de superficies de transferencia de calor de superficie grande de este tipo. Puede conseguirse un aumento adicional en transferencia de calor y un aumento resultante en la velocidad de descongelación mediante la formación de turbulencia en la fase líquida. Este efecto puede cambiar la forma de transferencia de calor en la proximidad de las superficies de transferencia de calor de una naturaleza laminar a una turbulenta. A partir de los principios de transferencia de calor es conocido que, a la misma diferencia de temperatura (limitada para la descongelación de productos biológicos), la velocidad de transferencia de calor (flujo calorífico) puede aumentarse de manera considerable cambiando de formas laminares a turbulentas. El aumento de flujo calorífico entre la fase líquida y la superficie de transferencia de calor permite un aumento de flujo calorífico (el recipiente está bien aislado, por lo tanto puede suponerse un equilibrio de energía) del sólido en fusión a la fase líquida. Un aumento en el flujo calorífico que funde el sólido-líquido implica una velocidad de descongelación más rápida, por ejemplo, una eliminación más rápida de las capas del producto congelado en la interfase sólida-líquida. Un efecto total es un acortamiento importante del tiempo de descongelación. Una agitación oscilatoria con las estructuras internas genera grandes proporciones de formación de turbulencia en la fase líquida en el interior del recipiente. La formación de turbulencia en la fase líquida puede provocar una liberación más rápida de cristales de hielo de la matriz de estado cristalino blando en la superficie de la masa sólida.
En determinados casos, los materiales y/o soluciones biofarmacéuticos pueden ser sensibles al esfuerzo cortante y/o formar mucha espuma cuando se agitan. El movimiento oscilatorio puede ajustarse en ese momento para reducir la proporción de esfuerzo cortante, y también el movimiento ondulatorio en la superficie líquida. Cualesquiera partes interiores del recipiente pueden configurarse asimismo para eliminar circulación de líquido sobre las estructuras, incluso las estructuras pueden contener los movimientos de las fase líquida y sólida en compartimientos configurados no sólo para mejorar la transferencia de calor sino también para reducir el esfuerzo cortante y la formación de espuma.
Las soluciones biofarmacéuticas según la invención comprenden cualquier material biofarmacéutico o farmacéutico convencional. En las formas de realización preferibles, las soluciones biofarmacéuticas pueden comprender macromoléculas biológicas tales como proteínas/enzimas, péptidos, ADN, ARN, aminoácidos, ácidos nucleicos, factores de crecimiento, factores de coagulación, anticuerpos, y similares; células biológicas o fragmentos/componentes celulares, incluyendo bacterias, hongos, levadura, organismos unicelulares, células de mamífero (particularmente humanas), células de animales, células de plantas, organelas, membranas celulares, o partes de tejido y similares; materiales víricos; moléculas orgánicas o inorgánicas o iones que incluyen carbohidratos, antibióticos; o medios para el crecimiento celular. Unos ejemplos determinados incluyen sangre y productos de la sangre (células sanguíneas rojas o blancas, plasma, suero humano, albúmina, etc.), y emulsiones de dos o más fases que comprenden materiales biológicos o farmacéuticos. Un dominio independiente comprende las vesículas, los liposomas y entidades basadas en membrana similares que comprenden componentes biológicos.
El movimiento oscilatorio inventivo también puede incluir la consideración del movimiento relativo de las fases líquida y la sólida (fusión). Este incluye la hidrodinámica de la fase líquida y la dinámica/hidrodinámica de la parte flotante de producto congelado. Por ejemplo, una configuración de aleta (o aleta/deflector) inclinada hacia una dirección principal del movimiento oscilatorio puede producir una circulación de líquido en forma de corriente a lo largo de las aletas y una forma alargada del compartimiento expone grandes zonas de la superficie lateral de la masa en fusión a este líquido en circulación. La posición de las superficies de transferencia de calor activas en los extremos del compartimiento alargado puede provocar la formación de cavidades iniciales más grandes en ese punto (más líquido contenido en dicha zona) y el movimiento del recipiente produce una circulación de líquido de cavidad a cavidad a lo largo de las aletas. De este modo la masa congelada es rodeada por la fase líquida que circula muy turbulenta, con un aumento potencial concomitante de las velocidades de descongelación.
El movimiento oscilatorio según la invención puede inducirse de diversas maneras, utilizando diversos impulsores oscilatorios que se acoplan a la solución biofarmacéutica. Por ejemplo, el movimiento oscilatorio puede inducirse mecánicamente, por medio de un motor eléctrico con una caja de engranajes y una leva (que puede presentar diversos perfiles / características de movimiento) con un brazo. Alternativamente, el movimiento oscilatorio puede inducirse de diversas maneras, que incluyen: mediante un solenoide electromagnético (empujar/tirar), un impulsor cargado por resorte (forzado al movimiento en un sentido), el retorno por resorte (las características del resorte pueden variar, lineal o no lineal), un impulsor hidráulico (motor o cilindro), un impulsor neumático (motor, accionador o cilindro), o un impulsor magnético (de acoplamiento/desacoplamiento que utiliza imanes naturales o electroimanes), pero sin estar limitado a dichas maneras. Los impulsores oscilatorios pueden acoplarse indirectamente a la solución biofarmacéutica a través del recipiente o de otra estructura similar, o puede acoplarse directamente a la solución biofarmacéutica, o puede utilizarse una combinación de acoplamiento indirecto y directo.
Una ventaja de un impulsor electromagnético es que las operaciones pueden automatizarse: desplazar el recipiente - acoplarlo magnéticamente al impulsor - efectuar el tratamiento - desacoplarlo y descargarlo. El impulsor electromagnético podría estar combinado asimismo con características de seguridad (desacoplándose si los sensores detectan alguien que se aproxima desde un lado erróneo, etc.). Los brazos de acoplamiento pueden ser rígidos o flexibles o contener un elemento de resorte/elástico interior que afecte a las características de movimiento y afecte a la dinámica del sistema. También puede aplicarse un impulsor de cable (un(os) cable(s) que tira(n) en las dos direcciones alternativamente).
Las características del impulsor pueden alterarse además mediante la configuración de cualesquiera rodillos/ruedas (por ejemplo, un eje excéntrico) o carriles en los que el recipiente se desplaza hacia adelante y hacia atrás. Dichos carriles pueden ser ligeramente curvados lateralmente para añadir un vector de movimiento lateral al movimiento principal o ser asimismo unos arcos paralelos curvados verticalmente o arcos situados alternativamente para añadir un componente vertical y/o lateral al movimiento principal. Disponiendo unos elementos de resorte/elásticos (lineales o no lineales) entre el recipiente y el bastidor de rodadura pueden alterarse adicionalmente las características del movimiento. En una forma de realización preferente, se instalan topes elásticos para el movimiento final para provocar una sacudida (choque) en cada uno de los recorridos de movimiento oscilatorio final.
Puede proporcionarse una agitación para mejorar más la descongelación mejorando las características de transferencia térmica de la solución biofarmacéutica sometida a un movimiento oscilatorio. Por ejemplo, puede proporcionarse una agitación moviendo una superficie de transferencia de calor interior. Alternativamente, ésta puede ser un balancín que mueve la fase sólida, o puede ser un bastidor/rejilla/parrilla oscilante dispuesto en la proximidad para activar superficies de transferencia de calor activas (calentadas). En otra forma de realización, puede proporcionarse una agitación mediante una disposición de varillas incrustadas en los bloques congelados en la proximidad de sus centros (últimas partes que se congelan, últimas partes que se funden). La disposición de dichas varillas puede accionarse/moverse a continuación de forma oscilatoria, moviendo la mayor parte, si no la totalidad, de las partes congeladas conjuntamente dentro de la fase líquida que las rodea (un movimiento que no puede iniciarse hasta que se forma una parte suficiente de las formas de fase líquida). En otra forma de realización, puede proporcionarse la agitación por medio de una placa perforada con perforaciones convergentes/divergentes que provocan una circulación direccional de fase líquida. Alternativamente, en lugar de una placa perforada, puede utilizarse una estructura con "embudos"; un movimiento oscilatorio de la estructura produciría una circulación de líquido direccional a través de los embudos. También podrían utilizarse unos agitadores de eje con paletas, pero el movimiento del eje en lugar de ser rotativo es preferentemente oscilatorio. Las paletas y parte del eje pueden incrustarse en el material congelado y moverse a través de la fase líquida. Los agitadores que mueven la fase sólida en el líquido inducen no sólo un movimiento mutuo de producto líquido-sólido, sino que también forman turbulencia en el líquido alrededor del sólido en movimiento y, por lo tanto, aumentan la transferencia de calor entre las superficies líquidas y de transferencia de calor, y provocan así la aceleración de la descongelación.
Las estructuras interiores presentes en el recipiente pueden combinar las tareas de mejora de la transferencia de calor e intensificar la agitación/mezcla durante el movimiento oscilatorio. Por ejemplo, los intercambiadores térmicos interiores con aletas que actúan según el principio de puentes térmicos formados durante la congelación, tal como se describe en la patente US nº 6.196.296, pueden actuar asimismo como deflectores/barreras de mezcla estacionarios en un movimiento ondulante de la fase líquida en el interior del recipiente. Cualesquiera espacios intermedios de puente térmicos presentes se abrirán en el inicio del proceso de calentamiento/descongelación, lo cual permite que la fase líquida circule alrededor de las aletas entre los componentes. Una forma de circulación de este tipo crea turbulencia en la fase líquida en la proximidad de las superficies calentadas y aumenta de manera importante la transferencia de calor y, por lo tanto, la velocidad de descongelación. En las figuras 4A-L se muestran unas secciones transversales de recipientes que presentan dichas estructuras interiores según la invención. Las estructuras interiores pueden calentarse activamente (por ejemplo mediante la utilización de un fluido de intercambio térmico o un calentador de resistencia eléctrica), ser térmicamente conductoras (tal como una aleta térmicamente conductora), o ser combinaciones de los dos tipos de estructuras. Las figuras 5A-P muestran vistas en planta desde arriba o secciones transversales circulares de recipientes inventivos que comprenden estructuras según la invención. Las figuras 6A-H muestran vistas en planta desde arriba de secciones transversales circulares de recipientes inventivos que comprenden estructuras según la invención que incluyen tanto estructuras calentadas activamente como estructuras térmicamente conductoras de forma pasiva.
El efecto se mejora además si existen varias superficies de transferencia de calor activas dentro del volumen del recipiente, estando dispuesta una multiplicidad de aletas entre dichas superficies de transferencia de calor. Las estructuras variables pueden ser deflectores dispuestos perpendiculares al movimiento del recipiente. Dichos deflectores pueden estar situados en ángulo con respecto al movimiento principal (para producir canales convergentes/divergentes para la fase líquida que se desplaza dinámicamente con la fase sólida flotante (en soluciones acuosas, el material congelado puede flotar debido a cualesquiera diferencias de densidad). Si el sólido y el líquido se desplazan hacia un canal convergente de una estructura interior, en un punto determinado la masa sólida se queda atrapada entre las estructuras convergentes. En ese momento se detiene su movimiento y el movimiento relativo de la fase líquida contra la fase sólida se acelera. Una aceleración de este tipo crea además turbulencia en la capa límite en la superficie sólida, aumentando de este modo la transferencia de calor. Además, la transferencia de calor por contacto puede tener lugar entre la estructura de transferencia de calor y la masa sólida en descongelación. La inversión del movimiento (segunda parte del movimiento oscilatorio) puede liberar el sólido, que se desplaza ahora con el líquido por el canal divergente. Los movimientos de una composición de dos fases por el canal divergente-convergente producen un movimiento adicional relacional entre las fases sólida y líquida que produce un aumento en la turbulencia, el mezclado, transferencia de calor y un aumento resultante en la velocidad de descongelación.
La aplicación de canales convergentes y divergentes dentro de las estructuras interiores añade otra ventaja a la hidrodinámica de dos fases. En los canales convergentes el líquido puede acelerarse si existe una descarga al final del canal, mientras que en el canal divergente la fase líquida puede desacelerarse. Si no existe ninguna descarga, los canales convergentes y divergentes pueden aumentar la altura de líquido estático en el canal durante la circulación convergente, o disminuir el nivel de líquido en la circulación divergente. Dichas diferencias de nivel superficial en la fase líquida producen diferencias en la presión líquida estática y aumentan la circulación de la fase líquida a través de los espacios intermedios alrededor de los deflectores (tales como cualesquiera aberturas de puente térmico). Una combinación de canales convergentes y divergentes puede hacer que se produzcan picos y valles en la superficie de la fase líquida en ambos lados del deflector que producen una gran diferencia de nivel y un aumento de circulación de líquido activado por esta diferencia de las partes superiores de líquido estáticas.
Las estructuras interiores del recipiente pueden estar configuradas asimismo para utilizar una presión dinámica (debida al movimiento de masa líquida) de la fase líquida (con la fase sólida suspendida) para impulsar la fase liquida a través de las aberturas del deflector o a través de los espacios intermedios alrededor del deflector. Pueden disponerse múltiples estructuras "en serie" para un mejor control del movimiento de las fases sólida y líquida. Los intercambiadores térmicos con una configuración de aletas radial, tal como se dan a conocer en el documento US nº 6.196.296, son una variación de este concepto, las aletas dividen el volumen del recipiente en varios compartimientos, proporcionando la mayoría de ellos un efecto desviador a través de la dirección principal del movimiento oscilatorio.
Las estructuras interiores pueden presentar unos elementos especiales de mejora/dirección de la circulación formados en los mismos como, por ejemplo, unas boquillas convergentes-divergentes. Estos elementos pueden trabajar para todas las situaciones y/o todas las estructuras interiores, por ejemplo cuando únicamente se mueve el recipiente y la estructura interior es fija, si únicamente se mueve la estructura interior y el recipiente es estacionario, y cuando, tanto el recipiente como la estructura se mueven con un movimiento relativo uno contra el otro.
En general, las estructuras interiores pueden dividir el volumen del recipiente, evitando de este modo la formación de grandes ondas de líquido que se mueven de un lado a otro en todo el recipiente. Cualesquiera espacios intermedios alrededor de las estructuras interiores, tales como los deflectores, son ventajosos puesto que el líquido se mueve a través de dichos espacios intermedios con una velocidad relativamente alta. Los espacios intermedios pueden estar situados en la proximidad de las superficies de transferencia de calor activas (calentadas), particularmente si los espacios intermedios sirven como puentes térmicos. La alta velocidad crea turbulencia y aumenta la velocidad de transferencia y por lo tanto, aumenta la velocidad de descongelación.
En una forma de realización preferente, las estructuras interiores pueden dirigir la circulación de líquido (debido a la dinámica producida por el movimiento oscilatorio) a altas velocidades a través de las zonas en la proximidad de las superficies de transferencia de calor activas (calentadas) así como agitar el volumen líquido en masa. Las corrientes de líquido pueden dirigirse además hacia la parte central del volumen (compartimiento) en la que está situada la masa congelada flotante. De este modo, la corriente de líquido pasa en la proximidad de la superficie de transferencia de calor activa (se calienta en este punto) y a continuación se dirige a través del líquido en masa sobre la superficie en fusión pasando su entalpía a esta superficie en fusión para su conversión en el calor latente de fusión. La división del volumen del recipiente en compartimientos, y la reducción de las ondas de fase líquida de gran amplitud pueden reducir las salpicaduras y la formación de espuma, mejorando de ese modo las producciones de producto final, reduciendo, por ejemplo, la desnaturalización del producto biológico en las interfases de gas-líquido.
Las figuras 7A-L muestran unas vistas en planta desde arriba de secciones transversales no circulares de recipientes según la invención. Las figuras 7A-D muestran unas vistas en planta desde arriba de secciones transversales no circulares de recipientes inventivos sin estructuras interiores. Las figuras 7E-L muestran unos recipientes según la invención que incluyen tanto estructuras calentadas de manera activa como estructuras térmicamente conductoras de manera pasiva.

Claims (13)

1. Procedimiento para la descongelación de soluciones biofarmacéuticas, comprendiendo dicho procedimiento:
-
calentar la solución biofarmacéutica contenida en un recipiente, cuando por lo menos una parte de dicha solución biofarmacéutica está congelada; e
-
inducir un movimiento oscilatorio en la solución biofarmacéutica para descongelar dicha por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica utilizando un impulsor oscilatorio configurado para su acoplamiento a la solución biofarmacéutica, en el que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el recipiente de una primera posición a una segunda posición sobre una superficie, y de la segunda posición hacia la primera posición sobre la superficie,
caracterizado porque los movimientos son linea-
les.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el impulsor que induce el movimiento oscilatorio desplaza el recipiente hacia adelante y hacia atrás sobre una superficie.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el recipiente se mueve o desplaza hacia adelante y hacia atrás sobre una superficie, utilizando un motor que acciona una leva.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución biofarmacéutica contenida en un recipiente se calienta utilizando un elemento de caldeo acoplado al recipiente que contiene la solución biofarmacéutica.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el movimiento oscilatorio del impulsor oscilatorio es un movimiento armónico.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el movimiento oscilatorio del impulsor oscilatorio es un movimiento disarmónico.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una amplitud del movimiento oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente 0,015 mm y aproximadamente 350 mm.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una frecuencia del movimiento oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente 0,01 Hz y aproximadamente 20 Hz.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una frecuencia del movimiento oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente 0,1 Hz y aproximadamente 1 Hz.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una frecuencia del movimiento oscilatorio del impulsor oscilatorio varía entre aproximadamente 0, 4 Hz y aproximadamente 40 Hz.
11. Dispositivo diseñado particularmente para realizar el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende:
-
un recipiente (102, 302) configurado para contener la solución biofarmacéutica, en el que por lo menos una parte de la solución biofarmacéutica está congelada, estando dicho recipiente configurado para desplazarse hacia adelante y hacia atrás sobre una superficie para hacer oscilar la solución biofarmacéutica;
-
un elemento de caldeo, acoplado al recipiente, que proporciona un flujo calorífico al recipiente; y
-
un impulsor oscilatorio (104, 106, 304) configurado para desplazar linealmente el recipiente desde una primera posición hasta una segunda posición sobre la superficie y desde la segunda posición linealmente hacia la primera posición sobre la superficie.
12. Dispositivo según la reivindicación 11, caracterizado porque el recipiente comprende ruedas o rodillos.
13. Dispositivo según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque el impulsor oscilatorio comprende un motor que acciona una leva.
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