ES2250100T3 - Derivados de piridazin-3-ona y medicamentos que contienen estos derivados. - Google Patents

Derivados de piridazin-3-ona y medicamentos que contienen estos derivados.

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ES2250100T3 ES00905344T ES00905344T ES2250100T3 ES 2250100 T3 ES2250100 T3 ES 2250100T3 ES 00905344 T ES00905344 T ES 00905344T ES 00905344 T ES00905344 T ES 00905344T ES 2250100 T3 ES2250100 T3 ES 2250100T3
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Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Hideo Yoshizaki
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
Takayuki Matsuda
Kyoko Yasuoka
Tomoko Furuyama
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Abstract

Un derivado de piridazin-3-ona representado por la siguiente fórmula (1): en la que Ar1 representa un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alcoxi C1-6, Ar2 representa un grupo fenilo que tiene un alcoxi C1-6 al menos en la posición 4 del mismo, R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilo C1-2 sustituido por uno o más grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenil (alquilo C1-6) que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo C1-6 y grupos alcoxi C1-6, y R2 representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi C1-6) carbonilo, un grupo alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido; o una sal del mismo.

Description

Derivados de piridazin-3-ona y medicinas que contienen los mismos
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3-ona, que tienen excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta y son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares, y también a medicinas que los contienen como ingredientes eficaces.
Técnica antecedente
En muchas enfermedades, por ejemplo, reumatismo, artritis, osteoporosis, colitis inflamatoria, síndrome de inmunodeficiencia, icorremia, hepatitis, nefritis, enfermedades isquémicas, diabetes mellitus insulino-dependiente, esclerosis arterial, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, leucemia y similares, se observa estimulación de la producción de interleuquina-1\beta, una interleuquina inflamatoria. Esta interleuquina-1\beta sirve para inducir la síntesis de una enzima que se considera que toma parte en la inflamación como colagenasa y PLA2 y, cuando se inyecta de manera intra-articular a animales, provoca destrucción multi-articular que se parece mucho a artritis reumatoide. En el cuerpo vivo normal, por otro lado, la interleuquina-1\beta está controlada en su actividad por el receptor de interleuquina-1, el receptor soluble de interleuquina-1 y el antagonista del receptor de interleuquina-1.
A partir de una investigación dirigida para hacer uso de recombinantes de estas sustancias inhibidoras de la bioactividad, anticuerpos anti-interleuquina-1\beta y anticuerpos anti-receptor frente a diversos modelos de enfermedad, se ha descubierto que la interleuquina-1\beta juega un papel importante en el cuerpo, conduciendo a un aumento potencial de sustancias que tienen actividad inhibidora de interleuquina-1\beta como agentes terapéuticos para dichas enfermedades.
Por ejemplo, se ha informado de que los inmunosupresores y esteroides que se usan para el tratamiento de reumatismo entre muchas de dichas enfermedades inhiben la producción de interleuquina-1\beta. Incluso entre medicamentos actualmente en desarrollo, se ha informado de que KE298, un derivado de ácido benzoilpropiónico [The Japanese Society of Inflammation (11a), 1990], por ejemplo, tiene actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta aunque es un inmunoregulador. La actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta también se observa en un grupo de compuestos que se llama "inhibidores selectivos de COX-2", por ejemplo, nimesulida como derivado de fenoxisulfonanilida (documento DE 2333643), T-614 como derivado de fenoxibenzopirano (documento US 4954518), y tenidap (derivado de hidroxiindol) como inhibidor dual (COX-1/5-LO).
Para todos estos compuestos, sin embargo, la actividad inhibidora de la producción de interleuquina-1\beta no es su acción principal, de modo que su actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta es inferior que su acción principal.
En los últimos años, está en marcha una investigación de síntesis activa en aumento con un centro situado en la actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta. La producción de inhibidores puede clasificarse en un grupo de compuestos que inhiben el proceso de transferencia de una señal inflamatoria a un núcleo celular y otro grupo de compuestos que inhibe una enzima ICE que funciona en el procesamiento de un precursor de interleuquina-1\beta. Los ejemplos conocidos de compuestos que se supone que tienen la acción anterior incluyen SB203580 [Publicación Abierta al Público Japonesa (Kokai) (PCT) Nº HEI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997), E-5090 (documento EP 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), derivados de hidroxiindol (Eur. J. Med. Chem. 31, 187-198, 1996), y derivados de triarilpirrol (documento WO 97/05878), mientras que ejemplos conocidos de compuestos que se supone que tienen la última acción incluyen VE-13.045 que es un compuesto peptídico (Cytokine, 8 (5), 377-386, 1996).
Ninguno de estos compuestos, sin embargo, puede mostrar suficiente actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta.
Por otro lado, se sabe que una diversidad de derivados de 5,6-difenilpiridazina tiene acción analgésica y anti-inflamatoria (Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979). Sin embargo, no se sabe absolutamente nada con respecto a la actividad inhibidora de estos derivados de 5,6-difenilpiridazina frente a la producción de interleuquina-1\beta.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta y también una medicina que lo contiene como ingrediente activo.
Descripción de la invención
Bajo dichas circunstancias, se ha seguido adelante con una investigación exhaustiva. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de piridazin-3-ona representados por la fórmula (1) descrita a continuación tienen excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta y son útiles como medicinas para la prevención y tratamiento de enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias y enfermedades isquémicas, que conducen a completar la presente invención.
Concretamente, la presente invención proporciona un derivado de piridazin-3-ona representado por la siguiente fórmula (1):
1
en la que
Ar^{1}
representa un grupo fenilo sustituido por al menos un grupo alcoxi C_{1-6},
Ar^{2}
representa un grupo fenilo que tiene un alcoxi C_{1-6} al menos en la posición 4 del mismo,
R^{1}
representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por uno o más grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenil (alquilo C_{1-6}) que puede estar sustituido por uno o más átomos halógeno, grupos alquilo C_{1-6} y grupos alcoxi C_{1-6}, y
R^{2}
representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi C_{1-6}) carbonilo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido o un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido; o una sal de los mismos.
La presente invención también proporciona una medicina que comprende el derivado de piridazin-3-ona (1) o la sal del mismo como ingrediente eficaz.
Además, la presente invención también describe un inhibidor de la producción de interleuquina-1\beta que comprende el derivado de piridazin-3-ona (1) o la sal del mismo como ingrediente eficaz.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridazin-3-ona (1) o la sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención también proporciona el uso del derivado de piridazin-3-ona (1) o la sal del mismo como medicamento.
Además, la presente invención también describe un método para tratar una enfermedad provocada por la estimulación de la producción de interleuquina-1\beta, que comprende administrar el derivado de piridazin-3-ona (1) o la sal del mismo.
Mejor modo de realizar la invención
El derivado de piridazin-3-ona de acuerdo con la presente invención se representa por la fórmula (1).
En la fórmula (1), los ejemplos del grupo aromático pueden incluir grupos de hidrocarburo completamente aromáticos y grupos aromáticos heterocíclicos, tales como grupos fenilo, naftilo, piridilo y quinolilo, siendo particularmente preferido un grupo fenilo.
Los ejemplos de los átomos de halógeno pueden incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Los restos alquilo C_{1-6} en los grupos alcoxi C_{1-6} de Ar^{1} pueden incluir grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. Entre estos sustituyentes, es particularmente preferido un grupo metoxi.
Los grupos ilustrativos del sustituyente que tienen el grupo fenilo sustituido representado por Ar^{2} en la posición 4 del mismo son grupos similares a los ejemplificados anteriormente junto con Ar^{1}, siendo preferido un grupo metoxi. Además, el grupo fenilo sustituido puede estar sustituido en otra posición o posiciones con grupos alcoxi C_{1-6}. Los ejemplos de estos grupos alcoxi C_{1-6} son los ejemplificados anteriormente junto con Ar^{1}.
Los ejemplos ilustrativos del grupo alquilo lineal o ramificado representado por R^{1}, que tienen de 2 a 11 átomos de carbono son grupos etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono son grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos sustituyentes en el grupo fenilo o fenil (alquilo C_{1-6}) sustituido representado por R^{1} pueden incluir átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, y grupos alcoxi C_{1-6}. Los ejemplos de estos átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6} y grupos alcoxi C_{1-6} pueden ser similares a los ejemplificados anteriormente junto con Ar^{1}.
Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alquilo C_{1-6} sustituido representado por R^{2} pueden incluir átomos de halógeno, grupos hidroxi, y grupos ftalimido sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes en los grupos ftalimido son átomos de halógeno, grupos nitro, grupos alcoxi C_{1-6}, y grupos amino que pueden contener, como sustituyentes, grupos alquilo C_{1-6}, grupos alquil C_{1-6}-sulfonilo o grupos alquilcarbonilo C_{1-6}. Los ejemplos ilustrativos del sustituyente o sustituyentes en el grupo carbamoílo sustituido representado por R^{2} son grupos alquilo C_{1-6}, grupos aromáticos, y grupos alquilo C_{1-6} sustituidos por grupos aromáticos. Los ejemplos ilustrativos del resto o restos alquilo C_{1-6} del grupo alquilo C_{1-6} o alcoxicarbonilo C_{1-6} sustituido representado por R^{2}, el átomo o átomos de halógeno como sustituyente o sustituyentes del grupo alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}carbonilo, los restos de alquilo C_{1-6} del grupo alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}sulfonilo, alquil C_{1-6} carbonilo y alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo aromático, y los restos aromáticos del grupo aromático o grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo aromático pueden ser similares a los ejemplificados anteriormente junto con Ar^{1}. Como grupo aromático, es particularmente preferido un grupo fenilo o piridilo.
Los ejemplos específicos preferidos del derivado de piridazin-3-ona (1) de acuerdo con la presente invención pueden incluir 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona, 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona, y 5,6-bis(4-metoxi-fenil)-2-isobutil-4-ftalimidometil-2H-piridazin-3-ona.
Los ejemplos ilustrativos de las sales del derivado de piridazin-3-ona (1), perteneciendo también dicha sal a la presente invención, son la sal clorhidrato, nitrato, bromhidrato, acetato, sulfato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, fumarato, succinato, lactato, sal sódica, sal potásica, sal de magnesio, sal de calcio, sal de amonio, sal de metilamonio, sal de dimetilamonio, y trimetilamonio. Además, el derivado de piridazin-3-ona (1) o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención pueden existir en forma de un tautómero ceto-enol y solvatos. Dicho tautómero y solvatos deben también están incluidos por la presente invención.
No se impone limitación particular en un proceso para la preparación de la piridazin-3-ona (1) o la sal de la misma de acuerdo con la presente invención, y una diversidad de procesos, que se han usado convencionalmente para la síntesis de derivados de piridazina, y pueden usarse sus modificaciones. El derivado de piridazin-3-ona (1) de acuerdo con la presente invención puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente esquema de reacción.
200
en el que Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo aromático o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo aromático, X representa un átomo de halógeno, R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alcoxi C_{1-6}, o un grupo amino que puede tener, como sustituyente o sustituyentes, uno o dos de los grupos alquilo C_{1-6}, grupos alquilcarbonilo C_{1-6} y grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, y R^{7} representa un grupo alquilo C_{1-6}.
Los materiales de partida, es decir, los compuestos representados por la fórmula (2) y (3), respectivamente, pueden prepararse por procesos conocidos (J. Med. Chem., 23, 1398-1405, 1980; Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979).
(A) Preparación de un compuesto (1a) en el que R^{2} es un grupo ciano
Este derivado de piridazin-3-ona ciano-sustituido puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto, que está representado por R^{1}-Y en el que R^{1} tiene el mismo significado definido anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo esterificado reactivo, con un compuesto representado por la fórmula (2) en presencia de una base en un disolvente.
Los ejemplos de la base que se pueden usar en la reacción pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato potásico y carbonato sódico y bases orgánicas tales como alcóxidos metálicos. Los ejemplos del disolvente que se pueden usar pueden incluir N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona y metil etil cetona. La reacción puede realizarse preferiblemente de 20 a 150ºC durante 1 a 20 horas, particularmente de 50 a 130ºC durante 2 a 10 horas.
(B) Preparación de un compuesto (1b) en el que R^{2} es un grupo carbamoílo
Este derivado de piridazin-3-ona carbamoil-sustituido (1b) puede prepararse haciendo reaccionar una base, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, con el compuesto (1a) en un disolvente.
(C) Preparación de un compuesto (1c) en el que R^{2} es un grupo etoxicarbonilo
Este derivado de piridazin-3-ona etoxicarbonil-sustituido (1c) puede prepararse haciendo reaccionar R^{1}-Y, que también se usó en (A), con el compuesto representado por la fórmula (3) en presencia de una base en un disolvente.
Los ejemplos de la base que se pueden usar en la reacción pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato potásico y carbonato sódico y bases orgánicas tales como alcóxidos metálicos. Los ejemplos del disolvente que se pueden usar pueden incluir N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona y metil etil cetona. La reacción puede realizarse preferiblemente de 20 a 150ºC durante 1 a 20 horas, particularmente de 50 a 130ºC durante 2 a 10 horas.
(D) Preparación de un compuesto (1d) en el que R^{2} es un grupo carboxilo
Este derivado de piridazin-3-ona carboxil-sustituido (1d) puede prepararse hidrolizando el compuesto (1c) en presencia de una base, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, en un disolvente de un modo conocido per se en la técnica.
(E) Preparación de un compuesto (1e) en el que R^{2} es un grupo carbamoílo sustituido
Este derivado de piridazin-3-ona sustituido con carbamoílo sustituido (1d) puede prepararse convirtiendo compuesto (1d) en el grupo carboxilo del mismo en un derivado reactivo y después haciéndolo reaccionar con una amina correspondiente R^{3}R^{4}NH en la que R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Los ejemplos del derivado reactivo en el grupo carboxilo pueden incluir haluros ácidos y anhídridos ácidos mixtos. La conversión en dicho haluro ácidos puede realizarse con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o similares. La conversión en dicho anhídrido ácido mixto, por otro lado, puede realizarse con anhídrido acético, anhídrido piválico, anhídrido matanosulfónico, cloruro de p-toluenosulfonilo o similares. La reacción de síntesis del derivado reactivo puede realizarse preferiblemente en presencia o ausencia de una base de -10 a 150ºC durante 1 a 20 horas, especialmente de 0 a 130ºC durante 1 a 10 horas en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetil-formamida, dimetilsulfóxido, piridina, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno o benceno.
(F) Preparación de un compuesto (1f) en el que R^{2} es un grupo hidroximetilo
Este derivado de piridazin-3-ona hidroximetil-sustituido (1f) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto halocarbonado de alquilo, tal como clorocarbonato de etilo, con un compuesto (1d) en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente para formar un anhídrido ácido mixto y después haciendo reaccionar borohidruro sódico con el anhídrido ácido mixto.
Los ejemplos del disolvente que se pueden usar pueden incluir tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, y acetato de etilo. La reacción puede realizarse preferiblemente de -20 a 50ºC durante 0,5 a 10 horas, particularmente de 0 a 30ºC durante 0,5 a 3 horas.
(G) Preparación de un compuesto (1g) en el que R^{2} es un grupo metilo halogenado
Este derivado de piridazin-3-ona sustituido con metilo halogenado (1g) en el que X es un átomo de cloro o átomo de bromo puede prepararse haciendo reaccionar un agente de halogenación, tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o tribromuro de fósforo, con el compuesto (1f) en un disolvente. Además, el derivado de piridazin-3-ona sustituido con metilo halogenado (1g) en el que X es un átomo de yodo puede prepararse haciendo reaccionar yoduro sódico, yoduro potásico o similares con el compuesto anterior en un
disolvente.
Los ejemplos de disolventes que se pueden usar para la halogenación (cloración, bromación) pueden incluir benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, acetato de etilo, y cloroformo. La reacción puede realizarse preferiblemente de 20 a 130ºC durante 0,5 a 5 horas, especialmente de 30 a 100ºC durante 1 a 3 horas. En la preparación del compuesto (1g) en el que X es un átomo de yodo, pueden usarse como disolvente acetona, metil etil cetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, cloroformo o similares. La reacción puede realizarse preferiblemente de 40 a 150ºC durante 0,5 a 10 horas, particularmente de 50 a 120ºC durante 1 a 5
horas.
(H) Preparación de un compuesto (1h) en el que R^{2} es un grupo ftalimidometilo (sustituido)
Este compuesto (1h) que tiene un grupo ftalimidometilo (sustituido) en la posición 4 puede prepararse haciendo reaccionar ftalimida de potasio o ftalimida de potasio sustituida con el compuesto (1g) en un disolvente.
Los ejemplos del disolvente que se pueden usar pueden incluir N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, y tolueno. La reacción puede realizarse preferiblemente de 50 a 150ºC durante 0,5 a 5 horas, particularmente de 70 a 120ºC durante 1 a 3 horas.
(I) Preparación de un compuesto (1i) en el que R^{2} es un grupo (alcoxi C_{1-6}) carbonilo
Este derivado de piridazin-3-ona sustituido con (alcoxi C_{1-6}) carbonilo (1i) puede prepararse haciendo reaccionar un alcohol C_{1-6} R^{7}-OH, en el que R^{7} tiene el mismo significado definido anteriormente, con el derivado reactivo del compuesto (1d) en el carboxilo del mismo, que se usó en la preparación del compuesto (1e), en presencia o ausencia de una base en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, piridina, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno o benceno. Como proceso alternativo, también puede prepararse por un proceso de preparación de éster habitual, concretamente, haciendo reaccionar el alcohol inferior R^{7}-OH con el compuesto (1d) en presencia de un catalizador ácido en un disolvente.
Los intermedios y compuestos diana obtenidos en las reacciones individuales descritas anteriormente pueden separarse y purificarse por métodos de purificación habitualmente empleados en química de síntesis orgánica, por ejemplo, sometiéndolos a filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversos tratamientos cromatográficos, y similares. Los intermedios pueden proporcionarse para las siguientes reacciones sin purificarlos específicamente. Además, también pueden obtenerse como solvatos de disolventes tales como disolventes de reacción o disolventes de recristalización, especialmente como hidratos.
Los derivados de piridazin-3-ona (1) y sus sales de acuerdo con la presente invención, que están disponibles como se ha descrito anteriormente, tienen excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta, y son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas, osteoporosis, icorremia, reumatismo, artritis y colitis inflamatoria.
Las medicinas de acuerdo con la presente invención contienen los derivados de piridazin-3-ona (1) y sus sales como ingredientes eficaces. Usándolos solos o junto con vehículos farmacológicamente aceptables tales como solubilizantes, excipientes, aglutinantes o diluyentes, pueden formase en formas de preparación farmacéutica tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones y supositorios. Estas preparaciones farmacéuticas pueden producirse por métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones orales pueden producirse formulando adecuadamente los derivados de piridazin-3-ona (1) o sus sales en combinación con solubilizantes tales como goma de tragando, goma arábiga, éteres de sacarosa, lecitina, aceite de oliva, aceite de soja y PEG400; excipientes tales como almidón, manitol y lactosa; aglutinantes tales como carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilcelulosa; disgregantes tales como celulosa cristalina y carboximetilcelulosa de calcio; lubricantes tales como talco y estearato de magnesio; agentes antitaponamiento tales como ácido silícico anhidro ligero.
La dosificación de cada medicina de acuerdo con la presente invención varía dependiendo del peso corporal, edad, sexo, condiciones y similares. En general, sin embargo, se prefiere administrar por vía oral o parenteral a un adulto la medicina en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg, preferiblemente 0,1 a 100 mg en términos del compuesto representado por la fórmula (1) por día de una vez o en varias partes.
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Ejemplos
La presente invención a continuación se describirá con más detalle por los siguientes Ejemplos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presente invención no está limitada por estos Ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió (clorometil) ciclopropano (0,6 ml, 6,36 mmol) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona (1,71 g, 5,10 mmol) y carbonato potásico (2,02 g, 14,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), seguido de agitación en un baño a temperatura de 80ºC durante 6 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (salmuera), sucesivamente, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación, por lo que se obtuvo el compuesto del título (1,413 g, 71,5%) en forma de cristales amarillos.
Prismas amarillo pálido (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 175,6-176,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,47-0,54 (2H, m), 0,54-0,67 (2H, m), 1,36-1,52 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J=7,33 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,04 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,04 Hz), 7,04 (2H, d, J=9,04 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,03 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 2235, 1667, 1608, 1512, 1255, 1179, 1024, 837.
Ejemplo 2 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (4 ml) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-2-ona (171 mg, 0,44 mmol) en metanol (2 ml), seguido de agitación en un baño a temperatura de 70ºC durante 8 horas. Se añadió también una mezcla de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (1 ml) y metanol (2 ml), seguido de agitación en un baño a temperatura de 70ºC durante 12 horas. Después de que se retirara por destilación el metanol, el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, sucesivamente, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación. El residuo (197 mg) se separó y se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice [sustancia de desarrollo: cloroformo/metanol (10/1)] y después se cristalizó en cloroformo-éter dietílico-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del título (158 mg, 88,2%) en forma de prismas amarillo pálido.
Punto de fusión: 174,2-175,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,43-0,53 (2H, m), 0,53-0,66 (2H, m), 1,38-1,53 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,13 (2H, d, J=7,33 Hz), 5,74 (1H, sa), 6,73 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,79 Hz), 7,00 (2H, J=8,30 Hz), 7,05 (2H, J=8,31 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 3371, 3331, 3173, 1682, 1635, 1610, 1583, 1252, 1177, 1027, 828.
Masa (m/z): 405 (M^{+}).
Ejemplo 3 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y yoduro de etilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 76,8%.
Prismas amarillos (acetato de etilo).
Punto de fusión: 170,5-171,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, t, J=7,33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,35 (2H, c, J=7,33 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,03 Hz), 7,04 (2H, d, J=9,03 Hz), 7,15 (2H, d, J=9,03 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2232, 1660, 1602, 1516, 1255, 1174, 1024, 840.
Masa (m/z): 361 (M^{+}).
Ejemplo 4 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-etil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 69,8%.
Prismas amarillo pálido (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 226,2-227,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (3H, t, J=7,32 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,34 (2H, c, J=7,32 Hz), 5,69 (1H, sa), 6,73 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J=9,03 Hz), 6,9-7,05 (1H, a), 7,01 (2H, d, J=9,03 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 3316, 1660, 1647, 1610, 1520, 1512, 1249, 1183, 1026, 839.
Ejemplo 5 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-n-propil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y 1-bromopropano como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 72,6%.
Escamas amarillo pálido (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 151,4-151,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,94 (2H, sext, J=7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1608, 1609, 1512, 1252, 1178, 834.
Masa (m/z): 375 (M^{+}).
Ejemplo 6 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-n-propil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-n-propil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 67,6%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 167,3-180,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,93 (2H, sext, J=7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,69 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 1675, 1637, 1611, 1585, 1516, 1252, 1179.
Masa (m/z): 393 (M^{+}).
Ejemplo 7 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y cloruro de isopropilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 72,6%.
Cristales amarillo pálido (acetato de etilo-éter dietílico)
Punto de fusión: 196,7-197,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,41 (1H, sept, J=6,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2118, 1667, 1609, 1516, 1383, 1364, 1254, 1180, 843.
Masa (m/z): 375 (M^{+}).
Ejemplo 8 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto de título con un rendimiento del 72,0%.
Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 165,2-166,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,41 (1H, sept, J=6,6 Hz), 5,66 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, a), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3348, 1681, 1636, 1610, 1514, 1384, 1365, 1251, 1180, 834.
Masa (m/z): 393 (M^{+}).
Ejemplo 9 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-n-butil-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y cloruro de n-butilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 72,6%.
Escamas amarillo pálido (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 134,4-135,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,44 (2H, sext, J=7,6 Hz), 1, 89 (2H, quint, J=7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2962, 2934, 2838, 2223, 1663, 1607, 1512, 1252, 1178, 836.
Masa (m/z): 389 (M^{+}).
Ejemplo 10 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-n-butil-4-carbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-n-butil-4-ciano-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 75,3%.
Agujas incoloras (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 201,0-201,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,45 (2H, sext, J=7,6 Hz), 1,88 (2H, quint, J=7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,70 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 1688, 1631, 1610, 1515, 1253, 1179, 833.
Masa (m/z): 407 (M^{+}).
Ejemplo 11 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y cloruro de isobutilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 71,8%.
Escamas amarillo pálido (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,37 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2227, 1664, 1607, 1383, 1363, 1256, 1180, 834.
Masa (m/z): 389 (M^{+}).
Ejemplo 12 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 61,9%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 156,5-157,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,38 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,71 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,12 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1685, 1641, 1611, 1512, 1255, 1178, 830.
Masa (m/z): 407 (M^{+}).
Ejemplo 13 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y cloruro de ciclopentilmetilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 42,4%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 180,2-180,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36-1,44 (2H, m), 1,56-1,81 (6H, m), 2,56 (1H, sept, J=7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2221, 1655, 1607, 1512, 1254, 1175, 835.
Masa (m/z): 415 (M^{+}).
Ejemplo 14 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 81,1%.
Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 183,8-184,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,82 (8H, m), 2,59 (1H, sept, J=7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,23 (2H, d, J=7,6 Hz), 5,68 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 1688, 1631, 1610, 1515, 1254, 1178, 830.
Masa (m/z): 433 (M^{+}).
Ejemplo 15 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclohexilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y cloruro de ciclohexilmetilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 45,0%.
Agujas amarillas (cloroformo-acetato de etilo).
Punto de fusión: 185,0-186,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05-1,33 (5H, m), 1,65-1,80 (5H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2223, 1658, 1607, 1512, 1254, 1175, 835.
Masa (m/z): 429 (M^{+}).
Ejemplo 16 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclohexilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclohexilmetil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 80,3%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 183,9-184,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,06-1,32 (5H, m), 1,55-1,76 (5H, m), 2,03-2,08 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,69 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 1690, 1629, 1609, 1515, 1253, 1177,830.
Masa (m/z): 447 (M^{+}).
Ejemplo 17 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona y cloruro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 65,4%.
Agujas naranjas (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 178,8-179,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,32-7,40 (3H, m), 7,55-7,58 (2H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 2228, 1662, 1609, 1513, 1253, 1179, 836.
Masa (m/z): 423 (M^{+}).
Ejemplo 18 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 67,7%.
Polvo incoloro (cloroformo-acetato de etilo).
Punto de fusión: 192,9-193,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,43 (2H, s), 5,62 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, a), 6,99 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3402, 1676, 1640, 1611, 1513, 1255, 1179, 834.
Masa (m/z): 441 (M^{+}).
Ejemplo 19 Preparación de 5,6-bis (4-metoxifenil)-4-etoxi-carbonil-2H-piridazin-3-ona
Se añadieron carbonato potásico (2,72 g) y bromuro de isobutilo (1,08 g) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona (1,50 g, 3,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml), seguido de agitación a 80ºC durante 4 horas. Después de que se concentrara la mezcla de reacción, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre carbonato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y después se recristalizó el residuo en acetato de etilo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del título (1,54 g, 89,4%) en forma de prismas incoloros.
Punto de fusión: 134,3-134,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,09 (3H, t, J=7,01 Hz), 2,39 (1H, nona, J=6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,17 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 1732, 1651, 1610, 1516, 1293, 1253, 1183, 1027, 841.
Masa (m/z): 436 (M^{+}).
Ejemplo 20 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (50 ml) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona (1,4 g, 3,21 mmol) en etanol (50 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. El etanol se retiró por destilación a presión reducida, y se añadió ácido clorhídrico al residuo para neutralizar el mismo. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y después se recristalizaron en etanol-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del título (1,07 g, 81,3%) en forma de prismas amarillos.
Punto de fusión: 186,5-187,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (6H, d, J=7,1 Hz), 2,41 (1H, nona, J=7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, d, J=7,1 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,92-6,98 (4H, m).
IR (KBr) cm^{1}: 1745, 1610, 1578, 1561, 1514, 1464, 1292, 1252, 1180, 1027, 834.
Masa (m/z): 408 (M^{+}).
Ejemplo 21 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (84 mg) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona (150 mg, 0,37 mmol) en piridina (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió clorhidrato de metilamina (124 mg), y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el residuo después se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La cristalización se realizó en cloroformo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del título (76,4 mg, 49,4%) en forma de agujas ligeramente amarillas.
Punto de fusión: 88,9-89,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,36 (1H, sept, J=6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, ca, J=4,9 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 1629, 1611, 1515, 1292, 1251, 1179, 1030.
Masa (m/z): 421 (M^{+}).
Ejemplo 22 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-dimetil-carbamoil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió cloruro de tionilo (43,7 mg) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona (100 mg, 0,24 mmol) en benceno (5 ml), seguido de agitación a 75ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida. Se añadieron benceno (5 ml) y clorhidrato de dimetilamina (100 mg) al residuo, y después la mezcla se calentó durante una noche a reflujo. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice [sustancia de desarrollo: acetato de etilo] y después se cristalizó en cloroformo-hexano, por lo que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 188,6-189,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,31-2,46 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J=12,4, 7,1 Hz), 4,10 (1H, dd, J=12,4, 7,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,00-7,14 (4H, m).
IR (KBr) cm^{1}: 1645, 1609, 1513, 1466, 1309, 1302, 1291, 1251, 1183, 1027.
Masa (m/z): 435 (M^{+}).
Ejemplo 23 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-4-fenilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona y anilina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 89,0%.
Agujas amarillo pálido (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 105,5-106,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,39 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J=7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,27 (3H, m), 7,50 (2H, d, J=7,6 Hz), 10,00 (1H, sa).
IR (KBr) cm^{-1}: 1624, 1610, 1582, 1552, 1516, 1500, 1444, 1292, 1253, 1179, 1030.
Masa (m/z): 483 (M^{+}).
Ejemplo 24 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-4-(4-piridilcarbamoil)-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona y 4-aminopiridina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 200,7-201,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,28-2,43 (1H, m), 3,778 (3H, s), 3,784 (3H, s), 4,04 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=6,3 Hz), 8,36 (2H, d, J=6,3 Hz), 10,81 (1H, sa).
IR (KBr) cm^{-1}: 1701, 1610, 1594, 1516, 1337, 1292, 1252, 1179, 1032, 832.
Masa (m/z): 484 (M^{+}).
Ejemplo 25 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxi-carbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y bromuro de isopropilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 19 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 92,3%.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 163,0-163,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,44 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, c, J=7,1 Hz), 5,35-5,46 (1H, m), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,06 (2H, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2974, 2938, 1732, 1645, 1611, 1516, 1254, 1029, 840.
Masa (m/z): 422 (M^{+}).
Ejemplo 26 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 20 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 97,9%.
Prismas ligeramente amarillos (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 213,7-214,9ºC (desc.).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,40-5,51 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 14,50 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 1740, 1610, 1560, 1514, 1251, 1178.
Masa (m/z): 394 (M^{+}).
Ejemplo 27 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isopropil-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de metilamina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 92,3%.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 244,6-245,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,34-5,45 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96-7,04 (5H, m) [7,009 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,014 (2H, d, J=8,8 Hz), y 1H, a].
IR (KBr) cm^{-1}: 3302, 1660, 1625, 1610, 1585, 1512, 1251, 1177.
Ejemplo 28 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y (clorometil) ciclopropano como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 19 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 89,1%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 149,9-150,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,53 (2H, m), 0,55-0,62 (2H, m), 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,77 (3H,s), 3,79 (3H,s), 4,12 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,17 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03-7,07 (4H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1734, 1648, 1516, 1293, 1254, 1183, 1026, 843.
Masa (m/z): 434 (M^{+}).
Ejemplo 29 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-metil-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 20 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Prismas amarillo pálido (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 196,5-197,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,56 (2H, m), 0,58-0,68 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (4H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1738, 1646, 1610, 1582, 1563, 1515, 1465, 1291, 1252, 1180.
Masa (m/z): 406 (M^{+}).
Ejemplo 30 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de metilamina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 88,2%.
Prismas amarillo pálido (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 195,8-196,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,42-0,50 (2H, m), 0,53-0,61 (2H, m), 1,44 (1H, ttt, J=8,1, 7,3, 4,9 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,99 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1629, 1610, 1583, 1513, 1292, 1252, 1179, 1030, 835.
Masa (m/z): 419 (M^{+}).
Ejemplo 31 Preparación de 4-bencilcarbamoil-5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona y bencilamina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 166,9-167,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,52 (2H, m), 0,53-0,61 (2H, m), 1,46 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,47 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98-7,05 (7H, m), 7,20-7,25 (3H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1645, 1610, 1586, 1515, 1455, 1292, 1252, 1179, 1029, 834.
Masa (m/z): 495 (M^{+}).
Ejemplo 32 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4-(2-piridilmetilcarbamoil)-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona y 2-(aminometil)piridina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 205,2-205,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,45-0,52 (2H, m), 0,53-0,62 (2H, m), 1,48 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,58 (2H, d, J=5,4 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,57 (1H, ddd, J=7,8, 7,6, 1,7 Hz), 7,62 (1H, ta, J=5,4 Hz), 8,45 (1H, ddd, J=4,9, 1,7, 1,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1639, 1611, 1572, 1517, 1253, 1180.
Masa (m/z): 496 (M^{+}).
Ejemplo 33 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y cloruro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 19 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 99,1%.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 159,4-159,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, c, J=7,1 Hz), 5,41 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,54-7,60 (2H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1739, 1652, 1609, 1514, 1318, 1287, 1251, 1227, 1184, 1143, 1029, 837.
Masa (m/z): 470 (M^{+}).
Ejemplo 34 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona
Usando 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 20 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 89,4%.
Prismas amarillos (cloroformo-metanol-hexano).
Punto de fusión: 192,0-192,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,47 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,42 (3H, m), 7,55 (2H, dd, J=7,8, 1,7 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1744, 1611, 1559, 1514, 1292, 1253, 1183, 1028.
Masa (m/z): 442 (M^{+}).
Ejemplo 35 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de metilamina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 90,9%.
Prismas ligeramente amarillos (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 183,5-184,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,78 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,07 (1H, da, J=4,9 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J=8,1, 1,5 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1654, 1636, 1610, 1515, 1293, 1250, 1179, 834.
Masa (m/z): 455 (M^{+}).
Ejemplo 36 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de etilamina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 59,0%.
Agujas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 187,2-187,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,24 (2H, dc, J=7,3, 5,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,68-6,80 (5H, m), 6,988 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,990 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J=8,1, 1,5 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1682, 1659, 1643, 1633, 1610, 1563, 1514, 1289, 1254, 1182, 1029, 842, 701.
Masa (m/z): 469 (M^{+}).
Ejemplo 37 Preparación de 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-dimetilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona
Usando 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de dimetilamina como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 42,1%.
Prismas amarillo pálido (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 176,9-177,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,67 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=13,4 Hz), 5,43 (1H, d, J=13,4 Hz), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,04 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,56 (2H, dt, J=8,3, 2,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1645, 1609, 1512, 1302, 1293, 1253, 1181, 1026, 838.
Masa (m/z): 469 (M^{+}).
Ejemplo 38 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-hidroximetil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Se añadieron trietilamina (278,7 mg) y clorocarbonato de etilo (298,9 mg), con enfriamiento en hielo a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona (750 mg, 1,84 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml), seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. Con enfriamiento en hielo se añadió borohidruro sódico (277,8 mg) al filtrado, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, a la que se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después de que se extrajera la mezcla con acetato de etilo, el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y después se cristalizó en acetato de etilo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del título (383,0 mg, rendimiento: 52,9%) en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 121,4-122,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,32-2,47 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,11 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,39 (1H, dt, J=6,6, 1,2 Hz), 4,51 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,83 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 2960, 1634, 1611, 1585, 1571, 1515, 1466, 1292, 1252, 1180, 1035.
Masa (m/z): 394 (M^{+}).
Ejemplo 39 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-clorometil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió cloruro de tionilo (306,1 mg) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-hidroximetil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona (203 mg, 0,51 mmol) en benceno (10 ml), seguido de agitación a 75ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. Después el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice [sustancia de desarrollo: hexano/acetato de etilo (2/1)], por lo que se obtuvo el compuesto del título (180,8 mg, 85,1%) en forma de una goma amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (6H, dd, J=6,8, 1,0 Hz), 2,32-2,49 (1H, m), 3,73 (3H, d, J=1,5 Hz), 3,80 (3H, d, J=1,5 Hz), 4,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 6,71 (2H, dd, J=8,8, 1,0 Hz), 6,86 (2H, dd, J=8,8, 0,7 Hz), 7,02 (2H, dd, J=8,8, 0,7 Hz), 7,10 (2H, dd, J=8,8, 1,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1636, 1615, 1515, 1466, 1292, 1252, 1186, 1035, 1029.
Masa (m/z): 412 (M+).
Ejemplo 40 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 38 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 47,7%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 124,5-124,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,53 (2H, m), 0,55-0,63 (2H, m), 1,47 (1H, ttt, J=8,1, 7,3, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,40 (1H, t, J=6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,9 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1621, 1582, 1563, 1513, 1292, 1251, 1182, 1036, 835.
Masa (m/z): 392 (M+).
Ejemplo 41 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-clorometil-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Usando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 39 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Agujas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 117,8-118,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,48-0,54 (2H, m), 0,56-0,62 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,41 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1649, 1610, 1514, 1294, 1255, 1218, 1179, 1027, 834.
Masa (m/z): 410 (M+).
Ejemplo 42 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-4-ftalimidometil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió ftalimida de potasio (324,4 mg) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-clorometil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona (180,8 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml), seguido de agitación a 80ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice y después se cristalizó en acetato de etilo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del título (215,8 mg, 94,1%) en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 74,3-76,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,28-2,40 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,03 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (2H, dd, J=5,4, 3,2 Hz), 7,72 (2H, dd, J=5,4, 3,2 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1717, 1642, 1611, 1515, 1467, 1396, 1290, 1250, 1179, 1031, 835, 722, 714.
Masa (m/z): 523 (M^{+}).
Ensayo 1
Actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta
Se realizó el siguiente ensayo, que mostró la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) frente a la producción de interleuquina-1\beta.
Se cultivaron células HL-60 durante 4 días hasta confluencia en medio RPMI 1640 con suero bovino fetal al 10% (FBS) añadido al mismo. El medio se centrifugó. Se desechó el sobrenadante, y las células después se suspendieron a 1 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 con FBS al 3%, y se añadió lipopolisacárido para dar una concentración final de 10 \mug/ml. El cultivo se inoculó a 1 ml/pocillo en una placa de 24 pocillos. Se añadió un compuesto de ensayo a 1 ml/pocillo, seguido de cultivo durante 3 días. Tres días después, se determinó la cantidad de interleuquina-1\beta en cada cultivo por ELISA. Se determinó cada valor de IC_{50} por una comparación de rendimiento con un control al que no se le añadió muestra de ensayo. Los resultados de algunos compuestos representativos se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Actividad inhibidora frente a la producción de interleuquina-1\beta
Compuesto Actividad inhibidora frente a la producción
de IL-\beta (IC_{50} \muM)
Ejemplo 1 2,44
Ejemplo 2 0,58
Ejemplo 3 0,40
Ejemplo 13 1,46
Ejemplo 25 2,86
Ejemplo 33 0,48
Ejemplo 42 0,64
Compuesto comp. 1 29
Compuesto comp. 2 46
Compuesto comp. 3 >100
Compuesto comp. 4 31,6
3
Como es evidente a partir de la Tabla 1, se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad inhibidora extremadamente buena frente a la producción de interleuquina-1\beta en comparación con los compuestos comparativos, que son los compuestos descritos en Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979.
Capacidad de explotación en industria
Los derivados de piridazin-3-ona (1) y sus sales, que pertenecen a la presente invención, tienen actividad inhibidora excelente frente a la producción de interleuquina-1\beta, y son útiles como medicinas tales como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias y enfermedades isquémicas.

Claims (10)

1. Un derivado de piridazin-3-ona representado por la siguiente fórmula (1):
4
en la que
Ar^{1}
representa un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alcoxi C_{1-6},
Ar^{2}
representa un grupo fenilo que tiene un alcoxi C_{1-6} al menos en la posición 4 del mismo,
R^{1}
representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por uno o más grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenil (alquilo C_{1-6}) que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6} y grupos alcoxi C_{1-6}, y
R^{2}
representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi C_{1-6}) carbonilo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido o un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido; o una sal del mismo.
2. Un derivado de piridazin-3-ona o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo ciano; un grupo carboxilo; un (alcoxi C_{1-6}) carbonilo; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi, y grupos ftalimido sustituidos o no sustituidos; o un grupo carbamoílo que puede estar sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, grupos aromáticos y grupos C_{1-6} sustituidos con un grupo aromático.
3. Un derivado de piridazin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona, 2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona, o 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-4-ftalimidometil-2H-piridazin-3-ona.
4. Una medicina que comprende, como ingrediente eficaz, un derivado de piridazin-3-ona o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una medicina de acuerdo con la reivindicación 4, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad del sistema inmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad isquémica, osteoporosis o icorremia.
6. Una medicina de acuerdo con la reivindicación 4, que es un agente preventivo o terapéutico para reumatismo, artritis o colitis inflamatoria.
7. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridazin-3-ona o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un derivado de piridazin-3-ona o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una medicina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la medicina es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad del sistema inmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad isquémica, osteoporosis o icorremia.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la medicina es un agente preventivo o terapéutico para reumatismo, artritis o colitis inflamatoria.
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