ES2248809T3 - Cateteres e implantes medicos impregnados con un agente antimicrobiano y metodo para impregnar los mismos. - Google Patents
Cateteres e implantes medicos impregnados con un agente antimicrobiano y metodo para impregnar los mismos.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN IMPLANTE MEDICO IMPREGNADO ANTIMICROBIANO NO METALICO, TAL COMO UN CATETER, Y UN PROCEDIMIENTO PARA IMPREGNAR UN IMPLANTE MEDICO NO METALICO CON UN AGENTE ANTIMICROBIANO. EL PROCEDIMIENTO PARA FABRICAR EL IMPLANTE IMPREGNADO INCLUYE LAS ETAPAS DE FORMAR UNA COMPOSICION ANTIMICROBIANA CON UNA CONCENTRACION EFICAZ PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE ORGANISMOS, TALES COMO ESTAFILOCOCOS, OTRAS BACTERIAS GRAM S, BACILOS GRAM ON ANTIMICROBIANA A AL MENOS UNA PORCION DEL IMPLANTE MEDICO BAJO CONDICIONES EN LAS CUALES LA COMPOSICION ANTIMICROBIANA PERMEA EL MATERIAL DEL IMPLANTE MEDICO. LA COMPOSICION ANTIMICROBIANA SE FORMA DISOLVIENDO UN AGENTE ANTIMICROBIANO EN UN DISOLVENTE ORGANICO, AÑADIENDO UN AGENTE DE PENETRACION A LA COMPOSICION Y AÑADIENDO UN AGENTE ALCALINIZANTE A LA COMPOSICION. LA COMPOSICION ANTIMICROBIANA SE CALIENTA PREFERIBLEMENTE HASTA UNA TEMPERATURA ENTRE APROXIMADAMENTE 30 PLICAR LA COMPOSICION AL IMPLANTE MEDICO PARA AUMENTAR LA ADHERENCIA DEL AGENTE ANTIMICROBIANOAL MATERIAL DEL IMPLANTE MEDICO. DESPUES DE RETIRAR EL IMPLANTE IMPREGNADO DE LA SOLUCION ANTIMICROBIANA, SE DEJA SECAR EL IMPLANTE IMPREGNADO, LUEGO SE ENJUAGA CON UN LIQUIDO Y SE EXPRIME PARA ELIMINAR EL EXCESO DE DEPOSITOS GRANULARES Y ASEGURAR UN COLOR UNIFORME DEL IMPLANTE IMPREGNADO.
Description
Catéteres e implantes médicos impregnados con un
agente antimicrobiano y método para impregnar los mismos.
La presente invención se refiere a dispositivos
médicos permanentes, tales como catéteres, cuyo material está
impregnado con uno o más agentes antimicrobianos para inhibir el
crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, tales como
estafilococos, otras bacterias gram-positivas,
bacilos gram-negativos y Candida. La invención
también se refiere a un método de impregnación del dispositivo
médico permanente con uno o más agentes antimicrobianos, tales como
minociclina y rifampina.
Los dispositivos médicos permanentes, incluyendo
los catéteres vasculares, se están convirtiendo en esenciales en el
tratamiento de pacientes hospitalizados proporcionando acceso
venoso. El beneficio derivado de estos catéteres, así como de otros
tipos de dispositivos médicos, tales como los catéteres
peritoneales, dispositivos cardiovasculares, implantes ortopédicos y
otros dispositivos protésicos, a menudo disminuye por las
complicaciones infecciosas. Los microorganismos más comunes que
producen estas complicaciones infecciosas son Staphylococcus
epidermidis y Staphylococcus aureus. En el caso de los
catéteres vasculares, estos dos microorganismos representan casi el
70 - 80% de todos los microorganismos infecciosos, siendo
Staphylococcus epidermidis el microorganismo más común.
Candida albicans, un agente fúngico, explica aproximadamente
el 10 - 15% de las infecciones de catéter.
Otra infección común adquirida en hospitales es
la infección del tracto urinario (ITU). La mayoría de los casos de
ITU están asociados con el uso de sondas vesicales, incluyendo las
sondas transuretrales de Foley, las suprapúbicas y de nefrostomía.
Estas sondas vesicales se introducen en una variedad de poblaciones,
incluyendo ancianos, víctimas de accidente cerebrovascular,
pacientes con lesión en la médula espinal, pacientes recién operados
y aquellos con uropatía obstructiva. Pese al cumplimiento de las
directrices sobre esterilidad para la introducción y el
mantenimiento de sondas vesicales, la ITU asociada con sondas sigue
planteando un problema fundamental. Por ejemplo, se calcula que casi
una cuarta parte de los pacientes hospitalizados con lesión en la
médula espinal desarrollan ITU sintomática durante su estancia en el
hospital. Los bacilos gram-negativos explican casi
el 60 - 70%, los enterococos aproximadamente el 25% y las especies
de Candida aproximadamente el 10% de los casos de ITU.
La colonización bacteriana de las superficies del
catéter u otra parte del dispositivo, puede producir graves
problemas a los pacientes, incluyendo la necesidad de eliminar y/o
sustituir el dispositivo implantado y tratar enérgicamente los
estados infecciosos secundarios. Se ha dirigido una cantidad
considerable de atención y estudio hacia la prevención de tal
colonización mediante el uso de agentes antimicrobianos, tales como
antibióticos, unidos a la superficie de los materiales empleados en
tales dispositivos. En tales intentos, el objetivo ha sido producir
una acción bacteriostática o bactericida suficiente para evitar la
colonización.
Anteriormente se han empleado diversos métodos
para recubrir las superficies de los dispositivos médicos con un
antibiótico. Por ejemplo, uno de los métodos más simples sería lavar
abundantemente las superficies del dispositivo con una disolución de
la combinación de antibiótico. Generalmente, el recubrimiento de las
superficies mediante una técnica simple de lavado abundante
requeriría el acceso conveniente al dispositivo implantable. Por
ejemplo, los catéteres generalmente pueden lavarse abundantemente
con una disolución de rifampina y minociclina o rifampina y
novobiocina. Para su uso en las disoluciones de lavado abundante, la
concentración eficaz del antibiótico oscilaría desde aproximadamente
1 hasta 10 \mug/ml de minociclina, preferiblemente aproximadamente
2 \mug/ml; de 1 a 10 \mug/ml de rifampina, preferiblemente
aproximadamente 2 \mug/ml; y de 1 a 10 \mug/ml de novobiocina,
preferiblemente aproximadamente 2 \mug/ml. La disolución de lavado
abundante estaría compuesta normalmente de agua estéril o soluciones
salinas estériles normales.
Otro método conocido de recubrir los dispositivos
sería absorber o aplicar primero a la superficie del dispositivo
médico una capa del tensioactivo cloruro de tridodecilmetilamonio
(TDMAC) seguido por una capa de recubrimiento de antibiótico. Por
ejemplo, un dispositivo médico que tiene una superficie polimérica,
tal como polietileno, elastómeros de Silastic,
politetrafluoroetileno o Dacron, puede sumergirse en una disolución
al 5% en peso de TDMAC durante 30 minutos a temperatura ambiente,
secarse al aire y enjuagarse en agua para eliminar el exceso de
TDMAC. Alternativamente, los catéteres recubiertos previamente con
TDMAC están comercialmente disponibles. Por ejemplo, los catéteres
vasculares centrales recubiertos con TDMAC están disponibles de Cook
Critical Care, Bloomington, Ind. El dispositivo que lleva el
recubrimiento del tensiactivo TDMAC absorbido puede incubarse
entonces en una disolución de antibiótico durante hasta una hora más
o menos, dejarse secar, lavarse entonces en agua estéril para
eliminar el antibiótico no unido y almacenarse en un envase estéril
hasta que esté listo para su implantación. En general, la disolución
de antibiótico está compuesta de una concentración de 0,01 mg/ml a
60 mg/ml de cada antibiótico en una disolución acuosa tamponada a pH
7,4 - 7,6, agua estéril o metanol. Según un método, se aplica una
disolución de antibiótico de 60 mg de minociclina y 30 mg de
rifampina por ml de disolución al catéter recubierto por TDMAC.
Un método adicional conocido para recubrir la
superficie de los dispositivos médicos con antibióticos supone
recubrir primero las superficies seleccionadas con cloruro de
benzalconio, seguido por la unión iónica de la composición de
antibiótico. Véase, por ejemplo, Solomon, D. D. y Sherertz, R. J.,
J. Controlled Release, 6:343-352 (1987) y
patente de los EE.UU. número 4.442.133.
Otros métodos de recubrimiento de las superficies
de los dispositivos médicos con antibióticos se enseñan en la
patente de los EE.UU. número 4.895.566. (un sustrato de dispositivo
médico que lleva un grupo cargado negativamente que tiene un pKa
inferior a 6 y un antibiótico catiónico unido al grupo cargado
negativamente); la patente de los EE.UU. número 4.917.686 (los
antibióticos se disuelven en un agente hinchante que se absorbe en
la matriz del material de superficie del dispositivo médico); la
patente de los EE.UU. número 4.107.121 (construcción del dispositivo
médico con hidrogeles ionogénicos, que después se absorben o se unen
iónicamente a antibióticos); la patente de los EE.UU. número
5.013.306 (laminación de un antibiótico a una capa de superficie
polimérica de un dispositivo médico); y la patente de los EE.UU.
número 4.952.419 (aplicación de una película de aceite de silicona a
la superficie de un implante y después puesta en contacto de la
superficie que lleva la película de silicona con polvos de
antibiótico). La patente de los EE.UU. número 4.612.337 describe un
dispositivo médico implantable que comprende un material no metálico
y una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para
inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos,
que recubre la superficie del implante e impregna el material no
metálico del implante médico. La composición antimicrobiana
comprende una mezcla de un agente antimicrobiano (por ejemplo,
norfluxacina), un disolvente orgánico (ácido acético) y un agente de
penetración (cloroformo). Sin embargo, no se usa ningún agente
alcalinizante.
Estos y muchos otros métodos de recubrimiento de
dispositivos médicos con antibióticos aparecen en numerosas patentes
y artículos de revistas médicas. La puesta en práctica de los
métodos de recubrimiento de la técnica anterior da como resultado un
catéter o dispositivo médico en el que sólo la superficie del
dispositivo se recubre con el antibiótico. Aunque el catéter
recubierto en su superficie proporciona inicialmente protección
eficaz frente a las bacterias, la eficacia del recubrimiento
disminuye a lo largo del tiempo. Durante la utilización del
dispositivo médico o catéter, los antibióticos se filtran desde la
superficie del dispositivo hacia el entorno circundante. Durante un
periodo de tiempo, la cantidad de antibióticos presentes sobre la
superficie disminuye hasta un punto en el que la protección frente a
las bacterias ya no es eficaz.
En consecuencia, se necesita un catéter o
dispositivo médico que pueda permanecer in vivo durante
periodos prolongados de tiempo sin perder su eficacia
antimicrobiana. También se necesita un método fácil y económico para
aplicar un agente antimicrobiano a un dispositivo médico, tal como
un catéter, que proporcione protección frente a microorganismos
bacterianos y fúngicos durante periodos prolongados de tiempo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un implante médico y un método para recubrir un
implante médico en el que un agente antimicrobiano penetra en las
superficies expuestas del implante y se impregna por todo el
material del implante.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método práctico, económico, seguro y eficaz para
recubrir o impregnar el material de diversos tipos de catéteres y
otros implantes médicos con agentes antimicrobianos, tales como
rifampina y minociclina.
Todavía otro objeto de la invención es aplicar un
agente antimicrobiano a un catéter u otro implante médico que
proporcione una protección bastante prolongada frente a una variedad
de microorganismos bacterianos y fúngicos.
Por tanto, en la realización de los objetos
anteriores, se proporciona, según un aspecto de la presente
invención, un método para impregnar un implante médico no metálico
con un agente antimicrobiano que comprende las etapas de formar una
composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir
el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos disolviendo
el agente antimicrobiano en un disolvente orgánico y añadiendo un
agente de penetración a la composición; y aplicar la composición
antimicrobiana al menos a una parte del implante médico en
condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el
material del implante médico.
En la realización preferida, la etapa de formar
una composición antimicrobiana también puede incluir la etapa de
añadir un agente alcalinizante a la composición con el fin de
mejorar la reactividad del material del implante médico.
Adicionalmente, según la realización preferida, la composición
antimicrobiana se calienta hasta una temperatura de entre
aproximadamente 30ºC y 70ºC antes de aplicar la composición al
implante médico. El aumento de la temperatura mejora la adherencia
del agente antimicrobiano al material del implante médico. Una vez
que se ha extraído el implante impregnado de la disolución
antimicrobiana y que se ha dejado secar, el implante impregnado se
enjuaga preferiblemente con un líquido y se purga para eliminar el
exceso de depósitos granulares y garantizar el color uniforme del
implante impregnado. La composición antimicrobiana puede aplicarse
al implante médico introduciendo el implante en la composición
antimicrobiana durante un periodo de entre 15 y 120 minutos y
después extrayendo el implante impregnado de la composición.
Preferiblemente, el implante se introduce en la composición durante
un periodo de aproximadamente 60 minutos.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un dispositivo médico implantable que comprende un implante médico
que comprende un material no metálico, y una composición
antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el
crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, recubriendo
la superficie del implante e impregnando el material no metálico del
implante médico. Según la realización preferida, la composición
antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano, un
disolvente orgánico y un agente de penetración. La composición
antimicrobiana puede comprender además un agente alcalinizante.
El material no metálico del implante médico se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste en caucho,
plástico, silicona, poliuretano, polietileno,
politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de etileno) y
poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno
o albúmina.
Como agente antimicrobiano pueden usarse
antibióticos tales como tetraciclinas (es decir, minociclina),
penicilinas (es decir, nafcilina), macrólidos (es decir,
eritromicina), rifampina y combinaciones de los mismos. También
pueden usarse antisépticos (es decir, hexaclorofeno), desinfectantes
y restos sintéticos. Preferiblemente, el agente antimicrobiano
comprende una combinación de minociclina y rifampina.
El disolvente orgánico puede seleccionarse del
grupo que consiste en alcoholes (es decir, metanol, etanol), cetonas
(es decir, acetona, metiletilcetona), éteres (es decir,
tetrahidrofurano), aldehídos (es decir, formaldehído), acetonitrilo,
ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.
El agente de penetración es un compuesto orgánico
seleccionado del grupo que consiste en ésteres (es decir, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de amilo y
combinaciones de los mismos), cetonas (es decir, acetona,
metiletilcetona), cloruro de metileno y cloroformo.
Puede usarse una variedad de agentes
alcalinizantes, tanto orgánicos como inorgánicos, incluyendo
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco en agua
(hidróxido de amonio al 27%), dietilamina y trietilamina. Debido a
su alta fuerza iónica, pueden usarse sales tales como el cloruro de
sodio, el cloruro de potasio y el acetato de amonio, como sustituto
para el agente alcalinizante para mejorar la receptividad del
material de implante médico.
El implante médico puede seleccionarse de una
variedad de catéteres vasculares, tales como catéteres venosos
centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres de
diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga duración,
catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales de corta
duración de luz múltiple o de luz única, catéteres arteriales y
catéteres de Swan-Ganz de la arteria pulmonar.
Alternativamente, el implante médico puede seleccionarse de una
variedad de otros implantes médicos tales como sondas vesicales,
otros dispositivos urinarios de larga duración, dispositivos
urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas, injertos vasculares,
vías de acceso de catéter vascular, tubos de drenaje de heridas,
derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres de diálisis
peritoneal, cápsulas para marcapasos, esfínteres urinarios
artificiales, artroplastias pequeñas o temporales, dilatadores
urinarios y válvulas cardíacas.
Otros objetos, características y ventajas
adicionales serán evidentes y finalmente se entenderán más
fácilmente a partir de una lectura de la siguiente memoria
descriptiva, en la que se facilitan ejemplos de las realizaciones de
la invención preferidas en la actualidad para la descripción.
El término "agente antimicrobiano", tal como
se usa en la presente invención, significa antibióticos,
antisépticos, desinfectantes y restos sintéticos y combinaciones de
los mismos, que son solubles en disolventes orgánicos tales como
alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético,
cloruro de metileno y cloroformo.
Las clases de antibióticos que pueden utilizarse
posiblemente incluyen tetraciclinas (es decir, minociclina),
rifamicinas (es decir, rifampina), macrólidos (es decir,
eritromicina), penicilinas (es decir, nafcilina), cefalosporinas (es
decir, cefazolina), otros antibióticos
beta-lactámicos (es decir, imipenem, aztreonam),
aminoglucósidos (es decir, gentamicina), cloranfenicol, sulfonamidas
(es decir, sulfametoxazol), glucopéptidos (es decir, vancomicina),
quinolonas (es decir, ciprofloxacina), ácido fusídico, trimetoprim,
metronidazol, clindamicina, mupirocina, polienos (es decir,
anfotericina B), azoles (es decir, fluconazol) e inhibidores de
beta-lactamasas (es decir, sulbactam).
Ejemplos de antibióticos específicos que pueden
utilizarse incluyen minociclina, rifampina, eritromicina, nafcilina,
cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol,
vancomicina, ciprofloxacino, trimetoprim, metronidazol,
clindamicina, teicoplanina, mupirocina, azitromicina,
claritromicina, ofloxacino, lomefloxacino, norfloxacino, ácido
nalidíxico, esparfloxacino, pefloxacino, amifloxacino, enoxacino,
fleroxacino, temafloxacino, tosufloxacino, clinafloxacino,
sulbactam, ácido clavulánico, anfotericina B, fluconazol,
itraconazol, ketoconazol y nistatina. Otros ejemplos de
antibióticos, tales como los enumerados en Sakamoto et al.,
patente de los EE.UU. número 4.642.104, se sugerirán fácilmente por
sí mismos a los expertos habituales en la técnica.
Ejemplos de antisépticos y desinfectantes son
hexaclorofeno, bisiguanidas catiónicas (es decir, clorhexidina,
ciclohexidina), yodo y yodóforos (es decir, povidona - yodo);
para-cloro-meta-xilenol,
triclosán, preparaciones médicas de furano (es decir,
nitrofurantoína, nitrofurazona), metenamina, aldehídos
(glutaraldehído, formaldehído) y alcoholes. Otros ejemplos de
antisépticos y desinfectantes se sugerirán fácilmente por sí mismos
a los expertos habituales en la técnica.
La minociclina es un antibiótico semisintético
derivado de la tetraciclina. Es principalmente bacteriostático y
ejerce su efecto antimicrobiano inhibiendo las síntesis de
proteínas. La minociclina está comercialmente disponible como sal
clorhidrato que se produce como un polvo cristalino amarillo y es
soluble en agua y ligeramente soluble en disolventes orgánicos
incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo,
ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo. La minociclina es
activa frente a un amplio intervalo de microorganismos
gram-positivos y gram-negativos.
La rifampina es un derivado semisintético de la
rifamicina B, un compuesto antibiótico macrocíclico producido por el
moho Streptomyces mediterranei. La rifampina inhibe la
actividad bacteriana ARN polimerasa dependiente de ADN y es de
naturaleza bactericida. La rifampina está comercialmente disponible
como un polvo cristalino rojo - marrón y es muy ligeramente soluble
en agua y totalmente soluble en disoluciones acuosas ácidas y
disoluciones orgánicas incluyendo alcoholes, cetonas, éteres,
aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y
cloroformo. La rifampina posee una actividad de amplio espectro
frente a un amplio intervalo de bacterias
gram-positivas y gram-negativas.
La eritromicina es un antibiótico macrólido
producido por una cepa de Streptomyces erithreus. La
eritromicina ejerce su acción antibacteriana mediante la inhibición
de la síntesis de proteínas sin afectar a la síntesis de ácidos
nucleicos. Está comercialmente disponible como un polvo o cristal de
blanco a blanquecino, ligeramente soluble en agua y soluble en
disoluciones orgánicas, incluyendo alcoholes, cetonas, éteres,
aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y
cloroformo. La eritromicina es activa frente a una variedad de
bacterias gram-positivas y
gram-negativas.
La nafcilina es una penicilina semisintética que
es eficaz frente a cepas de Staphylococcus aureus sensibles a
penicilina G y resistentes a penicilina G, así como frente a
neumococos, estreptococos beta-hemolíticos y
estreptococos alfa (estreptococos viridans). La nafcilina es
fácilmente soluble tanto en agua como en disoluciones orgánicas,
incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo,
ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.
El hexaclorofeno es un agente de limpieza
antiséptico, bacteriostático que es activo frente a estafilococos y
otras bacterias gram-positivas. El hexaclorofeno es
soluble tanto en agua como en disoluciones orgánicas incluyendo
alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético,
cloruro de metileno y cloroformo.
Estos agentes antimicrobianos pueden usarse solos
o en combinación con dos o más de ellos. Los agentes antimicrobianos
se dispersan por todo el material del dispositivo médico. La
cantidad de cada agente antimicrobiano usado para impregnar el
dispositivo médico varía en cierto grado, pero al menos es de una
concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos
bacterianos y fúngicos, tales como estafilococos, bacterias
gram-positivas, bacilos
gram-negativos y Candida.
El término "disolvente orgánico", tal como
se usa en la presente invención, significa disolventes que pueden
utilizarse para disolver los agentes antimicrobianos, incluyendo
alcoholes (es decir, metanol, etanol), cetonas (acetona,
metiletilcetona), éteres (tetrahidrofurano), aldehídos
(formaldehído), acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y
cloroformo.
El término "agente de penetración", tal como
se usa en la presente invención, significa un compuesto orgánico que
puede usarse para estimular la penetración del agente antimicrobiano
en el material del dispositivo médico. Ejemplos de estos compuestos
orgánicos son ésteres (es decir, acetato de etilo, acetato de
propilo, acetato de butilo, acetato de amilo y combinaciones de los
mismos), cetonas (es decir, acetona, metiletilcetona), cloruro de
metileno y cloroformo.
El término "agente alcalinizante", tal como
se usa en la presente invención, significa bases orgánicas e
inorgánicas incluyendo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
amoniaco en agua (hidróxido de amonio al 27%), dietilamina y
trietilamina.
El término "sales de fuerza iónica alta",
tal como se usa en la presente invención, significa sales que
muestran fuerza iónica alta, tales como cloruro de sodio, cloruro de
potasio y acetato de amonio. Estas sales pueden actuar como un
agente alcalinizante y como un agente de penetración para mejorar la
receptividad del material de implante médico.
El término "microorganismos bacterianos y
fúngicos", tal como se usa en la presente invención, significa
todos los géneros y especies de bacterias y hongos, incluyendo pero
sin limitarse a ellos, todas las bacterias esféricas, con forma de
bastón y en espiral. Algunos ejemplos de bacterias son estafilococos
(es decir, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus),
Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
otras bacterias gram-positivas y bacilos
gram-negativos. Un ejemplo de un hongo es Candida
albicans.
Los dispositivos médicos que pueden impregnarse
con las combinaciones antimicrobianas generalmente comprenden un
material no metálico, tal como materiales poliméricos o
termoplásticos. Ejemplos de tales materiales son caucho, plástico,
polietileno, poliuretano, silicona, Gortex (politetrafluoroetileno),
Dacron (poli(tetraftalato de etileno), Teflón
(politetrafluoroetileno), látex, elastómeros y Dacron sellado con
gelatina, colágeno o albúmina.
Dispositivos particulares especialmente adecuados
para la aplicación de las combinaciones antimicrobianas de esta
invención incluyen catéteres venosos centrales que pueden insertarse
periféricamente, catéteres de diálisis, catéteres venosos centrales
tunelizados de larga duración, catéteres venosos periféricos,
catéteres venosos centrales de corta duración, catéteres arteriales,
catéteres de Swan-Ganz de la arteria pulmonar,
sondas vesicales, dispositivos urinarios de larga duración,
dispositivos urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas,
injertos vasculares, vías de acceso de catéter vascular, tubos de
drenaje de heridas, derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres
peritoneales, cápsulas para marcapasos, esfínteres urinarios
artificiales, artroplastias pequeñas o temporales, dilatadores
urinarios, válvulas cardíacas y similares.
Una realización de la presente invención es un
método para impregnar un implante médico no metálico con un agente
antimicrobiano que comprende las etapas de formar una composición
antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el
crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos disolviendo el
agente antimicrobiano en un disolvente orgánico y añadiendo un
agente de penetración a la composición; y aplicar la composición
antimicrobiana al menos a una parte del implante médico en
condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el
material del implante médico.
En una realización preferida, la etapa de formar
una composición antimicrobiana también puede incluir la etapa de
añadir un agente alcalinizante a la composición con el fin de
mejorar la reactividad del material del implante médico.
Adicionalmente, según la realización preferida, la composición
antimicrobiana se calienta hasta una temperatura de entre
aproximadamente 30ºC y 70ºC antes de aplicar la composición al
implante médico para aumentar la adherencia del agente
antimicrobiano al material del implante médico. Una vez que se ha
extraído el implante impregnado de la disolución antimicrobiana y
que se ha dejado secar, el implante impregnado se enjuaga
preferiblemente con un líquido y se purga para eliminar el exceso de
depósitos granulares y garantizar el color uniforme del implante
impregnado. La composición antimicrobiana puede aplicarse al
implante médico introduciendo el implante en la composición
antimicrobiana durante un periodo de entre 15 y 120 minutos y
después extrayendo el implante impregnado de la composición.
Preferiblemente, el implante se introduce en la composición durante
un periodo de aproximadamente 60 minutos.
El método de la presente invención comprende
preferiblemente una única etapa de aplicar una composición
antimicrobiana a las superficies de un implante médico. Sin embargo,
se espera que puedan aplicarse varias aplicaciones del agente
antimicrobiano o de otras sustancias a las superficies del implante
sin afectar a la adherencia del agente antimicrobiano al
implante.
Una realización preferida del método para
impregnar un catéter con un agente antimicrobiano comprende las
etapas de (1) formar una composición antimicrobiana de una
concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos
bacterianos y fúngicos, tales como estafilococos, otras bacterias
gram-positivas, bacilos
gram-negativos y Candida; (a) disolviendo un agente
antimicrobiano en un disolvente orgánico, (b) añadiendo un agente de
penetración al agente antimicrobiano y a la composición de
disolvente orgánico, (c) añadiendo un agente alcalinizante a la
composición para mejorar la reactividad del material del implante
médico; (2) calentar la composición antimicrobiana hasta una
temperatura de entre aproximadamente 34ºC y 70ºC para mejorar la
adherencia del agente antimicrobiano al material del dispositivo
médico; (3) aplicar la composición antimicrobiana al implante
médico, preferiblemente introduciendo el implante en la composición
durante un periodo de aproximadamente 60 minutos y en condiciones en
las que la composición antimicrobiana penetre en el material del
dispositivo médico; (4) extraer el implante médico impregnado de la
composición antimicrobiana y dejar que se seque; y (5) enjuagar el
implante médico impregnado con un líquido y purgar el implante
médico impregnado.
Una realización adicional de la presente
invención es un dispositivo médico implantable que comprende un
implante médico que comprende un material no metálico, y una
composición antimicrobiana, de una concentración eficaz para inhibir
el crecimiento de los microorganismos bacterianos y fúngicos,
recubriendo la superficie del implante e impregnando el material no
metálico del implante médico.
Según una realización preferida, la composición
antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano, un
disolvente orgánico y un agente de penetración. La composición
antimicrobiana puede comprender además un agente alcalinizante. El
agente antimicrobiano preferido para su uso en la composición
antimicrobiana es una combinación de minociclina y rifampina.
Los ejemplos siguientes se facilitan a modo de
ilustración y no pretenden limitar la invención en modo alguno.
Se disolvieron 450 mg de NaOH en 45 ml de metanol
mientras se agitaba hasta que se volvió transparente, dando una
concentración de 10 mg NaOH por ml de metanol. La disolución se
logró más rápidamente con agitación sobre una placa caliente a una
temperatura de aproximadamente 45ºC. El pH final fue de
aproximadamente 12,1, teniendo en cuenta que el pH en los
disolventes orgánicos puede no ser muy reproducible.
Se añadieron 4,5 g de minociclina en pequeñas
alícuotas durante 1 hora a la disolución anterior mientras se
agitaba a una temperatura de aproximadamente 45ºC hasta que se
volvió transparente. Después se añadieron 9 g de rifampina en
pequeñas alícuotas durante 15 minutos mientras se agitaba a una
temperatura de aproximadamente 45ºC hasta que se volvió
transparente.
Se añadieron 255 ml de acetato de butilo
(precalentado a 45ºC) en alícuotas a la disolución anterior mientras
se agitaba continuamente a 45ºC para mantener la disolución
transparente (los antibióticos se disuelven mucho más en metanol que
en acetato de butilo).
Los catéteres (catéteres de silicona en su
totalidad, ejes de poliuretano y ejes de polietileno) se
introdujeron en la disolución antimicrobiana, que contenía 15 mg de
minociclina y 30 mg de rifampina por ml de la mezcla 15 : 85 de
metanol : acetato de butilo, durante 1 hora a 45ºC.
Se extrajeron los catéteres de la disolución
antimicrobiana y se les dejó secar durante al menos 8 horas
(preferiblemente durante la noche). Los catéteres se enjuagaron
entonces y se purgaron suavemente bajo el grifo de agua para
garantizar el color uniforme, después se les dejó secar durante al
menos 2 horas antes de las pruebas. Se observó que el color uniforme
de los catéteres impregnados con el agente antimicrobiano por el
método de la presente invención no cambiaba apreciablemente con el
enjuague ni siquiera con la purga en agua.
Los catéteres impregnados se suspendieron
entonces en orina humana durante 7 días. La orina de suspensión se
cambió en el día 3 y todos los catéteres se suspendieron en orina
procedente del mismo origen. La tabla 1 resume los resultados de las
zonas de inhibición (Z.I.) producidas por sondas vesicales de
silicona de 18 Fr (French size = 0,34 mm, diámetro exterior),
poliuretano de 18 Fr y polietileno de 16 Fr (todas estas sondas
vesicales tienen un diámetro de aproximadamente 4 mm) en diversos
intervalos (D 0: inicialmente antes de la suspensión en orina; D 1:
un día después de la suspensión; D 7 : siete días después de la
suspensión; NR: no realizado). Una zona de inhibición de 10 mm o
superior indicó eficacia antimicrobiana.
Zona de inhibición (Z.I.) en milímetros (mm) | ||||
Catéter | Microorganismo | D 0 | D 1 | D 7 |
silicona de 18 Fr | E. coli | 29 | 22 | 12 |
poliuretano de 18 Fr | E. coli | 31 | 25 | 18 |
polietileno de 16 Fr | E. coli | NR | 8 | 7 |
silicona de 18 Fr | P. aerug. | 22 | NR | 10 |
poliuretano de 18 Fr | P. aerug. | 29 | NR | 12 |
polietileno de 16 Fr | P. aerug. | NR | NR | 5 |
Los catéteres impregnados también se estudiaron
mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para
determinar los niveles de antibióticos que se unen a las sondas
vesicales impregnadas en el día 0, antes de la incubación en orina.
La tabla 2 muestra los niveles de antibióticos unidos a los
catéteres determinados por HPLC.
Catéter | Minociclina (\mug/cm) | Rifampina (\mug/cm) |
silicona de 18 Fr | 584 | 683 |
poliuretano de 18 Fr | 2582 | 5140 |
Catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr (2 mm
de diámetro) se recubrieron con la combinación de minociclina y
rifampina usando el método de TDMAC o el método de la presente
invención. También se comparó un catéter vascular Arrow Guard
recubierto con una combinación de antisépticos (sulfadiazina de
plata y clorhexidina). Usando el método de impregnación de la
presente invención, los catéteres se introdujeron durante una hora
en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y
40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos
(metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg
de NaOH por ml de metanol. La tabla 3 muestra la eficacia
comparativa de los catéteres recubiertos por el método de Arrow
Guard, el método de TDMAC y el método de impregnación de la presente
invención con la exposición inicial a los cultivos de
Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y
Candida albicans.
Catéter | Zona de inhibición inicial frente a microorganismos (mm) | ||
Staph. epi. | P. aerug. | Candida | |
Arrow Guard | 15 | 3 | 8 |
TDMAC | 33 | 9 | 8 |
Impregnación | 37 | 16 | 17 |
Estos resultados demuestran que el método de
impregnación de la presente invención es más eficaz frente a
Staphylococcus epidermidis que los métodos Arrow Guard o
TDMAC. Además, el método de impregnación es eficaz frente a
Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans, mientras
que los catéteres recubiertos con TDMAC y Arrow Guard no son
eficaces frente a estos microorganismos (es decir, las zonas de
inhibición son inferiores a 10 mm).
Los catéteres vasculares recubiertos, de
poliuretano de 7 Fr también se incubaron en suero durante sesenta
días y se midió la eficacia del catéter recubierto frente a
Staphylococcus epidermidis en ciertos intervalos durante todo
el periodo, tal como se muestra en la tabla 4 siguiente.
Catéter | Zonas de inhibición frente a Staph. epi mientras se incuba en suero (mm) | |||||||
Día 0 | Día 3 | Día 7 | Día 10 | Día 15 | Día 30 | Día 45 | Día 60 | |
TDMAC | 33 | 28 | 26 | 22 | 11 | 0 | 0 | 0 |
Impregnación | 37 | 33 | 27 | 26 | 26 | 24 | 20 | 8 |
Estos resultados demuestran que la eficacia
frente a Staphylococcus epidermidis del catéter impregnado
(entre 45 y 60 días) se mantiene durante más tiempo que la eficacia
del catéter recubierto con TDMAC (entre 15 y 30 días). Esto se debe
en parte a la mayor cantidad de sustancia antimicrobiana que se
transmite al catéter por impregnación.
Los catéteres impregnados también se sometieron a
cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para determinar
los niveles de antibióticos que se unen a los catéteres vasculares
impregnados desde el día 0 hasta el día 45 de incubación en suero.
La tabla 5 muestra los niveles de antibióticos unidos a los
catéteres, determinados por HPLC, en los periodos de tiempo
especificados.
Catéter | Niveles de minociclina / rifampina por HPLC antes / después | ||||||
de la incubación en suero (\mug/cm) | |||||||
Día 0 | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 15 | Día 30 | Día 45 | |
TDMAC | 139/14 | 123/13 | N.R. | 77/8 | 21,5/3,3 | 9,2/0,3 | N.R. |
Impregnación | 675/744 | 321/457 | 266/433 | 163/220 | 51/166 | 17/83 | 11/51 |
N.R. - No realizado |
Estos resultados demuestran que la práctica del
método de impregnación da como resultado niveles iniciales
superiores de minociclina y rifampina en el catéter recubierto que
mediante el método de TDMAC. Los niveles de minociclina y rifampina
que permanecen en el catéter también son superiores para el catéter
impregnado durante el periodo de tiempo probado.
Se ha demostrado anteriormente que la actividad
antimicrobiana de catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr (2 mm
de diámetro) recubiertos con minociclina y rifampina utilizando el
método de TDMAC no resulta afectada por la esterilización por gas o
por irradiación gamma (2 -3 Megarad). En este caso, se recubrieron
catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr (2 mm de diámetro) con
antibióticos usando el método de impregnación de la presente
invención. Los catéteres se introdujeron durante una hora en una
disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg
de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más
acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por
ml de metanol. Los catéteres impregnados se secaron, se enjuagaron,
se purgaron y se secaron de nuevo, y se midió la eficacia frente a
Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis y
Escherichia coli. Los catéteres se sometieron entonces a
esterilización por gas y se midió la eficacia de nuevo. La tabla 6
muestra la eficacia del catéter recubierto frente a estos
microorganismos antes y después de la esterilización por gas. Se
observa que los catéteres recubiertos por el método de impregnación
muestran actividad antimicrobiana persistente tras la esterilización
por gas.
Zona de inhibición (mm) | |||||
Staph. epi. | Enterococcus | E. coli | P. aerug. | Candida | |
Antes de la esterilización por gas | 37 | 26 | 19 | 16 | 17 |
Tras la esterilización por gas | 33 | 24 | 19 | 13 | 17 |
Se recubrieron sondas vesicales (Foley) de
silicona de 18 Fr (4 mm de diámetro) con antibióticos usando el
método de impregnación de la presente invención. Las sondas se
introdujeron durante una hora en una disolución antimicrobiana que
contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla
de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en
volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Después, las
sondas se secaron, se enjuagaron, se purgaron y se secaron de nuevo,
y se midió la eficacia frente a Enterococcus faecalis,
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Candida
albicans. Las sondas se sometieron entonces a esterilización por
gas con óxido de etileno y se midió la eficacia de nuevo. La tabla 7
muestra la eficacia de la sonda recubierta frente a estos
microorganismos antes y después de la esterilización por gas. Los
resultados demuestran que la esterilización por gas no afecta
significativamente a la eficacia del agente antimicrobiano cuando se
aplica mediante el método de la presente invención.
Zona de inhibición (mm) | ||||
Enterococcus | E. coli | P. aerug. | Candida | |
Antes de la esterilización por gas | 29 | 29 | 17 | 19 |
Tras la esterilización por gas | 29 | 28 | 16 | 18 |
Se recubrieron injertos vasculares hechos de
Gortex, Dacron o Gelseal con un agente antimicrobiano utilizando el
método de impregnación de la presente invención. Los catéteres se
introdujeron durante una hora en una disolución de recubrimiento que
contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla
de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en
volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los injertos
se expusieron entonces a un cultivo de Staphylococcus
epidermidis para determinar la eficacia de los injertos
impregnados con el agente antimicrobiano. La tabla 8 demuestra que
los injertos impregnados con la mezcla anterior de minociclina,
rifampina, disolvente orgánico y NaOH muestran un efecto
antimicrobiano eficaz inicial frente a Staphylococcus
epidermidis.
Dispositivo | Zona de inhibición (mm) |
Staph. epi. | |
Injerto vascular de Gortex (4 mm de diámetro) | 22 |
Injerto vascular de Dacron (20 mm de diámetro) | 33 |
Injerto vascular de Gelseal (8 mm de diámetro) | 26 |
\hskip0.5cm Gortex: politetrafluoroetileno | |
\hskip0.5cm Dacron: poli(tetraftalato de polietileno) | |
\hskip0.5cm Gelseal: Dacron sellado con gelatina |
Una combinación de agentes antimicrobianos se
aplicó a sondas vesicales de polietileno de 16 Fr (sondas vesicales
que se insertan suprapúbicamente) utilizando el método de
impregnación de la presente invención. Las sondas se introdujeron
durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 15
mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de
disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en
volumen de 15 : 85), y 10 mg de NaOH por ml de metanol.
También se aplicó una combinación de agentes
antimicrobianos a sondas vesicales de poliuretano de 18 Fr (sondas
de nefrostomía que se insertan en el riñón) utilizando el método de
impregnación de la presente invención. Las sondas se introdujeron
durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 25
mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de
disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en
volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los datos
mostrados a continuación en la tabla 9 indican que la sonda vesical
de polietileno de 16 Fr impregnada con agente antimicrobiano es
eficaz frente a Escherichia coli, pero no frente a
Pseudomonas aeruginosa o Candida albicans. Los
resultados también demuestran que la sonda vesical de poliuretano de
18 Fr impregnada con agente antimicrobiano es eficaz frente a
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Candida
albicans (zonas de inhibición superiores a 10 mm). Esto indica
que el poliuretano generalmente es más receptivo a la impregnación
que el polietileno.
Dispositivo | Zona de inhibición (mm) | ||
E. coli | P. aerug. | Candida | |
Sondas vesicales de polietileno de 16 Fr | 20 | 8 | 8 |
Sondas vesicales de poliuretano de 18 Fr | 29 | 24 | 27 |
Se variaron las concentraciones de NaOH y
antibióticos en la disolución antimicrobiana y los diversos
recubrimientos se aplicaron a catéteres vasculares de poliuretano de
7 Fr. El primer catéter no se expuso al proceso de recubrimiento. El
segundo catéter se impregnó con una disolución de acetato de butilo,
metanol y NaOH, pero no con agente antimicrobiano. El tercer catéter
se impregnó con una disolución de acetato de butilo y metanol sin
NaOH ni agente antimicrobiano. El cuarto catéter se introdujo en una
disolución antimicrobiana que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg
de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más
acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), sin NaOH. El quinto
catéter se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía
15 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de
disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en
volumen 15 : 85) y 10 mg de NaOH por ml de metanol. El sexto catéter
se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de
minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes
orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85)
y 5 mg de NaOH por ml de metanol. El séptimo catéter se introdujo en
una disolución antimicrobiana que contenía 40 mg de minociclina y 80
mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol
más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85) y 5 mg de NaOH
por ml de metanol. La tabla 10 muestra la eficacia antimicrobiana de
cada uno de los catéteres recubiertos por las diversas disoluciones
frente a Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y
Candida albicans. La tabla 10 también muestra los niveles de
minociclina y rifampina unidos al material del catéter
impregnado.
[Mino/Rif] \mug/ml | NaOH mg/ml | Zonas de inhibición (mm) | |||
Staph.epi. | P.aerug. | Candida | [Mino/Rif] \mug/cm de cat. | ||
0/0 | 0 | 0 (catéter no procesado) | |||
0/0 | 5 | 0 (catéter procesado con acetato de butilo/metanol y NaOH) | |||
0/0 | 0 | 0 (catéter procesado con acetato de butilo/metanol pero sin NaOH) | |||
15/30 | 0 | 27 | 10 | 12 | 35/25 |
15/30 | 10 | 33 | 14 | 13 | N.R. |
25/40 | 5 | 37 | 16 | 17 | 675/744 |
40/80 | 5 | 37 | 20 | 18 | 1377/1817 |
N.R. - No realizado |
Estos hallazgos indican que la adición de NaOH y
el aumento de la concentración de antibióticos en la disolución de
recubrimiento aumentan la eficacia antimicrobiana de los catéteres
recubiertos.
Se variaron las concentraciones de NaOH y
antibióticos en la disolución antimicrobiana y los diversos
recubrimientos se aplicaron a sondas vesicales (Foley) de silicona
de 18 Fr. La primera sonda se introdujo en una disolución
antimicrobiana que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg de
rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más
acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85) y 10 mg de NaOH por
ml de metanol. La segunda sonda se introdujo en una disolución
antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de
rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más
acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml
de metanol. La tercera sonda se introdujo en una disolución
antimicrobiana que contenía 40 mg de minociclina y 80 mg de
rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más
acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml
de metanol. La tabla 11 muestra la eficacia antimicrobiana de cada
una de las sondas recubiertas por las diversas disoluciones frente a
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Candida
albicans. La tabla 11 también muestra los niveles de minociclina
y rifampina presentes en el material de la sonda impregnada.
[Mino/Rif] \mug/ml | NaOH mg/ml | Zonas de inhibición (mm) | |||
P.aerug. | E.coli | Candida | [Mino/Rif] \mug/cm de cat. | ||
15/30 | 10 | 17 | 21 | 17 | 718/N.R. |
25/40 | 5 | 24 | 29 | 19 | 3263/4177 |
40/80 | 5 | 24 | 36 | 24 | N.R. |
N.R. - No realizado |
Estos hallazgos indican que el aumento de la
concentración de antibióticos en la disolución de recubrimiento
generalmente conduce a una mayor eficacia antimicrobiana de las
sondas recubiertas.
Se introdujeron catéteres vasculares de
poliuretano de 7 Fr en dos disoluciones antimicrobianas diferentes
durante diferentes periodos de tiempo. El primer grupo de catéteres
se introdujo en una disolución que contenía 10 mg de minociclina y
30 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos
(metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85) y sin
NaOH. El segundo grupo de catéteres se introdujo en una disolución
antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de
rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más
acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml
de metanol. Los catéteres de cada grupo se introdujeron en la
disolución durante periodos de 15, 30, 60 y 120 minutos para
determinar el periodo de tiempo óptimo necesario para proporcionar
un recubrimiento antimicrobiano eficaz, tal como se muestra en la
tabla 12 a continuación.
Zonas de inhibición (mm) | ||||||
[Mino/Rif] | NaOH | Tiempo de introducción | Staph. epi. | P. aerug. | Candida | [Mino/Rif] \mug/cm |
\mug/ml | mg/ml | (minutos) | de cat. | |||
10/30 | 0 | 15 | 32 | 12 | 12 | 132/270 |
10/30 | 0 | 30 | 36 | 18 | 13 | 320/701 |
10/30 | 0 | 60 | 34 | 15 | 12 | 356/878 |
10/30 | 0 | 120 | 33 | 16 | 13 | 361/890 |
25/40 | 5 | 15 | 35 | 16 | 14 | 286/294 |
25/40 | 5 | 30 | 34 | N.R. | 15 | 520/537 |
25/40 | 5 | 60 | 33 | 16 | 15 | 739/841 |
25/40 | 5 | 120 | 33 | 15 | 16 | N.R. |
N.R. - No realizado |
Estos resultados demuestran que los periodos más
largos de introducción de los catéteres están asociados con niveles
más elevados de antibióticos en los catéteres recubiertos (60 min
> 30 min > 15 min). Sin embargo, no hay diferencias notables
en la eficacia de los catéteres recubiertos por agentes
antimicrobianos que se recubrieron durante 120 minutos frente a 60
minutos.
Catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr se
recubrieron con nafcilina a una concentración de 10 mg/ml de una
mezcla de disolventes orgánicos (acetato de butilo : metanol = 50 :
50) sin NaOH. Los catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr
también se recubrieron con eritromicina a una concentración de 10
mg/ml de una mezcla de disolventes orgánicos (acetato de butilo :
metanol = 50 : 50), sin NaOH. Las zonas de inhibición frente a
Staphylococcus aureus se muestran a continuación en la tabla
13 y demuestran la eficacia de los catéteres impregnados con
nafcilina y eritromicina (es decir, Z.I. > 10 mm).
Antibiótico | Zona de inhibición (mm) |
Staph. aur. | |
Nafcilina | 25 |
Eritromicina | 17 |
Las sondas vesicales (de vejiga) se introdujeron
durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 25
mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de
disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en
volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los resultados se
muestran a continuación:
\newpage
Sonda | Zona de inhibición frente a Enterococcus (mm) |
Caucho rojo (12 Fr) | 28 |
Látex de caucho recubierto con teflón (16 Fr) | 27 |
Látex recubierto con silicona (18 Fr) | 30 |
Plástico (12 Fr) | 25 |
Los resultados demuestran que los catéteres que
constan de los materiales anteriores y que están impregnados con el
recubrimiento antimicrobiano especificado son eficaces frente a las
bacterias Enterococcus faecalis (es decir, Z.I. > 10
mm).
Por tanto, la presente invención está bien
adaptada para llevar a cabo los objetos y lograr los fines y
ventajas mencionados, así como otros inherentes a ella. Aunque para
la descripción se facilitan las realizaciones de la invención
preferidas en la actualidad, los expertos en la técnica sugerirán
fácilmente numerosos cambios en los detalles y que están englobados
dentro de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (50)
1. Método para impregnar un implante médico no
metálico con un agente antimicrobiano que comprende las etapas
de:
- formar una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos con relación a implantes no recubiertos disolviendo el agente antimicrobiano en un disolvente orgánico;
- añadir un agente de penetración a la composición;
- añadir un agente alcalinizante a la composición; y
- aplicar la composición antimicrobiana al menos a una parte del implante médico en condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el material del implante médico.
2. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el agente
alcalinizante se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, amoniaco en agua, dietilamina y
trietilamina.
3. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el agente
alcalinizante comprende hidróxido de sodio.
4. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de
calentar la disolución.
5. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 4, en el que la disolución se
calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y
70ºC.
6. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que la etapa de aplicar la
composición antimicrobiana al implante médico comprende introducir
el implante en la composición durante un periodo de entre 15 y 120
minutos y extraer el implante médico impregnado de la composición
antimicrobiana.
7. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 6, en el que el implante médico se
introduce en la disolución durante un periodo de aproximadamente 60
minutos.
8. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, que comprende además las etapas
de enjuagar con un líquido y purgar el implante médico
impregnado.
9. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que los microorganismos
bacterianos y fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en
bacterias gram-positivas, bacilos
gram-negativos y Candida.
10. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico
se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres,
aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y
cloroformo.
11. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 10, en el que el disolvente
orgánico es metanol.
12. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el agente de
penetración se selecciona del grupo que consiste en ésteres,
cetonas, cloruro de metileno y cloroformo.
13. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 12, en el que el agente de
penetración es un éster seleccionado del grupo que consiste en
acetato de butilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de
amilo y combinaciones de los mismos.
14. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que la etapa de formar una
composición antimicrobiana comprende además añadir una sal que
muestre una fuerza iónica alta.
15. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico
está hecho de un material seleccionado del grupo que consiste en
silicona, poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno,
poli(tetraftalato de etileno) y poli(tetraftalato de
etileno) sellado con gelatina, colágeno o albúmina.
16. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico es
un catéter vascular seleccionado del grupo que consiste en catéteres
venosos centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres
de diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga
duración, catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales
de corta duración, catéteres arteriales y catéteres de
Swan-Ganz de la arteria pulmonar.
17. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico es
una sonda vesical.
18. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico es
un injerto vascular.
19. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico se
selecciona del grupo que consiste en vías de acceso de catéter
vascular, tubos de drenaje de heridas, derivaciones en caso de
hidrocefalia, catéteres de diálisis peritoneal, cápsulas para
marcapasos, esfínteres urinarios artificiales, artroplastias
pequeñas o temporales, dilatadores urinarios, dispositivos urinarios
de larga duración, dispositivos urinarios de unión a tejido,
prótesis peneanas y válvulas cardíacas.
20. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el agente
antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en antibióticos,
antisépticos, desinfectantes y restos sintéticos.
21. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 20, en el que el agente
antimicrobiano es un antibiótico seleccionado del grupo que consiste
en tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, rifampina y combinaciones
de los mismos.
22. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 20, en el que el agente
antimicrobiano es un antibiótico que comprende una combinación de
minociclina y rifampina.
23. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 20, en el que el agente
antimicrobiano es un antiséptico que comprende hexaclorofeno.
24. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico no
metálico es un catéter formado de un material polimérico con un
agente antimicrobiano que comprende las etapas de:
- formar una disolución antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos con relación a implantes no recubiertos disolviendo un agente alcalinizante seleccionado del grupo que consiste en hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en metanol, disolviendo minociclina y rifampina en la disolución, añadiendo un agente de penetración seleccionado del grupo que consiste en acetato de butilo, acetato de etilo y combinaciones de los mismos a la disolución;
- calentar la disolución antimicrobiana hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y 70ºC;
- introducir al menos una parte del catéter en dicha disolución antimicrobiana en condiciones en las que la disolución antimicrobiana penetre en el material polimérico del catéter; y
- extraer el catéter de la disolución.
25. Método para impregnar un catéter según la
reivindicación 24, en el que el material polimérico se selecciona
del grupo que consiste en caucho, plástico, silicona, poliuretano,
polietileno, politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de
etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con
gelatina, colágeno o albúmina.
26. Método para impregnar un catéter según la
reivindicación 24, en el que los microorganismos bacterianos y
fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en bacterias
gram-positivas, bacilos
gram-negativos y Candida.
27. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico no
metálico es un catéter formado de un material polimérico con un
agente antimicrobiano que comprende las etapas de:
- formar una disolución antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos con relación a implantes no recubiertos disolviendo un agente alcalinizante seleccionado del grupo que consiste en hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en metanol, disolviendo minociclina y rifampina en la disolución, añadiendo un agente cloruro de metileno a la disolución;
- calentar la disolución antimicrobiana hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y 70ºC;
- introducir al menos una parte del catéter en dicha disolución antimicrobiana en condiciones en las que la disolución antimicrobiana penetre en el material polimérico del catéter; y
- extraer el catéter de la disolución.
28. Método para impregnar un catéter según la
reivindicación 27, en el que el material polimérico se selecciona
del grupo que consiste en silicona, poliuretano, polietileno,
politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de etileno) y
poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno
o albúmina.
29. Método para impregnar un catéter según la
reivindicación 27, en el que los microorganismos bacterianos y
fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en bacterias
gram-positivas, bacilos
gram-negativos y Candida.
30. Dispositivo médico implantable que
comprende:
- un implante médico que comprende un material no metálico; y
- una composición antimicrobiana, de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, con relación a implantes no recubiertos, recubriendo la superficie del implante e impregnando el material no metálico del implante médico;
- en el que la composición antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano, un disolvente orgánico, un agente de penetración y un agente alcalinizante.
31. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que los microorganismos bacterianos y
fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en estafilococos,
otras bacterias gram-positivas, bacilos
gram-negativos y Candida.
32. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el material no metálico se selecciona
del grupo que consiste en caucho, plástico, silicona, poliuretano,
polietileno, politetrafluoroetileno y poli(tetraftalato de
etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con
gelatina, colágeno o albúmina.
33. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el disolvente orgánico se selecciona
del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos,
acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.
34. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 33, en el que el disolvente orgánico es metanol.
35. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el agente de penetración se selecciona
del grupo que consiste en ésteres, cetonas, cloruro de metileno y
cloroformo.
36. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 35, en el que el agente de penetración se selecciona
del grupo que consiste en acetato de butilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de amilo y combinaciones de los
mismos.
37. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el agente alcalinizante se selecciona
del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
amoniaco en agua, dietilamina y trietilamina.
38. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el agente alcalinizante comprende
hidróxido de sodio.
39. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que la mezcla comprende además una sal que
muestra una fuerza iónica alta.
40. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el agente antimicrobiano se selecciona
del grupo que consiste en antibióticos, antisépticos, desinfectantes
y restos sintéticos.
41. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 40, en el que el agente antimicrobiano es un
antibiótico seleccionado del grupo que consiste en tetraciclinas,
penicilinas, macrólidos, rifampina y combinaciones de los
mismos.
42. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 40, en el que el agente antimicrobiano es un
antibiótico que comprende una combinación de minociclina y
rifampina.
43. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 40, en el que el agente antimicrobiano es un
antiséptico que comprende hexaclorofeno.
44. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el implante médico es una sonda
vesical.
45. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el implante médico es un catéter
vascular seleccionado del grupo que consiste en catéteres venosos
centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres de
diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga duración,
catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales de corta
duración, catéteres arteriales y catéteres de
Swan-Ganz de la arteria pulmonar.
46. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el implante médico es un injerto
vascular.
47. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el implante médico se selecciona del
grupo que consiste en vías de acceso de catéter vascular, tubos de
drenaje de heridas, derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres
de diálisis peritoneal, cápsulas para marcapasos, esfínteres
urinarios artificiales, artroplastias pequeñas o temporales,
dilatadores urinarios, dispositivos urinarios de larga duración,
dispositivos urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas y
válvulas cardíacas.
48. Método para impregnar un implante médico no
metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico
está hecho de caucho o plástico.
49. Método para impregnar un catéter según la
reivindicación 25 ó 28, en el que el implante médico está hecho de
caucho o plástico.
50. Dispositivo médico implantable según la
reivindicación 30, en el que el implante médico está hecho de caucho
o plástico.
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