ES2248654T3 - Compuestos antibacterianos. - Google Patents
Compuestos antibacterianos.Info
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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-
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Abstract
Un compuesto que se selecciona a partir del grupo que consiste en: (i) El Compuesto A-500359E representado por la fórmula (XI) siguiente: o una sal o solvato del mismo; (ii)El Compuesto A-500359F representado por la fórmula (XII) siguiente: o una sal o solvato del mismo; (iii) Un derivado amida del Compuesto A-500359F representado por la fórmula (XIII) siguiente: o una sal o solvato del mismo; (iv)Un compuesto A-500359H representado por la fórmula (XIV) siguiente: o una sal o solvato del mismo; (v) El Compuesto A-500359J representado por la fórmula (XV) siguiente: o una sal o solvato del mismo; y (vi)Un compuesto A-500359M-3 representado por la fórmula (XVI) siguiente: o una sal o solvato del mismo;
Description
Compuestos antibacterianos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmulas (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) que tienen
excelente actividad antibiótica o a una sal farmacéuticamente
aceptable de ellos.
La presente invención también es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto que se ha descrito arriba
como ingrediente activo efectivo para tratar o prevenir
enfermedades infecciosas.
La presente invención incluye un uso de un
compuesto que se describió arriba para preparar un medicamento
efectivo para tratar o prevenir enfermedades infecciosas.
La presente invención también incluye un proceso
para preparar un compuesto de fórmula (XI), (XII), (XIV) o (XV).
Se ha usado convencionalmente un antibiótico de
tipo \beta-lactama, un
amino-glicósido, isoniazida o rifampicina en el
tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas incluyendo el
bacilo del tubérculo. Recientemente han habido muchas bacterias
resistentes a estos antibióticos. Es deseable desarrollar nuevos
compuestos que son agentes antimicrobianos de diferentes tipos a
partir de los convencionales.
Por otra parte se ha sabido que la capuramicina
que tiene una fórmula que se muestra abajo exhibe actividad
anti-bacilo del tubérculo (J. Antibiotics
1986, 29 (8), 1047-1053).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hallamos nuevos compuestos de fórmulas (XI),
(XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI), que no muestran ninguna
resistencia cruzada a medicamentos convencionales, en los productos
de cultivo de un microorganismo. Preparamos los derivados de los
compuestos que se han descrito arriba y la capuramicina. Estudiamos
la actividad fisiológica de estos derivados durante varios años y
encontramos que estos derivados exhiben una actividad antibiótica
excelente.
Los compuestos de la presente invención pueden
proporcionar un método efectivo para tratar y prevenir las
enfermedades infecciosas incluyendo aquéllas que surgen de
bacterias resistentes a los antibióticos convencionales. Los
compuestos de fórmulas (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI)
también son materiales de partida útiles para la preparación de los
compuestos de la presente invención teniendo una actividad
antibiótica excelente.
La presente invención proporciona un compuesto
que se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) El Compuesto A-500359E
representado por la siguiente fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de
ello;
(ii) El Compuesto A-500359F
representado por la siguiente fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de
ello;
\newpage
(iii) un derivado amida del Compuesto
A-500359F representado por la siguiente fórmula
(XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de
ello;
(iv) El Compuesto A-500359H
representado por la siguiente fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de
ello;
\newpage
(v) El Compuesto A-500359J
representado por la siguiente fórmula (XV):
o una sal de ello;
y
(vi) El Compuesto
A-500359M-3 representado por la
siguiente fórmula (XVI):
o una sal de
ello;
(2) un proceso para preparar el compuesto tal
como se ha descrito en (i), (ii), (iv) o (v) cultivando un
microorganismo capaz de producir dicho compuesto y que pertenece al
Streptomyces spp. y recuperando el compuesto del caldo de
cultivo;
(3) un proceso tal como se ha descrito en (2),
donde el microorganismo perteneciente al Streptomyces spp. y
que es capaz de producir el compuesto es Streptomyces
griseus SANK60196 (FERM BP-5420) y es capaz de
producir los compuestos tal como se ha descrito en (i), (ii), (iii)
o (iv);
(4) una composición para el tratamiento o
prevención de enfermedades infecciosas que contiene el compuesto tal
como se ha descrito en (i), (ii), (iii), (iv), (v) o (vi) o una sal
farmacéuticamente aceptable de ello como ingrediente efectivo;
(5) uso del compuesto tal como se ha descrito en
(i), (ii), (iii), (iv), (v) o (vi) o una sal farmacéuticamente
aceptable de ello para la preparación de un medicamento para tratar
o prevenir enfermedades infecciosas; y
(6) un compuesto tal como se ha descrito en (i),
(ii), (iii), (iv), (v) o (vi) o una sal farmacéuticamente aceptable
de ello para el uso como un medicamento, particularmente para el
uso en el tratamiento o la prevención de una infección
bacteriana.
Se producen los compuestos de la presente
invención representados por cualquiera de las fórmulas (XI), (XII),
(XIII), (XIV), (XV) y (XVI) en el caldo de cultivo de la Cadena de
Streptomyces griseus SANK60196 que pertenece al
Streptomyces spp. y que se ha separado a partir de la tierra
que se recogió en el monte Tsukuba/Igaraki-ken; o
que se produjo por conversión microbiana en el proceso de cultivo o
por conversión química en el proceso de aislamiento y
purificación.
El Compuesto A-500359E de la
fórmula (XI), el Compuesto A-500359F de la fórmula
(XII), el derivado Amida del Compuesto A-500359F de
la fórmula (XIII), el Compuesto A-500359H de la
fórmula (XIV), el Compuesto A-500359J de la fórmula
(XV) y el Compuesto A-500359M-3 de
la fórmula (XVI) de la presente invención contienen cada uno
carbonos asimétricos, y por ello cada uno puede existir como varios
isómeros ópticos. En la presente invención, se representan los
isómeros de cada caso del Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el derivado Amida del
Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359H, el Compuesto A-500359J y
el Compuesto A-500359M-3 por la
misma fórmula, pero la siguiente invención abarca todos los
isómeros incluyendo los compuestos racémicos y también sus mezclas.
Cuando se adopta un proceso de síntesis estereoespecífico o se
utiliza un compuesto ópticamente activo como compuesto de partida,
se puede preparar directamente el isómero de cada caso del
Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F, el derivado Amida del Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3 o, si se prepara en
forma de una mezcla, se puede obtener cada isómero de una manera
que conocen aquéllos con habilidad en la técnica.
Se puede convertir el Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3 de la presente invención
en la sal correspondiente por un método que conocen aquéllos con
habilidad en la técnica. La presente invención abarca tales sales
del Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359H, el Compuesto A-500359J y
el Compuesto A-500359M-3. No existe
ninguna restricción particular en la naturaleza de la sal de
cualquiera de los casos de Compuesto A-500359F,
Compuesto A-500359H, Compuesto
A-500359J y Compuesto
A-500359M-3, con tal de que se use
médicamente y que sea farmacológicamente aceptable. Cuando se usa
la sal del Compuesto A-500359F, del Compuesto
A-500359H, del Compuesto A-500359J o
del Compuesto A-500359M-3 para otro
propósito que no sea un medicamento, por ejemplo, se ha usado como
intermedio, no se impone ninguna limitación. Los ejemplos preferidos
de tal sal incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal
de sodio, una sal de potasio, una sal de litio, sales de metales
alcalinotérreos tales como una sal de calcio o una sal de magnesio,
sales de metales tales como una sal de aluminio, una sal de hierro,
una sal de zinc, una sal de cobre, una sal de níquel o una sal de
cobalto, sales inorgánicas tales como una sal de amonio, sales de
aminas orgánicas tales como una sal de t-octilamina, una sal
de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una
sal del éster de alquilo de la fenilglicina, una sal de
etilendiamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de
guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal
de diciclohexilamina, una sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, una sal de
cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una
sal de N-bencilfenetilamina, una sal de piperazina y una sal
de tetrametilamonio, o una sal de
tris(hidroximetil)aminometano, y sales de aminoácidos
tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de
arginina, una sal de ornitina, o una sal de asparagina. Más
preferidas son las sales que son preferiblemente utilizables como
una sal farmacológicamente aceptable tal como una sal de sodio, una
sal de potasio y una sal de amonio.
El Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el derivado Amida del Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3 de la presente invención
y las sales de ello pueden existir como un solvato. Por ejemplo,
cuando se permite que estén al aire o se recristalicen, se adsorbe
agua a ellos por absorción o se puede formar un hidrato. También se
abraza tal solvato en la presente invención.
El Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359H, el Compuesto A-500359J y
el Compuesto A-500359M-3 de la
presente invención que se representan por las fórmulas (XI), (XII),
(XIV), (XV) y (XVI) respectivamente están disponibles cultivando,
en un medio adecuado, un microorganismo perteneciente al
Streptomyces spp. y la recuperación a partir del caldo de
cultivo. Se recoge y se aísla la Cadena de Streptomyces
griseus SANK 60196 (que se llamará a partir de ahora "Cepa
SANK60196"), preferido como el microorganismo capaz de producir
el Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3, tal como se ha
descrito arriba, a partir de la tierra de la Prefectura
Tsukubasan/Ibaraki de una manera convencional. La Cepa SANK60196
tiene las siguientes características biológicas.
Las propiedades micológicas de la Cepa SANK60196
son tal como sigue:
La Cepa SANK60196 mostró una apariencia
morfológica tal como se describe abajo después del cultivo a 28ºC
durante 14 días en un medio especificado por el Internacional
Streptomyces Project (que se abreviará a partir de ahora como
"ISP") [referirse a Shirling, E.B. y Gottlieb, D., "Int. J.
Syst. Bacteriol. 1996, 16,
313-340".]. La observación a través de un
microscopio óptico indica que se hacen crecer favorablemente las
micelias sustrato de SANK60196 y que se ramifican y muestran un
color gris amarillento, marrón amarillento u oliva pálido, pero a
diferencia de la cadena perteneciente a Nocardia spp., no
muestran ruptura o extensión del zigzag. Las micelias aéreas
muestran una ramificación sencilla. La forma de la cadena de
esporas es recta o curvada y su cadena está formada por 10 hasta 50
o más esporas. La observación a través de un microscopio
electrónico de barrido muestra que la espora tiene una forma
ovalada y que tiene una estructura de superficie lisa. La espora es
de 0,6-0,8 x 0,7-1,2 mm de
dimensión. Se forma la espora sólo en las micelias aéreas. No se
reconoce la formación de esporangios, la división axial de las
micelias aéreas, la ruptura de las micelias aéreas ni la
esclerotia.
Las características de crecimiento de la Cepa
SANK60196 en un medio de agar después del cultivo a 28ºC durante 14
días es tal como se describe abajo en la Tabla 3. En la Tabla, la
composición del medio que se vincula a un Núm. de ISP es la misma
que especifica el ISP. En el inventario, las abreviaturas G, AM, R y
SP significan crecimiento, micelia aérea, color inverso y
pigmento soluble, respectivamente. Se describe el tono de color de
acuerdo con "Colour Standards, ed. por Japan Colour
Laboratory". La indicación del tono de color entre paréntesis es
un número de color de acuerdo con el sistema de color de Munsell.
El pigmento soluble amarillo pálido producido en un medio de
agua-agar cambia a incoloro mediante ácido
clorhídrico 0,05 N, pero no muestra ningún cambio mediante
hidróxido de sodio 0,05 N.
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza del Medio;
- Inventario: características.
Agar de extracto de
levadura-extracto de malta (ISP 2);
- G: excelente, plano, marrón amarillento (10YR 5/6).
- AM: formado abundantemente, aterciopelado, marrón pálido (2.5Y 8/2).
- R: marrón amarillento (10YR 5/8).
- SP: marrón amarillento (10YR 6/8).
Agar de harina de avena (ISP 3);
- G: excelente, plano, marrón amarillento (2.5Y 6/6).
- AM: formado abundantemente, aterciopelado, naranja amarillento pálido (5Y 9/2).
- R: amarillo oscuro (2.5Y 8/8).
- SP: no producido.
Agar de sal inorgánica-almidón
(ISP 4);
- G: bueno, plano, marrón amarillento (2.5Y 6/4).
- AM: formado abundantemente, aterciopelado, gris amarillento (7.5Y 9/2).
- R: marrón amarillento (2.5Y 6/4).
\newpage
TABLA 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Agar de asparagina-glicerina (ISP
5);
- G: excelente, plano, marrón amarillento pálido (2.5Y 7/6).
- AM: formado abundantemente, aterciopelado, gris amarillento (5Y 8/2).
- R: marrón amarillento pálido (2.5Y 8/6).
- SP: no producido.
Agar de hierro-extracto de
levadura-peptona (ISP 6);
- G: excelente, plano, cloro oliva pálido (5Y 8/3).
- AM: ligeramente producido, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1).
- R: amarillo pálido (5Y 8/6).
- SP: no producido.
Agar de tirosina (ISP 7);
- G: bueno, plano, marrón amarillo grisáceo (2.5Y 5/4).
- AM: formado abundantemente, aterciopelado, gris oliva claro (7Y 8/2).
- R: marrón amarillento (10YR 5/4).
- SP: marrón amarillo grisáceo (2.5Y 4/3).
Agar de nitrato-sucrosa;
- G: no tan bueno, plano, amarillo pálido (5Y 8/6).
- AM: formado abundantemente, aterciopelado, gris oliva claro (7.5Y 8/2).
- R: amarillo oscuro (5Y 8/8).
- SP: amarillo pálido (5Y 9/6).
Agar de asparagina-glucosa;
- G: bueno, plano, amarillo pálido (5Y 9/3).
- AM: no tan bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1).
- R: gris amarillento (7.5Y 9/3).
- SP: no producido.
Agar de nutriente (producto de Difco
Laboratories);
- G: bueno, plano, marrón amarillento pálido (2.5Y 8/3).
- AM: bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1).
- R: gris amarillento (5Y 9/4).
- SP: no producido.
\newpage
TABLA 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Agar de extracto de
zanahoria-extracto de patata;
- G: no tan bueno, plano, gris amarillento (7.5Y 9/2).
- AM: no tan bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/2).
- R: gris amarillento (7.5Y 9/3).
- SP: gris amarillento (7.5Y 9/3).
Agar de agua;
- G: no tan bueno, plano, gris amarillento (5Y 9/1).
- AM: no tan bueno, aterciopelado, gris amarillento (5ZY 9/1).
- R: gris amarillento (7.5Y 9/4).
- SP: amarillo pálido (5Y 9/6).
Las características fisiológicas de la cadena
presente observadas durante 2 hasta 21 días después del cultivo a
28ºC son tal como se muestra en la Tabla 4. En la tabla, el Medio 1
es un medio de agar de extracto de levadura-extracto
de malta (ISP 2).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Hodrólisis del almidón \+ \hskip4cm \+ positivo\cr Licuefacción de la gelatina \+ \+ positivo\cr Reducción de nitratos \+ \+ positivo\cr Coagulación de la leche \+ \+ negativo\cr Peptonización de la leche \+ \+ positivo\cr Formación de pigmento tipo melamina \+ \+ positivo\cr Descomposición del sustrato: caseína \+ \+ positivo\cr \hskip4.2cm tirosina \+ \+ positivo\cr \hskip4.2cm xantina \+ \+ negativo\cr Rango de temperatura de crecimiento (Medio 1) \+ \+ 6 hasta 35ºC\cr Temperatura de crecimiento óptimo (Medio 1) \+ \+ 18 hasta 30ºC\cr Crecimiento en presencia de sal (Medio 1) \+ \+ 10%\cr}
La utilización de una fuente de carbón por la
Cepa SANK60196 observada después del cultivo a 28ºC durante 14 días
sobre un medio de agar Pridham-Gottlieb (ISP 9) es
tal como se describe en la Tabla 5.
En la tabla, "+" significa utilizable,
mientras que "-" significa no utilizable.
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ D-glucosa \+ \hskip5cm \+ +\cr L - arabinosa \+ \+ -\cr D - xilosa \+ \+ +\cr Inositol \+ \+ -\cr D - manitol \+ \+ +\cr D - fructosa \+ \+ +\cr L - ramnosa \+ \+ -\cr Sucrosa \+ \+ -\cr Rafinosa \+ \+ -\cr Control \+ \+ -\cr}
Se investigó la pared celular de la presente
cadena de acuerdo con el método de Hasegawa, et al.
[referirse a Hasegawa, T., et al., "The Journal of General
and Applied Microbiology 1983, 29,
319-322"], resultando en la detección del ácido
LL-diaminopimélico. Se investigó el principal
componente de azúcar en todas las células de la presente cadena de
acuerdo con el método de M. P. Lechevalier [referirse a
Lechevalier, M.P., "Journal of Laboratory and Clinical Medicine
1968, 71, 934-944"]. Como
resultado, no se detectó ningún componente característico.
Las propiedades micológicas que se han descrito
arriba han revelado que la presente cadena pertenece a
Streptomyces spp. entre los actinomicetes. Se ha aclarado
que la presente cadena está marcadamente relacionada con
Streptomyces griseus, como resultado de la comparación con
el microorganismo que describieron en las cadenas de ISP Shirling y
Gottlieb [referirse a Shirling, E.B. y Gottlieb, D.,
"International Journal of Systematic Bacteriology 1968, 18, 68-189 y
279-392; 1969, 19,
391-512; 1972, 22,
265-394"], el microorganismo que se describió en
"The actinomycetes Vol.2" escrito por Waksman [referirse a
Waksman, S.A., "The actinomycetes 2 (1961)"], con el
microorganismo que se describió en Bergey's Manual editado
por Buchanan y Gibbons [referirse a R.E. Buchanan y N.E. Gibbons,
"Bergey's Manual of Determinative Bacteriology", 8ª edición
(1974)], con el microorganismo que se describió en "Bergey's
Manual of Determinative Bacteriology", editado por Williams
[referirse a Williams, S.T. et al., "Bergey's Manual of
Determinative Bacteriology 4 (1989)"] y con el microorganismo que
se describió en la literatura reciente sobre actinomicetes
pertenecientes a Streptomyces spp. Se ha reconocido, sin
embargo, que es diferente al Streptomyces griseus, porque
produce un pigmento soluble gris amarillento en un medio de agar de
glicerina - asparagina y un pigmento soluble marrón amarillento
pálido en un medio de agar de peptona - extracto de levadura -
hierro pero no produce un pigmento soluble ni en un medio de agar
de extracto de patata - extracto de zanahoria ni en un medio de
agar de agua; la temperatura de crecimiento máximo es de 40ºC; y
crece en presencia de un 7% de sal.
Se considera que la cadena presente que tiene
tales características micológicas es una cadena nueva diferente a
Streptomyces griseus, pero es imposible distinguirlas
basándose sólo en las diferencias que se han descrito arriba. Los
presentes inventores por lo tanto identificaron la presente cadena
como Streptomyces griseus SANK60196.
Se depositó internacionalmente esta cadena en la
Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of
International Trade and Industry (1-3, Higashi
1-chome, Tsukuba-shi,
Ibaraki-ken, 305, JAPÓN) como del 22 de febrero de
1996, con el número de acceso de FERM BP-5420.
Las características varias de los actinomicetes
pertenecientes a Streptomyces spp. tales como la Cepa
SANK60196 no son estables, pero tal como se conoce bien, cambian
fácilmente natural o artificialmente. Las cadenas utilizables en la
presente invención incluyen todas estas variantes. La presente
invención abarca todas las cadenas que pertenecen al
Streptomyces spp. y que son capaces de producir el Compuesto
A-500359E, el Compuesto A-500359F,
el Compuesto A-500359H, el Compuesto
A-500359J o el Compuesto
A-500359M-3.
Cualquier medio sintético o natural es utilizable
como medio para cultivar el microorganismo capaz de producir el
Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J o el Compuesto
A-500359M-3, en la medida en que
contenga una fuente que se selecciona a partir de fuentes de
carbono, fuentes de nitrógeno, iones inorgánicos y fuentes de
nutrición orgánicas como sea necesario.
Los ejemplos de fuente de nutrición utilizables
aquí incluyen fuentes de carbono, fuentes de nitrógeno y sales
inorgánicas conocidas que se usan convencionalmente para el cultivo
de una cadena micótica o actinomiceta y son utilizables por
microorganismos.
Los ejemplos específicos de la fuente de carbono
incluyen la glucosa, la fructosa, la maltosa, la sucrosa, el
manitol, el glicerol, la dextrina, las avenas, el centeno, el
almidón de maíz, la patata, la harina de maíz, la harina de soja,
el aceite de semilla de algodón, el jarabe de malta glutinosa, el
jarabe, el aceite de soja, el ácido cítrico y el ácido tartárico. Se
pueden usar ya sea separadamente o en combinación. La cantidad de la
fuente de carbono que se va a añadir normalmente varía, pero no se
limita a, dentro de un rango de 1 hasta un 10% en peso de la
cantidad del medio.
Se utiliza generalmente una sustancia que
contenga una proteína o un hidrolizado de ello como la fuente de
nitrógeno. Los ejemplos preferidos de la fuente de nitrógeno
incluyen la harina de soja, el salvado de trigo, la harina de
cacahuete, la harina de semilla de algodón, la leche desnatada, el
hidrolizado de caseína, Pharmamine (producto de Sheffield
Chemical), la harina de pescado, el licor de maíz macerado, la
peptona, el extracto de maíz, la levadura prensada, la levadura
seca, el extracto de levadura, el extracto de malta, la patata, el
sulfato de amonio, el nitrato de amonio y el nitrato de sodio. Se
prefiere usar las fuentes de nitrógeno que se han ejemplificado
arriba ya sea separadamente o en combinación en una cantidad que
oscila entre un 0,2 y un 6% en peso de la cantidad del medio.
Se puede usar cualquier sal empleada
ordinariamente que contenga un ión tal como fosfato, sulfato,
cloruro o carbonato de sodio, de amonio, o de calcio como la sal
inorgánica nutriente. Además, las trazas de metales tales como el
potasio, el calcio, el cobalto, el manganeso, el hierro y el
magnesio son utilizables.
La adición de cobalto, leche desnatada o extracto
de levadura es particularmente efectiva en la producción del
Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H, o
el Compuesto A-500359J.
Cultivando el microorganismo, se puede añadir un
inhibidor de la biosíntesis de los antibióticos para producir el
Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F y el Compuesto A-500359H.
Se puede producir el Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F y el Compuesto
A-500359H, por ejemplo, usando la
S-(2-aminoetil)-L-cisteína
o la sal de ello que es un inhibidor de la aspartato quinasa
separadamente o en combinación con cobalto, leche desnatada o
extracto de levadura, como un aditivo del medio. Por ejemplo, el uso
del aditivo que se ha descrito arriba en combinación con la leche
desnatada mejora la productividad del Compuesto
A-500359E, del Compuesto A-500359F y
del Compuesto A-500359H. Se puede añadir el aditivo
para darle su concentración final que oscila entre 1 y 100 mM. Para
la producción del Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F, y el Compuesto A-500359H,
se prefiere la concentración final de 10 mM.
El uso del aditivo que se ha descrito arriba en
combinación con un aminoácido o una sal de ello hace posible
producir compuestos útiles que se relacionan con el Compuesto
A-500359F, y el Compuesto A-500359H.
En particular, por el uso en combinación con la
L-alilglicina o una sal de ello, el Compuesto
A-500359M-3 (XVI) está disponible.
Se puede añadir la L-alilglicina a una concentración
final que oscila entre 1 y 100 mM. A la concentración final de 10
mM, se puede producir preferiblemente la sustancia
A-500359M-3.
Con el cultivo líquido, se puede usar un
antiespumante tal como el aceite de silicona, el aceite vegetal, un
surfactante o similar.
El medio para el cultivo de la Cepa SANK60196
para producir el Compuesto A-500359E, el Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H, o
el Compuesto A-500359J tiene preferiblemente un pH
que oscila entre el 5,0 hasta el 8,0.
Aunque la temperatura que permite el crecimiento
de la Cepa SANK60196 oscila entre 12 y 36ºC, se cultiva
preferentemente la cadena entre 18 y 28ºC, más preferiblemente entre
19 y 23ºC, para producir el Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359H y el Compuesto
A-500359J.
Se puede usar un cultivo aeróbico de la Cepa
SANK60196 para obtener el Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359H, el Compuesto A-500359J y
el Compuesto A-500359M-3. Los
ejemplos de tal método decultivo incluyen los cultivos aeróbicos
que se emplean ordinariamente tales como el cultivo sólido, el
cultivo agitado, y el cultivo de agitación ventilación.
Para un cultivo a pequeña escala, se prefiere el
cultivo agitado durante varios días desde 19 hasta 23ºC. Se
comienza el cultivo haciendo crecer un paso de cultivo de semillas
en un proceso de primera o segunda etapa en un matraz Erlenmeyer
con deflector (equipado con una pared de ajuste de flujo de agua) o
un matraz Erlenmeyer que se emplea ordinariamente. Se puede usar una
fuente de carbono y una fuente de nitrógeno en combinación como un
medio en el cultivo de semillas. Se puede agitar el cultivo de
semillas desde 19 hasta 23ºC durante 5 días en un incubador
termostato o se puede agitar hasta que el cultivo de semillas
crezca suficientemente. Se usa el cultivo de semillas que se ha
hecho crecer así para la inoculación en el segundo medio de cultivo
de semillas o en un medio de producción. Cuando se usan los
cultivos de semillas bajo un paso de crecimiento intermedio, se
permite que crezcan de una manera similar, seguido de la
inoculación parcial en un medio de producción. Se somete el matraz
en el que se inoculan las semillas al cultivo con agitación a una
temperatura constante durante varios días, y después de la
realización del cultivo, se centrífuga o se filtra el medio de
cultivo en el matraz.
Para un cultivo a gran escala, por otra parte, se
prefiere el uso de un fermentador o un tanque de jarra equipados
con un agitador y un aparato de ventilación. Antes del cultivo en
tal contenedor, un medio nutriente se calienta a una temperatura
desde 121 hasta 130ºC para su esterilización. Después de enfriarse,
se inoculan en el medio esterilizado, los cultivos de semillas que
se ha permitido que crecieran con antelación mediante el método
comentado con anterioridad. Entonces, se llevó a cabo el cultivo
con ventilación y agitación desde 19 hasta 23ºC. Este método es
adecuado para preparar una gran cantidad de compuestos.
También se puede producir el Compuesto
A-500359E, A-500359F, o
A-500359H añadiendo, como un inhibidor de la
aspartato quinasa, una solución acuosa de la
S-(2-aminoetil)-L-cisteína
o una sal de ello que se ha filtrado-esterilizado
previamente de antemano hasta un medio esterilizado al principio de,
o durante, el cultivo.
Se puede producir el Compuesto
A-500359M-3 añadiendo separada o
simultáneamente soluciones acuosas de la
S-(2-aminoetil)-L-cisteína
o la sal de ello, y la L-alilglicina o la sal de
ello que se han filtrado-esterilizado de antemano en
el medio esterilizado al principio de, o durante, el cultivo.
Se puede medir el producto del Compuesto
A-500359E, del A-500359F, del
A-500359H, del A-500359J y del
A-500359M-3 mediante cultivo
sometiendo una porción del caldo de cultivo a análisis por HPLC. El
titrado del Compuesto A-500359E, del
A-500359F, del A-500359H, del
A-500359J y del
A-500359M-3 alcanza normalmente un
pico a los 3 hasta 15 días.
Después de la realización del cultivo, se separa
el componente celular a partir del caldo de cultivo mediante
filtración con la ayuda de las tierras de diatomeas o
centrifugación, y se purifica el Compuesto
A-500359E, el A-500359F, el
A-500359H, el A-500359J y el
A-500359M-3 presentes en el filtrado
o en el sobrenadante utilizando sus propiedades
físico-químicas con los datos analíticos de HPLC
como índice. Como tierra de diatomeas, se prefiere "Celite 545"
(producto de Celite Corporation). Se puede purificar el Compuesto
A-500359E, el A-500359F, el
A-500359H, el A-500359J y el
A-500359M-3 presentes en el filtrado
usando adsorbentes separadamente o en combinación, por ejemplo,
carbón activado o una resina adsorbente tal como "Amberlite
XAD-2 o XAD-4" (producto de Rohm
& Haas), y "Diaion HP-10,
HP-20, CHP-20P,
HP-50 o SP-207" (cada uno,
producto de Mitsubishi Chemical). Se puede separar el Compuesto
A-500359E, el A-500359F, el
A-500359H, el A-500359J y el
A-500359M-3 de las impurezas pasando
una solución que contiene el Compuesto A-500359E,
el A-500359F, el A-500359H, el
A-500359J y el
A-500359M-3 a través de la capa de
tal adsorbente tal como se ha descrito arriba, y eliminando las
impurezas que se han adsorbido a ella de la solución; o eluyendo el
Compuesto A-500359E, el A-500359F,
el A-500359H, el A-500359J y el
A-500359M-3 adsorbidos con metanol
acuoso, acetona acuosa, n-butanol acuoso, amoníaco acuoso,
metanol acuoso que contiene amoníaco o acetona acuosa que contiene
amoníaco. Cuando se utiliza una solución que contiene amoníaco como
eluyente, sucede que el derivado amida del compuesto
A-500359F se produce durante la elución de la
columna o concentración.
Se puede purificar el Compuesto
A-500359E, el Compuesto A-500359F,
el derivado amida del Compuesto A-500359F, el
Compuesto A-500359H, el Compuesto
A-500359J o el Compuesto
A-500359M-3 que se han obtenido así
mediante cromatografía en columna de adsorción usando gel de
sílice, "Florisil", "Cosmosil" (producto de Nacalai
Tesque), o "Diaion CHP-20P o SP207" (producto
de Mitsubishi Chemical); cromatografía de filtración en gel con
"Sephadex G-10" (producto de Pharmacia
Biotech) o "Toyopearl HW40F" (producto de TOSOH Corporation);
cromatografía de intercambio aniónico con "Dowex 1 o
SBR-P" (producto de Dow Chemical) o "Diaion
PA316" (producto de Mitsubishi Chemical); HPLC de fase normal y
fase inversa; o similares.
Se puede separar el Compuesto
A-500359E, el Compuesto A-500359F,
el derivado amida del Compuesto A-500359F, el
Compuesto A-500359H, el Compuesto
A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3 de la presente invención
y purificarlos usando los medios de separación y de purificación
que se han ejemplificado arriba separadamente o en combinación tal
como se necesita, o en algunos casos, usando uno de ellos en
repetición.
Se puede obtener el compuesto
A-500359F mediante hidrólisis del Compuesto
A-500359E. Por ejemplo, se lleva a cabo la
hidrólisis preferiblemente bajo condiciones básicas,
preferiblemente en solución acuosa básica.
Los ejemplos del compuesto básico utilizables
para la hidrólisis incluyen los hidróxidos de metal alcalino y las
sales de ácidos débiles de ello tales como el hidróxido de sodio,
el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el acetato de
sodio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio y el
bicarbonato de sodio; los hidróxidos de metales alcalinotérreos y
las sales de ácidos débiles de ello tales como el hidróxido de
calcio, el hidróxido de magnesio y el acetato de magnesio; los
compuestos básicos inorgánicos o las sales básicas de ello tales
como amoníaco; las aminas orgánicas y las sales básicas de ellos
tales como la t-octilamina, la dibencilamina, la morfolina,
la glucosamina, el éster de alquilo de la fenilglicina, la
etilendiamina, la N-metilglutamina, la guanidina, la
dietilamina, la trietilamina, la diciclohexilamina, la
N,N'-dibenciletilendiamina, la
cloroprocaína, la procaína, la dietanolamina, la
N-bencilfenetilamina, la piperazina, el tetrametilamoníaco y
el tris(hidroximetil)aminometano. También se puede
utilizar un tampón básico que contenga un ión metálico alcalino, un
ión metálico alcalinotérreo, un ión inorgánico tal como el
amoníaco, o un ión amina orgánica de los compuestos básicos que se
han ejemplificado arriba. Entre ellos, se prefieren los hidróxidos
de metal alcalino, de los cuales se prefiere particularmente el
hidróxido de sodio. En particular, la hidrólisis del Compuesto
A-500359E usando hidróxido de sodio puede producir
fácilmente el Compuesto A-500359F.
La concentración del compuesto básico que se ha
usado en la reacción que se ha descrito arriba oscila
preferiblemente desde 0,001 hasta 1N, más preferiblemente desde 0,3
hasta 0,1 N. La temperatura de reacción es preferiblemente -20 hasta
40ºC, más preferiblemente 0 hasta 30ºC. El tiempo de reacción es
preferiblemente 30 segundos hasta 15 horas, más preferiblemente 30
minutos hasta 2 horas.
El uso de amoníaco acuoso como base produce el
derivado amida del Compuesto A- 500359F junto con el Compuesto
A-500359F, pero se pueden separar y purificar estos
compuestos mediante el método que se ha descrito arriba.
Se puede producir el derivado amida del Compuesto
A-500359F por reacción del Compuesto
A-500359E con amoníaco en un disolvente.
Los ejemplos de disolvente incluyen agua y
alcoholes tales como el etanol y el metanol, de los cuales se
prefieren el agua y el metanol.
Se puede introducir amoníaco gaseoso en la
solución del compuesto, pero se usa normalmente una solución de
amoníaco en agua o en un alcohol tal como el metanol o el etanol.
Preferiblemente, se utiliza una solución acuosa o metanólica.
Cuando se usa amoníaco acuoso, su concentración
oscila preferiblemente entre 0,1 y 1N, más preferiblemente desde 0,3
hasta 0,7N. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20
hasta 40ºC, más preferiblemente 0 hasta 30ºC. El tiempo de reacción
son preferiblemente 30 minutos hasta 15 horas, más preferiblemente 1
hasta 4 horas.
Cuando se usa amoníaco acuoso, además del
derivado amida que se desea del Compuesto
A-500359F, se produce el Compuesto
A-500359F por la hidrólisis del éster. Sin embargo
se pueden separar y purificar estos compuestos mediante los métodos
que se han descrito arriba.
También se puede producir el derivado amida del
Compuesto A-500359F haciendo reaccionar el Compuesto
A-500359F con un reactivo metilante en un
disolvente, convirtiéndolo de este modo en el derivado metil éster,
es decir, el Compuesto A-500359E, y haciendo
reaccionar entonces el compuesto resultante con amoníaco tal como
se ha descrito arriba.
Los ejemplos de reactivo metilante incluyen el
diazometano y el ácido dimetilsulfúrico, de los cuales se prefiere
el diazometano. Se añade preferiblemente el reactivo metilante para
la conversión del Compuesto A-500359F en el
Compuesto A-500359E en una cantidad de 1 hasta 5
equivalentes, preferiblemente de 1,5 hasta 2 equivalentes.
Los ejemplos de disolvente utilizable para la
reacción de arriba incluyen el agua y alcoholes tales como el
metanol y el etanol, de los cuales se prefieren el agua y el
metanol.
La temperatura de reacción es preferiblemente -20
hasta 40ºC, más preferiblemente 0 hasta 30ºC. El tiempo de reacción
es preferiblemente 30 minutos hasta 15 horas, preferiblemente 1
hasta 2 horas.
Después de la realización de la reacción, se
puede aislar el Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359E y el derivado amida del Compuesto
A-500359F a partir de la mezcla de reacción por los
medios que se seleccionan tal como se ha necesitado a partir de
aquéllos que se han descrito arriba en los medios de separación y
purificación para el Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el derivado amida del
Compuesto A-500359F, el Compuesto
A-500359H, el Compuesto A-500359J y
el Compuesto A-500359M-3.
Se describen aquí arriba los procesos de
preparación típicos para el Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el derivado amida del Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3, pero no se limitan los
procesos de preparación a ello y también se pueden utilizar otros
procesos que ya conocen aquéllos con habilidad en la técnica.
El Compuesto A-500359E, el
Compuesto A-500359F, el derivado amida del Compuesto
A-500359F, el Compuesto A-500359H,
el Compuesto A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3 de la presente invención
así disponibles son nuevos compuestos que no se han descrito en la
literatura. Se puede determinar su actividad inhibitoria de
crecimiento frente a bacterias gram positivas generales o bacterias
gram negativas mediante el método de ensayo de disco usando un medio
de agar normal (producto de Eiken Chemical) o un medio de agar de
infusión de corazón (producto de Difco Laboratorios). Se puede
determinar similarmente la actividad inhibitoria de crecimiento
frente a Mycobacteria, bacterias gram positivas que
pertenecen al Actinomycetales, en el medio que se ha descrito
arriba al que se ha añadido además glicerina.
Se describieron hasta ahora métodos de evaluación
típicos de actividad biológica del Compuesto
A-500359E, el Compuesto A-500359F,
el derivado amida del Compuesto A-500359F, el
Compuesto A-500359H, el Compuesto
A-500359J y el Compuesto
A-500359M-3, pero no se limita el
método de evaluación a ello, sino que también se pueden utilizar
otros métodos de evaluación que ya conocen aquéllos con habilidad
en la técnica.
Se pueden administrar los compuestos de la
presente invención o las sales farmacológicamente aceptables de ello
a través de varias rutas. Los ejemplos incluyen la administración
oral usando pastillas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes o
similares; y la administración parenteral usando inyecciones
(intravenosas, intramusculares o subcutáneas), gotas, supositorios o
similares. Se pueden preparar estas formulaciones de una manera
convencional añadiendo a un medicamento portadores que se utilizan
ordinariamente que se conocen en el campo de la técnica de la
formulación farmacéutica tal como un excipiente, un aglutinante, un
desintegrador, un lubricante, un corrigente, un adyuvante para la
solubilización, un agente de suspensión, un agente de recubrimiento
y/o similares.
Para la formación de las pastillas, se pueden
utilizar varios portadores que se conocen convencionalmente en este
campo. Los ejemplos incluyen excipientes tales como la lactosa, la
sucrosa, el cloruro de sodio, la glucosa, la urea, el almidón, el
carbonato de calcio, el caolín, la celulosa cristalina y el ácido
silícico; aglutinantes tales como el agua, el etanol, el propanol,
el jarabe simple, la solución de glucosa, la solución de almidón, la
solución de gelatina, la carboximetilcelulosa, el shellac, la
metilcelulosa, el fosfato de potasio y la polivinipirrolidona;
desintegrantes tales como el almidón seco, el alginato de sodio, el
polvo de agar, el polvo de laminaran, el bicarbonato de sodio, el
carbonato de calcio, el éster del ácido graso del
polioxietilensorbitán, el laurilsulfato de sodio, el monoglicérido
esteárico, el almidón y la lactosa; supresores de la desintegración
tales como la sucrosa, la estearina, la mantequilla de cacao y el
aceite hidrogenado; facilitadores de la absorción tales como las
sales de amonio cuaternarias y el laurilsulfato de sodio;
humectantes tales como la glicerina y el almidón; adsorbentes tales
como el almidón, la lactosa, el caolín, la bentonita y el ácido
silícico coloidal; y lubricantes tales como el talco purificado,
los estearatos, el polvo de ácido bórico y el polietilenglicol. Se
pueden formar pastillas como aquéllas que tienen un recubrimiento
ordinario según se ha necesitado tal como las pastillas recubiertas
de azúcar, las pastillas encapsuladas con gelatina, las pastillas
recubiertas entéricas, las pastillas recubiertas en lámina, o las
pastillas de doble o múltiple capa.
Para la formulación de las píldoras, se pueden
usar varios portadores que se conocen convencionalmente en este
campo. Los ejemplos incluyen excipientes tales como la glucosa, la
lactosa, la mantequilla de cacao, el almidón, el aceite vegetal
endurecido, el caolín y el talco; aglutinantes tales como el polvo
de goma arábiga, el polvo de tragacanto, la gelatina y el etanol; y
desintegradores tales como el agar de laminaran.
Para la formación de los supositorios, se pueden
usar varios portadores que se conocen convencionalmente en este
campo. Los ejemplos incluyen el polietilenglicol, la mantequilla de
cacao, alcoholes mayores y ésteres de ellos, la gelatina y el
glicérido semi-sintético.
Para la formulación como inyecciones, se prefiere
que las soluciones o suspensiones estén esterilizadas y se hacen
isotónicas con la sangre. Se pueden formar soluciones, emulsiones o
suspensiones usando cualquier diluyente que se use
convencionalmente en este campo. Los ejemplos incluyen el agua, el
etanol, el propilenglicol, el alcohol isostearílico etoxilado, el
alcohol isostearílico polietoxilado y los ésteres de
polioxietilensorbitan de ácido graso. También es posible
incorporar, en una preparación farmacéutica, sal, glucosa o
glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución
isotónica, o para añadir un adyuvante que se emplea ordinariamente
para la solubilización, un tampón, un agente calmante y/o
similares.
Si es necesario, se puede incorporar un
colorante, un conservante, un sabor, un endulzante u otros
medicamentos.
No existe ninguna limitación particular en el
contenido del compuesto que se incorpora como ingrediente efectivo
en la preparación farmacéutica que se describe arriba. Se puede
escoger adecuadamente a partir de un amplio rango. En general, se
desea que esté contenido en una cantidad de 1 hasta 70% en peso,
preferiblemente de 1 hasta 30% en peso de la composición
completa.
No existe ninguna limitación particular en el
método de administración de la preparación farmacéutica que se ha
descrito arriba y se determina dependiendo de la forma de
dosificación o edad, del sexo o de otras condiciones de un paciente
para ser administrado o de la seriedad de la enfermedad del
paciente. Por ejemplo, se administran oralmente las pastillas,
píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o cápsulas.
Se administran las inyecciones intravenosamente ya sea
separadamente o como una mezcla con un sustitutivo de fluido que se
emplea ordinariamente tal como la glucosa o un aminoácido. Si es
necesario, se administran por separado intramuscularmente,
subcutáneamente, intracutáneamente o intraperitonealmente. Se
administra un supositorio rectalmente.
Aunque la dosis de la composición farmacéutica
difiere según las condiciones, edad y peso del paciente, la ruta de
administración o la forma de dosificación, la dosis diaria oscila
normalmente entre 2000 mg (preferiblemente 100 mg) como el límite
superior hasta 0,1 mg (preferiblemente 1 mg, más preferiblemente 10
mg) como el límite inferior para adulto. Se puede administrar una
vez o en varias porciones al día de acuerdo con las condiciones.
Se describirá la presente invención más
específicamente de ahora en adelante con Ejemplos, Pruebas y
Ejemplos de Formulación. Sin embargo se debe tener en mente que no
se limita la presente invención a ello o por ello.
Se inocularon asépticamente cuatro loopfuls
(medida estándar contenida en un bucle de cuatro milímetros) de la
Cepa SANK60196 en cada uno de cuatro matraces Erlenmeyer de 2 l
(matraces de sembrado), conteniendo cada uno 500 ml del medio de
cultivo de semillas que se describe abajo, seguido de la agitación
en un agitador rotatorio a 23ºC y 210 rpm, y se llevo a cabo así el
cultivo de semillas durante 3 días.
Medio para el cultivo de semillas: contiene los
siguientes componentes en 1000 ml de agua del grifo:
\vskip1.000000\baselineskip
Maltosa | 30 g |
Extracto de carne | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carbonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" (Producto de NOF Corporation) | 50 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Después del ajuste del pH hasta 7,4, se llevó a
cabo la esterilización a 121ºC durante 30 minutos.
Se llevó a cabo el cultivo tal como se describe
abajo. Descrito específicamente, se inoculó el cultivo de semillas
al 3% (volumen/volumen: que se abreviará a partir de ahora como
"v/v") en dos fermentadores de jarra de 30 l, conteniendo cada
uno 15 l de un medio de cultivo. Seis horas después del inicio del
cultivo a 23ºC, se añadió hidrocloruro de
S-(2-aminoetil)-L-cisteína
filtrado-esterilizado para proporcionar una
concentración final de 10 mM, seguido del cultivo con ventilación y
agitación durante 6 días.
\newpage
Medio para el cultivo: contiene los siguientes
componentes en 1000 ml de agua del grifo:
Maltosa | 30 g |
Extracto de levadura (producto de Difco Laboratories) | 5 g |
Extracto de carne | 5 g |
Polipeptona | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carboonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" (Producto de NOF Corporation) | 50 mg |
Después del ajuste del pH hasta 7,4, se llevó a
cabo la esterilización a 125ºC durante 30 minutos.
Se filtró el caldo de cultivo (30 l) que se
obtuvo en el Ejemplo 43 con la ayuda de "Celite 545" (producto
de Celite Corporation).
Durante la purificación tal como se describe
después, se monitorizó la fracción activa por HPLC usando las
condiciones de columna y analíticas que se describen abajo.
Columna: "Senshu Pak
ODS-H-2151" 6\phi x 150 mm
(producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al
0,04% que contiene un 4% de acetonitrilo.
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Detección: UV 210 nm.
Tiempo de retención: 21,2 minutos.
Se cargaron 30 l del filtrado resultante en una
columna (6 l) empaquetada con "Diaion HP-20"
(producto de Mitsubishi Chemical). Después de lavar la columna con
12 l de agua desionizada, se combinaron la fracción no adsorbida y
la fracción de lavado (se llamará a partir de ahora la fracción
combinada "fracción de lavado no adsorbida"). Se eluyó la
sustancia adsorbida con 12 l de acetona acuosa al 10%. Se concentró
el eluato para eliminar la acetona y se liofilizó, por lo cual se
obtuvieron 39 g de un producto polvoriento crudo.
Se disolvió el producto polvoriento crudo
resultante en 200 ml de agua desionizada y se cargó en una columna
(2 l) empaquetada con "Diaion CHP-20P"
(producto de Mitsubishi Chemical). Se lavó entonces la columna con 4
l de agua desionizada y 4 l de metanol acuoso al 10%, mientras que
se eluyó la sustancia adsorbida con 4 l de metanol acuoso al 15% y
4 l de metanol acuoso al 20%. Se combinó una porción de eluato de
metanol acuoso al 15% de 2 hasta 4 l y el metanol acuoso al 20%,
seguido de concentración. Después de la eliminación del metanol por
destilación, se liofilizó el residuo hasta proporcionar 8,9 g de un
polvo.
Se disolvió el polvo resultante en 200 ml de agua
desionizada y se cargó la solución resultante en una columna (1 l)
empaquetada con "Toyopearl HW40F" (producto de TOSOH
Corporation), seguido del desarrollo de la columna con agua
desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluato en
porciones de 100 ml cada una, se eluyó la sustancia activa que
tenía un tiempo de retención de 21,2 minutos en el HPLC que se
describió arriba en las Fracciones Núm. 5 hasta 10. Se concentraron
las fracciones resultantes y se liofilizaron para proporcionar 2,7
g de un
polvo.
polvo.
Se disolvió el polvo resultante en 200 ml de agua
desionizada y se cargó en una columna de HPLC
("YMC-Pack
ODS-1050-20-SR":
100\phi x 500 mm; producto de YMC) equilibrada con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04% que contenía un 4% de
acetonitrilo. Se desarrolló la columna a una velocidad de flujo de
208 ml/min con ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% que contenía
un 4% de acetonitrilo. Se eluyó la sustancia activa en las
Fracciones Núm. 6 y 7, como resultado del fraccionamiento del
eluato en porciones de 1 l cada una.
Se combinaron estas fracciones, seguido de la
concentración hasta 200 ml por "Evapor" (producto de Okawara
Seisakujo) y liofilización, por medio de lo que se obtuvieron 99 mg
de un polvo. Se suspendió el polvo resultante en 5 ml de agua
destilada y se separó por filtración la materia insoluble. Se
concentró el filtrado hasta 2 ml mediante un evaporador giratorio,
seguido de liofilización, por medio de lo que se obtuvieron 87 mg
del Compuesto A-500359E como un producto puro.
\newpage
El compuesto A-500359E tiene las
siguientes propiedades físico-químicas:
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco.
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente
soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo.
3) Fórmula molecular:
C_{18}H_{23}N_{3}O_{12}.
4) Peso molecular: 473 (tal como se midió por
espectrometría de masas FAB).
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, tal como
se midió por espectrometría de masas FAB de alta resolución es tal
como sigue:
- Hallado: 474,1349.
- Calculado: 474,1359.
6) Espectro de absorción ultravioleta: el
espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe el
siguiente máximo de absorción:
- 251 nm (\varepsilon 10.000).
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en
agua exhibe el siguiente valor:
- [\alpha]_{D}^{20}: +115º (c 0,28).
8) Espectro de absorción infrarroja: el espectro
de absorción infrarroja tal como se midió por el método del disco
de bromuro de potasio (KBr) exhibe los siguientes máximos de
absorción:
- 3410, 2955, 1683, 1464, 1441, 1396, 1309, 1267, 1206, 1138, 1115, 1088, 1062, 1023 cm^{-1}.
9) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H en dimetilsulfóxido deuterado con
tetrametilsilano como una sustancia estándar interno. El espectro
de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es tal como sigue:
- 3,24 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 4,5; 6,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 2,0; 6,1 Hz), 5,05 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,16 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,54 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,61 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 1,3; 2,9 Hz), 7,56 (1H, señal ancha), 7,69 (1H, señal ancha), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
10) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{13}C en dimetilsulfóxido deuterado con
tetrametilsilano como una sustancia estándar interno. El espectro
de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es tal como sigue:
- 52,0 (q); 57,3 (q); 61,5 (d); 64,9 (d); 72,1 (d); 75,4 (d); 78,2 (d); 81,3 (d); 89,0 (d); 99,2 (d); 101,2 (d); 114,2 (d); 139,2 (s); 139,8 (d); 150,3 (s); 161,8 (s); 163,1 (s); 170,1 (s) ppm.
11) Análisis por cromatografía líquida de alta
resolución (que se abreviará de aquí en adelante como
"HPLC"):
- Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151"
- 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
- Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% que contiene un 4% de acetonitrilo.
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
- Detección: UV 210 nm.
- Tiempo de retención: 21 minutos.
En la purificación que se describe abajo, se
monitorizó la fracción activa por HPLC usando las siguientes
condiciones de columna y analíticas.
Columna: "Senshu Pak
ODS-H-2151" 6\phi x 150 mm
(producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al
0,04%.
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min.
Detección: UV 210 nm.
Tiempo de retención: 8 minutos (Compuesto
A-500359H)
\hskip3cm18 minutos (Compuesto A-500359F)
Después de que se ajustaron 42 l de la fracción
de lavado no adsorbida en el Ejemplo 44 hasta pH 9 con hidróxido de
sodio 6N, se cargó esta fracción en una columna (8,5 l) empaquetada
con "Diaion PA316" (Cl^{-}) (producto de Mitsubishi
Chemical). Se lavó la columna con 27 l de agua desionizada y
entonces se eluyó la sustancia adsorbida con 27 l de ácido
clorhídrico 0,1N.
Se ajustó el eluato hasta pH 7 con hidróxido de
sodio 6N y se cargó entonces en una columna de carbono activado (2
l). Se lavó la columna con 8 l de agua desionizada y se eluyó
entonces la sustancia activa con 8 l de amoníaco acuoso al 0,5N que
contenía un 10% de acetona. La concentración y la liofilización del
eluato resultante proporcionó 28 g de un polvo.
Se disolvió el polvo resultante en 400 ml de agua
destilada. Después del ajuste hasta pH 3,0, se cargó la solución
resultante en una columna (2 l) que se había ajustado con agua y se
había empaquetado con "Diaion CHP-20P"
(producto de Mitsubishi Chemical). Se recogieron el líquido no
adsorbido y las fracciones de lavado, se concentraron y se
liofilizaron, por medio de lo cual se obtuvieron 12 g de una
sustancia viscosa.
Se disolvió la sustancia viscosa en 200 ml de
agua destilada. Después del ajuste hasta pH 3,3 con ácido
trifluoroacético, se cargó entonces la solución resultante en una
columna (1 l) que se equilibró con ácido trifluoroacético acuoso al
0,04% y se empaquetó con "Diaion CHP-20P"
(producto de "Mitsubishi Chemical"). Después del desarrollo de
la columna con 2 l de ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% y la
concentración de la fracción (Fracción H) que se eluyó entre 0,8 y
1,4 l, se cambió la solución eluyente a 2 l de agua destilada. La
concentración y la liofilización de 2 l de la fracción (Fracción F)
que se eluyó con agua destilada proporcionó 605 mg de un
polvo.
polvo.
Se diluyeron 600 ml de la Fracción H con agua
destilada hasta 1 l y se ajustó su pH hasta 2,8 con ácido
trifluoroacético, y entonces se cargó de nuevo la solución
resultante en una columna (1 l) que se empaquetó con "Diaion
CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical) que
se equilibró con ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%. Se eluyó
la columna con 2,2 l de ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%. Se
concentraron las fracciones de la 8 hasta la 11 que se obtuvieron
por fraccionamiento del eluato en porciones de 200 ml cada una y se
liofilizaron, por medio de lo cual se obtuvieron 233 mg de un
polvo.
Se disolvió una porción de 100 mg del polvo
resultante en 5 ml de agua y se cargaron porciones de 1 ml de la
solución resultante en una columna de HPLC ("Senshu Pak
ODS-H-5251": 20\phi x 250 mm;
producto de Senshu Scientific) que se equilibró con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04%. Se desarrolló la columna a una
velocidad de flujo de 10 ml/min. Se detectó la absorción
ultravioleta de la fracción activa a 210 nm y se recogió un pico
que se eluyó durante un tiempo de retención de 14 hasta 16 minutos,
llevándose a cabo el proceso 5 veces. Se concentraron las
fracciones que se obtuvieron así mediante un evaporador giratorio,
seguido de liofilización, por medio de lo cual se obtuvieron 23 mg
del Compuesto A-500359H como un producto puro.
Se disolvieron 605 mg de polvo liofilizado de la
Fracción F en 15 ml de agua y se cargaron porciones de 1 ml de la
solución resultante en una columna de HPLC ("Senshu Pak
ODS-H-5251": 20\phi x 250 mm;
producto de Senshu Scientific) que se equilibró con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04%. Se desarrolló la columna a una
velocidad de flujo de 10 ml/min. Se detectó la absorción de la
fracción activa en la porción ultravioleta de 210 nm y se recogió
un pico que se eluyó durante un tiempo de retención de 29 hasta 31
minutos 15 veces por fraccionamiento. Se concentraron las
fracciones que se obtuvieron así mediante un evaporador giratorio,
seguido de liofilización, por medio de lo cual se obtuvieron 134 mg
del Compuesto A-500359F como un producto puro.
El compuesto A-500359F tiene las
siguientes propiedades físico-químicas:
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco.
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente
soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo.
3) Fórmula molecular:
C_{17}H_{21}N_{3}O_{12}.
4) Peso molecular: 459 (tal como se midió por
espectrometría de masas FAB).
\newpage
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, tal como
se midió por espectrometría de masas FAB de alta resolución es tal
como sigue:
- Hallado: 460,1201.
- Calculado: 460,1203.
6) Espectro de absorción ultravioleta: el
espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe el
siguiente máximo de absorción:
- 262 nm (\varepsilon 7.000).
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en
agua exhibe el siguiente valor:
- [\alpha]_{D}^{20}: +111º (c 0,41).
8) Espectro de absorción infrarroja: el espectro
de absorción infrarroja tal como se midió por el método del disco
de bromuro de potasio (KBr) exhibe los siguientes máximos de
absorción:
- 3391, 2941, 1684, 1466, 1400, 1333, 1269, 1205, 1137, 1115, 1062, 1020 cm^{-1}.
9) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H en óxido de deuterio con la señal de agua como
4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es
tal como sigue:
- 3,37 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 5,1; 6,4 Hz), 4,17 (1H, ddd, J = 1,6; 3,4; 4,6 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 3,5; 5,1 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 2,4; 6,4 Hz), 4,49 (1H, ddd, J = 0,6; 2,7; 4,6 Hz), 4,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 0,6; 3,4 Hz), 5,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, dd, J = 1,6; 2,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), ppm.
10) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{13}C en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (67,4 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es
tal como sigue:
58,6 (c); 62,7 (d); 65,5 (d); 72,7 (d); 76,3 (d);
78,8 (d); 91,2 (d); 100,0 (d); 102,7 (d); 114,8 (d); 140,7 (s);
141,9 (d); 152,1 (s); 165,4 (s); 167,0 (s); 173,9 (s) ppm.
11) Análisis por HPLC:
- Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151"
- 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
- Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%.
- Velocidad de flujo: 1,5 ml/min.
- Detección: UV 210 nm.
- Tiempo de retención: 18 minutos.
El compuesto A-500359H tiene las
siguientes propiedades físico-químicas:
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco.
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente
soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo.
3) Fórmula molecular:
C_{16}H_{19}N_{3}O_{12}.
4) Peso molecular: 445.
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, tal como
se midió por espectrometría de masas FAB de alta resolución es tal
como sigue:
- Hallado: 446,1025.
- Calculado: 446,1047.
\newpage
6) Espectro de absorción ultravioleta: el
espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe el
siguiente máximo de absorción:
- 262 nm (\varepsilon 7.400).
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en
agua exhibe el siguiente valor:
- [\alpha]_{D}^{20}: +115º (c 0,33).
8) Espectro de absorción infrarroja: el espectro
de absorción infrarroja tal como se midió por el método del disco
de bromuro de potasio (KBr) exhibe los siguientes máximos de
absorción:
- 3361, 2934, 1683, 1467, 1403, 1336, 1270, 1206, 1114, 1090, 1058, 1021 cm^{-1}.
9) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H en óxido de deuterio con la señal de agua como
4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es
tal como sigue:
- 4,13 (triplete ancho, J = 5,4 Hz), 4,15-4,19 (2H), 4,43 (1H, dd, J = 2,5; 5,8 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 2,9; 4,7 Hz), 4,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 1,4; 2,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz) ppm.
10) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{13}C en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (67,4 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es
tal como sigue:
- 62,8 (d); 65,8 (d); 70,3 (d); 74,6 (d); 77,0 (d); 84,2 (d); 90,3 (d); 100,3 (d); 102,9 (d); 113,9 (d); 141,2 (s); 141,9 (d); 152,2 (s); 165,9 (s); 167,0 (s); 174,2 (s) ppm.
11) Análisis por HPLC:
- Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151"
- 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
- Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%.
- Velocidad de flujo: 1,5 ml/min.
- Detección: UV 210 nm.
- Tiempo de retención: 8 minutos.
Se inocularon asépticamente cuatro loopfuls de la
Cepa SANK60196 en cada uno de tres Matraces Erlenmeyer de 2 l, que
contenían cada uno 500 ml del medio de cultivo de sembrado que
tenía la composición que se describe abajo. Se agitaron los
matraces en un agitador rotatorio a 23ºC y a 210 rpm y así, se llevó
a cabo el cultivo de sembrado inicial durante 3 días.
El medio de cultivo de sembrado contiene los
siguientes componentes en 1000 ml de agua del grifo:
Glucosa | 20 g |
Almidón soluble | 10 g |
Levadura prensada | 9 g |
Extracto de carne | 5 g |
Polipeptona | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carbonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" (Producto de NOF Corporation) | 50 mg |
Después del ajuste del pH hasta 7,4, se llevó a
cabo la esterilización a 121ºC durante 20 minutos.
Se inoculó el primer cultivo de sembrado que se
obtuvo así al 3% en un tanque de 60 l que contenía 30 l del mismo
medio de precultivo, y se llevó a cabo el segundo cultivo de
sembrado con ventilación y agitación a 23ºC durante 24 horas.
Se llevó a cabo el cultivo tal como se describe
abajo. Descrito específicamente, se inoculó el segundo caldo de
cultivo de sembrado al 3% (v/v) en dos tanques de 600 l, que
contenían cada uno 400 l del medio de cultivo que se describe abajo
y entonces se llevó a cabo el cultivo con ventilación y agitación a
23ºC durante 6 días.
El medio para el cultivo: contiene los siguientes
componentes en 1000 ml de agua del grifo.
Glucosa | 20 g |
Almidón soluble | 10 g |
Levadura prensada | 9 g |
Extracto de carne | 5 g |
Polipeptona | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carbonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" (Producto de NOF Corporation) | 50 mg |
Después del ajuste del pH hasta 7,4, se añadieron
3 g de carbonato de calcio y se esterilizó la mezcla a 125ºC
durante 20 minutos.
Se filtró el caldo de cultivo (810 l) que se
obtuvo en el Ejemplo 46 con la ayuda de "Celite 545" (producto
de Celite Corporation).
Tras la purificación posterior, se monitorizó la
fracción activa por HPLC usando las siguientes condiciones de
columna y analíticas.
Columna: "YMC-Pak
ODS-A A-312" 6\phi x 150 mm
(producto de YMC).
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al
0,04% que contiene un 4% de acetonitrilo.
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Detección: UV 210 nm.
Tiempo de retención: 19,8 minutos.
Se cargó el filtrado resultante (800 l) en una
columna (160 l) empaquetada con "Diaion HP-20P"
(producto de Mitsubishi Chemical). Se lavó la columna con 640 l de
agua desionizada y entonces se combinaron la fracción no adsorbida y
la fracción de lavado (fracción de lavado no adsorbida). Se eluyó
la sustancia adsorbida con 348 l de acetona acuosa al 10%.
Después de la concentración de la fracción que se
eluyó hasta 10 l, se cargó el residuo en una columna (45 l)
empaquetada con "Diaion CHP-20P" (producto de
Mitsubishi Chemical). Se lavó entonces la columna con 90 l de agua
desionizada, 100 l de metanol acuoso al 10% y 100 l de metanol
acuoso al 15%. Se eluyó la sustancia adsorbida con 100 l de metanol
acuoso al 20%.
Después de la concentración de la fracción del
metanol acuoso al 20% hasta 5 l, se cargó el concentrado en una
columna (22 l) empaquetada con "Toyopearl HW40F" (producto de
TOSOH Corporation). Se desarrolló la columna con agua desionizada y
se recogió el eluato por fraccionamiento en porciones de 5 l cada
una. Se eluyó la sustancia activa que tenía un tiempo de retención
de 19,8 minutos en el HPLC que se ha descrito arriba en las
Fracciones Núm. 3 hasta 6. Se concentraron estas fracciones hasta
5,8 l y se liofilizaron para proporcionar 55,8 g de un polvo.
Se disolvió el polvo resultante en 1,2 l de agua
desionizada. Se cargó una porción de 200 ml de la solución
resultante en una columna de HPLC ("YMC-Pak
ODS-1050-20-SR";
100\phi x 500 mm; producto de YMC) que se equilibró con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04% que contenía acetonitrilo al 4%. Se
desarrolló la columna a una velocidad de flujo de 200 ml/min con
ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% que contenía acetonitrilo al
4%. La sustancia activa tenía un tiempo de retención de 105 hasta
124 minutos. Se repitió esa operación 6 veces. Se combinaron las
fracciones que se obtuvieron así, se concentraron hasta 5 l
mediante "Evapor" y entonces se liofilizaron, por medio de lo
cual se obtuvieron 24,2 g del Compuesto A-500359E
como un producto puro.
Tras la purificación posterior, se monitorizó la
fracción activa por HPLC usando las siguientes condiciones de
columna y analíticas.
Columna: "YMC-Pak
ODS-A A-312" 6\phi x 150 mm
(producto de YMC).
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al
0,04%.
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min.
Detección: UV 210 nm.
Tiempo de retención: 7,7 minutos (Compuesto
A-500359H).
\hskip3cm16,6 minutos (Compuesto A-500359F).
Se cargó la fracción de lavado no adsorbida (1370
l) que se obtuvo en el Ejemplo 47 en una columna de carbono activado
(65 l). Después de que se lavó la columna con 260 l de agua
desionizada, se eluyó la sustancia activa con 270 l de amoníaco
acuoso 0,5N que contenía un 10% de acetona. Después de la
concentración del eluato hasta 40 l y del ajuste del concentrado
hasta pH 2,4 con ácido trifluoroacético, se cargó en una columna
(45 l) empaquetada con "Diaion CHP-20P"
(producto de Mitsubishi Chemical) que se equilibró con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04%. Se desarrolló la columna con ácido
trifluoroacético al 0,04% para proporcionar una fracción (Fracción
H) que se eluyó en 0 hasta 47 l y otra fracción (Fracción F) que se
eluyó en 47 hasta 91 l. Se concentró la fracción H hasta 1,5 l,
mientras que se obtuvo la fracción F como 287 g de un polvo después
de la concentración y la liofilización.
Se diluyó el concentrado de la Fracción H con
agua desionizada hasta 3,2 l. Se cargó una porción de 160 ml de
ello en una columna de HPLC ("YMC-Pak
ODS-1050- 20-SR": 100\phi x 500
mm; producto de YMC) que se equilibró con ácido trifluoroacético
acuoso al 0,04%, seguido del desarrollo a una velocidad de flujo de
200 ml/min. Se detectó la absorción ultravioleta de la fracción
activa a 210 nm y se recogió un pico que se eluyó a un tiempo de
retención de 67 hasta 72 minutos por fraccionamiento. Se repitió
esta operación 20 veces. Se concentraron las fracciones que se
obtuvieron así mediante "Evapor" (producto de Okawara
Seisakujo) y se liofilizaron para proporcionar 5,9 g del Compuesto
A-500359H como un producto puro.
Se disolvió una porción de 277 g de la Fracción F
en forma de polvo en 50 l de agua desionizada y se ajustó la
solución resultante hasta pH 2,2 con ácido trifluoroacético. Se
cargó la solución de nuevo en una columna (45 l) empaquetada con
"Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi
Chemical) que se equilibró con ácido trifluoroacético acuoso al
0,04%. Después de lavar la columna con 97 l de ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04%, se eluyó la sustancia activa con
120 l de agua desionizada. Se concentró la fracción eluida con agua
desionizada y se liofilizó, por medio de lo cual se obtuvieron 75,6
g de la Fracción F como un polvo liofilizado.
Se disolvió el polvo resultante liofilizado de la
Fracción F en 4 l de agua. Se cargó una porción de 150 ml de la
solución en una columna de HPLC ("YMC-Pak
ODS-1050-20-SR",
100\phi x 500 mm; producto de YMC) que se equilibró con una mezcla
de acetonitrilo al 0,5% y ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%,
seguido del desarrollo con el mismo sistema de disolventes a una
velocidad de flujo de 200 ml/min. Se detectó la absorción de la
fracción activa en la porción ultravioleta a 210 nm y se recogió un
pico que se eluyó a un tiempo de retención de 88 hasta 97 minutos
por fraccionamiento. Se repitió esta operación 27 veces. Se
concentraron las fracciones que se obtuvieron así y se liofilizaron,
por medio de lo cual se obtuvieron 19,2 g del Compuesto
A-500359F como un producto
puro.
puro.
Se disolvió el Compuesto
A-500359E (75 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 44 en
2 ml de amoníaco acuoso 0,5N. Se permitió que la solución resultante
se mantuviera a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la
realización de la reacción, se liofilizó la mezcla de reacción para
proporcionar 78 mg de un polvo.
Se disolvió el polvo resultante en 1 ml de TFA
acuoso al 0,04%. Se cargó una porción de 100 \mul de la solución
resultante en una columna de HPLC ("Capcellpak UG
120\ring{A}", 20\phi x 250 mm; producto de Shiseido) que se
equilibró con ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%, seguido de la
elución con ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% a una velocidad
de flujo de 10 ml/min. Se detectó la absorción ultravioleta de la
fracción activa a 210 nm y se recogieron los picos que se eluyeron
a un tiempo de retención de 21 hasta 22 minutos y a un tiempo de
retención de 31 hasta 33 minutos mediante fraccionamiento,
llevándose a cabo el proceso 10 veces.
Se concentraron las fracciones que se eluyeron a
un tiempo de retención de 21 hasta 22 minutos mediante un
evaporador giratorio y se liofilizaron, por medio de lo cual se
obtuvieron 14 mg del derivado amida del compuesto
A-500359F en forma pura.
Se concentraron las fracciones que se eluyeron a
un tiempo de retención de 31 hasta 33 minutos mediante un
evaporador giratorio y se liofilizaron, por medio de lo cual se
obtuvieron 50 mg del Compuesto A-500359F en forma
pura.
El derivado amida del compuesto
A-500359F tiene las siguientes propiedades
físico-químicas:
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco.
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente
soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo.
3) Fórmula molecular:
C_{17}H_{22}N_{4}O_{11}.
4) Peso molecular: 458 (tal como se midió por
espectrometría de masas FAB).
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, tal como
se midió por espectrometría de masas FAB de alta resolución es tal
como sigue:
- Hallado: 459,1328.
- Calculado: 459,1364.
6) Espectro de absorción ultravioleta: el
espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe el
siguiente máximo de absorción:
- 258 nm (\varepsilon 7.500).
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en
agua exhibe el siguiente valor:
- [\alpha]_{D}^{25}: +119º (c 0,87).
8) Espectro de absorción infrarroja: el espectro
de absorción infrarroja tal como se midió por el método del disco
de bromuro de potasio (KBr) exhibe los siguientes máximos de
absorción:
- 3339, 2943, 1686, 1598, 1495, 1402, 1337, 1272, 1205, 1136, 1115, 1060, 1019 cm^{-1}.
9) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H en óxido de deuterio con la señal de agua como
4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es
tal como sigue:
- 3,30 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J = 5,0; 6,8 Hz), 4,17 (1H, ddd, J = 1,8; 2,9; 4,4 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 3,2; 5,0 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 2,3; 6,8 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 2,4; 4,4 Hz), 4,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,71 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 1,8; 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
10) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{13}C en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (67,4 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es
tal como sigue:
- 58,6 (c); 62,7 (d); 65,3 (d); 72,6 (d); 75,7 (d); 78,7 (d); 82,3 (d); 91,3 (d); 99,8 (d); 102,7 (d); 110,8 (d); 141,9 (d); 142,3 (s); 152,1 (s); 166,0 (s); 167,0 (s) ppm.
11) Análisis por HPLC:
- Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
- Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%.
- Velocidad de flujo: 1,5 ml/min.
- Detección: UV 210 nm.
- Tiempo de retención: 11 minutos.
Se disolvió el Compuesto
A-500359E (4,4 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 44 en
0,5 ml de agua destilada. Después de la adición gota a gota de 0,5
ml de hidróxido de sodio acuoso 0,02N, se añadió gota a gota 1 ml
de hidróxido de sodio acuoso 0,1N. Se permitió que la mezcla
resultante se mantuviera a temperatura ambiente durante 50 minutos.
Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y
entonces se cargó en 2 ml de una columna de carbono activado. Se
lavó la columna con 8 ml de agua destilada y entonces se eluyó la
sustancia de reacción con 8 ml de amoníaco acuoso 0,5N que contenía
un 10% de acetona.
Después de la concentración del eluato hasta 700
\mul, se cargó el concentrado en una columna de HPLC ("Senshu
Pak ODS-H-4251"; 10\phi x 250
mm; producto de Senshu Scientific) que se equilibró con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,04%, seguido de la elución a una
velocidad de flujo de 4 ml/min. Se detectó la absorción
ultravioleta de la sustancia activa a 210 nm y se recogió un pico
que se eluyó a un tiempo de retención de 25 hasta 30 minutos
mediante fraccionamiento. Se repitió esta operación tres veces. Se
concentraron las fracciones que se obtuvieron así en un evaporador
giratorio y se liofilizaron, por medio de lo cual se obtuvieron 2,6
mg del Compuesto A-500359F en forma pura.
Se esterilizó un loopful de la Cepa SANK60196
antes de ser inoculado en un matraz Erlenmeyer de 500 ml (matraz de
sembrado) que contenía 100 ml de un medio que tenía la composición
que se describe abajo. Se llevó a cabo un cultivo de sembrado
durante 3 días agitando el matraz en un agitador rotatorio a 23ºC y
210 rpm.
El medio de cultivo de sembrado contiene los
siguientes componentes en 1000 ml de agua del grifo:
Maltosa | 30 g |
Extracto de carne | 5 g |
Polipeptona | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carbonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" | 50 mg |
Después del ajuste hasta pH 7,4, se llevó a cabo
la esterilización a 121ºC durante 30 minutos.
Se llevó a cabo el cultivo tal como se describe
abajo. Descrito específicamente, se inoculó el cultivo de sembrado
al 3% (V/V) en cada uno de diez matraces Erlenmeyer de 500 ml, que
contenían cada uno 100 ml de un medio esterilizado que tiene la
composición que se describe abajo.
Se llevó a cabo el cultivo durante 11 días
agitando los matraces en un agitador rotatorio a 23ºC y 210 rpm.
Medio de cultivo: contiene los siguientes
componentes en 1000 ml de agua del grifo:
Glucosa | 50 g |
Extracto de carne | 4 g |
Polipeptona | 3 g |
Leche desnatada | 10 g |
Licor macerado de maíz | 10 g |
Cloruro de sodio | 5 mg |
Antiespumante "CB442" | 50 mg |
Después del ajuste hasta pH 7,4, se llevó a cabo
la esterilización a 125ºC durante 30 minutos.
Después de la purificación posterior, se
monitorizó la fracción activa por HPLC usando las siguientes
condiciones de columna y analíticas.
Columna: "Pegasil ODS", 6\phi x 150 mm
(producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al
0,04%.
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Detección: UV 260 nm.
Tiempo de retención: 5,57 minutos.
Se filtró el caldo de cultivo que se obtuvo en el
Ejemplo 51 con la ayuda de "Celite 545" que se añadió al 5%
(peso/volumen). Se cargó el filtrado que se obtuvo así (1 l) en una
columna (200 ml) de "Diaion HP-20". Entonces se
lavó la columna con agua destilada (500 ml). Después del ajuste del
pH de 1,5 l de fracción de lavado no adsorbida hasta 9 con
hidróxido de sodio 6N, se cargó la fracción en una columna (100 ml)
de "Dowex SBR-P (OH^{-})". Se lavó la columna
con agua destilada (300 ml) y se eluyó la sustancia adsorbida con
300 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N.
Después del ajuste del pH después de la elución
hasta 7 con hidróxido de sodio, se cargó el eluato en una columna
de carbono activo (50 ml). Se lavó la columna con agua destilada
(100 ml) y se diluyó la sustancia activa con acetona acuosa al 60%
(200 ml).
La concentración y la liofilización del eluato
proporcionaron 558 mg de un polvo.
Se disolvió el polvo en 5 ml de agua destilada y
se cargaron porciones de 500 \mul de la solución resultante en
una columna de HPLC ("Senshu Pack Pegasil ODS"; 20\phi x 250
mm; producto de Senshu Scientific) que se equilibró con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,05%. Se desarrollaron a una velocidad
de flujo de 10,0 ml/min. Se detectó la absorción ultravioleta de la
sustancia activa a 260 nm y se recogió un pico que se eluyó a un
tiempo de retención de 11,1 minutos mediante fraccionamiento,
llevándose a cabo el proceso 10 veces. Se concentraron las
fracciones resultantes mediante un evaporador giratorio y entonces
se liofilizaron, por medio de lo cual se obtuvieron 16,2 mg de la
Sustancia A-500359J en forma pura.
El compuesto A-500359J tiene las
siguientes propiedades físico-químicas:
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco.
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente
soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo.
3) Fórmula molecular:
C_{16}H_{21}N_{3}O_{13}.
4) Peso molecular: 463 (tal como se midió por
espectrometría de masas FAB).
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, tal como
se midió por espectrometría de masas FAB de alta resolución es tal
como sigue:
- Hallado: 462,0996.
- Calculado: 462,1006.
6) Espectro de absorción ultravioleta: el
espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe los
siguientes máximos de absorción:
- 194 (\varepsilon 8.800), 262 (\varepsilon 10.000) nm.
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en
agua exhibe el siguiente valor:
- [\alpha]_{D}^{28}: +83º (c 0,1; H_{2}O).
8) Espectro de absorción infrarroja: el espectro
de absorción infrarroja tal como se midió por el método del disco
de bromuro de potasio (KBr) exhibe los siguientes máximos de
absorción:
- 3372, 2931, 1684, 1467, 1407, 1273, 1204, 1107, 1058 cm^{-1}.
9) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (3,53 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es
tal como sigue:
- 3,75 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,83 (1H, ddd, J = 1,4; 1,9; 3,4 Hz), 4,02 (1H, ddd, J = 1,4; 1,7; 3,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 5,3; 5,6 Hz), 4,11 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,13 (1H, dd, J =3,1; 5,6 Hz), 4,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,33 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,90 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,50 (1H, d, J =3,1 Hz), 5,7 (1H,d, J = 8,2 Hz), 7,6 (1H, d, J = 8,2 Hz) ppm.
\newpage
10) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{13}C en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (67,4 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es
tal como sigue:
- 64,4 (d); 68,8 (d); 68,9 (d); 69,7 (d); 71,4 (d); 73,0 (d); 75,4 (d); 82,8 (d); 90,7 (d); 99,2 (d); 101,7 (d); 141,6 (d); 151,0 (s); 165,9 (s); 171,9 (s); 172,6 (s) ppm.
11) Análisis por HPLC:
- Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
- Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al 0,05%.
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
- Detección: UV 260 nm.
- Tiempo de retención: 5,57 minutos.
Se esterilizó un loopful de la Cepa SANK60196
antes de la inoculación en un matraz Erlenmeyer (matraz de
sembrado) de 500 ml que contiene 100 ml de un medio que tenga la
composición que se describe abajo. Se llevó a cabo el precultivo
durante 3 días agitando el matraz en un agitador rotatorio a 23ºC y
210 rpm.
Medio para el precultivo: contiene los siguientes
componentes en 1000 ml de agua del grifo.
Maltosa | 30 g |
Extracto de carne | 5 g |
Polipeptona | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carbonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" | 50 mg |
Después del ajuste hasta pH 7,4, se llevó a cabo
la esterilización a 121ºC durante 30 minutos.
Se llevó a cabo el cultivo tal como se describe
abajo. Descrito específicamente, se inoculó el caldo de precultivo
al 3% (V/V) en cada uno de diez matraces Erlenmeyer de 500 ml, que
contenían cada uno 100 ml de un medio esterilizado que tiene la
composición que se describe abajo. Se llevó a cabo el cultivo
agitando los matraces en un agitador rotatorio a 23ºC y 210 rpm.
Seis horas después de la iniciación del cultivo, se añadió el
hidrocloruro de
S-(2-aminoetil)-L-cisteína
filtrado-esterilizado y la
L-alilglicina para proporcionar una concentración
final de 10 mM. Entonces se continuó el cultivo durante 7 días.
Medio de cultivo: contiene los siguientes
componentes en 1000 ml de agua del grifo.
Maltosa | 30 g |
Extracto de levadura (producto de Difco Laboratories) | 5 g |
Extracto de carne | 5 g |
Polipeptona | 5 g |
Cloruro de sodio | 5 g |
Carbonato de calcio | 3 g |
Antiespumante "CB442" | 50 mg |
Después del ajuste hasta pH 7,4, se llevó a cabo
la esterilización a 125ºC durante 30 minutos.
Se centrifugó el caldo de cultivo (1 l) que se
obtuvo en el Ejemplo 53 a 3000 rpm durante 20 minutos y se purificó
el sobrenadante resultante.
\newpage
Después de la purificación posterior, se
monitorizó la fracción activa por HPLC usando las siguientes
condiciones de columna y analíticas.
Columna: "Pegasil ODS" 6\phi x 150 mm
(producto de Senshu Scientific).
Disolvente: 7,2% de acetonitrilo - ácido
trifluoroacético acuoso al 0,05%.
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Detección: UV 260 nm.
Tiempo de retención: 10,1 minutos.
Después del ajuste del sobrenadante hasta pH 3
con ácido trifluoroacético, se cargó la solución resultante (1 l)
en una columna "Diaion HP-20" (200 ml) que se
equilibró con ácido trifluoroacético acuoso al 0,05%. Se lavó la
columna con ácido trifluoroacético acuoso al 0,05% (500 ml),
seguido de la elución con agua destilada (500 ml). Se concentró el
eluato de agua destilada (500 ml) que se obtuvo así y se liofilizó
para proporcionar 230 mg de un producto polvoriento crudo.
Se disolvió el producto polvoriento crudo en 2 ml
de agua destilada y se cargó una porción de 500 \mul de la
solución resultante en una columna de HPLC ("Pegasil ODS",
nombre comercial; 20\phi x 250 mm; producto de Senshu Scientific)
que se equilibró con ácido trifluoroacético acuoso al 0,05% que
contenía un 7% de acetonitrilo.
Se desarrolló la columna con el mismo disolvente
a una velocidad de flujo de 10,0 ml/min y se monitorizó la
absorción ultravioleta a 210 nm, resultando en la elución de la
sustancia activa a un tiempo de retención de 28,0 minutos. Se
repitió esta operación cuatro veces y se combinaron los eluatos, se
concentraron y se liofilizaron, por medio de lo cual se obtuvieron
11,1 mg de la Sustancia A- 500359M-3 en forma
pura.
El compuesto
A-500359M-3 tiene las siguientes
propiedades físico-químicas:
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco.
2) Solubilidad: soluble en agua y metanol,
insoluble en hexano normal y cloroformo.
3) Fórmula molecular:
C_{22}H_{28}N_{4}O_{13}.
4) Peso molecular: 556 (tal como se midió por
espectrometría de masas FAB).
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, tal como
se midió por espectrometría de masas FAB de alta resolución es tal
como sigue:
- Hallado: 557,1754.
- Calculado: 557,1731.
6) Espectro de absorción ultravioleta: el
espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe el
siguiente máximo de absorción:
- 236 nm (\varepsilon 10.000).
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en
agua exhibe el siguiente valor:
- [\alpha]_{D}^{26}: +92º (c 0,1; H_{2}O).
8) Espectro de absorción infrarroja: el espectro
de absorción infrarroja tal como se midió por el método del disco
de bromuro de potasio (KBr) exhibe los siguientes máximos de
absorción:
- 3407, 2938, 1684, 1524, 1465, 1399, 1385, 1335, 1268, 1205, 1139, 1118, 1095, 1063, 1021 cm^{-1}.
9) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (3,53 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es
tal como sigue:
- 2,44 (1H, ddd, J = 4,3; 7,3; 13,3 Hz), 2,52 (1H, ddd, J = 4,3; 7,5; 13,3 Hz); 3,27 (3H, s), 3,66 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,17 (1H, ddd, J = 1,1; 2,5; 3,1 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,7; 5,5 Hz), 4,33 (1H, t, J = 4,3 Hz), 4,45 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,73 (1H solapado con HDO), 5,07 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,73 (1H, m), 5,74 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 1,1; 1,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
10) Se midió el espectro de resonancia magnética
nuclear de ^{13}C en óxido de deuterio con
1,4-dioxano (67,4 ppm) como una sustancia estándar
interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es
tal como sigue:
- 37,1 (t); 55,4 (d); 58,6 (c); 62,6 (d); 65,3 (d); 72,6 (d); 75,7 (d); 78,9 (d); 82,4(d); 90,6 (d); 99,8(d); 102,6 (d); 109,9 (d); 119,0 (t); 134,0 (d); 141,7 (d); 142,2 (s); 152,0 (s); 162,3 (s); 166,8 (s); 173,6 (s); 177,6 (s) ppm.
11) Análisis por HPLC:
- Columna: "Pegasil ODS", 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
- Disolvente: 7,2% de acetonitrilo - ácido trifluoroacético acuoso al 0,05%.
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
- Detección: UV 260 nm.
- Tiempo de retención: 10,1 minutos.
Prueba
1
Se llevó a cabo dicho ensayo de Disco
("Experimental Agricultural Chemistry", editado por
Agricultural Chemistry Class/Agriculture Dept./Tokyo Univ., 3ª
edición, Volumen II, publicado por Asakura Shoten en 1978) usando 40
\mug de una sustancia de prueba por disco de papel de 8 mm. El
Compuesto A-500359E exhibió un círculo inhibitorio
de 12 mm de diámetro frente a Mycobacterium smegmatis SANK
75075, el derivado amida del Compuesto A-500359F
exhibió un círculo inhibitorio de 12 mm de diámetro y el Compuesto
A-500359M-3 también exhibió un
círculo inhibitorio de 12 mm de diámetro.
Ejemplo de
Preparación
Se obtuvo cada cápsula mezclando 100 mg del
Compuesto A-500359E, del Compuesto
A-500359F, del derivado amida del Compuesto
A-500359F, del Compuesto A-500359H,
del Compuesto A-500359J o del Compuesto
A-500359M-3, 100 mg de lactosa
respectivamente, 148,8 mg de almidón de maíz y 1,2 mg de estearato
de magnesio (totalmente, 350 mg) en la forma polvorienta,
tamizando la mezcla resultante a través de un tamiz de 60 de malla
y cargando el polvo en una cápsula de gelatina.
Los resultados que se describen abajo muestran
que los compuestos de la invención que representan las fórmulas
(XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) respectivamente, y las
sales farmacéuticamente aceptables de ello exhiben actividades
antibacterianas excelentes frente a varias bacterias incluyendo la
Mycobacteria de modo que son útiles en la prevención o el
tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por tal bacteria.
El Streptomyces griseus SANK60196 (FERM
BP-5420) es útil como una bacteria que produce el
compuesto representado por la fórmula (XI), (XII), (XIV), (XV) o
(XVI). Los compuestos de la invención representados por las
fórmulas (XI), (XIII), (XIV), (XV) o (XVI) también son útiles como
material de partida para la síntesis de un derivado para la
preparación de una prevención o el tratamiento de varias
enfermedades infecciosas por conversión química o microbiológica
orgánica.
Claims (7)
1. Un compuesto que se selecciona a partir del
grupo que consiste en:
(i) El Compuesto A-500359E
representado por la fórmula (XI) siguiente:
o una sal o solvato del
mismo;
(ii) El Compuesto A-500359F
representado por la fórmula (XII) siguiente:
o una sal o solvato del
mismo;
(iii) Un derivado amida del Compuesto
A-500359F representado por la fórmula (XIII)
siguiente:
o una sal o solvato del
mismo;
(iv) Un compuesto A-500359H
representado por la fórmula (XIV) siguiente:
o una sal o solvato del
mismo;
\newpage
(v) El Compuesto A-500359J
representado por la fórmula (XV) siguiente:
o una sal o solvato del mismo;
y
(vi) Un compuesto
A-500359M-3 representado por la
fórmula (XVI) siguiente:
o una sal o solvato del
mismo;
2. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1(i), (ii),
(iv) o (v) mediante un procedimiento de cultivo que comprende
cultivar una cadena de microorganismo del género
Streptomyces, y aislar el compuesto de los productos de
cultivo.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2
donde la cadena de microorganismo es Streptomyces griseus
(SANK 60196; FERM BP-5420).
4. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto
con un portador o un diluyente para eso, donde dicho compuesto
farmacológicamente activo es un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquier reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de una infección bacteriana.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como
medicamento.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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