ES2247716T3 - Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion. - Google Patents

Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion.

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ES2247716T3
ES2247716T3 ES98940584T ES98940584T ES2247716T3 ES 2247716 T3 ES2247716 T3 ES 2247716T3 ES 98940584 T ES98940584 T ES 98940584T ES 98940584 T ES98940584 T ES 98940584T ES 2247716 T3 ES2247716 T3 ES 2247716T3
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pyridazinone
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sponge
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Yasuhiro Yoshitomi Pharm. Industries Ltd. EGI
Hideaki Yoshitomimachi Pharm. Industr. Ltd. Kido
Kazutaka Yoshitomi Pharm. Industries Ltd. Hayashi
Yoshiji Yoshitomi Pharm. Industries Ltd. KUBO
Norifumi Yoshitomi Pharm. Industries Ltd. Nakamura
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Abstract

Uso de un compuesto de piridazinona de fórmula (I) en la que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, X es un átomo de halógeno, ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y, A es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento para promover la curación de heridas, promover la adhesión después de implante de piel, promover la curación tras nueva sutura en amputación cuádruple y promoción tricógena.

Description

Promotores de la neovascularización y potenciadores de la neovascularización.
Campo técnico
La presente invención se refiere a promotores de la angiogénesis y potenciadores de la angiogénesis, que contienen, como un ingrediente activo, un compuesto de piridazinona específico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Técnica anterior
El compuesto de piridazinona específico señalado anteriormente en la presente invención se conoce por tener efecto inhibitorio de agregación de las plaquetas superior, efecto cardiotónico, efecto vasodilatante, efecto anti-SRS-A (sustancias de reacción lenta de la anafilaxis), efecto inhibitorio del tromboxano A_{2} sintasa y similares (documentos JP-B-7-107055, JP-A-7-285869) y es un fármaco que se espera sea un agente antiplaquetas y similares.
Sin embargo, no ha habido descripción alguna del efecto del compuesto de piridazinona en la angiogénesis.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han llevado a cabo varios estudios del efecto del compuesto de piridazinona en la angiogénesis y encontraron que el compuesto de piridazinona promueve la angiogénesis y potencia un efecto angiogénico de un fármaco que tiene tal efecto, lo que dio lugar a la consumación de la presente invención.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Uso de un compuesto de piridazinona de fórmula (I)
1
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, X es un átomo de halógeno, ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y, A es alquileno C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento para la promoción curación de heridas, promoción de adhesión tras implante de piel, promoción de curación tras nueva sutura en amputación cuádruple y promoción tricógena.
(2) El uso de (1), en el que el compuesto de piridazinona es un compuesto de fórmula (I), en el que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno, Y es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno y A es alquileno C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo.
(3) El uso de (1) ó (2), en el que el compuesto de piridazinona de fórmula (I) es 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
El compuesto de piridazinona en la presente invención es preferiblemente un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} son cada uno átomo de hidrógeno, R^{3} es átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es átomo de halógeno, Y es átomo de halógeno o átomo de hidrógeno y A es alquileno C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo.
El compuesto de piridazinona particularmente preferible de fórmula (I) (en lo sucesivo se ha de designar como compuesto de piridazinona (I)) es, por ejemplo, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona.
Angiogénesis significa que las células del endotelio brotan desde un vaso sanguíneo existente y forman un nuevo vaso sanguíneo. El proceso de la formación es complicado y es un fenómeno importante observado en varias aspectos en el cuerpo vivo, tal como angiogénesis para desarrollo y crecimiento, angiogénesis patológica (por ejemplo, crecimiento de tumor, retinopatía diabética) y similares.
La administración de un promotor de la angiogénesis a los pacientes con cáncer o retinopatía diabética está prohibido debido a que promueve la angiogénesis patológica.
Sin embargo, un promotor de la angiogénesis es útil en tanto que completa y potencia la eficacia de un agente farmacéutico que actúa directamente en la arteria principalmente enferma (arteria que provoca principalmente la enfermedad), debido a que forma una ruta circulatoria colateral irrespectiva de la arteria principalmente enferma.
Los símbolos usados en esta memoria descriptiva se explican a continuación.
El alquilo inferior en R^{1}, R^{2} y R^{3} tiente de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares.
R^{1} y R^{2} son cada uno preferiblemente un átomo de hidrógeno y R^{3} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en R^{3} se ejemplifica mediante metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares.
El átomo de halógeno en X e Y significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
Preferiblemente X es un átomo de halógeno y preferiblemente Y es un átomo de halógeno y un átomo de hidrógeno.
El alquileno C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo en A puede ser lineal o ramificado y se ejemplifica mediante metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, 2,2-dimetiletileno, 2,2-die-
tiletileno, 2,2-di-n-propiletileno, hidroximetileno, 1-hidroxietileno, 2-hidroxietileno, 3-hidroxipropileno y similares.
Preferiblemente A es alquileno C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo.
En la fórmula (I), el grupo metileno y el anillo de piridina pueden estar unidos en cualquier posición, pero preferiblemente unidos en la posición 3 respecto al átomo de nitrógeno del anillo de piridina.
Y puede estar sustituido en cualquier posición en el anillo de benceno, pero preferiblemente en la posición 4.
De forma particular, es preferible el compuesto de piridazinona de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno, R^{3} es átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es átomo de halógeno, Y es átomo de halógeno o átomo de hidrógeno y A es alquileno C_{1}-C_{5} sustituido opcionalmente con grupo hidroxilo.
Compuestos de piridazinona (I) más preferibles incluyen 4-bromo-6-(3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-(3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-
(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona y 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
El compuesto de piridazinona (I) en la presente invención comprende estereoisómeros e isómeros ópticos.
El compuesto de piridazinona (I) se puede producir mediante un procedimiento descrito en, por ejemplo, los documentos JP-B-7-107055, US-A-5314883, EP-A-482208, JP-A-7-252237, US-A-5750523 y EP-A-742211.
Las sales farmacológicamente aceptables del compuesto de piridazinona (I) incluyen sales con ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, bromhidrato, fosfato, sulfato y similares), sales con ácido orgánico (por ejemplo, acetato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato y similares), y similares.
El compuesto de piridazinona (I) se puede transformar en las sales anteriormente citadas mediante procedimientos conocidos.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales farmacológicamente aceptables del mismo se pueden usar como un promotor de la angiogénesis por sí mismos. También se pueden usar como un potenciador del efecto angiogénico de un fármaco que tenga tal efecto mediante uso concurrente del fármaco.
El fármaco que tiene un efecto angiogénico puede ser un factor de crecimiento tal como un factor de crecimiento de fibroblasto básico; b-FGF, un factor de crecimiento de células del endotelio; ECGF, un factor de crecimiento epidérmico; EGF, un factor de crecimiento transformante \beta; TGF-\beta, un factor de crecimiento de células endoteliales derivadas de las plaquetas; PDGF, un factor de crecimiento del endotelio vascular, VEGF, un factor de permeabilidad vascular; VGF y similares, heparina, adenosina y similares.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales farmacológicamente aceptables del mismo son superiores como un potenciador del efecto angiogénico de un factor de crecimiento, en particular de b-FGF.
Los efectos de la presente invención se pueden confirmar mediante cualquier procedimiento conocido que esté exento de limitaciones.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales farmacológicamente aceptables del mismo, que son los ingredientes activos en la presente invención, son de toxicidad extremadamente baja y muestran un efecto de promoción de la angiogénesis y potenciación del efecto angiogénico de un fármaco en mamíferos tales como humano, perro, vaca, caballo, conejo, ratón, rata y similares.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales farmacológicamente aceptables del mismo se pueden administrar por vía parenteral en la forma de inyección (inyecciones por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal), ungüento, supositorio, agente en aerosol y similares, o por vía oral en forma de comprimido, cápsula, gránulo, píldora, jarabe, líquido, emulsión, suspensión o similares.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales del mismo se pueden formular en una preparación para administración, de acuerdo con procedimientos convencionales de producción de fármacos.
El comprimido, cápsula, gránulo y píldora para administración por vía oral se pueden preparar usando excipientes (por ejemplo, sacarosa, lactosa, glucosa, almidón, manitol y similares), aglutinante (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares), disgregante (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa o sales de calcio de la misma, celulosa microcristalina, polietilenglicol y similares), lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice y similares), agente de fluidez (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, glicerol y similares), y similares.
La inyección, agente en aerosol, jarabe, líquido, emulsión y suspensión se pueden preparar usando un disolvente para el ingrediente activo (por ejemplo, agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, polietilenglicol y similares), un tensioactivo (por ejemplo, éster de ácido graso y sorbitán, éster de ácido graso y polioxietilensorbitán, éster de ácido graso y polioxietileno, polioxietilenéter de aceite de ricino hidrogenado, lecitina y similares), un agente de suspensión (por ejemplo, derivados de celulosa tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa y similares, gomas naturales tales como tragacanto, goma arábiga y similares), un conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoato, cloruro de benzalconio, sorbato y similares), y similares. Se puede preparar un supositorio usando, por ejemplo, polietilenglicol, lanolina, aceite de coco y similares.
La dosis del compuesto de piridazinona (I) y una sal del mismo se puede determinar como sea apropiado de acuerdo con la edad, peso corporal, estado de enfermedad y similares del paciente. Se administra por lo general de 0,001 mg a 5 g/día, preferiblemente de 0,005 a 1000 mg/día, para un adulto (humano), al que se administra en una a varias dosis al día.
Cuando el compuesto de piridazinona (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se usa como un potenciador del efecto angiogénico de un fármaco que tiene tal efecto, el compuesto de piridazinona en la presente invención y el fármaco que tiene un efecto angiogénico se administran de tal manera que están ambos presentes en el cuerpo durante el mismo periodo de tiempo. El uso y dosis del fármaco que tiene un efecto angiogénico están exentos de limitación en tanto se encuentren dentro de los intervalos conocidos. Se pueden preparar en una preparación farmacéutica única o por separado en preparaciones individuales. Cuando son preparaciones por separado la ruta de administración y dosis pueden ser iguales o diferentes.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una fotografía que muestra el vaso sanguíneo neovascularizado en el día 7 del ensayo en un grupo de modelo de esponja en rata administrada con un vehículo.
La Figura 2 es una fotografía que muestra los vasos sanguíneos neovascularizados en el día 7 del ensayo en un grupo del modelo de modelo de esponja en rata administrada con el compuesto A.
La Figura 3 muestra la cantidad de hemoglobina en un modelo de esponja en rata, que indica el efecto de promoción de la angiogénesis del compuesto A.
La Figura 4 es una fotografía que muestra los vasos sanguíneos neovascularizados en el día 4 del ensayo en un grupo 1 del modelo de esponja en rata administrado con una solución salina fisiológica de BSA.
La Figura 5 es una fotografía que muestra los vasos sanguíneos neovascularizados en el día 4 del ensayo en un grupo 2 de modelo de esponja en rata administrado sólo con un factor de crecimiento de fibroblasto básico (b-FGF).
La Figura 6 es una fotografía que muestra los vasos sanguíneos neovascularizados en el día 4 del ensayo en un grupo 3 de modelo de esponja en rata administrado conjuntamente con b-FGF y compuesto A.
La Figura 7 muestra la cantidad de hemoglobina en la esponja en un modelo de esponja en rata, indicando la potencia angiogénica de b-FGF por parte del compuesto A.
La Figura 8 muestra la interrelación entre la dosis y la eficacia angiogénica por parte del compuesto A en un modelo de esponja en rata.
Ejemplos
La presente invención se explica con detalle en los siguiente Ejemplos y Ejemplos Experimentales. La invención no se encuentra limitada por estos Ejemplos en modo alguno.
Ejemplo Experimental 1
Promoción de la angiogénesis por parte del compuesto A Procedimiento
Se anestesiaron ratas mediante administración por vía intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg), y se hizo una incisión en la línea media dorsal de aproximadamente 1 cm y se practicó subcutáneamente una cavidad hueca a aproximadamente 2,5 cm hacia el lado de la cola con una pinza de Kocher. Se introdujó en su interior una esponja de gelatina hemoestática (Spongel®, 10 mm x 10 mm x 7 mm; fabricada por Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) impregnada con solución salina fisiológica. Se suturó la apertura y se aplicó antiséptico para proporcionar un modelo animal para ensayo.
Como reactivo se suspendió el compuesto A (hidrocloruro de 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona, 100 mg) producido mediante un procedimiento convencional en solución de metilcelulosa al 0,5% (100 ml) en un mortero y se usó.
Como control se usó un vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5%). El vehículo se obtuvo mediante disolución de metilcelulosa (5 g, fabricada por Kishida Chemical Industries, Ltd.) en agua destilada (1000 ml).
El reactivo (compuesto A) y el vehículo se administraron por vía oral repetidamente desde el día que se introdujo la esponja a una dosis de 10 ml/kg una vez al día durante 4 días o 7 días. La administración se realizó 30 minutos antes de la anestesia del animal en el día de la introducción, y la esponja se retiró al día siguiente de la administración final.
Después de 4 días o 7 días desde la introducción, se inyectó a los animales una cantidad en exceso de pentobarbital por vía intravenosa para la eutanasia. Se abrió la espalda, y se extrajo el tejido que rodea a la esponja introducida y se fotografió la superficie de la esponja. Se recogió la esponja y se dispuso en amoniaco acuoso 0,1 M (2 ml), que se dejó reposar durante 4 horas para extraer la hemoglobina de la esponja. Se recogió el extracto (100 \mul), y se cuantificó la hemoglobina usando un kit de ensayo (B-TESTWAKO de hemoglobina; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se usó como el índice de angiogénesis. La cantidad de hemoglobina en la esponja se calculó mediante la siguiente fórmula.
Cantidad de hemoglobina en la esponja (mg/esponja) = hemoglobina (mg) en el extracto (100 \mul) x 20 (extracto total 2 ml)
Se expresaron los datos obtenidos en media \pm error estándar. Para la evaluación del efecto angiogénico se realizó un ensayo t para datos no pareados usando los animales administrados con el fármaco durante 4 días o 7 días y grupos con vehículo respectivos como control para examinar la diferencia significativa. La significancia se imputó en menos del 5% de la tasa de riesgo.
Resultados 1. Observación de la fotografía
Tanto el grupo de administración de reactivo (compuesto A) como el grupo de administración de vehículo mostraron un aumento de los vasos sanguíneos neovascularizados sobre la superficie de la esponja en el día 4 y en el día 7 del ensayo en proporción al número de días de lapso desde el inicio del ensayo. En el día 7 del ensayo el grupo de administración de reactivo (compuesto A) (figura 2) mostró más vasos sanguíneos neovascularizados que en el grupo de administración de vehículo (Figura 1).
2. Cantidad de hemoglobina en la esponja
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y Figura 3. Tanto el grupo de administración de reactivo (compuesto A) como el grupo de administración de vehículo mostraron un aumento en la cantidad de hemoglobina en la esponja en el día 4 y en el día 7 del ensayo, en proporción al número de días de lapso desde el inicio del ensayo. En el día 7 del ensayo, el grupo de administración de reactivo (compuesto A) mostró un aumento significativo en comparación con el grupo de administración de vehículo.
TABLA 1
Fármaco Hemoglobina en la esponja (mg/esponja)
4 días después de la introducción 7 días después de la introducción
Vehículo 6,216\pm0,903 (9) 9,585\pm0,774 (10)
Reactivo (compuesto A) 6,255\pm0,807 (10) 16,351\pm1,836 ** (9)
( ): número de animales
**: p < 0,01 respecto al grupo de administración de vehículo, ensayo t para datos no pareados
Ejemplo Experimental 2
Potenciación del efecto angiogénico de b-FGF por parte del compuesto A Procedimiento
Los modelos animales de ensayo se prepararon de la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Como reactivo se suspendió el compuesto A (hidrocloruro de 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona, 50 mg) producido mediante un procedimiento convencional en solución de metilcelulosa al 0,5% (100 ml) en un mortero y se usó.
El vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5%) se obtuvo mediante disolución de metilcelulosa (5 g, fabricado por Kishida Chemical Industries, Ltd.) en agua destilada (1000 ml).
Se preparó una solución salina fisiológica de albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1% mediante disolución de BSA (0,1 g, Sigma) en solución salina fisiológica (100 ml).
Se preparó una solución de b-FGF mediante disolución de b-FGF recombinante (20 \mug, fabricado por BTI) en solución salina fisiológica de BSA al 0,1% (2 ml).
La esponja de gelatina hemoestática fue la misma que la usada en el Ejemplo Experimental 1.
El grupo de ensayo se dividió en 3 grupos. Se introdujo una esponja humedecida con 100 \mul de solución salina fisiológica de BSA al 0,1% en el grupo 1. Se introdujo una esponja (1 \mug de b-FGF/esponja) humedecida con solución de b-FGF (100 \mul) en el grupo 2 y grupo 3.
Se administró por vía oral el vehículo al grupo 1 y al grupo 2, y se administró por vía oral el reactivo (compuesto A) al grupo 3 de forma repetida desde el día de la introducción de la esponja a la dosis de 10 ml/kg dos veces al día durante 4 días.
En cada grupo de ensayo la administración comenzó en la mañana (administración única) de cada día de la introducción. La hora de administración del fármaco fue en torno a las 9 a.m. para la primera administración y en torno a las 7 a.m. para la segunda administración. En consideración al efecto del fármaco, el fármaco no se administró en cada día de retirada de la esponja (7 veces de administración en total).
Después de 4 días de la introducción se inyectó por vía intravenosa a los animales una cantidad en exceso de pentobarbital para la eutanasia. Se abrió la espalda y se extrajo el tejido que rodea la esponja introducida y se fotografió la superficie de la esponja. Se recogió la esponja y se calculó la hemoglobina en la esponja de la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Se expresaron los datos obtenidos en media \pm error estándar. Para la evaluación del efecto angiogénico se realizó un ensayo de comparación múltiple por el procedimiento de Tukey para examinar la diferencia significativa. La significancia se imputó en menos del 5% de la tasa de riesgo.
Resultados 1. Observación de la fotografía
Los resultados se muestran en la Figura 1, Figura 5 y Figura 6. En el día 4 del ensayo el grupo 2 (grupo de administración única de b-FGF) mostró visualmente más vasos sanguíneos neovascularizados que en el grupo 1 (grupo de solución salina fisiológica de BSA al 0,1%), y el grupo 3 (grupo de administración conjunta de b-FGF y reactivo (compuesto A, 5 mg/kg)) mostró aún más vasos sanguíneos neovascularizados que en el grupo 2.
2. Cantidad de hemoglobina en la esponja
Los resultados se muestran en la Tabla 2 y Figura 7. El grupo 3 (grupo de administración conjunta de b-FGF y reactivo (compuesto A, 5 mg/kg)) mostró un aumento significativo en el contenido de hemoglobina en comparación con el grupo 1 (grupo de solución salina fisiológica de BSA al 0,1%) y con el grupo 2 (grupo de administración única de b-FGF).
TABLA 2
Grupo de ensayo Fármaco Hemoglobina en esponja (mg/esponja)
en el día 4 después de la introducción
Administración por vía oral Administración en esponja
Grupo 1 Vehículo Solución salina
fisiológica de BSA 5,503\pm0,562 (10)
Grupo 2 Vehículo b-FGF 7,285\pm0,715 (10)
Grupo 3 Reactivo b-FGF 14,995\pm2,307
(compuesto A) ++,**(10)
( ): número de animales
++: p < 0,01 respecto al grupo 1,
**: p < 0,01 respecto al grupo 2 (procedimiento de Tukey)
Ejemplo Experimental 3
Interrelación entre la dosis y promoción de la angiogénesis por parte del compuesto A Procedimiento
Los modelos animales de ensayo se prepararon de la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Como reactivo se suspendió el compuesto A (hidrocloruro de 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona, 35 mg) producido mediante un procedimiento convencional en solución de metilcelulosa al 0,5% (70 ml) en un mortero y se usó como un reactivo para administración a 5 mg/kg.
Esta suspensión se diluyó dos veces y 5 veces con un vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5%) para dar reactivo para administración a 2,5 mg/kg y reactivo para administración a 1 mg/kg (dosis respectiva 10 ml/kg). Se usó el vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5%) como un control. Se obtuvo el vehículo mediante disolución de metilcelulosa (5 g, fabricada por Kishida Chemical Industries, Ltd.) en agua destilada (1000 ml).
Cada reactivo (compuesto A) y vehículo se administraron por vía oral de forma repetida (7 veces en total) desde el día de la introducción de la esponja a una dosis de 10 mg/kg dos veces al día durante 4 días. La esponja se retiró al día siguiente de la administración final, y se calculó la hemoglobina en la esponja de la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Cada grupo contenía de 8 a 9 animales y los datos obtenidos se expresaron en media \pm error estándar. Para la evaluación del efecto angiogénico se realizó un ensayo Dunnett usando el grupo de administración de vehículo como un control para examinar la diferencia significativa. La significancia se imputó en menos del 5% de tasa de riesgo.
Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 8. En comparación con el grupo de administración de vehículo, el grupo de administración de 2,5 mg/kg y el grupo de administración de 5 mg/kg mostraron un aumento significativo en la cantidad de hemoglobina.
En el grupo de administración de 5 mg/kg el efecto tendió a debilitarse un poco, a pesar de que se encontró una diferencia significativa. Se postula que esto se puede atribuir a una disminución en el flujo sanguíneo debido a la acción hipotensiva, ya que la dosis (5 mg/kg) del compuesto A provoca acción hipotensiva en la rata, en base a la acción vasodilatante.
Esto ha clarificado que el compuesto A muestre efecto de promoción de la angiogénesis superior a una dosis sustancialmente exenta de acción hipotensiva.
Ejemplo Experimental 4
Toxicidad
La toxicidad aguda (LD_{50}) del compuesto A no era inferior a 2 g/kg mediante la administración por vía oral a rata y perro, y se encontró que el compuesto era extremadamente de baja toxicidad.
De los anteriores resultados del ensayo es evidente que el compuesto de piridazinona (I) y una sal del mismo muestran efecto de promoción de la angiogénesis y potenciación del efecto angiogénico de un fármaco que presenta tal efecto superiores, y son de baja toxicidad.
Ejemplo 1 Comprimido
Se mezclaron los siguientes ingredientes mediante un procedimiento convencional y se prepararon en comprimidos recubiertos de azúcar que contienen 50 mg del ingrediente activo por comprimido.
Compuesto A 10,0 g
Lactosa 20,0 g
Almidón 5,0 g
Estearato de magnesio 0,1 g
Carboximetilcelulosa cálcica 7,0 g
Total 42,1 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Cápsula
Se mezclaron los siguientes ingredientes mediante un procedimiento convencional y se rellenaron en cápsulas de gelatina para dar cápsulas que contienen 50 mg del ingrediente activo por cápsula.
Compuesto A 10 g
Lactosa 20 g
Celulosa microcristalina 10 g
Estearato de magnesio 1 g
Total 41 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Ungüento
Se mezclaron los siguientes ingredientes mediante un procedimiento convencional para dar un ungüento al 1% en peso.
Compuesto A 1 g
Aceite de oliva 20 g
Vaselina blanca 79 g
Total 100 g
Ejemplo 4 Suspensión para aerosol
Se mezclaron los siguientes ingredientes (A) y se cargó la solución mezclada obtenida en un recipiente equipado con una válvula. Se comprimió un propelente (B) en su interior a partir de una boquilla de la válvula a 20ºC hasta aproximadamente una presión efectiva de 2,46 a 2,91 mg/cm^{2} para dar una suspensión para aerosol.
(A) Compuesto A
Miristato de isopropilo 0,25% en peso
Etanol 0,10% en peso
(B) 1,2-diclorotetrafluoroetano y 26,40% en peso
1-cloropentafluoroetano (60 a 40% en peso) 73,25% en peso
Aplicabilidad industrial
El compuesto de piridazinona (I) y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención promueven la angiogénesis y potencian el efecto angiogénico de un fármaco que tiene tal efecto, y son útiles como un promotor y potenciador de la angiogénesis. Por lo tanto, son efectivos para la promoción de la curación de distintas enfermedades en las que la angiogénesis juega un papel de importancia, tal como promoción de curación de heridas, promoción de adhesión tras implante de piel, promoción de curación tras nueva sutura en amputación cuádruple, promoción tricógena y similares.

Claims (3)

1. Uso de un compuesto de piridazinona de fórmula (I)
1
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, X es un átomo de halógeno, ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y, A es alquileno C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento para promover la curación de heridas, promover la adhesión después de implante de piel, promover la curación tras nueva sutura en amputación cuádruple y promoción tricógena.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de piridazinona es un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno, Y es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y A es alquileno C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo.
3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de piridazinona de fórmula (I) es 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
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