ES2247716T3 - Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion. - Google Patents
Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de piridazinona de fórmula (I) en la que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, X es un átomo de halógeno, ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y, A es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento para promover la curación de heridas, promover la adhesión después de implante de piel, promover la curación tras nueva sutura en amputación cuádruple y promoción tricógena.
Description
Promotores de la neovascularización y
potenciadores de la neovascularización.
La presente invención se refiere a promotores de
la angiogénesis y potenciadores de la angiogénesis, que contienen,
como un ingrediente activo, un compuesto de piridazinona específico
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de piridazinona específico señalado
anteriormente en la presente invención se conoce por tener efecto
inhibitorio de agregación de las plaquetas superior, efecto
cardiotónico, efecto vasodilatante, efecto
anti-SRS-A (sustancias de reacción
lenta de la anafilaxis), efecto inhibitorio del tromboxano A_{2}
sintasa y similares (documentos
JP-B-7-107055,
JP-A-7-285869) y es
un fármaco que se espera sea un agente antiplaquetas y
similares.
Sin embargo, no ha habido descripción alguna del
efecto del compuesto de piridazinona en la angiogénesis.
Los presentes inventores han llevado a cabo
varios estudios del efecto del compuesto de piridazinona en la
angiogénesis y encontraron que el compuesto de piridazinona promueve
la angiogénesis y potencia un efecto angiogénico de un fármaco que
tiene tal efecto, lo que dio lugar a la consumación de la presente
invención.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención
proporciona lo siguiente.
(1) Uso de un compuesto de piridazinona de
fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
alquilo inferior, X es un átomo de halógeno, ciano o un átomo de
hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, trifluorometilo o un átomo de
hidrógeno y, A es alquileno C_{1}-C_{8}
opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, para la producción de un
medicamento para la promoción curación de heridas, promoción de
adhesión tras implante de piel, promoción de curación tras nueva
sutura en amputación cuádruple y promoción
tricógena.
(2) El uso de (1), en el que el compuesto de
piridazinona es un compuesto de fórmula (I), en el que R^{1} y
R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de
hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es un
átomo de halógeno, Y es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno
y A es alquileno C_{1}-C_{5} opcionalmente
sustituido con grupo hidroxilo.
(3) El uso de (1) ó (2), en el que el compuesto
de piridazinona de fórmula (I) es
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
El compuesto de piridazinona en la presente
invención es preferiblemente un compuesto de fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} son cada uno átomo de hidrógeno, R^{3} es átomo
de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es
átomo de halógeno, Y es átomo de halógeno o átomo de hidrógeno y A
es alquileno C_{1}-C_{5} opcionalmente
sustituido con grupo hidroxilo.
El compuesto de piridazinona particularmente
preferible de fórmula (I) (en lo sucesivo se ha de designar como
compuesto de piridazinona (I)) es, por ejemplo,
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona.
Angiogénesis significa que las células del
endotelio brotan desde un vaso sanguíneo existente y forman un nuevo
vaso sanguíneo. El proceso de la formación es complicado y es un
fenómeno importante observado en varias aspectos en el cuerpo vivo,
tal como angiogénesis para desarrollo y crecimiento, angiogénesis
patológica (por ejemplo, crecimiento de tumor, retinopatía
diabética) y similares.
La administración de un promotor de la
angiogénesis a los pacientes con cáncer o retinopatía diabética está
prohibido debido a que promueve la angiogénesis patológica.
Sin embargo, un promotor de la angiogénesis es
útil en tanto que completa y potencia la eficacia de un agente
farmacéutico que actúa directamente en la arteria principalmente
enferma (arteria que provoca principalmente la enfermedad), debido a
que forma una ruta circulatoria colateral irrespectiva de la arteria
principalmente enferma.
Los símbolos usados en esta memoria descriptiva
se explican a continuación.
El alquilo inferior en R^{1}, R^{2} y R^{3}
tiente de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado.
Ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo, hexilo y similares.
R^{1} y R^{2} son cada uno preferiblemente un
átomo de hidrógeno y R^{3} es preferiblemente un átomo de
hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
en R^{3} se ejemplifica mediante metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo y
similares.
El átomo de halógeno en X e Y significa átomo de
flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
Preferiblemente X es un átomo de halógeno y
preferiblemente Y es un átomo de halógeno y un átomo de
hidrógeno.
El alquileno C_{1}-C_{8}
opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo en A puede ser lineal o
ramificado y se ejemplifica mediante metileno, etileno, propileno,
butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno,
2,2-dimetiletileno, 2,2-die-
tiletileno, 2,2-di-n-propiletileno, hidroximetileno, 1-hidroxietileno, 2-hidroxietileno, 3-hidroxipropileno y similares.
tiletileno, 2,2-di-n-propiletileno, hidroximetileno, 1-hidroxietileno, 2-hidroxietileno, 3-hidroxipropileno y similares.
Preferiblemente A es alquileno
C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con grupo
hidroxilo.
En la fórmula (I), el grupo metileno y el anillo
de piridina pueden estar unidos en cualquier posición, pero
preferiblemente unidos en la posición 3 respecto al átomo de
nitrógeno del anillo de piridina.
Y puede estar sustituido en cualquier posición en
el anillo de benceno, pero preferiblemente en la posición 4.
De forma particular, es preferible el compuesto
de piridazinona de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son
átomos de hidrógeno, R^{3} es átomo de hidrógeno o alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es átomo de halógeno, Y es átomo
de halógeno o átomo de hidrógeno y A es alquileno
C_{1}-C_{5} sustituido opcionalmente con grupo
hidroxilo.
Compuestos de piridazinona (I) más preferibles
incluyen
4-bromo-6-(3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-(3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-bromo-6-(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-
(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona y 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona, 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona y 4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
El compuesto de piridazinona (I) en la presente
invención comprende estereoisómeros e isómeros ópticos.
El compuesto de piridazinona (I) se puede
producir mediante un procedimiento descrito en, por ejemplo, los
documentos
JP-B-7-107055,
US-A-5314883,
EP-A-482208,
JP-A-7-252237,
US-A-5750523 y
EP-A-742211.
Las sales farmacológicamente aceptables del
compuesto de piridazinona (I) incluyen sales con ácido inorgánico
(por ejemplo, hidrocloruro, bromhidrato, fosfato, sulfato y
similares), sales con ácido orgánico (por ejemplo, acetato,
succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato y similares), y
similares.
El compuesto de piridazinona (I) se puede
transformar en las sales anteriormente citadas mediante
procedimientos conocidos.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales
farmacológicamente aceptables del mismo se pueden usar como un
promotor de la angiogénesis por sí mismos. También se pueden usar
como un potenciador del efecto angiogénico de un fármaco que tenga
tal efecto mediante uso concurrente del fármaco.
El fármaco que tiene un efecto angiogénico puede
ser un factor de crecimiento tal como un factor de crecimiento de
fibroblasto básico; b-FGF, un factor de crecimiento
de células del endotelio; ECGF, un factor de crecimiento epidérmico;
EGF, un factor de crecimiento transformante \beta;
TGF-\beta, un factor de crecimiento de células
endoteliales derivadas de las plaquetas; PDGF, un factor de
crecimiento del endotelio vascular, VEGF, un factor de permeabilidad
vascular; VGF y similares, heparina, adenosina y similares.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales
farmacológicamente aceptables del mismo son superiores como un
potenciador del efecto angiogénico de un factor de crecimiento, en
particular de b-FGF.
Los efectos de la presente invención se pueden
confirmar mediante cualquier procedimiento conocido que esté exento
de limitaciones.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales
farmacológicamente aceptables del mismo, que son los ingredientes
activos en la presente invención, son de toxicidad extremadamente
baja y muestran un efecto de promoción de la angiogénesis y
potenciación del efecto angiogénico de un fármaco en mamíferos tales
como humano, perro, vaca, caballo, conejo, ratón, rata y
similares.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales
farmacológicamente aceptables del mismo se pueden administrar por
vía parenteral en la forma de inyección (inyecciones por vía
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal), ungüento,
supositorio, agente en aerosol y similares, o por vía oral en forma
de comprimido, cápsula, gránulo, píldora, jarabe, líquido, emulsión,
suspensión o similares.
El compuesto de piridazinona (I) y las sales del
mismo se pueden formular en una preparación para administración, de
acuerdo con procedimientos convencionales de producción de
fármacos.
El comprimido, cápsula, gránulo y píldora para
administración por vía oral se pueden preparar usando excipientes
(por ejemplo, sacarosa, lactosa, glucosa, almidón, manitol y
similares), aglutinante (por ejemplo, jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, metilcelulosa, polivinilpirrolidona
y similares), disgregante (por ejemplo, almidón,
carboximetilcelulosa o sales de calcio de la misma, celulosa
microcristalina, polietilenglicol y similares), lubricante (por
ejemplo, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice y
similares), agente de fluidez (por ejemplo, laurilsulfato de sodio,
glicerol y similares), y similares.
La inyección, agente en aerosol, jarabe, líquido,
emulsión y suspensión se pueden preparar usando un disolvente para
el ingrediente activo (por ejemplo, agua, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
polietilenglicol y similares), un tensioactivo (por ejemplo, éster
de ácido graso y sorbitán, éster de ácido graso y
polioxietilensorbitán, éster de ácido graso y polioxietileno,
polioxietilenéter de aceite de ricino hidrogenado, lecitina y
similares), un agente de suspensión (por ejemplo, derivados de
celulosa tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa,
metilcelulosa y similares, gomas naturales tales como tragacanto,
goma arábiga y similares), un conservante (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato, cloruro de benzalconio, sorbato y
similares), y similares. Se puede preparar un supositorio usando,
por ejemplo, polietilenglicol, lanolina, aceite de coco y
similares.
La dosis del compuesto de piridazinona (I) y una
sal del mismo se puede determinar como sea apropiado de acuerdo con
la edad, peso corporal, estado de enfermedad y similares del
paciente. Se administra por lo general de 0,001 mg a 5 g/día,
preferiblemente de 0,005 a 1000 mg/día, para un adulto (humano), al
que se administra en una a varias dosis al día.
Cuando el compuesto de piridazinona (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo se usa como un potenciador
del efecto angiogénico de un fármaco que tiene tal efecto, el
compuesto de piridazinona en la presente invención y el fármaco que
tiene un efecto angiogénico se administran de tal manera que están
ambos presentes en el cuerpo durante el mismo periodo de tiempo. El
uso y dosis del fármaco que tiene un efecto angiogénico están
exentos de limitación en tanto se encuentren dentro de los
intervalos conocidos. Se pueden preparar en una preparación
farmacéutica única o por separado en preparaciones individuales.
Cuando son preparaciones por separado la ruta de administración y
dosis pueden ser iguales o diferentes.
La Figura 1 es una fotografía que muestra el vaso
sanguíneo neovascularizado en el día 7 del ensayo en un grupo de
modelo de esponja en rata administrada con un vehículo.
La Figura 2 es una fotografía que muestra los
vasos sanguíneos neovascularizados en el día 7 del ensayo en un
grupo del modelo de modelo de esponja en rata administrada con el
compuesto A.
La Figura 3 muestra la cantidad de hemoglobina en
un modelo de esponja en rata, que indica el efecto de promoción de
la angiogénesis del compuesto A.
La Figura 4 es una fotografía que muestra los
vasos sanguíneos neovascularizados en el día 4 del ensayo en un
grupo 1 del modelo de esponja en rata administrado con una solución
salina fisiológica de BSA.
La Figura 5 es una fotografía que muestra los
vasos sanguíneos neovascularizados en el día 4 del ensayo en un
grupo 2 de modelo de esponja en rata administrado sólo con un factor
de crecimiento de fibroblasto básico (b-FGF).
La Figura 6 es una fotografía que muestra los
vasos sanguíneos neovascularizados en el día 4 del ensayo en un
grupo 3 de modelo de esponja en rata administrado conjuntamente con
b-FGF y compuesto A.
La Figura 7 muestra la cantidad de hemoglobina en
la esponja en un modelo de esponja en rata, indicando la potencia
angiogénica de b-FGF por parte del compuesto A.
La Figura 8 muestra la interrelación entre la
dosis y la eficacia angiogénica por parte del compuesto A en un
modelo de esponja en rata.
La presente invención se explica con detalle en
los siguiente Ejemplos y Ejemplos Experimentales. La invención no se
encuentra limitada por estos Ejemplos en modo alguno.
Ejemplo Experimental
1
Se anestesiaron ratas mediante administración por
vía intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg), y se hizo
una incisión en la línea media dorsal de aproximadamente 1 cm y se
practicó subcutáneamente una cavidad hueca a aproximadamente 2,5 cm
hacia el lado de la cola con una pinza de Kocher. Se introdujó en su
interior una esponja de gelatina hemoestática (Spongel®, 10 mm x 10
mm x 7 mm; fabricada por Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)
impregnada con solución salina fisiológica. Se suturó la apertura y
se aplicó antiséptico para proporcionar un modelo animal para
ensayo.
Como reactivo se suspendió el compuesto A
(hidrocloruro de
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona,
100 mg) producido mediante un procedimiento convencional en solución
de metilcelulosa al 0,5% (100 ml) en un mortero y se usó.
Como control se usó un vehículo (solución de
metilcelulosa al 0,5%). El vehículo se obtuvo mediante disolución de
metilcelulosa (5 g, fabricada por Kishida Chemical Industries, Ltd.)
en agua destilada (1000 ml).
El reactivo (compuesto A) y el vehículo se
administraron por vía oral repetidamente desde el día que se
introdujo la esponja a una dosis de 10 ml/kg una vez al día durante
4 días o 7 días. La administración se realizó 30 minutos antes de la
anestesia del animal en el día de la introducción, y la esponja se
retiró al día siguiente de la administración final.
Después de 4 días o 7 días desde la introducción,
se inyectó a los animales una cantidad en exceso de pentobarbital
por vía intravenosa para la eutanasia. Se abrió la espalda, y se
extrajo el tejido que rodea a la esponja introducida y se fotografió
la superficie de la esponja. Se recogió la esponja y se dispuso en
amoniaco acuoso 0,1 M (2 ml), que se dejó reposar durante 4 horas
para extraer la hemoglobina de la esponja. Se recogió el extracto
(100 \mul), y se cuantificó la hemoglobina usando un kit de ensayo
(B-TESTWAKO de hemoglobina; fabricado por Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.) y se usó como el índice de angiogénesis.
La cantidad de hemoglobina en la esponja se calculó mediante la
siguiente fórmula.
Cantidad de
hemoglobina en la esponja (mg/esponja) =
hemoglobina (mg)
en el extracto (100 \mul) x 20 (extracto total 2
ml)
Se expresaron los datos obtenidos en media \pm
error estándar. Para la evaluación del efecto angiogénico se realizó
un ensayo t para datos no pareados usando los animales administrados
con el fármaco durante 4 días o 7 días y grupos con vehículo
respectivos como control para examinar la diferencia significativa.
La significancia se imputó en menos del 5% de la tasa de riesgo.
Tanto el grupo de administración de reactivo
(compuesto A) como el grupo de administración de vehículo mostraron
un aumento de los vasos sanguíneos neovascularizados sobre la
superficie de la esponja en el día 4 y en el día 7 del ensayo en
proporción al número de días de lapso desde el inicio del ensayo. En
el día 7 del ensayo el grupo de administración de reactivo
(compuesto A) (figura 2) mostró más vasos sanguíneos
neovascularizados que en el grupo de administración de vehículo
(Figura 1).
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y Figura
3. Tanto el grupo de administración de reactivo (compuesto A) como
el grupo de administración de vehículo mostraron un aumento en la
cantidad de hemoglobina en la esponja en el día 4 y en el día 7 del
ensayo, en proporción al número de días de lapso desde el inicio del
ensayo. En el día 7 del ensayo, el grupo de administración de
reactivo (compuesto A) mostró un aumento significativo en
comparación con el grupo de administración de vehículo.
Fármaco | Hemoglobina en la esponja (mg/esponja) | |
4 días después de la introducción | 7 días después de la introducción | |
Vehículo | 6,216\pm0,903 (9) | 9,585\pm0,774 (10) |
Reactivo (compuesto A) | 6,255\pm0,807 (10) | 16,351\pm1,836 ** (9) |
( ): número de animales | ||
**: p < 0,01 respecto al grupo de administración de vehículo, ensayo t para datos no pareados |
Ejemplo Experimental
2
Los modelos animales de ensayo se prepararon de
la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Como reactivo se suspendió el compuesto A
(hidrocloruro de
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona,
50 mg) producido mediante un procedimiento convencional en solución
de metilcelulosa al 0,5% (100 ml) en un mortero y se usó.
El vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5%)
se obtuvo mediante disolución de metilcelulosa (5 g, fabricado por
Kishida Chemical Industries, Ltd.) en agua destilada (1000 ml).
Se preparó una solución salina fisiológica de
albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1% mediante disolución de BSA
(0,1 g, Sigma) en solución salina fisiológica (100 ml).
Se preparó una solución de b-FGF
mediante disolución de b-FGF recombinante (20
\mug, fabricado por BTI) en solución salina fisiológica de BSA al
0,1% (2 ml).
La esponja de gelatina hemoestática fue la misma
que la usada en el Ejemplo Experimental 1.
El grupo de ensayo se dividió en 3 grupos. Se
introdujo una esponja humedecida con 100 \mul de solución salina
fisiológica de BSA al 0,1% en el grupo 1. Se introdujo una esponja
(1 \mug de b-FGF/esponja) humedecida con solución
de b-FGF (100 \mul) en el grupo 2 y grupo 3.
Se administró por vía oral el vehículo al grupo 1
y al grupo 2, y se administró por vía oral el reactivo (compuesto A)
al grupo 3 de forma repetida desde el día de la introducción de la
esponja a la dosis de 10 ml/kg dos veces al día durante 4 días.
En cada grupo de ensayo la administración comenzó
en la mañana (administración única) de cada día de la introducción.
La hora de administración del fármaco fue en torno a las 9 a.m. para
la primera administración y en torno a las 7 a.m. para la segunda
administración. En consideración al efecto del fármaco, el fármaco
no se administró en cada día de retirada de la esponja (7 veces de
administración en total).
Después de 4 días de la introducción se inyectó
por vía intravenosa a los animales una cantidad en exceso de
pentobarbital para la eutanasia. Se abrió la espalda y se extrajo el
tejido que rodea la esponja introducida y se fotografió la
superficie de la esponja. Se recogió la esponja y se calculó la
hemoglobina en la esponja de la misma forma que en el Ejemplo
Experimental 1.
Se expresaron los datos obtenidos en media \pm
error estándar. Para la evaluación del efecto angiogénico se realizó
un ensayo de comparación múltiple por el procedimiento de Tukey para
examinar la diferencia significativa. La significancia se imputó en
menos del 5% de la tasa de riesgo.
Los resultados se muestran en la Figura 1, Figura
5 y Figura 6. En el día 4 del ensayo el grupo 2 (grupo de
administración única de b-FGF) mostró visualmente
más vasos sanguíneos neovascularizados que en el grupo 1 (grupo de
solución salina fisiológica de BSA al 0,1%), y el grupo 3 (grupo de
administración conjunta de b-FGF y reactivo
(compuesto A, 5 mg/kg)) mostró aún más vasos sanguíneos
neovascularizados que en el grupo 2.
Los resultados se muestran en la Tabla 2 y Figura
7. El grupo 3 (grupo de administración conjunta de
b-FGF y reactivo (compuesto A, 5 mg/kg)) mostró un
aumento significativo en el contenido de hemoglobina en comparación
con el grupo 1 (grupo de solución salina fisiológica de BSA al 0,1%)
y con el grupo 2 (grupo de administración única de
b-FGF).
Grupo de ensayo | Fármaco | Hemoglobina en esponja (mg/esponja) | |
en el día 4 después de la introducción | |||
Administración por vía oral | Administración en esponja | ||
Grupo 1 | Vehículo | Solución salina | |
fisiológica de BSA | 5,503\pm0,562 (10) | ||
Grupo 2 | Vehículo | b-FGF | 7,285\pm0,715 (10) |
Grupo 3 | Reactivo | b-FGF | 14,995\pm2,307 |
(compuesto A) | ++,**(10) | ||
( ): número de animales | |||
++: p < 0,01 respecto al grupo 1, | |||
**: p < 0,01 respecto al grupo 2 (procedimiento de Tukey) |
Ejemplo Experimental
3
Los modelos animales de ensayo se prepararon de
la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Como reactivo se suspendió el compuesto A
(hidrocloruro de
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3-(2H)-piridazinona,
35 mg) producido mediante un procedimiento convencional en solución
de metilcelulosa al 0,5% (70 ml) en un mortero y se usó como un
reactivo para administración a 5 mg/kg.
Esta suspensión se diluyó dos veces y 5 veces con
un vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5%) para dar reactivo
para administración a 2,5 mg/kg y reactivo para administración a 1
mg/kg (dosis respectiva 10 ml/kg). Se usó el vehículo (solución de
metilcelulosa al 0,5%) como un control. Se obtuvo el vehículo
mediante disolución de metilcelulosa (5 g, fabricada por Kishida
Chemical Industries, Ltd.) en agua destilada (1000 ml).
Cada reactivo (compuesto A) y vehículo se
administraron por vía oral de forma repetida (7 veces en total)
desde el día de la introducción de la esponja a una dosis de 10
mg/kg dos veces al día durante 4 días. La esponja se retiró al día
siguiente de la administración final, y se calculó la hemoglobina en
la esponja de la misma forma que en el Ejemplo Experimental 1.
Cada grupo contenía de 8 a 9 animales y los datos
obtenidos se expresaron en media \pm error estándar. Para la
evaluación del efecto angiogénico se realizó un ensayo Dunnett
usando el grupo de administración de vehículo como un control para
examinar la diferencia significativa. La significancia se imputó en
menos del 5% de tasa de riesgo.
Los resultados se muestran en la Figura 8. En
comparación con el grupo de administración de vehículo, el grupo de
administración de 2,5 mg/kg y el grupo de administración de 5 mg/kg
mostraron un aumento significativo en la cantidad de
hemoglobina.
En el grupo de administración de 5 mg/kg el
efecto tendió a debilitarse un poco, a pesar de que se encontró una
diferencia significativa. Se postula que esto se puede atribuir a
una disminución en el flujo sanguíneo debido a la acción
hipotensiva, ya que la dosis (5 mg/kg) del compuesto A provoca
acción hipotensiva en la rata, en base a la acción
vasodilatante.
Esto ha clarificado que el compuesto A muestre
efecto de promoción de la angiogénesis superior a una dosis
sustancialmente exenta de acción hipotensiva.
Ejemplo Experimental
4
La toxicidad aguda (LD_{50}) del compuesto A no
era inferior a 2 g/kg mediante la administración por vía oral a rata
y perro, y se encontró que el compuesto era extremadamente de baja
toxicidad.
De los anteriores resultados del ensayo es
evidente que el compuesto de piridazinona (I) y una sal del mismo
muestran efecto de promoción de la angiogénesis y potenciación del
efecto angiogénico de un fármaco que presenta tal efecto superiores,
y son de baja toxicidad.
Se mezclaron los siguientes ingredientes mediante
un procedimiento convencional y se prepararon en comprimidos
recubiertos de azúcar que contienen 50 mg del ingrediente activo por
comprimido.
Compuesto A | 10,0 g |
Lactosa | 20,0 g |
Almidón | 5,0 g |
Estearato de magnesio | 0,1 g |
Carboximetilcelulosa cálcica | 7,0 g |
Total | 42,1 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los siguientes ingredientes mediante
un procedimiento convencional y se rellenaron en cápsulas de
gelatina para dar cápsulas que contienen 50 mg del ingrediente
activo por cápsula.
Compuesto A | 10 g |
Lactosa | 20 g |
Celulosa microcristalina | 10 g |
Estearato de magnesio | 1 g |
Total | 41 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los siguientes ingredientes mediante
un procedimiento convencional para dar un ungüento al 1% en
peso.
Compuesto A | 1 g |
Aceite de oliva | 20 g |
Vaselina blanca | 79 g |
Total | 100 g |
Se mezclaron los siguientes ingredientes (A) y se
cargó la solución mezclada obtenida en un recipiente equipado con
una válvula. Se comprimió un propelente (B) en su interior a partir
de una boquilla de la válvula a 20ºC hasta aproximadamente una
presión efectiva de 2,46 a 2,91 mg/cm^{2} para dar una suspensión
para aerosol.
(A) | Compuesto A | |
Miristato de isopropilo | 0,25% en peso | |
Etanol | 0,10% en peso | |
(B) | 1,2-diclorotetrafluoroetano y | 26,40% en peso |
1-cloropentafluoroetano (60 a 40% en peso) | 73,25% en peso |
El compuesto de piridazinona (I) y la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención
promueven la angiogénesis y potencian el efecto angiogénico de un
fármaco que tiene tal efecto, y son útiles como un promotor y
potenciador de la angiogénesis. Por lo tanto, son efectivos para la
promoción de la curación de distintas enfermedades en las que la
angiogénesis juega un papel de importancia, tal como promoción de
curación de heridas, promoción de adhesión tras implante de piel,
promoción de curación tras nueva sutura en amputación cuádruple,
promoción tricógena y similares.
Claims (3)
1. Uso de un compuesto de piridazinona de fórmula
(I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
alquilo inferior, X es un átomo de halógeno, ciano o un átomo de
hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, trifluorometilo o un átomo de
hidrógeno y, A es alquileno C_{1}-C_{8}
opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, o una de sus sales
farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento
para promover la curación de heridas, promover la adhesión después
de implante de piel, promover la curación tras nueva sutura en
amputación cuádruple y promoción
tricógena.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de piridazinona es un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, R^{3} es un
átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X
es un átomo de halógeno, Y es un átomo de halógeno o un átomo de
hidrógeno, y A es alquileno C_{1}-C_{5}
opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo.
3. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el compuesto de piridazinona de fórmula
(I) es
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23264497 | 1997-08-28 | ||
JP23264497 | 1997-08-28 |
Publications (1)
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