ES2247492T3 - Microparticulas revestidas de polimero para liberacion prolongada. - Google Patents
Microparticulas revestidas de polimero para liberacion prolongada.Info
- Publication number
- ES2247492T3 ES2247492T3 ES03254102T ES03254102T ES2247492T3 ES 2247492 T3 ES2247492 T3 ES 2247492T3 ES 03254102 T ES03254102 T ES 03254102T ES 03254102 T ES03254102 T ES 03254102T ES 2247492 T3 ES2247492 T3 ES 2247492T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- glycerol
- microparticles
- poly
- anhydride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Micropartículas de liberación sostenida para la administración parenteral de un agente terapéutico que comprenden: un núcleo que comprende un polímero biodegradable y el mencionado agente terapéutico, y un revestimiento que comprende una cera polimérica biocompatible sintética, bioabsorbible que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso; y un poliol, teniendo la mencionada cera polimérica un punto de fusión inferior a 70º C, tal como se determina por la calorimetría diferencial en barrido.
Description
Micropartículas revestidas de polímero para
liberación prolongada.
La presente invención se refiere a
micropartículas de liberación sostenida para la administración
parenteral de agentes terapéuticos.
Muchos fármacos, proteínas y péptidos para uso en
terapia médica son susceptibles a la degradación en el emplazamiento
de administración. De manera adicional, muchos de estos agentes
terapéuticos tienen unas vidas medias in vivo muy cortas. En
consecuencia, se requieren inyecciones múltiples o dosis orales
múltiples para alcanzar la terapia deseada. Es deseable aumentar la
eficacia terapéutica de estos agentes terapéuticos que contienen
ingredientes activos usando formulaciones de liberación sostenida
que se administran por vía parenteral con liberación controlada de
los agentes terapéuticos.
Una formulación pensada para uso parenteral tiene
que satisfacer un número de requisitos con el fin de ser aprobada
por las autoridades reguladoras para usos en seres humanos. Tiene
que ser biocompatible y biodegradable y todas las sustancias usadas
y sus productos de degradación no deberán ser tóxicos. De manera
adicional, los agentes terapéuticos particulados pensados para
inyección tienen que ser lo suficientemente pequeños para pasar a
través de la aguja de inyección, lo que significa que de manera
preferible deben ser más pequeños de 200 micrómetros El agente no
deberá degradarse en ninguna gran extensión en la formulación
durante la producción o el almacenamiento o tras la administración,
y deberá liberarse en una forma biológicamente activa con cinéticas
reproducibles.
Se han propuesto diversas formas de dosificación
para los agentes terapéuticos que requieren administración por vía
parenteral. Por ejemplo, un agente puede estar en microencapsulación
mediante un procedimiento de separación de fases usando un agente de
coacervación tal como un aceite mineral, aceites vegetales o
similares, dando como resultado la formación de una micropartícula
que contiene el agente.
Otro procedimiento de microencapsulación supone
la formación de una emulsión en tres fases que contiene un agente
terapéutico, un polímero, y agua. Una etapa de secado da como
resultado micropartículas del agente encapsulado en el polímero.
También se informa de la formación de
micropartículas mediante técnicas de secado por rociado, disco
rotatorio o lecho fluidizado que combinan polímeros biodegradables y
agentes terapéuticos.
Tal como se ha mencionado anteriormente, existe
una necesidad de controlar la liberación de los agentes terapéuticos
microencapsulados a partir de una formulación de micropartículas de
liberación sostenida que se administra por vía parenteral en una
ruta correcta. A menudo, la velocidad de liberación inicial del
agente es grande. Esta se conoce como salida inicial del agente de
la micropartícula. En muchos de los sistemas de liberación
controlada basados en polímeros biodegradables, la velocidad de
liberación y la salida inicial del agente terapéutico son muy
dependientes de la cantidad de agente incorporado en la
micropartícula. Esto es debido a la formación de canales en las
micropartículas a cargas de agente más elevadas.
Una ruta bien conocida para controlar la
liberación del agente terapéutico a partir del núcleo sólido es
aplicar un revestimiento de polímero sintético biodegradable que
produce una película controlante de la velocidad sobre la superficie
de los núcleos de partículas. La velocidad de liberación y la salida
inicial del agente terapéutico se controla mediante factores entre
los que se incluyen el espesor del revestimiento, la difusividad del
agente a través del polímero sintético que comprende el
revestimiento, y la velocidad de biodegradación del polímero.
A menudo, el procedimiento de aplicación del
revestimiento requiere el uso de solventes para disolver el polímero
de revestimiento antes del procedimiento de revestimiento. Esto se
lleva a cabo en casos donde la temperatura de fusión del polímero es
suficientemente alta para producir cambios en el rendimiento del
agente.
Por ejemplo, la Solicitud de Patente de los
Estados Unidos 6120787 describe un procedimiento de preparación de
micropartículas de liberación sostenida que se administran por vía
parenteral, que comprende preparar partículas núcleo en un medio
acuoso, la sustancia biológicamente activa queda atrapada en la
anterior durante o después de dicha preparación, secar las
partículas núcleo y revestir las mismas con un polímero de
liberación controlada con el fin de crear una corteza sobre las
partículas núcleo sin ninguna exposición perjudicial de la sustancia
activa al solvente orgánico. Se aportan también las micropartículas
que se obtienen con dicho procedimiento.
Los polímeros sintéticos pueden incluir
poliésteres alifáticos, polianhídridos y poli (ortoéster)es.
Los polímeros sintéticos absorbibles se degradan normalmente
mediante un mecanismo hidrolítico. Dichos polímeros sintéticos
absorbibles incluyen homopolímeros, tales como poli (glicólido),
poli (láctido), poli (e-caprolactona), poli
(carbonato de trimetileno) y poli (p-dioxanona), y
copolímeros tales como poli
(láctido-co-glicólido), poli
(e-caprolactona-co-glicólido)
y poli (glicólido-co-carbonato de
trimetileno). Los polímeros pueden ser aleatorios desde el punto de
vista estadístico, copolímeros segmentados, copolímeros en bloque o
copolímeros injertados.
Los poliésteres tipo alquid preparados mediante
la policondensación de un poliol, un poliácido y un ácido graso se
usan en la industria de revestimiento en diferentes productos, entre
los que se incluyen resinas químicas, esmaltes, barnices y pinturas.
Estos poliésteres se usan también en la industria alimenticia para
fabricar aceites texturizados y emulsiones para uso como sustitutos
de grasas.
Existe una gran necesidad de polímeros para uso
como revestimientos en la liberación del agente terapéutico por vía
parenteral, cuando los polímeros tienen tanto bajas temperaturas de
fusión como viscosidades bajas tras la fusión, permitiendo de esta
manera las técnicas de procesamiento libres de solventes en la
preparación de composiciones de liberación del agente terapéutico
por vía parenteral, que pueden cristalizar rápidamente, y
biodegradarse en el período de 6 meses.
La presente invención se dirige a micropartículas
de liberación sostenida para la administración por vía parenteral de
agentes terapéuticos, especialmente fármacos. De manera más
específica se refiere a micropartículas que tienen un núcleo de un
polímero biodegradable que contiene un agente terapéutico, y un
revestimiento, en el que el revestimiento comprende una cera
polimérica sintética, bioabsorbible, biocompatible que comprende el
producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un
ácido graso y un poliol, la cera polimérica tiene un punto de fusión
inferior a aproximadamente 70ºC, tal como se determina por
calorimetría diferencial de barrido.
La Figura 1 es un esquema del constructo de
micropartículas revestidas de esta invención.
La Figura 2 es una gráfica de la liberación
sostenida de Risperidona a partir de micropartículas revestidas y
sin revestir.
La Figura 3 es una gráfica de la liberación
sostenida de Theophylline a partir de micropartículas revestidas y
sin revestir.
La presente invención proporciona una formulación
de micropartícula que comprende micropartículas de un polímero
biodegradable que contiene un agente terapéutico y que están
revestidas por una película de un polímero biodegradable para
proporcionar un control preciso de la velocidad de liberación del
agente a partir de las micropartículas.
En la Figura 1 se muestra un esquema del
constructo de micropartículas revestidas de esta invención. La
figura muestra una micropartícula (10) que tiene un núcleo (12) y
una capa de revestimiento (14)). El núcleo (12) tiene un agente
terapéutico (18) y un vehículo farmacéutico (16). El diámetro de la
micropartícula (10) es inferior a aproximadamente 200 micrómetros,
suficientemente pequeño para pasar a través de la aguja de
inyección. En la Figura 1, se muestra el agente terapéutico (18) en
forma de partículas esféricas suspendidas en un vehículo
farmacéutico (16). Un experto en la técnica podrá formarse una idea
del agente terapéutico (18) teniendo forma no esférica. También, el
agente terapéutico (18) puede ser soluble en un vehículo
farmacéutico (16), y el núcleo (12) aparecería homogéneo en la
Figura 1.
Los polímeros sintéticos se pueden usar como
vehículo farmacéutico (16) en el núcleo (12) de las micropartículas
(10). Estos polímeros pueden incluir poliésteres alifáticos,
polianhídridos y poli (ortoéster)es. Los polímeros sintéticos
absorbibles se degradan normalmente mediante un mecanismo
hidrolítico. Dichos polímeros sintéticos absorbibles incluyen
homopolímeros, tales como poli (glicólido), poli (láctido), poli
(e-caprolactona), poli (carbonato de trimetileno) y
poli (p-dioxanona), y copolímeros tales como poli
(láctido-co-glicólido), poli
(e-caprolactona-co-glicólido),
y poli (glicólido-co-carbonato de
trimetileno). Los copolímeros pueden ser copolímeros aleatorios
desde el punto de vista estadístico, copolímeros segmentados,
copolímeros en bloque o copolímeros injertados.
De manera preferible, los polímeros sintéticos,
bioabsorbibles, biocompatibles usados como vehículo farmacéutico
(16) en el núcleo (12) de las micropartículas (10) son polímeros de
alquid. Los polímeros de alquid se han preparado mediante diversos
procedimientos conocidos. Por ejemplo, se prepararon polímeros tipo
alquid por Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84)
condensando anhídrido succínico con glicerol. En el Procedimiento de
"Ácido Graso" (véase Parkyn, y col., Polyesters (1967),
Iliffe Books, Londres, Vol. 2 y Patton, In: Alkyd Resins
Technology, Wiley-Interscience Nueva York
(1962)), se mezclan conjuntamente un ácido graso, un poliol y un
anhídrido y se les deja reaccionar. El procedimiento "Ácido
Graso-Monoglicérido" incluye una primera etapa de
esterificación del ácido graso con glicerol y, cuando la primera
reacción se completa, adición de un anhídrido de ácido. La mezcla de
reacción se calienta a continuación y tiene lugar la reacción de
polimerización. En el procedimiento
"Aceite-Monoglicérido", se hace reaccionar un
aceite con glicerol para formar una mezcla de mono-, di-, y
triglicéridos. Esta mezcla se polimeriza a continuación reaccionando
con un anhídrido ácido.
La capa de revestimiento (14) de la
micropartícula (10) es un polímero de alquid en forma de una cera
polimérica. Las ceras poliméricas utilizadas en la presente
invención son el producto de reacción de un ácido polibásico o
derivado del mismo, un ácido graso, y un poliol, y se pueden
clasificar como ceras de alquid poliéster. Tal como se usa en el
presente documento, una cera es una sustancia sólida de bajo punto
de fusión que es plástica cuando se calienta y, debido a su peso
molecular relativamente bajo, es fluida cuando se funde. De manera
preferible, las ceras poliméricas de la presente invención se
preparan mediante la policondensación de un ácido polibásico o
derivado del mismo y un monoglicérido, en el que el monoglicérido
comprende grupos hidroxilo reactivos y grupos ácidos grasos. Los
subproductos esperados de la hidrólisis son glicerol,
ácido(s) dicarboxílico(s) y ácido(s)
graso(s), todos los cuales son biocompatibles. De manera
preferible, las ceras poliméricas utilizadas en la presente
invención tendrán un peso molecular promedio en número entre
aproximadamente 1.000 g/mol y aproximadamente 100.00 g/mol, tal como
se determina mediante la cromatografía de permeación en gel. Las
ceras poliméricas comprenden un esqueleto de poliéster alifático con
grupos éster de ácido graso pendientes que cristalizan de manera
rápida, dependiendo de la longitud de la cadena de ácido graso, y
presentan puntos de fusión relativamente bajos, por ejemplo
inferiores a aproximadamente 100ºC, de manera preferible inferiores
a aproximadamente 70ºC. De manera preferible, el punto de fusión de
la cera polimérica estará entre aproximadamente 25ºC y
aproximadamente 70ºC. Normalmente, las ceras poliméricas usadas en
la presente invención serán un sólido a temperatura ambiente.
Los ácidos grasos usados para preparar las ceras
poliméricas utilizadas en la presente invención pueden ser saturados
o insaturados y pueden variar en longitud desde C_{14} a C_{30}.
Entre los ejemplos de dichos ácidos grasos se incluyen, sin
limitación, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido
caproico ácido decanoico, ácido láurico, ácido linolénico y ácido
oleico.
Los polioles que se pueden usar para preparar las
ceras poliméricas incluyen, sin limitación, glicoles,
poligliceroles, ésteres de poliglicerol, glicerol, azúcares y
alcoholes de azúcar. El glicerol es un alcohol polihídrico preferido
debido a su abundancia y coste.
Los monoglicéridos que se pueden usar para
preparar las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención
incluyen, sin limitación, monoestearoil glicerol, monopalmitoil
glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil
glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleil glicerol, monooleoil
glicerol, y las combinaciones de los mismos. Los monoglicéridos
preferidos incluyen monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol y
monomiristoil glicerol.
Los ácidos polibásicos que se pueden usar
incluyen ácidos carboxílicos multifuncionales naturales tales como
ácidos succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, y
sebácico; hidroxi ácidos, tales como ácidos diglicólico, málico,
tartárico, y cítrico; y ácidos insaturados, tales como ácidos
fumárico y maleico. Los derivados de ácidos polibásicos incluyen
anhídridos, tales como anhídrido succínico, anhídrido diglicólico,
anhídrido glutárico y anhídrido maleico, anhídridos mezclados,
ésteres, ésteres activados y haluros ácidos. Se prefieren los ácidos
carboxílicos multifuncionales relacionados anteriormente.
En algunas formas de realización de la invención,
se puede preparar la cera polimérica a partir del ácido polibásico o
del derivado del mismo, el monoglicérido y, de manera adicional, al
menos un poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido
por etilén glicol, 1,2-propilén glicol,
1,3-propanodiol,
bis-2-hidroxietil éter,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol,
1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol,
otros dioles, poli (etilén glicol) lineal, poli (etilén glicol)
ramificado, poli (propilén glicol) lineal, poli (propilén glicol)
ramificado, poli (etilén-co-propilén
glicol)s lineal(s) y poli
(etilén-co-propilén glicol)s
ramificado(s).
En la preparación de las ceras poliméricas
utilizadas en la presente invención, se deberán considerar las
propiedades químicas y mecánicas requeridas de la cera polimérica.
Por ejemplo, el cambio en la composición química puede variar las
propiedades físicas y mecánicas, incluyendo los tiempos de
absorción. Los copolímeros se pueden preparar usando mezclas de
dioles, trioles, polioles, diácidos, triácidos y diferentes
monoalcanoil glicéridos para armonizar un conjunto deseado de
propiedades. De manera similar, se pueden preparar combinaciones de
dos o más poliésteres de alquid para adaptar las propiedades para
diferentes aplicaciones
Las ceras de alquid poliéster de la presente
invención se pueden volver más hidrófobas aumentando la longitud de
la cadena secundaria de ácido graso o la longitud del diácido en el
esqueleto, o incorporando un diol de cadena larga. De manera
alternativa, se pueden fabricar ceras de alquid poliéster de la
presente invención más hidrófilas o anfifílicas empleando en la
composición hidroxi ácidos, tales como ácidos málico, tartárico y
cítrico, o algunos oxadiácidos, o empleando poli (etilén
glicol)s o copolímeros de polietilén glicol y polipropilén
glicol, conocidos usualmente como Pluronics, en la formación de los
copolímeros en bloque segmentados.
Se pueden sintetizar también copolímeros que
contienen otros enlaces de manera adicional a un enlace éster; por
ejemplo éster-amidas,
éster-carbonatos, éster-anhídridos y
éster uretanos, por nombrar unos pocos.
Se pueden usar monómeros multifuncionales parta
producir redes de ceras poliméricas entrelazadas. De manera
alternativa, se pueden introducir dobles enlaces usando polioles,
poliácidos o ácidos grasos que contengan al menos un doble enlace
para conseguir el fotoentrecruzamiento. Se pueden preparar
hidrogeles usando esta hipótesis si el polímero proporcionado es
suficientemente soluble en agua o hinchable.
Se pueden preparar ceras poliméricas
funcionalizadas con la selección apropiada de monómeros. Se pueden
sintetizar polímeros que tengan hidroxilos pendientes usando en la
síntesis un hidroxi ácido tal como ácido málico o tartárico. Se
pueden sintetizar también polímeros con aminas pendientes,
carboxilos u otros grupos funcionales.
La polimerización del alquid poliéster se lleva a
cabo de manera preferible bajo condiciones de policondensación en
fundido en presencia de un catalizador organometálico a elevadas
temperaturas. De manera preferible, el catalizador organometálico es
un catalizador basado en estaño, por ejemplo, octoato estannoso. El
catalizador estará presente de manera preferible en la mezcla con
una relación molar de poliol y ácido policarboxílico a catalizador
en el intervalo de entre aproximadamente 15.000/1 80.000/1. La
reacción se lleva a cabo de manera preferible a una temperatura no
inferior de aproximadamente 120ºC. Temperaturas más altas de
polimerización pueden llevar a aumentos adicionales en el peso
molecular del copolímero, que pueden ser deseables para numerosas
aplicaciones. Las condiciones exactas re reacción escogidas
dependerán de numerosos factores, entre las que se incluyen las
propiedades del polímero deseado, la viscosidad de la mezcla de
reacción, y la temperatura de fusión del polímero. Se pueden
determinar fácilmente las condiciones de reacción preferidas de
temperatura, tiempo y presión evaluando estos y otros factores.
Por lo general, la mezcla de reacción se
mantendrá a aproximadamente 180ºC. Se puede conseguir que la
reacción de polimerización se lleve a cabo a esta temperatura hasta
que se alcanza el peso molecular deseado y el porcentaje de
conversión para el copolímero, que normalmente puede estar entre
aproximadamente 15 minutos a 24 horas. El aumento en la temperatura
de reacción generalmente hace disminuir el tiempo de reacción
necesario para conseguir un peso molecular concreto.
En otra forma de realización, se pueden preparar
los copolímeros de alquid poliéster formando un prepolímero de
alquid poliéster polimerizado bajo condiciones de policondensación
en fundido, añadiendo a continuación al menos un monómero de lactona
o un prepolímero de lactona. La mezcla se sometería a continuación a
las condiciones deseadas de temperatura y tiempo para copolimerizar
el prepolímero con los monómeros de lactona.
Se pueden variar el peso molecular del
prepolímero, así como su composición dependiendo de la
característica deseada que el prepolímero va a impartir al
copolímero. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se
pueden fabricar los prepolímeros de alquid poliéster descritos en el
presente documento a partir de mezclas de más de un diol o ácido
dioxicarboxílico.
Se pueden entrecruzar los polímeros, copolímeros
y las combinaciones de la presente invención para influir sobre las
propiedades mecánicas. El entrecruzamiento se puede llevar a cabo
mediante la adición de mejoradores del entrecruzamiento,
irradiación, por ejemplo, irradiación gamma, o una combinación de
ambos. De manera particular, se puede usar el entrecruzamiento para
controlar la cantidad de hinchazón que los materiales de esta
invención experimentan en agua.
Una de las propiedades beneficiosas del alquid
poliéster de esta invención es que los enlaces del éster son
hidrolíticamente inestables, y por tanto el polímero es
bioabsorbible debido a que se parte fácilmente en pequeños segmentos
cuando se expone a la humedad del tejido corporal. A este respecto,
aunque se prevé que los correactivos se incorporarán en la mezcla de
reacción del ácido polibásico y el diol para la formación del alquid
poliéster, es preferible que la mezcla de reacción no contenga una
concentración de ningún correactivo que volvería no absorbible el
polímero subsiguientemente preparado. De manera preferible la mezcla
de reacción esta sustancialmente libre de cualquier correactivo
mencionado si el polímero resultante se vuelve no absorbible.
Para formar el núcleo (12) de la micropartícula
(10), el polímero usado como vehículo farmacéutico (16) en el núcleo
(12) se mezclaría con una cantidad efectiva de agente terapéutico
(18). Los procedimientos usuales de microencapsulación incluyen
disco rotatorio, secado por rociado, lecho fluidizado, o técnicas de
emulsión en tres fases.
La técnica preferida para preparar
micropartículas que contienen fármaco de la presente invención es el
uso de una técnica de disco rotatorio. El polímero usado como
vehículo farmacéutico (16) en el núcleo (12) se mezclaría con el
agente terapéutico (18) a una temperatura por encima del punto de
fusión del polímero. A continuación se alimenta la mezcla a
velocidad controlada en el centro de un disco rotatorio que se
calienta para asegurar que la mezcla permanece en estado líquido
sobre la superficie del disco. La rotación del disco produce una
película líquida delgada de mezcla de fármaco/polímero que se forma
sobre la superficie del disco, La película líquida se dirige
radialmente hacia fuera sobre la superficie del disco y las gotitas
solidifican antes de ser recogidas. El procesamiento se lleva a cabo
bajo manto de nitrógeno para evitar la degradación del polímero a
temperaturas elevadas. Las micropartículas fabricadas usando este
procedimiento tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente
50-150 \mum.
Las ceras poliméricas descritas anteriormente se
usan en la capa de revestimiento (14) de la micropartícula (10). La
cera polimérica se puede aplicar como revestimiento usando el
procedimiento de revestimiento convencional de lecho fluidizado. En
el procedimiento de revestimiento del lecho fluidizado las
micropartículas formadas tal como se ha descrito anteriormente se
suspenden en primer lugar en una corriente de gas con movimiento
ascendente en una cámara de revestimiento. El material de
revestimiento de la cera polimérica, disuelto en un solvente, o, de
manera preferible como un fundido, se rocía en el lecho fluido en
movimiento de micropartículas para revestir las micropartículas. Las
micropartículas revestidas se recuperan, y cualquier solvente
residual se elimina.
De manera más preferible, las ceras poliméricas
de la invención actual se usan como vehículo farmacéutico (16) y la
capa de revestimiento (14) de la micropartícula (10). En esta forma
de realización, el enlace entre la capa de revestimiento (14) y el
núcleo (16) será excelente. La cantidad de cera polimérica que se va
a aplicar sobre la superficie de la micropartícula (10) se puede
determinar fácilmente de manera empírica, y dependerá de la
aplicación específica cuando se necesita una liberación sostenida o
una liberación moderadamente sostenida.
Los diluyentes y vehículos adecuados son aquellos
que son generalmente útiles en las formulaciones farmacéuticas para
ayudar en los objetivos de la inyección. Los diluyentes incluyen,
pero no se limitan a, solución salina fisiológica; aceite vegetal;
un solvente con base de glicol tal como polietilén glicol, propilén
glicol, formal glicerol o la mezcla de ellos; mono, di y
triglicéridos y similares. Los agentes mejoradores de la viscosidad
como diluyentes incluyen, pero no se limitan a, solución acuosa de
una cualquiera de las siguiente o una mezcla seleccionada entre al
menos dos de: ácido algínico, bentonita, carbómero,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio,
carragenato, celulosa, carboximetilcelulosa disodio, dextrina,
gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilo metilcelulosa, silicato de magnesio aluminio,
metilcelulosa, pectina, óxido de polietileno, dióxido de silicio,
dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, Tragacanto, goma
Santana. La solución acuosa de aquellos agentes mejoradores de la
viscosidad como diluyentes puede contener también un
tensioactivo.
Los excipientes y estabilizantes adecuados son
aquellos que son generalmente útiles en las formulaciones
farmacéuticas. Entre los ingredientes útiles para dichas
preparaciones están los siguientes de especial interés: agentes
acidificantes (ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico,
ácido málico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico y
ácido tartárico), agentes alcalinizantes (solución de amoniaco,
carbonato de amonio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio,
borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, tartrato
disódico, y ácido succínico-hexahidrato disódico), y
antioxidantes (ácido l-ascórbico, ascorbil
palmitato, ascorbato de calcio y tiodipropionato de dilaurilo).
La variedad de agentes terapéuticos (18) que se
pueden usar en las micropartículas revestidas (10) de la invención
es amplia. Por lo general, los agentes terapéuticos que se pueden
administrar mediante las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen, sin limitación, antiinfectivos, tales como agentes
antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones de
analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes
antidiuréticos; preparaciones antimigraña; antidiarreicos,
antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones
antimigraña; antiheméticos; antineoplásticos; fármacos
antiparkinsonianos; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos,
antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de
la xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes
del canal de calcio y beta bloqueantes tales como pindolol y
antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores que
incluyen en general coronarios, periféricos y cerebrales,
estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos
y el resfriado, que incluyen descongestivos; hormonas tales como
estradiol y otros esteroides, que incluyen corticosteroides;
hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares;
parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedativos; tranquilizantes;
proteínas producidas por ingeniería genética o derivadas
naturalmente, polisacáridos, glicoproteínas, o lipoproteínas;
oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos,
quimioterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos,
agentes radioactivos y citostáticos.
Las micropartículas se pueden administrar en
cualquier forma de dosificación adecuada tal como oral, parenteral,
subcutáneamente como un implante, vaginalmente o como un
supositorio. El agente terapéutico puede estar presente como un
líquido, un sólido finamente dividido, o cualquier otra forma física
apropiada. Normalmente, pero de manera opcional, las micropartículas
incluirán uno o más aditivos, tales como, pero no limitándose a,
sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos,
excipientes, estabilizantes o similares. Se pueden formular otros
aditivos adecuados con la cera polimérica y el agente terapéutico o
compuesto.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del
fármaco particular empleado y la dolencia médica que está siendo
tratada. Normalmente, la cantidad de agente representa
aproximadamente entre un 0,001% y aproximadamente un 70%, de manera
más normal entre aproximadamente un 0,001% y aproximadamente un 50%,
lo más normal entre aproximadamente un 0,001% y aproximadamente un
20% en peso del núcleo de la micropartícula.
La cantidad y tipo de cera de alquil poliéster
incorporada por vía parenteral variará dependiendo del perfil de
liberación deseado y de la cantidad de agente empleado. El producto
puede contener mezclas de poliésteres para proporcionar el perfil de
liberación deseado o la consistencia para una formulación dada.
La cera de alquid poliéster, tras el contacto con
los fluidos corporales entre los que se incluyen sangre o similares,
experimenta una degradación gradual, principalmente a través de la
hidrólisis, con liberación concomitante del agente terapéutico
dispersado, para un período sostenido o extendido, en comparación
con la liberación a partir de una solución salina isotónica. Esto
puede dar como resultado una liberación prolongada, por ejemplo, en
aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 horas, de manera
preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 800 horas de
cantidades efectivas, (por ejemplo 0,0001 mg/kg/hora a 10
mg/kg/hora) del agente. Esta forma de dosificación se puede
administrar si es necesario dependiendo del sujeto que está siendo
tratado, la gravedad de la aflicción, el juicio del médico a cargo
del paciente, y similares.
Se pueden ensayar formulaciones individuales de
los agentes terapéuticos y la cera de alquid poliéster en modelos
apropiados in vitro e in vivo para conseguir los
perfiles de liberación deseados del agente. Por ejemplo, se puede
formular un agente con una cera de alquid poliéster y administrase
por vía oral a un animal. El perfil de liberación podrá
monitorizarse a continuación mediante medios apropiados, tales como
tomando muestras de sangre a tiempos específicos y ensayando las
muestras para la concentración del agente. Siguiendo estos u otros
procedimientos similares, aquellos expertos en la técnica serán
capaces de formular una variedad de formulaciones.
En los ejemplos siguientes se caracterizaron las
ceras poliméricas sintetizadas mediante calorimetría diferencial de
barrido (DSC), cromatografía de permeación en gel (GPC), y
espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Se llevaron a
cabo medidas de DSC en un Calorímetro Modulado Diferencial de
Barrido 2920 a partir de instrumentos TA usando cestas de muestra de
aluminio y pesos de muestra de 5-10 mg. Se
calentaron las muestras a partir de temperatura ambiente a 100ºC a
10ºC/minuto; se detuvieron rápidamente a -40ºC a 30ºC/minuto seguido
por calentamiento a 100ºC a 10ºC/minuto. Para la GPC se usaron un
Sistema Waters con Software Millennium 32 y un Detector de Índice de
Refracción 410. se determinaron los pesos moleculares relativos a
los estándares del poliestireno usando THF como solvente. Se obtuvo
la RMN de protones en cloroformo deuterado en un espectrómetro RMN
de 400 MHz usando software Varian.
El copolímero se fabricó en un Mezclador Helicone
8CV fabricado por Design Integrated Technology, Inc. de Warrenton,
Virginia. Se pesaron 2510,5 gramos (6,998 moles) de monoestearoil
glicerol en una bolsa de polietileno. Se añadieron 700,4 gramos
(7,004 moles) de anhídrido succínico a un vaso de precipitados de 3
litros. Se aspiraron 1,41 ml de una solución de octoato estannoso
0,33 molar con una jeringa de vidrio de 2,00 ml. Los 3 materiales se
revistieron y transfirieron al reactor 8CV. El agitador se encendió
a 8 rpm con giro inverso durante 30 minutos, a continuación se dejó
el reactor bajo vacío completo durante al menos 5 horas. El vacío
fue de 0,43 mm Hg. Se ajustó la temperatura del aceite de la camisa
a 180ºC. Se ajustó la agitación a 8 rpm con giro inverso. El
registro del momento en que la temperatura de entrada de aceite a la
camisa alcanzó 180ºC fue el tiempo 0 para la polimerización. La
reacción continuó durante 46,5 horas a 180ºC. El polímero se
descargó en un molde pastelero de aluminio limpio. Una vez
cristalizó la solución, esta se desvitrificó y limpió de cualquier
fragmento de cristal. El polímero fue un sólido coloreado de
ámbar.
Las medidas de la DSC establecen una temperatura
de fundido de 46,84ºC, y un calor específico de 63,57 J/g. La medida
de la GPC determina un peso molecular promedio en número de 2.932,
y un peso molecular promedio en peso de 38.422. La ^{1}H RMN
mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26
multiplete (28H), 1,61 multiplete (2H), 2,30 multiplete (2H), 2,65
multiplete (4H), 4,16 multiplete (2H), 4,34 multiplete (2H) y 5,28
multiplete (2H).
Se preparó un polímero de poli (monoestearoil
glicerol-co-succinato) o MGSA tal
como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se colocaron 10 gramos de
polímero en un vaso de precipitados de 50 ml y se calentaron a 110ºC
para fundir el polímero. Se dispersaron 3,34 gramos un fármaco en
forma de polvo, Risperidona, comercializado por Janssen
Pharmaceutica Inc., Beerse, Bélgica bajo el nombre comercial
RISPERDAL y se suspendieron en el polímero fundido usando un
agitador magnético para obtener un 25% en peso de fármaco en la
mezcla de polímero. Se usó un mecanismo de calentamiento en
gradiente para limitar la exposición del fármaco al polímero fundido
a elevada temperatura durante unos pocos segundos.
La mezcla de fármaco/polímero se convirtió en
micropartículas de fármaco/polímero en un equipo de disco rotatorio.
La mezcla de fármaco/polímero se equilibró en primer lugar a 110ºC y
a continuación se alimentó a una velocidad controlada de 3,5
gramos/s en el centro de un disco rotatorio de 4 pulgadas (10,16 cm)
que se hizo girar a 8.000 rpm. La superficie del disco se calentó
usando un mecanismo de calentamiento por inducción a 130ºC para
asegurar que la mezcla de fármaco/polímero estuviera en estado
líquido sobre la superficie del disco. La rotación del disco produjo
una película delgada de líquido de la mezcla de fármaco/polímero que
se forma sobre la superficie del disco. La película de líquido se
proyecto radialmente hacia fuera desde la superficie del disco y las
gotitas solidificaron tras la puesta en contacto con nitrógeno en la
cámara del equipo del disco rotatorio para formar micropartículas de
fármaco/polímero. El procesado se llevó a cabo bajo un manto de
nitrógeno para evitar la degradación del polímero a temperaturas
elevadas. A continuación se recogieron las micropartículas sólidas
usando un separador de ciclón. La micropartículas de MGSA cargadas
con Risperidona fabricadas usando este procedimiento tenían un
tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 micrómetros.
Se prepararon a continuación tres lotes de 50
gramos de partículas mezcladas mezclando 45 gramos de esferas de
azúcar (Paulaur Co., Cranbury, NJ) con un intervalo de tamaño de
malla de entre 40 y 60, y 5 gramos de micropartículas de MGSA
cargadas con Risperidona preparadas anteriormente. Se mezclaron las
esferas de azúcar y las micropartículas de MGSA cargadas con
Risperidona en una Cámara Wurster (revestidor de precisión Niro
MP-Micro, Aeromatic-Fielder Ltd.,
Eastleigh hampshire, UK).
Se preparó la solución de revestimiento
disolviendo 25 gramos de polímero MGSA preparados en el Ejemplo 1 en
100 gramos de cloroformo.
Se prepararon a continuación tres muestras de
partículas revestidas. Para la primera muestra, se cargó un lote de
partículas mezcladas en un revestidor fluidizado (revestidor de
precisión Niro MP-Micro,
Aeromatic-Fielder Ltd., Eastleigh Hampshire, UK). Se
añadieron a continuación 1,8 gramos de solución de MGSA/cloroformo
al revestidor fluidizado. Los parámetros de revestimiento se
ajustaron como sigue
| Presión de atomización | 2,0 Bar (2 x 10^{5} N/m^{2}) |
| Boquilla de atomización | 0,8 mm |
| Temperatura de entrada | 55ºC |
| Temperatura de salida | 31-32ºC |
| Caudal de la solución de revestimiento | 0,5 gramos/min |
| Volumen de aire en fluidización | 2,50-3,50 m^{3}/h |
Las partículas revestidas se recogieron del
revestidor fluidizado y tamizaron con un intervalo de tamaño de
malla de entre 40 y 60. El revestimiento de MGSA sobre las
partículas revestidas fue aproximadamente del 9 por ciento en
peso.
Siguiendo el mismo procedimiento de revestimiento
como se ha señalado anteriormente, se prepararon partículas
revestidas con aproximadamente un 20 y 30 por ciento en peso de
revestimiento de MGSA. En estos casos, sin embargo, se añadieron a
continuación 4 y 6 gramos, respectivamente, de solución de
MGSA/cloroformo al revestidor fluidizado.
Todas las partículas revestidas se almacenaron en
un horno de vacío hasta que se llevó a cabo un ensayo adicional.
Se llevaron a cabo los estudios de liberación
in vitro con las partículas revestidas en un medio tampón
bajo condiciones fisiológicas. Se colocaron aproximadamente 20 mg de
partículas revestidas en tubos de ensayo de 50 ml. Se añadieron 30
ml de solución salina tamponada con fosfato a los tubos de ensayo.
Los tubos de ensayo se colocaron en un baño de agua a temperatura
constante, y se mantuvieron a 37ºC durante la duración del ensayo.
Para determinar la liberación de fármaco de las partículas
revestidas en cada punto de tiempo, se retiraron 5 ml de tampón y se
filtraron a través de un filtro de 0,2 m. Se determinó la cantidad
de fármaco liberado mediante medidas de HPLC en un equipo HP1100
frente a los estándares de risperidona.
En la Figura 2 se muestra la liberación in
vitro frente al tiempo para el que las partículas se revisten.
La figura muestra que la liberación de risperidona disminuye con el
incremento del nivel de revestimiento.
Se preparó polímero de poli (monoestearoil
glicerol-co-succinato) tal como se
ha descrito en el Ejemplo 1. Se fundieron cantidades apropiadas de
polímero tal como se ha descrito en el Ejemplo 2, y se mezclaron con
cantidades de un fármaco, Theophylline, tal como se ha descrito en
el Ejemplo 2, para formar un 25% de fármaco en las mezclas de
polímero.
La mezcla de fármaco/polímero se convirtió en
micropartículas de fármaco/polímero en un equipo de disco rotatorio,
y se revistió con niveles diferentes de polímero de (poli
(monoestearoil
glicerol-co-succinato) tal como se
ha descrito en el Ejemplo 2. Se llevaron a cabo los estudios de
liberación in vitro con estas micropartículas en un medio
tampón en condiciones fisiológicas tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3, y en la Figura 3 se muestra la liberación de las
micropartículas revestidas. La figura muestra que el aumento del
nivel de revestimiento del polímero en las micropartículas disminuye
la liberación de la Theophylline acumulativa de las microesferas
revestidas, así como la liberación en la salida inicial en la
primera hora del estudio.
Claims (26)
1. Micropartículas de liberación sostenida para
la administración parenteral de un agente terapéutico que
comprenden:
un núcleo que comprende un polímero biodegradable
y el mencionado agente terapéutico, y
un revestimiento que comprende una cera
polimérica biocompatible sintética, bioabsorbible que comprende el
producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un
ácido graso; y un poliol, teniendo la mencionada cera polimérica un
punto de fusión inferior a 70ºC, tal como se determina por la
calorimetría diferencial en barrido.
2. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que la mencionada cera polimérica comprende el producto de
reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo y un
monoglicérido, comprendiendo el mencionado monoglicérido el producto
de reacción del mencionado ácido graso y el mencionado poliol.
3. Las micropartículas de la reivindicación 2 en
las que el mencionado ácido polibásico o derivado del mismo se
selecciona entre el grupo constituido por ácido succínico, anhídrido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido
glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido
sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico,
anhídridos mezclados, ésteres, ésteres activados y haluros de
ácido.
4. Las micropartículas de la reivindicación 2 en
las que el mencionado monoglicérido se selecciona entre el grupo
constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol,
monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol,
monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleil
glicerol.
5. Las micropartículas de la reivindicación 4 en
las que el mencionado derivado de ácido polibásico es anhídrido
succínico.
6. Las micropartículas de la reivindicación 4 en
las que el mencionado ácido polibásico es ácido succínico.
7. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que la mencionada cera polimérica tiene un peso molecular
promedio en número entre 1.000 g/mol y 100.000 g/mol, tal como se
determina mediante la cromatografía de permeación en gel usando
patrones de poliestireno
8. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que la mencionada cera polimérica es lineal.
9. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que la mencionada cera polimérica comprende un copolímero.
10. Las micropartículas de la reivindicación 9 en
las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el
producto de reacción del mencionado ácido graso, el mencionado
poliol, y al menos dos de los mencionados ácidos polibásicos o
derivados de los mismos seleccionados entre el grupo constituido por
ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico.
11. Las micropartículas de la reivindicación 9 en
las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el
producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del
mismo, y al menos dos monoglicéridos seleccionados entre el grupo
constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol,
monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil
glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil
glicerol.
12. Las micropartículas de la reivindicación 9 en
las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el
producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del
mismo, un monoglicérido seleccionado entre el grupo constituido por
monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil
glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, momolauroil
glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleil glicerol, y al menos un
poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido por etilén
glicol, 1,2-propilén glicol,
1,3-propanodiol,
bis-2-hidroxietil éter,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol,
1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol,
otros dioles, poli (etilén glicol) lineal, poli (etilén glicol
ramificado, poli (propilén glicol) lineal, poli (propilén glicol)
ramificado, poli (etilén-co-propilén
glicol)s lineal(s) y poli
(etilén-co-propilén glicol)
ramificado(s).
13. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que el mencionado agente bioactivo se selecciona entre el grupo
constituido por agentes antiinfectivos, analgésicos, anoréxicos,
antihelmínticos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivos,
antidepresivos, antidiuréticos, antidiarreicos, antihistaminas,
antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, fármacos
antiheméticos, antineoplásticos, antiparkinsonianos, antipruríticos,
antisicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos,
simpaticomiméticos, derivados de la xantina, bloqueantes del canal
de calcio, beta-bloqueantes, antiarrítmicos,
antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, estimulantes del
sistema nervioso central, descongestivos, hormonas, esteroides,
hipnóticos, inmunosupresores, relajantes del músculo,
parasimpaticolíticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes,
proteínas producidas por ingeniería genética o derivadas
naturalmente, polisacáridos, glicoproteínas, o lipoproteínas,
oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos,
quimioterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos,
agentes radioactivos y citostáticos.
14. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que la mencionada cera polimérica tiene un punto de fusión
comprendido entre 25ºC y 70ºC.
15. Las micropartículas de la reivindicación 1 en
las que el mencionado polímero biodegradable del mencionado núcleo
comprende una segunda cera polimérica biocompatible, sintética,
bioabsorbible que comprende el producto de reacción de un ácido
polibásico o derivado del mismo, un ácido graso; y un poliol,
teniendo la mencionada cera polimérica un punto de fusión inferior a
70ºC tal como se ha determinado mediante calorimetría diferencial de
barrido.
16. Las micropartículas de la reivindicación 15
en las que la segunda cera polimérica comprende el producto de
reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo y un
monoglicérido, comprendiendo el mencionado monoglicérido el producto
de reacción del mencionado ácido graso y el mencionado poliol.
17. Las micropartículas de la reivindicación 16
en las que el mencionado ácido polibásico o derivado del mismo se
selecciona entre el grupo constituido por ácido succínico, anhídrido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido
glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido
sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico,
anhídridos mezclados, ésteres, ésteres activados y haluros
ácidos.
18. Las micropartículas de la reivindicación 16
en las que el mencionado monoglicérido se selecciona entre el grupo
constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol,
monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol,
monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil
glicerol.
19. Las micropartículas de la reivindicación 18
en las que el mencionado derivado de ácido polibásico es anhídrido
succínico.
20. Las micropartículas de la reivindicación 18
en las que el mencionado ácido polibásico es ácido succínico.
21. Las micropartículas de la reivindicación 15
en las que la mencionada segunda cera polimérica tiene un peso
molecular promedio en número de 1.000 g/mol y 100.000 g/mol, medido
mediante cromatografía de permeación en gel usando patrones de
poliestireno.
22. Las micropartículas de la reivindicación 15
en las que la mencionada segunda cera polimérica es ramificada.
23. Las micropartículas de la reivindicación 15
en las que la mencionada segunda cera polimérica comprende un
copolímero.
24. Las micropartículas de la reivindicación 23
en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el
producto de reacción del mencionado ácido graso, el mencionado
poliol y al menos dos de los mencionados ácidos polibásicos o
derivados de los mismos seleccionados entre el grupo constituido por
ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico.
25. Las micropartículas de la reivindicación 23
en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el
producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del
mismo, y al menos dos monoglicéridos seleccionados entre el grupo
constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol,
monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol,
monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleil
glicerol.
26. Las micropartículas de la reivindicación 23
en las que el mencionado copolímero de cera comprende el producto de
reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo, un
monoglicérido seleccionado entre el grupo constituido por
monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil
glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil
glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil glicerol, y al menos
un poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido por
etilén glicol, 1,2-propilén glicol, 1,3.propanodiol,
bis-2-hidroxietil éter,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol,
1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol,
otros dioles, poli (etilén glicol) lineal, poli (etilén glicol)
ramificado, poli (propilén glicol) lineal, poli (propilén glicol)
ramificado, poli (etilén-co-propilén
glicol)s lineal(es) y poli
(etilén-co-propilén glicol)s
ramificado(s).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/183,260 US7101566B2 (en) | 2002-06-28 | 2002-06-28 | Polymer coated microparticles for sustained release |
| US183260 | 2002-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2247492T3 true ES2247492T3 (es) | 2006-03-01 |
Family
ID=29717932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03254102T Expired - Lifetime ES2247492T3 (es) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | Microparticulas revestidas de polimero para liberacion prolongada. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7101566B2 (es) |
| EP (1) | EP1374860B1 (es) |
| KR (1) | KR101054234B1 (es) |
| CN (1) | CN100502949C (es) |
| AU (2) | AU2003204626B2 (es) |
| CA (1) | CA2433679C (es) |
| DE (1) | DE60301301T2 (es) |
| ES (1) | ES2247492T3 (es) |
| TW (1) | TWI302838B (es) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6967234B2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-11-22 | Ethicon, Inc. | Alkyd-lactone copolymers for medical applications |
| US7030127B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Ethicon, Inc. | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes |
| US7326426B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7368125B2 (en) | 2002-06-05 | 2008-05-06 | Ethicon, Inc. | Amphiphilic polymers for medical applications |
| US7026374B2 (en) | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
| US6872799B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-03-29 | Ethicon, Inc. | Functionalized polymers for medical applications |
| US6866860B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-03-15 | Ethicon, Inc. | Cationic alkyd polyesters for medical applications |
| US20040120981A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aruna Nathan | Crosslinked alkyd polyesters for medical applications |
| US7012106B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-03-14 | Ethicon, Inc. | Reinforced implantable medical devices |
| US7572298B2 (en) * | 2003-03-28 | 2009-08-11 | Ethicon, Inc. | Implantable medical devices and methods for making same |
| US7220433B2 (en) * | 2003-06-27 | 2007-05-22 | Ethicon, Inc. | Compositions for parenteral administration and sustained-release of therapeutic agents |
| US8016865B2 (en) * | 2003-09-29 | 2011-09-13 | Depuy Mitek, Inc. | Method of performing anterior cruciate ligament reconstruction using biodegradable interference screw |
| CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| DK1824460T3 (en) * | 2004-11-10 | 2015-01-19 | Tolmar Therapeutics Inc | Stabilized polymeric delivery system |
| US7951384B2 (en) * | 2005-08-05 | 2011-05-31 | University Of Massachusetts | Virus-like particles as vaccines for paramyxovirus |
| US9216212B2 (en) | 2005-08-05 | 2015-12-22 | University Of Massachusetts | Virus-like particles as vaccines for paramyxovirus |
| US8551072B2 (en) * | 2007-12-12 | 2013-10-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods, devices and compositions for controlled drug delivery to injured myocardium |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US20090286907A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-11-19 | Beltz Mark W | Fumaric Acid/Diol Polyesters and Their Manufacture and Use |
| US20100196481A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-08-05 | Invivo Therapeutics Corporation | Spinal cord injury, inflammation, and immune-disease: local controlled release of therapeutic agents |
| US20100130959A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-05-27 | Palmetto Biomedical, Inc. | Device and method for delivery of therapeutic agents via artificial internal implants |
| US9642658B2 (en) * | 2008-10-15 | 2017-05-09 | Orthoclip Llc | Device and method for delivery of therapeutic agents via internal implants |
| US20110319987A1 (en) * | 2009-05-20 | 2011-12-29 | Arsenal Medical | Medical implant |
| CA3186201A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Lyra Therapeutics, Inc. | Self-expandable medical device comprising polymeric strands and coatings thereon |
| US8992601B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-31 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implants |
| US8888840B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical implant |
| US9309347B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-04-12 | Biomedical, Inc. | Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers |
| US9265633B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-02-23 | 480 Biomedical, Inc. | Drug-eluting medical implants |
| WO2011035013A2 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Implant devices that differ by release profile and methods of making and using same |
| US8808357B2 (en) | 2010-04-06 | 2014-08-19 | Poly-Med, Inc. | Radiopaque iodinated and iodide-containing crystalline absorbable aliphatic polymeric materials and applications thereof |
| AU2011260260B2 (en) * | 2010-06-01 | 2015-09-03 | Baxter Healthcare S.A. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| DE102014005782A1 (de) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg | lnjizierbare und implantierbare Trägersysteme auf Basis von modifizierten Poly(dikarbonsäure-multiol estern) zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung |
| US9688943B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-06-27 | beauty Avenues LLC | Candle containing non-ionic emulsifer |
| CN115671379B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-02-02 | 牛瑞瑞 | 一种医用植入物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2895930A (en) * | 1955-06-28 | 1959-07-21 | Bradley & Vrooman Company | Water emulsion of polymerizable epoxide group containing oil modified alkyd and formaldehyde condensation resins |
| US3806479A (en) * | 1972-06-14 | 1974-04-23 | Sherwin Williams Co | Ester-containing liquid polyols |
| US3997512A (en) * | 1973-11-21 | 1976-12-14 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same |
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| US4076798A (en) * | 1975-05-29 | 1978-02-28 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition |
| US4095600A (en) * | 1976-06-01 | 1978-06-20 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
| US4118470A (en) * | 1976-06-01 | 1978-10-03 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
| US4122129A (en) * | 1976-06-01 | 1978-10-24 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
| US4048256A (en) * | 1976-06-01 | 1977-09-13 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| DE3041073C2 (de) * | 1980-10-31 | 1986-01-02 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Wollwachssubstitute |
| US4419139A (en) * | 1982-03-24 | 1983-12-06 | University Of Southern Mississippi | Process for preparing coating binders from vegetable oil material |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4623588A (en) * | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US5902741A (en) | 1986-04-18 | 1999-05-11 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Three-dimensional cartilage cultures |
| CA1340581C (en) | 1986-11-20 | 1999-06-08 | Joseph P. Vacanti | Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices |
| US5306311A (en) * | 1987-07-20 | 1994-04-26 | Regen Corporation | Prosthetic articular cartilage |
| JP2624860B2 (ja) | 1988-03-14 | 1997-06-25 | ノボ‐ノルディスク アクティーゼルスカブ | 安定化粒状組成物 |
| DE3825211A1 (de) * | 1988-07-25 | 1990-02-01 | Henkel Kgaa | Verbesserte koerperresorbierbare knochenwachse (iii) |
| DE69017820T2 (de) | 1989-04-25 | 1995-10-05 | Childrens Medical Center | Implantaten für grosse mengen von zellen auf polymerische matrizen. |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5137743A (en) * | 1990-09-07 | 1992-08-11 | Opta Food Ingredients, Inc. | Foods having an oil phase thickened with an oil soluble polyester |
| DK13491D0 (da) | 1991-01-25 | 1991-01-25 | Novo Nordisk As | Anvendelse af et enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling af et forderstof i tabletform |
| US5879920A (en) | 1991-10-07 | 1999-03-09 | Genencor International, Inc. | Coated enzyme-containing granule |
| EP0544097A1 (de) * | 1991-10-23 | 1993-06-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Halbfeste Mischungen aus Oligomeren und/oder Polymeren auf der Basis von Milchsäure, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als resorbierbare Implantate |
| WO1993008850A1 (en) | 1991-10-30 | 1993-05-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Prevascularized polymeric implants for organ transplantation |
| US5219980A (en) * | 1992-04-16 | 1993-06-15 | Sri International | Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids |
| CZ278863B6 (en) * | 1992-09-07 | 1994-07-13 | Galena | Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides |
| DE4243904A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Roth Technik Gmbh | Katalysator |
| JPH06211651A (ja) | 1993-01-12 | 1994-08-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 爪白癬治療用組成物 |
| WO1994025079A1 (en) | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation |
| JP3220331B2 (ja) * | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 |
| US5411554A (en) * | 1993-07-20 | 1995-05-02 | Ethicon, Inc. | Liquid polymer filled envelopes for use as surgical implants |
| US5442033A (en) * | 1993-07-20 | 1995-08-15 | Ethicon, Inc. | Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide |
| US5359026A (en) * | 1993-07-30 | 1994-10-25 | Cargill, Incorporated | Poly(lactide) copolymer and process for manufacture thereof |
| JPH07112940A (ja) * | 1993-08-26 | 1995-05-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法 |
| US6149953A (en) * | 1993-11-08 | 2000-11-21 | Delta Food Group, Inc. | Seeded microcapsules |
| CA2180424C (en) | 1994-02-14 | 1999-05-04 | Pankaj Modi | Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres |
| US5599852A (en) * | 1994-10-18 | 1997-02-04 | Ethicon, Inc. | Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation |
| US6335383B1 (en) * | 1994-10-18 | 2002-01-01 | Ethicon, Inc. | Microdispersions for coating surgical devices |
| AU706434B2 (en) * | 1994-10-18 | 1999-06-17 | Ethicon Inc. | Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation |
| US6100346A (en) * | 1995-03-06 | 2000-08-08 | Ethicon, Inc. | Copolymers of polyoxaamides |
| US5464929A (en) * | 1995-03-06 | 1995-11-07 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters |
| US5700583A (en) * | 1995-03-06 | 1997-12-23 | Ethicon, Inc. | Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups |
| US6147168A (en) * | 1995-03-06 | 2000-11-14 | Ethicon, Inc. | Copolymers of absorbable polyoxaesters |
| US5859150A (en) * | 1995-03-06 | 1999-01-12 | Ethicon, Inc. | Prepolymers of absorbable polyoxaesters |
| US5618552A (en) * | 1995-03-06 | 1997-04-08 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters |
| US5962023A (en) * | 1995-03-06 | 1999-10-05 | Ethicon, Inc. | Hydrogels containing absorbable polyoxaamides |
| US5698213A (en) * | 1995-03-06 | 1997-12-16 | Ethicon, Inc. | Hydrogels of absorbable polyoxaesters |
| US5607687A (en) * | 1995-03-06 | 1997-03-04 | Ethicon, Inc. | Polymer blends containing absorbable polyoxaesters |
| KR100201352B1 (ko) * | 1995-03-16 | 1999-06-15 | 성재갑 | 단일주사 백신 제형 |
| US5641502A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-24 | United States Surgical Corporation | Biodegradable moldable surgical material |
| GB9602638D0 (en) | 1995-09-07 | 1996-04-10 | Croda Int Plc | Triglyceride drying oil derivatives |
| SE505146C2 (sv) * | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Biogram Ab | Partiklar för fördröjd frisättning |
| US20010007771A1 (en) * | 1996-05-29 | 2001-07-12 | Sean M. Sullivan | Cationic polymers and lipids for the delivery of nucleic acids |
| ES2229473T3 (es) * | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| DE69825257T2 (de) * | 1997-03-07 | 2005-08-11 | Hydrodyne Inc. | Verfahren zur abtötung von bacterien in fleischprodukt |
| DE69838669T2 (de) * | 1997-04-30 | 2008-10-30 | Point Biomedical Corp., San Carlos | Mikropartikel, geeignet als kontrastmittel im ultraschall und zur wirkstoffgabe in den blutkreislauf |
| US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
| US6121398A (en) * | 1997-10-27 | 2000-09-19 | University Of Delaware | High modulus polymers and composites from plant oils |
| US6210717B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-04-03 | Samyang Corporation | Biodegradable mixed polymeric micelles for gene delivery |
| US6074660A (en) | 1998-04-20 | 2000-06-13 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups |
| US6268329B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-07-31 | Nouozymes A/S | Enzyme containing granule |
| CA2337680A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-20 | Expression Genetics, Inc. | Polyester analogue of poly-l-lysine as a soluble, biodegradable gene delivery carrier |
| US6114458A (en) * | 1998-09-23 | 2000-09-05 | International Business Machines Corporation | Highly branched radial block copolymers |
| EP1144018B1 (en) | 1998-12-17 | 2004-03-24 | Cambridge Scientific, Inc. | Sequenced incorporation of cortical bone allografts |
| ATE514729T1 (de) | 1999-02-01 | 2011-07-15 | Eidgenoess Tech Hochschule | Biomaterialien die durch nukleophile reaktion auf konjugierten ungesättigten gruppen addiert sind |
| IL131074A0 (en) | 1999-07-23 | 2001-03-19 | Polygene Ltd | A biodegradable polycation composition for delivery of an anionic macromolecule |
| SE520688C2 (sv) | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| US7029694B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| FR2810236B1 (fr) * | 2000-06-15 | 2002-07-26 | Oreal | Composition cosmetique filmogene |
| US7030127B2 (en) | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Ethicon, Inc. | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes |
| US7005136B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Ethicon, Inc. | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7326426B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7026374B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
-
2002
- 2002-06-28 US US10/183,260 patent/US7101566B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-10 AU AU2003204626A patent/AU2003204626B2/en not_active Ceased
- 2003-06-26 KR KR1020030042038A patent/KR101054234B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-26 CA CA2433679A patent/CA2433679C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 EP EP03254102A patent/EP1374860B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 DE DE60301301T patent/DE60301301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 TW TW092117502A patent/TWI302838B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 ES ES03254102T patent/ES2247492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-30 CN CNB031457584A patent/CN100502949C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-13 AU AU2009200562A patent/AU2009200562B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200407176A (en) | 2004-05-16 |
| TWI302838B (en) | 2008-11-11 |
| US7101566B2 (en) | 2006-09-05 |
| US20040001890A1 (en) | 2004-01-01 |
| DE60301301T2 (de) | 2006-07-06 |
| AU2009200562A1 (en) | 2009-03-05 |
| AU2009200562A8 (en) | 2009-04-02 |
| KR101054234B1 (ko) | 2011-08-08 |
| DE60301301D1 (de) | 2005-09-22 |
| EP1374860B1 (en) | 2005-08-17 |
| CN1471907A (zh) | 2004-02-04 |
| AU2003204626B2 (en) | 2008-12-18 |
| AU2009200562B2 (en) | 2011-08-25 |
| CN100502949C (zh) | 2009-06-24 |
| EP1374860A1 (en) | 2004-01-02 |
| CA2433679A1 (en) | 2003-12-28 |
| KR20040002749A (ko) | 2004-01-07 |
| AU2003204626A1 (en) | 2004-01-15 |
| CA2433679C (en) | 2012-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2247492T3 (es) | Microparticulas revestidas de polimero para liberacion prolongada. | |
| ES2286391T3 (es) | Composiciones y dispositivos medicos que utilizan ceras polimericas bioabsorbibles. | |
| ES2315599T3 (es) | Formulaciones de liberacion controlada recubiertas con dispersiones acuosas de etilcelulosa. | |
| AU784171B2 (en) | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes | |
| CA2469205A1 (en) | Bioadhesive drug delivery system with enhanced gastric retention | |
| JPH09511741A (ja) | 液体デリバリー組成物 | |
| ES2319649T3 (es) | Composiciones para la administracion parenteral y liberacion sostenida de agentes terapeuticos. | |
| Kakkar et al. | Role of microspheres in novel drug delivery systems: preparation methods and applications | |
| Davis | Drug delivery systems | |
| Samanta et al. | A review on microspheres as a novel controlled drug delivery system | |
| Gavhane et al. | A review on microsphere | |
| Sah et al. | Microsphere Overview | |
| Rupali et al. | A Technical Note: on Microspheres | |
| Shete | Microspheres as a Unique Drug Carrier for Controlled Drug Delivery: A Review | |
| Pandey et al. | Available Online through Review Article | |
| Singh et al. | MICROSPHERES AS DRUG DELIVERY SYSTEM–A REVIEW | |
| Sanghavi¹ et al. | APPLICATION OF MICROSPHERES IN PHARMACEUTICAL INDUSTRY |