ES2243313T3 - Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii. - Google Patents

Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.

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ES2243313T3 ES00971393T ES00971393T ES2243313T3 ES 2243313 T3 ES2243313 T3 ES 2243313T3 ES 00971393 T ES00971393 T ES 00971393T ES 00971393 T ES00971393 T ES 00971393T ES 2243313 T3 ES2243313 T3 ES 2243313T3
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Abstract

Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en la que R1, R2, R3, R4 significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN o CONA1A2, R5 significa COOA1, CN o CONA1A2, A1, A2 significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo. A significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.

Description

Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa VII.
La invención se refiere a una preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un inhibidor de una fosfodiesterasa VII de la fórmula I
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o {}\hskip1cm CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.
La invención se refiere, además, al empleo de los compuestos de la fórmula I
2
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
para la obtención de medicamentos para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento de los tumores o las metástasis de los tumores, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
Los compuestos de la fórmula I han sido descritos por la firma Vinote.
La invención tenía como cometido, encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos, que pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. En particular presentan una inhibición específica de la fosfodiesterasa (PDE VII) "insensible al Rolipram" cAMP.
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede determinarse según métodos, como los que han sido descritos, por ejemplo, por M.A. Giembicz et al. en Br. J. Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958.
La afinidad de los compuestos para la cAMP-fosfodiesterasa (PDE VII) se determina por medio del cálculo de su valor IC_{50} (concentración del inhibidor, que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Para la realización de la determinación se emplearon, en lugar de linfocitos T, células de neuroblastomas SK-N-SH, homogeneizadas, para la inhibición de PDE III se empleó CI-930. En este caso de trata de un inhibidor selectivo de PDE III (J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de las enfermedades asmáticas.
El efecto antiasmático puede determinarse, por ejemplo, de manera análoga a la del método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que la cAMP inhibe las células degradentes del hueso y estimula a las células formadoras de hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miiamoto, M682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.
Los compuestos presentan, además un efecto antagonista sobre la producción de TNF\alpha (Tumor Nekrose Faktor -factor de necrosis de tumor-) y son adecuados, por lo tanto para el tratamiento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo la artritis, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia y la sep-
sis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias de la fórmula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de la caquexia. El efecto anticaquéxico puede verificarse en modelos de la caquexia que dependan del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de PDE VII pueden inhibir, también, el crecimiento de las células tumorales y, por lo tanto, son adecuados para la terapia de los tumores (para la inhibición de PDE IV véase la publicación de D. Marco et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)).
Además, pueden emplearse para la terapia de la sepsis y para el tratamiento de los trastornos de la memoria, de la aterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA, además para el tratamiento de enfermedades dependientes de las células T (L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como productos activos para medicamentos para la inhibición de la PDE VII en la medicina humana y veterinaria.
A significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilo, etilo o propilo, además significa, preferentemente, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo. En los restos pueden estar reemplazados, también, 1-7 átomos de hidrógeno por F y/o Cl. Así pues, A significa también, por ejemplo, triflúormetilo o pentaflúoretilo.
Cicloalquilo tiene de 3 a 9 átomos de carbono y significa, preferentemente, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo.
Alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, es lineal o ramificado y significa, preferentemente, vinilo, propenilo o butenilo.
Alquilencicloalquilo tiene de 4 a 10 átomos de carbono y significa por ejemplo metilenciclopentilo, etilenciclopentilo, metilenciclohexilo o etilenciclohexilo.
Así pues, constituyen un objeto de la invención, especialmente, aquellas preparaciones farmacéuticas, caracterizadas porque tienen un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I como inhibidor de la fosfodiesterasa VII, en la que, al menos, uno de los restos citados tiene uno de los significados preferentes, anteriormente citados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes la hasta Ig, que corresponden a la fórmula I y en la que los restos, que no han sido designados en detalle, tienen el significado indicado en la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia {}\hskip3mm R^{1}
significa H;
en Ib {}\hskip3mm R^{1} y R^{2} significan H;
en Ic {}\hskip3mm R^{1}
significa H y
R^{2}
significa F o Cl;
en Id {}\hskip3mm R^{1}, R^{2} 
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí, H o Hal;
en Ie {}\hskip3mm R^{1}, R^{2} 
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí, H o Hal,
\quad
A^{1}, A^{2} \hskip0.1cm significan respectivamente, independientemente entre sí, H o A;
en If {}\hskip3mm A^{1}, A^{2} 
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí H o A;
en Ig {}\hskip3mm R^{1}, R^{2} 
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí H o Hal,
\quad
A^{1}, A^{2} \hskip0.1cm significan respectivamente, independientemente entre sí H o A,
A
significa alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono,
Hal
significa F o Cl.
Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, tal como el etanol y, a continuación, concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido pivalínico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-mono- y disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Pueden emplearse sales con ácidos no inocuos desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Las substancias se administrarán, por regla general, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como productos de soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, de manera ejemplificativa el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, las gelatinas, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, en particular, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas, o los polvos. Los nuevos compuestos también pueden ser liofilizar, y los liofilizados obtenidos pueden ser empleados, por ejemplo, para la obtención de preparados para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares, tales como los agentes lubrificantes, los agentes para la conservación, los estabilizantes y/o los humectantes, los emulsionantes, las sales para influenciar sobre la presión osmótica, las substancias tampón, los colorantes, los productos para mejorar el sabor y/o varios productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
El objeto de la invención está constituido, especialmente, por una preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, uno de los compuestos de la fórmula I, indicados en los ejemplos siguientes así como de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, como inhibidores de la PDE VII, y también por su empleo para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, contra las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento de los tumores o las metástasis de los tumores, las sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
Ejemplos
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-amino-2-fenil-vinil)-4-metilaminocarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3,4-dimetil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-flúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-fenil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-triflúormetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico, en 3 litros de agua bidestilada, a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra, de manera estéril, una solución de 1 kg de inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Pulverizador para inhalación
Se disuelve 14 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (3)

1. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o {}\hskip1cm CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.
2. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto elegido entre el grupo
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúoro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-amino-2-fenil-vinil)-4-metilaminocarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3,4-dimetil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-flúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-fenil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-triflúormetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúorfenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.
\newpage
3. Empleo de los compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o {}\hskip1cm CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, contra las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento de los tumores o las metástasis de los tumores, las sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
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