ES2242768T3 - Composiciones destinadas al tratamiento de la disfuncion sexual, que contienen un donante no y un antioxidante. - Google Patents

Abstract

Uso de L-arginina etil éster y un antioxidante para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la disfunción sexual de pacientes en el que la composición farmacéutica está adaptada para la administración tópica en los genitales del paciente.

Description

Composiciones destinadas al tratamiento de la disfunción sexual, que contienen un donante NO y un antioxidante.

La presente invención se refiere a composiciones útiles para el tratamiento de la disfunción sexual en hombres y mujeres. También se describen los procedimientos de uso de dichas composiciones.

El término disfunción sexual alude colectivamente a la incapacidad para llevar a cabo cualquiera de las cuatro fases de la respuesta sexual: apetito, excitación, orgasmo y resolución. La disfunción sexual es un problema frecuente que afecta tanto a los hombres como a las mujeres. Se estima que sólo en Estados Unidos existen millones de personas con disfunción sexual.

En los hombres, la disfunción sexual se manifiesta típicamente por incapacidad para mantener la erección, para eyacular, y/o para experimentar el orgasmo. La disfunción eréctil o impotencia es la incapacidad para obtener y mantener una erección adecuada para el coito y se estima que sólo en Estados Unidos afecta a millones de hombres. La disfunción eréctil puede ser consecuencia de múltiples factores fisiológicos o psicológicos que dan lugar a un desequilibrio entre la sangre que fluye hacia y desde el pene, lo que impide la necesaria retención de sangre que hace posible la dilatación y erección rígida. Más específicamente, la disfunción eréctil puede ser una disfunción "arteriógena" en la que existe una alteración física del aporte sanguíneo al pene, o escape de las venas del pene, de tal forma que no se puede obtener o mantener una presión suficiente, o una disfunción "neurógena" asociada, por ejemplo, a una lesión nerviosa, o una disfunción "psicógena" a consecuencia de problemas psicológicos como ansiedad o depresión.

La disfunción sexual afecta también a las mujeres. En las mujeres el término "disfunción sexual" generalmente se refiere al dolor o molestias durante el coito, la disminución de la lubricación vaginal, la ingurgitación vaginal retardada, el incremento del tiempo hasta la excitación sexual, la disminución de la capacidad para obtener el orgasmo y/o la disminución de la sensibilidad del clítoris. La sequedad vaginal debida a la pérdida de las secreciones vulvar y vaginal normales ocurren con más frecuencia en las mujeres posmenopáusicas, en las que padecen enfermedades autoinmunitarias y en las tratadas con radioterapia. Para las mujeres con estos problemas, el coito es doloroso o incluso totalmente imposible.

Por tanto, los problemas de disfunción sexual son frecuentes en los hombres y las mujeres. Debido al estigma y a la turbación asociados a la misma, con frecuencia estos problemas quedan sin tratamiento. Incluso cuando se tratan, los tratamientos son con frecuencia poco deseables o inefectivos. Por ejemplo, el tratamiento de los hombres con frecuencia significa inyecciones en el pene, prótesis peneanas o implantación uretral de agentes farmacológicos. Los tratamientos típicos de las mujeres son la aplicación de pomadas y cremas antipruriginosas o fórmulas con hormonas que pueden producir agrandamiento del clítoris u otros signos de masculinización o conllevan el riesgo de producir atrofia y adelgazamiento del epitelio. Así pues, los tratamientos disponibles con frecuencia proceden de problemas atribuibles a los mismos.

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de la disfunción sexual.

Así pues, según la presente invención, se proporciona el uso de L-arginina etil éster y un antioxidante para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la disfunción sexual de pacientes, adaptada para su administración tópica en los genitales de los mismos. Además, se proporciona, según la invención, una combinación de L-arginina etil éster y un antioxidante para usar en un procedimiento de tratamiento de la disfunción sexual en pacientes en los que la combinación ha de administrarse tópicamente en los genitales de los pacientes. Las composiciones presentes tienen aplicación tanto en la disfunción sexual masculina como en la femenina. Describimos procedimientos que generalmente implican la administración en los genitales del paciente de una composición que comprende L-arginina etil éster en conjunción con un antioxidante. Como puede verse a continuación, la L-arginina etil éster genera NO in vivo. El óxido nítrico es un vasodilatador clave. La vasodilatación produce incremento del flujo sanguíneo en las áreas en la que se produce.

La tensión de los vasos sanguíneos, como la que se produce durante la vasodilatación, da lugar a la producción de superóxido (O_{2}^{-}) a partir de oxígeno. El superóxido reacciona químicamente con el óxido nítrico dando lugar a peroxinitrito (OONO^{-}), que disminuye la concentración de óxido nítrico disponible para la vasodilatación. Además, el peroxinitrito es un fuerte oxidante que, entre otros efectos, produce daño tisular y de los lípidos de las membranas y del ADN de las células. Por lo tanto, la administración de generadores de NO puede dar lugar a la generación de peroxinitrito.

Las presentes composiciones minimizan preferentemente las concentraciones de peroxinitrito en el organismo por agotamiento de las concentraciones de superóxido y ruptura del peroxinitrato formado. Esto se logra mediante el uso de un antioxidante. En consecuencia, describimos composiciones que permiten la vasodilatación localizada mediante la aplicación tópica de las composiciones descritas, en tanto que al mismo tiempo minimizan o eliminan las lesiones tisulares y celulares asociadas con otros procedimientos de generación de NO.

Por lo tanto, un objetivo de la invención es proporcionar composiciones para el tratamiento de la disfunción sexual.

Describimos composiciones para el tratamiento de la disfunción sexual mediante el incremento del flujo sanguíneo de los genitales, sin generación de concentraciones significativas de peroxinitrito.

Este y otros aspectos de la invención resultarán evidentes sobre la base de la descripción siguiente y reivindicaciones adjuntas.

La composición que se describe puede ser utilizada para el tratamiento de la disfunción sexual en pacientes mediante la administración tópica en los genitales de una cantidad efectiva de L-arginina etil éster y de una cantidad efectiva de un antioxidante. La L-arginina etil éster y los antioxidantes se denominan colectivamente "ingredientes activos". Los ingredientes activos pueden ser administrados en distintos tiempos o de forma concurrente. Así pues, la presente invención está también dirigida a una composición compuesta por L-arginina etil éster y un antioxidante destinados a dicho uso.

El término "disfunción sexual" se utiliza en la presente memoria en su sentido más amplio y alude tanto a los hombres como a las mujeres. De forma general, el término indica inhibición de una o más de las fases de la respuesta sexual, como el apetito, la excitación, el orgasmo y la resolución. En los hombres, la disfunción sexual comprende, por ejemplo, la disminución del deseo sexual, la imposibilidad de mantener la erección, la imposibilidad de eyacular y/o la incapacidad para experimentar el orgasmo. En las mujeres, la disfunción sexual se refiere, por ejemplo al dolor o molestias durante el coito, la disminución de la lubricación vaginal, el retraso de la ingurgitación vaginal, el incremento del tiempo hasta la excitación sexual, la disminución de la capacidad para obtener el orgasmo y/o la disminución de la sensibilidad del clítoris. Se apreciará que el tratamiento de la disfunción sexual, según se emplea en este contexto y referida tanto a las mujeres como a los hombres, comprende el incremento de la estimulación y el placer sexual. Por ejemplo, una mujer anorgásmica que requiera una respuesta sexual más pronunciada puede ser tratada con los procedimientos que describimos. Una respuesta sexual más pronunciada o el incremento del placer sexual comprenden, aunque sin limitarse a ello, la disminución de la excitación erótica previa, la disminución del tiempo entre los orgasmos, la disminución del tiempo de coito requerido para el orgasmo y la consecución de orgasmos múltiples.

El término "paciente" se utilizará tanto para los miembros del sexo masculino como femenino del reino animal. Como los presentes procedimientos incluyen la inducción de la estimulación sexual, son aplicables, por ejemplo, en la cría de animales. Por lo tanto, la aplicación de los procedimientos que se describen aquí no se limita a los humanos.

Como se ha señalado, los ingredientes de la presente invención se administran tópicamente en los genitales del paciente. En el hombre esto comprende la aplicación en el glande (cabeza) o en el cuerpo del pene. La aplicación en el glande frecuentemente proporciona el mayor efecto. Los genitales femeninos en los que se pueden administrar las presentes composiciones son la vagina, el clítoris, el capuchón del clítoris, la comisura anterior, la comisura posterior, labios mayores y labios menores. Preferentemente, los presentes compuestos se administran en el capuchón del clítoris.

La L-arginina es un aminoácido natural ampliamete disponible comercialmente. El término "derivados de L-arginina" alude colectivamente a N^{G}-hidroxi-L-argínina, di, tri y tetrapéptidos en los que el primer aminoácido y el extremo amino terminal son L-arginina o N^{G}-hidroxi-L-arginina, L-arginina esterificada o L-arginina hidroxilada, derivados amida de L-arginina o de L-arginina hidroxilada, L-homoarginina hidroxilada, derivados éster o amida de L-homoarginina o de L-homoarginina hidroxilada y las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriores.

La N^{G}-hidroxi-L-arginina es el producto intermediario directo en la producción de NO. La L-arginina hidroxilada está disponible en el mercado. Por ejemplo, el acetato de L-hidroxiarginina puede adquirirse en Cayman Chemical.

Los péptidos adecuados para ser utilizados son típicamente los de 2, 3 ó 4 aminoácidos. El aminoácido terminal es L-arginina, N^{G}-hidroxi-L-arginina o en éster de cualquiera de ellos. Los restantes ácidos del péptido pueden ser también L-arginina, L-arginina hidroxilada o ésteres de los mismos o cualquier de los demás 19 aminoácidos naturales o sus derivados. Los péptidos preferidos son arginina-lisina, arginina-glicina y arginina-lisina-ácido aspártico; en los péptidos preferidos se puede utilizar L-arginina hidroxilada en lugar de L-arginina.

Las versiones esterificadas de L-arginina o L-arginina hidroxilada se preparan, por ejemplo, cuando ocurre una reacción en el extremo carboxilo del aminoácido, por ejemplo, con cloruros o anhídridos ácidos, con lo que se forma un éster en el extremo carboxilo. Estas derivatizaciones hacen que el aminoácido esté "menos cargado" en el extremo carboxilo ya que el COOH ha sido esterificado. Con ello se facilita la transferencia a través de las membranas celulares. Son particularmente preferidos los derivados metil éster de la L-arginina, los derivados etil éster de L-arginina, y sus mezclas aunque están igualmente dentro del ámbito de la invención otros derivados éster. Los ésteres de la L-arginina se pueden adquirir en Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri.

De forma análoga, el extremo amino del aminoácido puede ser derivatizado por la adición de otro grupo funcional.

La L-homoarginina y la L-homoarginina hidroxilada contienen un grupo metilo (-CH_{2}-) extraen la cadena de carbonos de la arginina. Cualquiera de estos aminoácidos puede ser ulteriormente derivatizada para formas derivados éster o amida.

La L-arginina etil éster usada según la presente invención genera óxido nítrico (NO). Como se ha señalado anteriormente, el NO produce vasodilatación que se sigue de incremento del flujo sanguíneo en el área en la que se produce la vasodilatación. El incremento del flujo sanguíneo en el tejido eréctil, tanto de los hombres como de las mujeres, resulta útil para el tratamiento de la disfunción sexual. Por ejemplo, el flujo sanguíneo en los cuerpos cavernosos del pene permite la erección y además facilita la eyaculación y el orgasmo. De forma análoga, la aplicación de las composiciones en el clítoris y/o en el capuchón del clítoris de la mujer da lugar a incremento del flujo sanguíneo e ingurgitación del clítoris. Con ello se favorece la excitación sexual, aumenta el placer sexual y se minimizan o erradican los síntomas asociados a la disfunción sexual. La aplicación de las composiciones en la vagina y genitales externos también producen una lubricación suficiente que permite el coito exento de dolor.

La generación de óxido nítrico y la vasodilatación que se produce como consecuencia también pueden, finalmente, dar lugar a generación de moléculas de superóxido. El superóxido se combina con el NO produciendo peroxinitrito. El efecto perjudicial de esta reacción es doble: la reacción limita el NO y, por lo tanto, minimiza la cantidad de NO disponible para la vasodilatación y, por otra parte, la generación de peroxinitrito produce daño tisular y celular. Los procedimientos y composiciones que se describen han evitado estos efectos perjudiciales mediante el uso de un antioxidante. El antioxidante convierte la molécula de superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno. En dosis suficientes, los antioxidantes disminuyen la concentración de superóxido y rompen el peroxinitrito formado. Por lo tanto, entra dentro del alcance de la presente invención cualquier antioxidante que disminuya la concentración de superóxido y/o escinda el peroxinitrito. Un antioxidante preferido es el L-ascorbato, también conocido como ácido ascórbico o vitamina C y sus derivados. También se pueden utilizar los derivados de la vitamina C como C éster (la sal cálcica del L-ascorbato), el deshidro-L ascorbato, (el derivado oxidado de la vitamina C), o el C éster del deshidro-L-ascorbato, al igual que los derivados lipídicos como el palmitato de ácido ascórbico; estos compuestos son colectivamente denominados derivados de la vitamina C o derivados del ácido ascórbico. Aunque en este contexto se ha propuesto la administración oral o en inyección de varios compuestos, como diversos aminoácidos, no hay referencias sobre la aplicación tópica de L-arginina o sus derivados, sola o en combinación con un antioxidante. Por lo tanto se ha descubierto que se puede administrar tópicamente en los genitales una concentración terapéutica efectiva de un generador de NO y un antioxidante que, trasdérmicamente, pasa a las localizaciones en las que el fármaco es terapéuticamente efectivo sin que se produzcan lesiones tisulares. Así, los procedimientos y composiciones que se describen posibilitan el suministro localizado de un generador de NO al mismo tiempo que minimizan o eliminan la lesión tisular y celular que normalmente acompaña a la producción de NO.

Hay que utilizar una cantidad efectiva de L-arginina etil éster y del antioxidante. La cantidad efectiva es la cantidad de la presente composición necesaria para producir el flujo sanguíneo deseado al tejido eréctil, al tiempo que minimiza la lesión tisular por peroxinitrito. El término "tejido eréctil" se refiere a ambos, el tejido eréctil del pene y del clítoris. La cantidad utilizada debe producir ingurgitación vascular sin modificar sustancialmente la función motora ni la sensibilidad. Una cantidad efectiva también es la cantidad necesaria para aliviar uno o más de los síntomas de disfunción sexual. La mejoría de los síntomas de disfunción sexual indica la disminución de la inhibición de una o más de las fases de la respuesta sexual señalas más arriba (apetito, excitación, orgasmo y resolución). Dicha mejoría se manifiesta, por ejemplo, por incremento del deseo sexual, mejoría de la capacidad para obtener y mantener la erección, mejoría de la capacidad de eyaculación, aumento de la capacidad para lograr el orgasmo, ambos en las mujeres y hombres, y promoción de la lubricación vaginal.

Como se puede apreciar, la cantidad efectiva será variable, dependiendo de diversos factores, como el tipo de paciente a tratar, el sexo, el tipo de disfunción sexual, la gravedad de la misma, la edad del paciente, la formulación empleada y otros. La determinación de la cantidad efectiva para cada paciente es parte de la pericia del médico. Generalmente la dosificación de las presentes composiciones es al menos de aproximadamente 1 miligramo y hasta aproximadamente 200 miligramos de L-arginina activa, o derivado de L-arginina, por ml de vehículo o excipiente y al menos de aproximadamente 1 miligramo y hasta aproximadamente 200 miligramos de antioxidante activo por ml de vehículo o excipiente. También son adecuadas las concentraciones superiores.

Se apreciará que los antioxidantes se utilizan preferentemente en cantidades supraterapéuticas, es decir, en la cantidad necesaria para controlar la producción de peroxinitrito. Por lo tanto, el antioxidante no se usa en cantidades mínimas para impedir la oxidación de la propia composición o para ampliar su fecha de caducidad, aunque también es útil para esta función; el antioxidante, por sí mismo, contribuye al beneficio terapéutico del paciente.

Los ingredientes activos de las composiciones están contenidos en un vehículo o excipiente farmacéutico adecuado para su aplicación en los genitales. Como es lógico, no todos los excipientes farmacéuticos so apropiados para esta sensible región. Los ingredientes activos estarán preferentemente contenidos en un excipiente farmacológicamente inerte como los referidos en el "Remington Pharmaceutical Sciences Handbook", un texto familiar para los expertos. La composición debe ser preparada en cualquiera de las formas de administración adecuadas para uso tópico y en las mucosas de esta zona del organismo particularmente fina y sensible. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede ser una composición que facilite la aplicación del donante de NO y antioxidante. Un vehículo de este tipo es la metilcelulosa, tal y como es comercializada bajo el nombre de KY® Jelly. Preferentemente, el excipiente debe tener un pH casi neutro. Otros ejemplos de excipientes adecuados son el agua, la silicona, las ceras, el polietilenglicol (macrogol) y los azúcares, y las bases que contienen vaselina blanca, parafina, digliceril succinato caprílico, diisopropil adipato y etoxidiglicol. La composición puede tener numerosas presentaciones como gel, crema, espuma, atomizador, ungüento, loción, líquido, emulsión, solución de liposomas y otras formas preparadas según los procedimientos conocidos por los expertos. Preferentemente, la composición tendrá una viscosidad tal que permanecerá en el área de aplicación. Un procedimiento de administración preferido es como solución de liposomas. Las soluciones de liposomas se pueden preparar usando los equipos comerciales y siguiendo las instrucciones del fabricante y según la práctica habitual conocida por los expertos, como las que se exponen en el "The National Formulary" o en el "Remingtons Pharmaceutical Sciences Handbook". Se ha visto que es particularmente adecuada la solución de liposomas de organogel plurónico de lecitina (PLO).

Hay que señalar que aunque "donante" y "antioxidante" se usan en singular, en los diferentes procedimientos y composiciones se pueden utilizar más de un donante de NO y más de un antioxidante.

Las composiciones también pueden incluir cualquiera de otros muchos excipientes, como tensioactivos, agentes de suspensión, emulsificantes, intensificadores osmóticos, expansores y diluyentes, modificadores del pH, fragancias, colorantes, saborizantes y otros aditivos. Por ejemplo, se puede usar un agente tensioactivo para aumentar la biodisponibilidad de los ingredientes activos por reducción de la tensión entre los ingredientes y la piel de los genitales. También se pueden usar emolientes y humectantes así como agentes que aumenten la absorción y la penetración u otros aditivos usados frecuentemente en los vehículos tópicos. Son ejemplos de agentes adecuados que aumentan la absorción el dimetilsulfóxido
(DMSO) y sus análogos, los monoalquilfosfatos y sus sales farmacéuticamente aceptables, los hidroxipoliésteres, los ácidos grasos de cadena larga, los polihidroxialcoholes y los turpenos. Los ingredientes inactivos de las composiciones deben ser químicamente compatibles con los activos y tener un bajo potencial irritativo para no irritar el área genital.

Una composición preferida según la presente invención comprende mezclas de metil y etil ésteres de L-arginina y vitamina C en un vehículo liposómico.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes tratan de ilustrar la presente invención.

Cinco mujeres, con distintas disfunciones sexuales formaron un grupo de prueba de los presentes procedimientos y composiciones. Sus disfunciones iban desde la ausencia total de lubricación vaginal (esta mujer había sido ovariectomizada laparoscópicamente aproximadamente tres años antes de la prueba) a grados variables, o ausencia, de orgasmos completos. Los resultados se calificaron de 0 a 10, según fueron referidos por las mujeres, siendo 0 la ausencia de respuesta sexual y 10 una respuesta sexual extremadamente potente. A cada una de las mujeres se le proporcionaron tres composiciones: un control (que fue el vehículo PLO, sin ingrediente activo), la segunda consistió en el vehículo PLO con L-arginina esterificada y la tercera fue el vehículo PLO con L-arginina esterificada y una combinación de ácido ascórbico y ácido ascórbico-6-palmitato en una proporción de 1:1. La L-arginina esterificada fue el etil éster de L-arginina o una combinación de etil éster y metil éster de L-arginina. Se realizaron tres sesiones de prueba en cada una las cuales se incrementaron las concentraciones de los ingredientes activos. En las que se usaron ambos ingredientes activos la proporción de L-arginina y antioxidante fue aproximadamente 2:1 en las tres sesiones. Los ingredientes activos estuvieron contenidos en dosis de 0,5 ml de vehículo PLO, aproximadamente. Las composiciones fueron formuladas según los procedimientos conocidos para los expertos en el área de la formulación con soluciones liposómicas.

En la primera sesión de prueba se usaron aproximadamente 6 miligramos de L-arginina esterificada. Tres mujeres no observaron ningún cambio en su respuesta sexual con el uso de ninguna de las composiciones. De las otras dos mujeres, una que era capaz de lograr el orgasmo anteriormente, calificó sus orgasmos previos con un 6 en la escala mencionada anteriormente y refirió que ahora lograba mejores orgasmos, calificándolos con un 8. La otra mujer, que era incapaz de producir ninguna lubricación vaginal y que calificaba su respuesta sexual previa con un 0, refirió que con el uso de las composiciones lograba la autolubricación y producía su propia humedad vaginal y calificó su experiencia sexual con un 4 en la escala.

Se llevó a cabo una segunda sesión de prueba utilizando aproximadamente 12 miligramos de L-arginina esterificada. En respuesta a esta segunda sesión de prueba, dos mujeres no percibieron ningún cambio significativo en su respuesta sexual. La mujer que previamente había referido que con el uso de la primera composición aumentó la potencia del irgasmo de un 6 a un 8 refirió ahora incremento de la intensidad, con una calificación de 9 usando la composición de la "segunda sesión". La mujer con incapacidad de autolubricación que refirió que su respuesta en la sesión primera de la prueba podría calificarse con un 4, ahora podría calificarla con un 5. Una tercera mujer, que previamente había referido ausencia de cambios en su experiencia sexual ahora refirió haber experimentado mejores orgasmos e incremento de la libido con el uso de una composición más potente. Refirió que su experiencia sexual, previamente calificada con un 2 alcanzaba ahora un 5 de la escala.

En la tercera sesión de la prueba se incrementó la concentración de L-arginina hasta aproximadamente 25 miligramos. En respuesta al uso de esta composición, cuatro de las cinco mujeres refirieron incremento de su experiencia sexual. La primera mujer, que había pasado de una calificación de 6 a 8 y luego a 9, refirió una respuesta de casi 10 usando la tercera composición. La mujer con imposibilidad de autolubricación, que pasó de una calificación de 0 a 4 y luego a 5 refirió una respuesta de 10 con la tercera composición. La tercera mujer, que había pasado de un 2 a un 5 llegó aproximadamente a 6 al usar la tercera composición. La cuarta mujer, que previamente había calificado su experiencia sexual con un 1, calificó su experiencia usando la tercera composición con un 3.

Ninguna de las mujeres refirió respuesta al control en ninguna de las sesiones de prueba. Cuando se producía una respuesta sexual, ésta tenía lugar con las composiciones que contenían L-arginina esterificada, aisladamente o en combinación con un antioxidante; la respuesta obtenida con el uso de la composición que contenía sólo L-arginina esterificada fue aproximadamente igual que al usar L-arginine esterificada en conjunción con el antioxidante. Los cultivos celulares demostraron ausencia de peroxinitrito o concentraciones inapreciables del mismo cuando se usó la composición constituida por la combinación de L-arginina esterificada y ácido ascórbico.

Como demuestran los anteriores ejemplos, los presentes procedimientos son efectivos para el tratamiento de la disfunción sexual.

Claims (17)

1. Uso de L-arginina etil éster y un antioxidante para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la disfunción sexual de pacientes en el que la composición farmacéutica está adaptada para la administración tópica en los genitales del paciente.

2. Combinación de L-arginina etil éster y un antioxidante para usar en un procedimiento de tratamiento de la disfunción sexual de pacientes, en el que la combinación está destinada a ser administrada tópicamente en los genitales del paciente.

3. Uso según la reivindicación 1 o combinación según la reivindicación 2, en los que el paciente es un paciente masculino.

4. Uso o combinación según la reivindicación 3, en los que la combinación o la composición farmacéutica se aplica en el glande, cuerpo o en ambas áreas del pene.

5. Uso según la reivindicación 1 o combinación según la reivindicación 2, en los que el paciente es una paciente femenina.

6. Uso o combinación según la reivindicación 5, en los que la combinación o la composición farmacéutica se aplica en el capuchón del clítoris.

7. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la combinación o composición está destinada a ser administrada en los genitales de los pacientes de una cantidad efectiva de L-arginina etil éster y de una cantidad efectiva de un antioxidante.

8. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el resultado del tratamiento es el incremento del placer sexual.

9. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la combinación o composición farmacéutica contienen además un derivado de L-arginina seleccionado de entre L-arginina hidroxilada, di-, tri- o tetrapéptios con L-arginina o L-arginina hidroxilada en el extremo amino terminal, ésteres de L-arginina, ésteres L-arginina hidroxilada, amidas de L-arginina, amidas de L-arginina hidroxilada, L-homoarginina, L-homoarginina hidroxilada, ésteres de L-homoarginina, ésteres de L-arginina hidroxilada, amidas de L-homoarginina y amidas de L-homoarginina hidroxilada.

10. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la combinación o composición farmacéutica comprende además L-arginina metil éster.

11. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el antioxidante es ácido ascórbico o un derivado del mismo.

12. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el antioxidante es una combinación de ácido ascórbico y palmitato de ácido ascórbico.

13. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la L-arginina etil éster y el antioxidante se administran de forma concurrente en la misma composición.

14. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la combinación o la composición farmacéutica se presenta en forma de gel, pomada, espuma, líquido de pulverización, crema, ungüento, loción, líquido o emulsión o suspensión de liposomas.

15. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que las cantidades efectivas son las necesarias para producir el nivel deseado de flujo sanguíneo al tejido eréctil, minimizándose las concentraciones de peroxinitrito.

16. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el vehículo farmacéutico es una suspensión de liposomas.

17. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la composición farmacéutica contiene uno o más excipientes seleccionados de entre tensioactivos, agentes de suspensión, emulsificantes, intensificadores osmóticos, expansores y diluyentes, modificadores del pH, fragancias, colorantes, saborizantes, humectantes, emolientes e intensificadores de la absorción.