ES2240830T3 - PIPERAZINE DERIVATIVES WITH ANTIGONIST ACTIVITY OF SST1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** en donde X es un enlace sencillo o -O-, -S-, -CH2-, CH=CH-o CH2CH2 R1 es alquilo C1-4, alquenilo C2-5 o cicloalquil(C3-7)alquilo C11-4 y R2 es un grupo de fórmula **(Fórmula)** en donde Y es -O- o S R3 y R4 independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.A compound of formula I ** (Formula) ** wherein X is a single bond or -O-, -S-, -CH2-, CH = CH- or CH2CH2 R1 is C1-4 alkyl, C2-5 alkenyl or (C3-7) cycloalkyl C11-4 and R2 alkyl is a group of formula ** (Formula) ** wherein Y is -O- or S R3 and R4 independently are hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy and R5 is hydrogen or C1-4 alkyl, in the form of the free base or an acid addition salt.
Description
Derivados de piperazina con actividad antagonista de SST_{1}.Piperazine derivatives with antagonistic activity of SST_ {1}.
La presente invención se refiere a derivados de piperazina, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.The present invention relates to derivatives of piperazine, to its preparation, to its use as pharmaceutical products and to pharmaceutical compositions containing such derivatives.
Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IMore particularly, the present invention provides a compound of formula I
en dondein where
- XX
- es un enlace sencillo o -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-,is a single link or -O-, -S-, -CH_ {2} -, -CH = CH- or -CH 2 -CH 2 -,
- R_{1}R_ {1}
- es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5} o cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-4} yis C 1-4 alkyl, alkenyl C_ {2-5} or cycloalkyl (C 3-7) alkyl C_ {1-4} and
- R_{2}R2
- es un grupo de fórmulait's a formula group
en dondein where
- YY
- es -O- o -S-,is -O- or -S-,
R_{3} y R_{4} independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} yR 3 and R 4 independently they are hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or alkoxy C_ {1-4} Y
- R_{5}R_ {5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4},it's hydrogen or alkyl C_ {1-4},
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.in the form of the free base or a addition salt of acid.
Halógeno es fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluor o cloro.Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
Los grupos alquilo y alcoxi antes definidos representan preferentemente metilo y metoxi.The alkyl and alkoxy groups defined above preferably represent methyl and methoxy.
Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido, en donde un compuesto de fórmula IIAccording to another aspect, the invention provides a process for the production of the compounds of formula I and its acid addition salts, wherein a compound of formula II
en donde X y R_{1} se definen como anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IIIwhere X and R_ {1} are defined as before, it is reacted with a compound of formula III
en donde R_{2} se define como anteriormente, y los compuestos de fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.where R_ {2} is defined as above, and the compounds of formula I thus obtained are recovered in the form of the free base or an addition salt of acid.
La reacción se puede efectuar según procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1.The reaction can be carried out according to conventional procedures, for example, as described in the Example 1.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido se pueden obtener según un procedimiento en donde un compuesto de fórmula IVAlternatively, the compounds of formula I and its acid addition salts can be obtained according to a procedure wherein a compound of formula IV
en donde X y R_{1} se definen como anteriormente y Z es hidroxi, halógeno u OM, siendo M un metal alcalino, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Vwhere X and R_ {1} are defined as before and Z is hydroxy, halogen or OM, with M being a metal alkaline, it is reacted with a compound of formula V
en donde R_{2} se define como anteriormente, y los compuestos de fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.where R_ {2} is defined as above, and the compounds of formula I thus obtained are recovered in the form of the free base or an addition salt of acid.
En la fórmula IV, Z como halógeno es, por ejemplo, cloro y, como un metal alcalino, por ejemplo sodio.In formula IV, Z as halogen is, by for example, chlorine and, as an alkali metal, for example sodium.
La reacción se puede efectuar según métodos conocidos para la formación de amidas. Cuando Z en la fórmula IV es hidroxi, se puede preparar primero el correspondiente compuesto en donde Z es halógeno, por ejemplo cloro, el cual se hace reaccionar entonces con el compuesto de fórmula V, por ejemplo como se describe en el ejemplo 2.The reaction can be carried out according to methods known for the formation of amides. When Z in formula IV is hydroxy, the corresponding compound can be prepared first in where Z is halogen, for example chlorine, which is reacted then with the compound of formula V, for example as described in example 2.
La elaboración de las mezclas de reacción según los procedimientos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos se pueden efectuar de acuerdo con procedimientos conocidos.The preparation of the reaction mixtures according to the above procedures and the purification of the compounds thus obtained can be carried out according to procedures known.
Las sales de adición de ácido se pueden obtener a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa. Sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse según la presente invención incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro.Acid addition salts can be obtained at starting from the free bases in a known way and vice versa. You leave acid addition suitable for use herein invention include, for example, hydrochloride.
Los compuestos de partida de fórmula II se pueden obtener mediante reducción de compuestos de fórmula VIThe starting compounds of formula II can be obtain by reduction of compounds of formula VI
en donde X y R_{1} se definen como anteriormente, obtenidos mediante la formación de amidas a partir de ácidos de fórmula VIIwhere X and R_ {1} are defined as before, obtained by forming amides to from acids of formula VII
en donde X se define como anteriormente. Las reacciones se pueden efectuar de manera conocida, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1, b) y c).where X is defined as previously. The reactions can be carried out in a manner known, for example as described in example 1, b) and C).
Los compuestos de partida de fórmula III se pueden obtener por reacción de compuestos de fórmula V con cloruro de acriloilo, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1 d).The starting compounds of formula III are can be obtained by reacting compounds of formula V with chloride of acryloyl, for example as described in example 1 d).
Los compuestos de partida de fórmula IV se pueden obtener a partir de compuestos conocidos empleando procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV en donde Z es cloro se pueden obtener según el siguiente esquema de reacción. Todas las reacciones de este esquema se pueden efectuar de manera conocida, por ejemplo como se describe en el ejemplo 2.The starting compounds of formula IV can be obtain from known compounds using procedures conventional. For example, the compounds of formula IV where Z is chlorine can be obtained according to the following scheme reaction. All reactions in this scheme can be carried out in known manner, for example as described in example 2.
Los compuestos de partida de fórmulas V y VII son conocidos o se pueden obtener de manera análoga a procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1a) para los compuestos de fórmula VII.The starting compounds of formulas V and VII are known or can be obtained analogously to procedures known, for example as described in example 1a) for compounds of formula VII.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos de aquí en adelante como los agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se ensayaron in vitro empleando cultivos de células que expresan el receptor SRIF y en animales y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, hereinafter referred to as the agents of the invention, exhibit valuable pharmacological properties when tested in vitro using cultures of cells expressing the SRIF receptor and in animals and, Therefore, they are useful as pharmaceuticals.
En particular, los agentes de la invención se unen a receptores de somatostatina. Más particularmente, son antagonistas selectivos de receptores sst_{1} de somatostatina, conocidos previamente como receptores SSTR-1 (véase Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88), tal como se determinó en estudios de unión de radioligandos y de segundo mensajero [véase, por ejemplo, K. Kaupmann et al., FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59], en donde los mismos exhiben una afinidad selectiva por receptores sst_{1} con valores pIC_{50} comprendidos entre 7,5 y 9,5 aproximadamente.In particular, the agents of the invention bind to somatostatin receptors. More particularly, they are selective antagonists of sst1 somatostatin receptors, previously known as SSTR-1 receptors (see Hoyer et al ., TiPS, 1995, 16; 86-88), as determined in radioligand binding studies and second messenger [see, for example, K. Kaupmann et al ., FEBS LETTERS 1993, 331 : 53-59], wherein they exhibit a selective affinity for sst 1 receptors with pIC 50 values between 7.5 and 9.5 approximately.
Por tanto, los agentes de la invención son útiles para el tratamiento de ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas tal como demencia, para el tratamiento de tumores y para trastornos vasculares y enfermedades inmunológicas, tal como quedó confirmado en una variedad de ensayos estándar como los indicados más adelante.Therefore, the agents of the invention are useful. for the treatment of anxiety, depression, schizophrenia, neurodegenerative diseases such as dementia, for the Tumor treatment and for vascular disorders and diseases immunological, as confirmed in a variety of trials standard as indicated below.
A dosis de alrededor de 0,3 a 3 mg/kg p.o., los agentes de la invención aumentan el comportamiento exploratorio de ratones en la mitad abierta de la plataforma encerrada por la mitad, un modelo que es pronosticable de la actividad ansiolítica (Psychopharmacology, 1986, 89: 31-37).At doses of about 0.3 to 3 mg / kg p.o., the agents of the invention increase the exploratory behavior of mice in the open half of the platform enclosed by the half, a model that is predictable of anxiolytic activity (Psychopharmacology, 1986, 89: 31-37).
En el mismo modelo de la plataforma encerrada por la mitad, los agentes de la invención, a las dosis antes indicadas, aumentan también la vigilancia de los ratones. Por tanto, los compuestos están indicados para el tratamiento de depresión, esquizofrenia y demencia, en particular demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT).In the same platform model enclosed by half, the agents of the invention, at the doses indicated above, They also increase the surveillance of mice. Therefore, the Compounds are indicated for the treatment of depression, schizophrenia and dementia, in particular senile dementia of the type Alzheimer's (SDAT).
En el ensayo del ratón intruso [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl. B) 4-7], los agentes de la invención aumentan la investigación social y reducen la ambivalencia defensiva en el ratón intruso tratado a dosis de alrededor de 1 a 10 mg/kg s.c., sugiriendo ello un perfil antidepresivo similar al de carbamazepina y litio, un perfil neuroléptico similar al de clozapina y un perfil ansiolítico similar al de diazepam.In the intruder mouse trial [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl. B) 4-7], the agents of the invention increase social research and reduce ambivalence defense in the intruder mouse treated at doses of about 1 to 10 mg / kg s.c., suggesting an antidepressant profile similar to that of carbamazepine and lithium, a neuroleptic profile similar to that of Clozapine and an anxiolytic profile similar to that of diazepam.
Por otro lado, los agentes de la invención, a dichas dosis, reducen el comportamiento agresivo (ataques, persecuciones, mordiscos) en el ensayo de la Situación de Parejas Apareadas en ratones [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suppl. B] 4-7 (1994)]. Dado que, como antes se ha mencionado, dichos agentes atenúan adicionalmente los comportamientos defensivos en el ensayo del ratón intruso, los agentes de la invención exhiben un perfil etofarmacológico que es muy similar al de carbamazepina, cloruro de litio y clozapina. Por tanto, están indicados para el tratamiento de trastornos afectivos incluyendo trastornos bipolares, por ejemplo psicosis maníaco-depresivas, estados psicóticos extremos, por ejemplo, manía, esquizofrenia, y excesivas oscilaciones del humor en donde se desea una estabilización comportacional. Además, los compuestos están indicados en estados de ansiedad, ansiedad generalizada y estrés social y agorofobia, así como aquellos estados comportacionales caracterizados por aislamiento social, por ejemplo, síntomas negativos.On the other hand, the agents of the invention, at said doses, reduce aggressive behavior (attacks, chases, bites) in the trial of the Status of Paired Couples in mice [Dixon et al ., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suppl. B] 4-7 (1994)]. Since, as mentioned above, said agents further attenuate defensive behaviors in the intruder mouse assay, the agents of the invention exhibit an ethopharmacological profile that is very similar to that of carbamazepine, lithium chloride and clozapine. Therefore, they are indicated for the treatment of affective disorders including bipolar disorders, for example manic-depressive psychosis, extreme psychotic states, for example, mania, schizophrenia, and excessive mood swings where behavioral stabilization is desired. In addition, the compounds are indicated in states of anxiety, generalized anxiety and social stress and agorophobia, as well as those behavioral states characterized by social isolation, for example, negative symptoms.
Por otro lado, cuando se administran a dosis de alrededor de 0,03 a 3 mg/kg p.o. a roedores, los agentes de la invención contrarrestan la amnesia inducida por electroshock, aumentan la función de retención en un paradigma de evitación pasiva (Mondadori et al., Pharmacology Communications 1992, 2: 93-97) y mejoran el reconocimiento social (Mondadori et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229). Por tanto, los compuestos están indicados para el tratamiento de perturbaciones cognitivas y trastornos de aprendizaje/memoria.On the other hand, when administered at doses of about 0.03 to 3 mg / kg po rodents, the agents of the invention counteract electroshock-induced amnesia, increase the retention function in a passive avoidance paradigm (Mondadori et al ., Pharmacology Communications 1992, 2: 93-97) and improve social recognition (Mondadori et al ., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229). Therefore, the compounds are indicated for the treatment of cognitive disturbances and learning / memory disorders.
Los efectos positivos sobre la adquisición/retención de memoria, junto con las componentes sociotrópica y antiagresiva, exhibidos por los agentes de la invención, sugieren que los mismos resultarán útiles en el tratamiento de ADHD (trastornos de déficit de la atención e hiperactividad).The positive effects on memory acquisition / retention, together with the components sociotropic and anti-aggressive, exhibited by the agents of the invention, suggest that they will be useful in the ADHD treatment (attention deficit disorders e hyperactivity)
Los agentes de la invención son también eficaces en el tratamiento de diversos tipos de tumores, en particular de tumores portadores del receptor sst_{1}, tal como ha quedado indicado en ensayos de proliferación con diversas líneas diferentes de células cancerosas, y en experimentos de crecimiento de tumores en ratones desnudos con tumores dependientes de hormonas [véase, por ejemplo: G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337]. De este modo, los compuestos están indicados en el tratamiento, por ejemplo, de cánceres de mama, próstata, colon, páncreas, cerebro y pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas).The agents of the invention are also effective in the treatment of various types of tumors, in particular of tumors bearing the sst1 receptor, as indicated in proliferation assays with various different cancer cell lines, and in experiments of tumor growth in nude mice with hormone-dependent tumors [see, for example: G. Weckbecker et al ., Cancer Research 1994, 54 : 6334-6337]. Thus, the compounds are indicated in the treatment, for example, of breast, prostate, colon, pancreas, brain and lung cancers (small cell lung cancer).
Para todas las indicaciones antes mencionadas, la dosificación adecuada variará, como es lógico, en función, por ejemplo, del compuesto utilizado, del hospedante, del modo de administración y de la naturaleza y severidad del estado a tratar. Sin embargo, en general, se han obtenido resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de alrededor de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada es del orden de 5 a 200 mg aproximadamente, con preferencia de 10 a 100 mg aproximadamente del compuesto, administrada convenientemente en dosis divididas hasta 4 veces al día o en una forma de liberación sostenida.For all the aforementioned indications, the proper dosage will vary, of course, depending on, by example, of the compound used, of the host, of the mode of administration and the nature and severity of the state to be treated. However, in general, satisfactory results have been obtained in animals with a daily dosage of about 0.1 to 10 mg / kg of body weight of the animal. In larger mammals, by human beings example, an indicated daily dosage is of the order about 5 to 200 mg, preferably 10 to 100 mg about the compound, conveniently administered in divided doses up to 4 times a day or in a form of release sustained.
Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se pueden preparar de forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.The agents of the invention can be administered in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Said salts can be prepared in a conventional manner and exhibit the same order of activity as free compounds.
Por tanto, según otro aspecto, la presente invención proporciona los agentes de la invención para utilizarse como productos farmacéuticos, más concretamente para el tratamiento de los estados antes mencionados, por ejemplo, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.Therefore, according to another aspect, the present invention provides the agents of the invention to be used as pharmaceutical products, more specifically for treatment of the aforementioned states, for example, depression, anxiety and bipolar disorders
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden formular de manera convencional. Las formas de unidades de dosificación contienen, por ejemplo, de 0,25 a 50 mg aproximadamente de un agente según la invención.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising an agent of the invention in association with at least one pharmaceutically diluent or carrier acceptable. Such compositions can be formulated in a manner conventional. The dosage unit forms contain, by for example, about 0.25 to 50 mg of an agent according to the invention.
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo, por vía parenteral, tal como en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o por vía enteral, preferentemente oral, tal como en forma de comprimidos o cápsulas.The agents of the invention can be administered by any conventional route, for example, parenterally, such as in the form of injectable solutions or suspensions, or by enteral route, preferably oral, such as tablets or capsules
Los agentes de la invención se pueden administrar alternativamente, por ejemplo, por vía tópica, tal como en forma de una crema, gel o similar, o por inhalación, por ejemplo en una forma de polvo seco.The agents of the invention can be administered alternatively, for example, topically, such as a cream, gel or the like, or by inhalation, for example in a dry powder form.
Ejemplos de composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo conteniendo un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención. La composición puede ser tamponada a un pH del orden, por ejemplo, de 3,5 a 9,5, mediante un tampón adecuado.Examples of compositions comprising a agent of the invention include, for example, a dispersion solid, an aqueous solution, for example containing an agent solubilizer, a microemulsion and a suspension of an agent of the invention. The composition can be buffered at a pH of the order, for example, from 3.5 to 9.5, by means of a suitable buffer.
Los agentes de la invención se pueden administrar bien solos o bien en combinación con otros agentes farmacéuticos eficaces en el tratamiento de los estados mencionados anteriormente.The agents of the invention can be administered either alone or in combination with other pharmaceutical agents effective in the treatment of the mentioned states previously.
Por otro lado, los agentes de la invención se pueden emplear para el tratamiento de trastornos bipolares en combinación con cualquier agente antimaníaco (por ejemplo, litio, carbamazepina, valproato) o con cualquier antipsicótico atípico o típico.On the other hand, the agents of the invention will can be used for the treatment of bipolar disorders in combination with any antimanic agent (for example, lithium, carbamazepine, valproate) or with any atypical antipsychotic or typical.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por separado de los asociados de combinación y para la administración en una combinación fija, es decir, una única composición galénica que comprende al menos dos asociados de combinación de acuerdo con la invención, se pueden preparar de manera conocida per se y, de este modo, resultan adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos, y que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un asociado de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.Pharmaceutical compositions for separate administration of the combination partners and for administration in a fixed combination, that is, a single galenic composition comprising at least two combination partners according to the invention, can be prepared in a known manner per se se and, thus, are suitable for enteral administration, such as oral or rectal, and parenteral to mammals, including humans, and which comprise a therapeutically effective amount of at least one pharmacologically active combination partner alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable vehicles, especially suitable for enteral or parenteral application.
En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los asociados de combinación bien simultánea o bien secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija.In particular, an amount can be administered therapeutically effective of each of the combination partners either simultaneously or sequentially and in any order, and the components can be administered separately or as a fixed combination
En consecuencia, la invención también proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención y una segunda sustancia medicamentosa, siendo dicha segunda sustancia medicamentosa de utilidad, por ejemplo, en cualquiera de las indicaciones particulares indicadas aquí anteriormente.Consequently, the invention also provides a combination comprising a therapeutically effective amount of an agent of the invention and a second drug substance, said second drug substance being useful, for example, in any of the particular indications indicated here before.
Las indicaciones preferidas son depresión, ansiedad y trastornos afectivos, incluyendo trastornos bipolares, por ejemplo, manía.Preferred indications are depression, anxiety and affective disorders, including bipolar disorders, For example, mania.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona el uso de un agente de la invención como un producto farmacéutico, por ejemplo, para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares.In accordance with the foregoing, the present invention also provides the use of an agent of the invention as a pharmaceutical product, for example, for the treatment of depression, anxiety and bipolar disorders.
Por otro lado, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados antes mencionados, por ejemplo, depresión, ansiedad y trastornos afectivos.On the other hand, the present invention provides the use of an agent of the invention in the preparation of a medication for the treatment of any of the states before mentioned, for example, depression, anxiety and disorders Affective
Según otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquiera de los estados antes indicados, por ejemplo, depresión, ansiedad y trastornos bipolares, en un sujeto necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención.According to another aspect, the present invention provides a method for the treatment of any of the states indicated above, for example, depression, anxiety and bipolar disorders, in a subject in need of such treatment, which comprises administering to said subject an amount therapeutically effective of an agent of the invention.
Compuestos preferidos según la invención incluyen 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]- amino}-propan-1-ona (compuesto A) y 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil- amino}-propan-1-ona (compuesto B), en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.Preferred compounds according to the invention include 1- [4- (3,4-Difluor-phenyl) -piperazin-1-yl] -3- {methyl- [2- (9H-xanten-9-yl) -ethyl] - amino} -propan-1-one (compound A) and 1- [4- (3,4-Difluor-phenyl) -piperazin-1-yl] -3 - {[2- (9H-fluoren-9-yl) -ethyl] -methyl- amino} -propan-1-one (compound B), in the form of the free base or an acid addition salt.
Ambos compuestos A y B tienen una alta afinidad por receptores de somatostatina, independientemente de la especie, del sistema de expresión y del radioligando usado, y son selectivos para sst_{1}. Se han encontrado los siguientes valores pKd:Both compounds A and B have a high affinity by somatostatin receptors, regardless of species, of the expression system and the radioligand used, and are selective for sst_ {1}. The following pKd values were found:
Compuesto A: ser humano 8,3-8,8; ratón 8,0-8,4; rata 9,1.Compound A: human being 8.3-8.8; mouse 8.0-8.4; rat 9.1.
Compuesto B: ser humano 8,2-8,6; ratón 8,3-8,6; rata 9,3.Compound B: human being 8.2-8.6; mouse 8.3-8.6; rat 9.3.
En el ensayo del intruso antes mencionado, ambos compuestos A y B aumentan de manera importante la duración de contactos sociales de la rata intrusa hacia la rata residente. En el ensayo de reconocimiento social en ratones, ambos compuestos exhiben un efecto de mejora específico sobre el comportamiento de aprendizaje/memoria.In the intruder test mentioned above, both compounds A and B significantly increase the duration of social contacts of the intrusive rat towards the resident rat. In the social recognition assay in mice, both compounds exhibit a specific improvement effect on the behavior of learning / memory
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius y están sin corregir.The following examples illustrate the invention. Temperatures are offered in degrees Celsius and are without to correct.
A ácido acético glacial (375 ml) en un matraz de fondo redondo y de 2 litros se añaden 9H-xanten-9-ol (25 g, 126 mmol) de ácido malónico (25 g, 240 mmol). La solución limpia de color marrón amarillento se agita durante 2 horas y se deja en reposo durante la noche (15 horas). La solución se diluye entonces con agua enfriada con hielo (1 litro) lo cual conduce a una precipitación. El precipitado se recoge por filtración y se lava con agua fría (3 x 200 ml). El sólido se transfiere con la ayuda de un poco de agua (130 ml) a un matraz de fondo redondo y de 2 litros que contiene K_{2}CO_{3} al 50% (276 g) y se calienta a reflujo durante 20 minutos. La solución ligeramente turbia se enfría a 50º y se filtra a través de Hyflo. La solución limpia de color parduzco se añade lentamente y con buena agitación a una mezcla de HCl concentrado (200 ml) y agua de hielo (800 ml) (desprendimiento de CO_{2}!). El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío a 80º. El ácido malónico intermedio así obtenido (31 g como un polvo verdoso) se disuelve en piridina (250 ml) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución limpia de color parduzco se enfría entonces a 0º y se añade con buena agitación a una mezcla de HCl concentrado (300 ml) y agua de hielo (700 ml). El precipitado formado se recoge por filtración y se lava con agua. El sólido se disuelve en Et_{2}O, se separa la capa de agua, se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a un volumen de 150 ml aproximadamente. Cuando comienza la cristalización, la mezcla se enfría a 0º, se diluye con hexano (250 ml) y se deja a -20º durante 3 días. El producto sólido se recoge por filtración, se lava con hexano y se seca bajo vacío a 80º para proporcionar ácido (9H-xanten-9-il)-acético (25,2 g, 83%) como cristales blanquecinos.A glacial acetic acid (375 ml) in a flask of round bottom and 2 liters are added 9H-xanten-9-ol (25 g, 126 mmol) of malonic acid (25 g, 240 mmol). Clean solution yellowish brown is stirred for 2 hours and left in overnight rest (15 hours). The solution is then diluted with ice-cold water (1 liter) which leads to a precipitation. The precipitate is collected by filtration and washed with cold water (3 x 200 ml). The solid is transferred with the help of a little water (130 ml) to a 2-liter round bottom flask containing 50% K 2 CO 3 (276 g) and heated to reflux during 20 minutes. The slightly cloudy solution is cooled to 50 ° and It is filtered through Hyflo. The clean brownish solution it is added slowly and with good stirring to a mixture of HCl concentrate (200 ml) and ice water (800 ml) (detachment of CO_ {2}!). The precipitate is collected by filtration, washed with water and dried under vacuum at 80 °. The intermediate malonic acid as well obtained (31 g as a greenish powder) is dissolved in pyridine (250 ml) and heated at reflux for 2 hours. The clean solution of brownish color is then cooled to 0 ° and added with good stirring to a mixture of concentrated HCl (300 ml) and ice water (700 ml). The precipitate formed is collected by filtration and washed with water. The solid is dissolved in Et2O, the layer is separated water, the organic layer is dried with Na2SO4, filtered and evaporate to a volume of approximately 150 ml. When does the crystallization, the mixture is cooled to 0 °, diluted with hexane (250 ml) and leave at -20º for 3 days. The solid product is collected by filtration, washed with hexane and dried under vacuum at 80 ° to provide acid (9H-xanten-9-il) -acetic (25.2 g, 83%) as whitish crystals.
A una solución de ácido (9-xanten-9-il)-acético (4,8 g, 20 mmol) en THF (50 ml) se añade con agitación 1,1'-carbonil-diimidazol (3,57 g, 22 mmol) y se continúa la agitación durante 2 horas. La suspensión formada se enfría a -20º y se añade metilamina pura (1,55 g, 2,2 ml, 50 mmol). La suspensión blanca se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Se separan todos los volátiles bajo vacío y al residuo se añaden CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y agua (50 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava consecutivamente con una mezcla 1:1 de 2 N HCl y salmuera (50 ml), salmuera (50 ml) y una mezcla 1:1 de 1 M NaHCO_{3} y salmuera (50 ml). El secado sobre Na_{2}SO_{4}, la filtración y la evaporación del disolvente proporciona N-metil-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (4,82 g, 95%) como un sólido blanco que es suficientemente puro para la siguiente etapa.To an acid solution (9-xanten-9-il) -acetic (4.8 g, 20 mmol) in THF (50 ml) is added with stirring 1,1'-carbonyl diimidazole (3.57 g, 22 mmol) and stirring is continued for 2 hours. The suspension formed it is cooled to -20 ° and pure methylamine (1.55 g, 2.2 ml, 50 mmol). The white suspension is stirred for 15 hours at room temperature. All volatiles are removed under vacuum and at residue CH2Cl2 (150 ml) and water (50 ml) are added. The phases are separated and the organic phase is washed consecutively with a 1: 1 mixture of 2 N HCl and brine (50 ml), brine (50 ml) and a 1: 1 mixture of 1 M NaHCO 3 and brine (50 ml). Drying over Na2SO4, filtration and evaporation of solvent provides N-methyl-2- (9H-xanten-9-yl) -acetamide (4.82 g, 95%) as a white solid that is pure enough For the next stage.
A una suspensión de LiAlH_{4} (2,59 g, 68,21 mmol) en THF (200 ml) bajo argón se añade gota a gota una solución de CHCl_{3} (2,71 g, 22,74 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. La agitación se continúa durante 30 minutos a la misma temperatura. En el plazo de 15 minutos, se añade una solución de N-metil-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (4,80 g, 18,95 mmol) en THF (150 ml). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 0º, se añade 2 N NaOH (10 ml) gota a gota bajo agitación vigorosa. La filtración sobre Hyflo y evaporación del filtrado proporciona un aceite amarillento (4,88 g), el cual se disuelve en Et_{2}O (50 ml), y la solución turbia se filtra sobre Hyflo. La evaporación del disolvente proporciona metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]-amina en bruto (4,76 g, cuant.) como un aceite limpio amarillento que se utiliza sin purificación adicional.To a suspension of LiAlH4 (2.59 g, 68.21 mmol) in THF (200 ml) under argon a solution is added dropwise of CHCl 3 (2.71 g, 22.74 mmol) in THF (15 ml) at temperature Ambient for 15 minutes. Stirring is continued for 30 minutes at the same temperature. Within 15 minutes, it is added a solution of N-methyl-2- (9H-xanten-9-yl) -acetamide (4.80 g, 18.95 mmol) in THF (150 ml). The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then heated to reflux for 1 hour. After cooling to 0 °, 2 N NaOH (10 ml) is added dropwise to drop under vigorous stirring. Filtration over Hyflo and Evaporation of the filtrate provides a yellowish oil (4.88 g), which is dissolved in Et2O (50 ml), and the cloudy solution It filters over Hyflo. Solvent evaporation provides methyl- [2- (9H-xanten-9-yl) -ethyl] -amine crude (4.76 g, quant.) as a yellowish clean oil that is Use without further purification.
A una mezcla de 1-(3,4-difluor-fenil)-piperazina (9,9 g, 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y NaHCO_{3} acuoso 1 M (100 ml, 100 mmol) a 5-10º se añade gota a gota y bajo agitación vigorosa una solución de cloruro de acriloilo (5,43 g, 60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agita entonces durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se separan, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora para proporcionar 13,0 g del producto en bruto como un aceite de color amarillo parduzco. Este se disuelve en Et_{2}O (70 ml), lo cual conduce espontáneamente a la cristalización. La mezcla se mantiene a 0º durante 1 hora, se recogen los cristales por filtración, se lavan con Et_{2}O frío (-20º) y se secan bajo vacío a 50º para proporcionar 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-propenona (9,84 g, 78%) como un polvo amarillo parduzco que funde a 90-96º.To a mixture of 1- (3,4-Difluor-phenyl) -piperazine (9.9 g, 50 mmol) in CH 2 Cl 2 (150 ml) and aqueous NaHCO 3 1 M (100 ml, 100 mmol) at 5-10 ° is added dropwise and under vigorous stirring a solution of acryloyl chloride (5.43 g, 60 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) and then stirred for 1 hour at room temperature. The phases are separated, they Dry the organic phase over Na2SO4 and the solvent is evaporate to provide 13.0 g of the crude product as a brownish yellow oil. This dissolves in Et2O (70 ml), which leads spontaneously to crystallization. The mixture is kept at 0 ° for 1 hour, crystals are collected by filtration, washed with cold Et 2 O (-20 °) and dried under empty at 50º to provide 1- [4- (3,4-Difluor-phenyl) -piperazin-1-yl] -propenone (9.84 g, 78%) as a brownish yellow powder that melts at 90-96º.
Una solución de metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]-amina (4,76 g, 18,95 mmol) y 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-propenona (4,78 g, 18,95 mmol) en THF (10 ml) se agita a 40-45º durante 24 horas. La mezcla de reacción se carga directamente en una columna de cromatografía (430 g de gel de sílice). La elución con EtOAc y luego con EtOAc/MeOH 4:1 proporciona un aceite amarillento (7,1 g) que se disuelve en MTBE (70 ml) y se hierve brevemente con carbón vegetal activo (1 g). La filtración y evaporación proporciona la base producto como un aceite ligeramente amarillento (7,07 g, 76%). Este aceite (14,38 mmol) se disuelve en MeOH caliente (35 ml) y se trata con ácido fumárico (835 mg, 7,19 mmol). La solución limpia se diluye con Et_{2}O (250 ml), se enfría lentamente a -20º y se deja durante la noche a esa temperatura para la cristalización. La recogida de los cristales por filtración, el lavado en frío con Et_{2}O/MeOH 10:1 y el secado bajo vacío a 60º proporciona la sal fumarato (6,9 g, 66%) como pequeñas placas blancas que funden a 156-158º. La recristalización en MeOH (50 ml) y Et_{2}O (300 ml) proporciona la sal fumarato de 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]- amino}-propan-1-ona (6,50 g, 62%) con un punto de fusión de 158-161º.A solution of methyl- [2- (9H-xanten-9-yl) -ethyl] -amine (4.76 g, 18.95 mmol) and 1- [4- (3,4-Difluor-phenyl) -piperazin-1-yl] -propenone (4.78 g, 18.95 mmol) in THF (10 ml) is stirred at 40-45º for 24 hours. The reaction mixture is load directly onto a chromatography column (430 g of gel silica). Elution with EtOAc and then with EtOAc / MeOH 4: 1 provides a yellowish oil (7.1 g) that dissolves in MTBE (70 ml) and boil briefly with active charcoal (1 g). The filtration and evaporation provides the product base as a slightly yellowish oil (7.07 g, 76%). This oil (14,38 mmol) is dissolved in hot MeOH (35 ml) and treated with acid fumaric (835 mg, 7.19 mmol). The clean solution is diluted with Et 2 O (250 ml), slowly cooled to -20 ° and left for the night at that temperature for crystallization. The collection of the crystals by filtration, cold washing with Et2O / MeOH 10: 1 and drying under vacuum at 60 ° provides the fumarate salt (6.9 g, 66%) as small white plates that melt at 156-158º. Recrystallization in MeOH (50 ml) and Et 2 O (300 ml) provides the fumarate salt of 1- [4- (3,4-Difluor-phenyl) -piperazin-1-yl] -3- {methyl- [2- (9H-xanten-9-yl) -ethyl] - amino} -propan-1-one (6.50 g, 62%) with a melting point of 158-161º.
Se enfría a 0º una solución al 33% de metilamina en EtOH (62 ml). Durante 2,5 horas se añade gota a gota una solución de acrilato de terc-butilo (12,8 g) en EtOH (50 ml). Se deja que esta mezcla alcance la temperatura ambiente durante la noche. Se separan todos los volátiles bajo presión reducida y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice empleando primero EtOAc y luego EtOAc/MeOH 1:1 como eluyente. Se obtienen 7,81 g de un aceite ligeramente amarillo. TLC (gel de sílice EtOAc/MeOH 1:1): rf 0,13.A 33% solution of methylamine is cooled to 0 ° in EtOH (62 ml). A solution is added dropwise over 2.5 hours of tert-butyl acrylate (12.8 g) in EtOH (50 ml) This mixture is allowed to reach room temperature for the night. All volatiles are removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica gel using first EtOAc and then EtOAc / MeOH 1: 1 as eluent. 7.81 g of a slightly yellow oil. TLC (silica gel EtOAc / MeOH 1: 1): rf 0.13.
Se agita bajo argón una solución de éster de terc-butilo de ácido 3-metilamino-propiónico (6,21 g) y (9H-fluoren-9-il)-acetaldehído (8,14 g) en 1,2-dicloroetano (135 ml). Se añade triacetoxiborohidruro sódico (9,57 g) y la mezcla se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La solución limpia se trata entonces con NaHCO_{3} acuoso 1 M bajo agitación vigorosa durante 10 minutos. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora. El producto en bruto se cristaliza en hexano para proporcionar 11,8 g de un sólido blanquecino. p.f. 64-65º. TLC (gel de sílice, heptano/diclorometano/etanol 65:40:20): rf 0,44.An ester solution of acid tert-butyl 3-methylamino-propionic (6.21 g) and (9H-fluoren-9-yl) -acetaldehyde (8.14 g) in 1,2-dichloroethane (135 ml). It adds sodium triacetoxyborohydride (9.57 g) and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. The clean solution is treated then with 1 M aqueous NaHCO 3 under vigorous stirring for 10 minutes. The organic phase is dried over sodium sulfate, Filter and evaporate. The crude product is crystallized from hexane. to provide 11.8 g of an off-white solid. m.p. 64-65º. TLC (silica gel, heptane / dichloromethane / ethanol 65:40:20): rf 0.44.
Se enfría a 0º una solución de éster de terc-butilo de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico (11,4 g) en 20 ml de diclorometano. Se añade ácido trifluoracético (20 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añade una solución acuosa 1 M de NaHCO_{3} (262 ml) gota a gota y bajo agitación vigorosa. Las fases se separan, se acidifica la fase acuosa con 14 ml de 2 N HCl y se extrae varias veces con diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan para proporcionar 11,4 g (100%) de una espuma de color marrón claro que se utiliza sin purificación adicional. TLC (gel de sílice, diclorometano/metanol 85:15): rf 0,3.An ester solution of acid tert-butyl 3 - {[2- (9H-fluoren-9-yl) -ethyl] -methyl-amino} -propionic (11.4 g) in 20 ml dichloromethane. Trifluoroacetic acid is added (20 ml) and the solution is stirred at room temperature during night. To this mixture is added a 1 M aqueous solution of NaHCO 3 (262 ml) drop by drop and under vigorous stirring. The phases are separated, the aqueous phase is acidified with 14 ml of 2 N HCl and extract several times with dichloromethane. The combined extracts are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to provide 11.4 g (100%) of a light brown foam that It is used without further purification. TLC (silica gel, dichloromethane / methanol 85:15): rf 0.3.
Una solución de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico (11,4 g) en dicloroetano (115 ml) se trata con cloruro de tionilo (7,71 g) a temperatura ambiente durante 5 minutos y a 60º durante 1 hora. Bajo presión reducida se separan aproximadamente 20 ml de volátiles. Se añaden 100 ml de éter dietílico y la mezcla se mantiene a 5º durante la noche para la cristalización. Los cristales se recogen por filtración, se lavan con dicloroetano/éter dietílico y se secan. p.f. 120-123º.An acid solution 3 - {[2- (9H-fluoren-9-yl) -ethyl] -methyl-amino} -propionic (11.4 g) in dichloroethane (115 ml) is treated with thionyl chloride (7.71 g) at room temperature for 5 minutes and at 60 ° for 1 hour. Under reduced pressure approximately 20 ml of volatile 100 ml of diethyl ether are added and the mixture is keeps at 5 ° overnight for crystallization. The crystals collected by filtration, washed with dichloroethane / diethyl ether And they dry. m.p. 120-123º.
Se agita a temperatura ambiente, durante 1 hora, una mezcla de hidrocloruro decloruro de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico (1,14 g), 4-(3,4-difluor-fenil)-piperazina (587 mg), diclorometano (25 ml) y K_{2}CO_{3} acuoso 1 M (25 ml). Se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH 7:3) proporciona 1,2 g (100%) de un aceite ligeramente coloreado. Este se disuelve en 4 ml de MeOH y se acidifica con 6 ml de 1 M HCl en éter dietílico. Se añade más éter hasta que la solución se vuelve turbia (aproximadamente 3 ml). La cristalización a 5º proporciona 1,01 g (74%) del producto deseado como el dihidrocloruro. P.f. 144-154º. Anal: Calculado para C_{29}H_{33}Cl_{2}F_{2}N_{3}O\cdotH_{2}O: C, 61,48%; H, 6,22%; N, 7,41%. Encontrado: C, 61,52%; H, 6,36%; N, 7,37%.Stir at room temperature, for 1 hour, a mixture of acid dichloride hydrochloride 3 - {[2- (9H-fluoren-9-yl) -ethyl] -methyl-amino} -propionic (1.14 g), 4- (3,4-difluor-phenyl) -piperazine (587 mg), dichloromethane (25 ml) and 1 M aqueous K 2 CO 3 (25 ml) The phases are separated, the organic phase is dried over sulfate sodium, filtered and evaporated. Purification by chromatography on silica gel (EtOAc / MeOH 7: 3) provides 1.2 g (100%) of a Slightly colored oil This is dissolved in 4 ml of MeOH and acidify with 6 ml of 1 M HCl in diethyl ether. More ether is added until the solution becomes cloudy (approximately 3 ml). The crystallization at 5 ° gives 1.01 g (74%) of the desired product like dihydrochloride. P.f. 144-154º. Anal: Calculated for C 29 H 33 Cl 2 F 2 N 3 O • H 2 O: C, 61.48%; H, 6.22%; N, 7.41%. Found: C, 61.52%; H, 6.36%; N, 7.37%.
De forma análoga al ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos de fórmula I:Analogously to example 1, the following compounds of formula I:
Claims (9)
- XX
- es un enlace sencillo o -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-,is a single link or -O-, -S-, -CH_ {2} -, -CH = CH- or -CH 2 -CH 2 -,
- R_{1}R_ {1}
- es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5} o cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-4} yis C 1-4 alkyl, alkenyl C_ {2-5} or cycloalkyl (C 3-7) alkyl C_ {1-4} and
- R_{2}R2
- es un grupo de fórmulait's a formula group
- YY
- es -O- o -S-,is -O- or -S-,
- R_{5}R_ {5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4},it's hydrogen or alkyl C_ {1-4},
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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