ES2238254T3 - Biosensor. - Google Patents
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Abstract
Biosensor, que comprende: un sistema de electrodos que incluye un electrodo (4) de trabajo y un contraelectrodo (5), para formar un sistema de medición electroquímica poniéndolo en contacto con una disolución suministrada de la muestra; un elemento de soporte (1, 21, 22, 31, 32) eléctricamente aislante para soportar dicho sistema de electrodos; una primera capa de reactivo (7) formada sobre dicho electrodo (4) de trabajo; y una segunda capa de reactivo (8) formada sobre dicho contraelectrodo (5), en el que dicha primera capa de reactivo (7) no contiene un mediador electrónico y comprende una enzima como principal componente y dicha segunda capa de reactivo (8) no contiene una enzima y comprende un mediador electrónico como componente principal.
Description
Biosensor.
La presente invención se refiere a un biosensor
para la cuantificación rápida de un sustrato contenido en una
muestra con una gran exactitud.
De manera convencional, se han desarrollado
procedimientos que utilizan la polarimetría, colorimetría,
reductimetría y una variedad de cromatografías como medida para el
análisis cuantitativo de azúcares tales como sacarosa y glucosa. Sin
embargo, estos procedimientos convencionales son todos muy poco
específicos para los azúcares y, por tanto, ofrecen poca exactitud.
Entre ellos, la polarimetría es de manipulación sencilla, pero está
afectada en gran medida por la temperatura durante la manipulación.
Por tanto, este procedimiento no resulta adecuado para la
cuantificación sencilla de azúcares en un ámbito doméstico a
realizar por personas normales.
En los últimos años, se ha desarrollado una
variedad de biosensores que utilizan mejor una acción catalítica de
enzimas específica.
A continuación, se explicará un procedimiento de
análisis cuantitativo de glucosa como ejemplo del procedimiento
para cuantificar un sustrato contenido en una muestra. La
cuantificación electroquímica conocida de manera convencional de
glucosa incluye un procedimiento que utiliza una combinación de
glucosa oxidasa (EC 1.1.3.4: abreviada más adelante en la presente
memoria como "GOD") como enzima con un electrodo de oxígeno o
un electrodo de peróxido de hidrógeno (véase "Biosensor" ed.
por Shuichi Suzuki, Kodansha, por ejemplo).
GOD oxida selectivamente
\beta-D-glucosa, como sustrato, a
D-glucono-\delta-lactona
utilizando oxígeno como mediador electrónico. El oxígeno se reduce a
peróxido de hidrógeno durante la reacción de oxidación por GOD en
presencia de oxígeno. Se mide una disminución del volumen de
oxígeno mediante el electrodo de oxígeno o bien se mide un aumento
del volumen de peróxido de hidrógeno mediante el electrodo de
peróxido de hidrógeno. La disminución del volumen de oxígeno o, en
caso contrario, el aumento del volumen de peróxido de hidrógeno es
proporcional al contenido de glucosa en la muestra. De este modo,
resulta posible cuantificar glucosa basándose en la disminución del
volumen de oxígeno o el aumento del volumen de peróxido de
hidrógeno.
En el procedimiento anterior, es posible
cuantificar glucosa en la muestra de manera exacta utilizando la
especificidad de la reacción enzimática. Sin embargo, tal como se
especula a partir de la reacción, este procedimiento de la técnica
anterior adolece del inconveniente de que el resultado de la
medición está sumamente afectado por la concentración de oxígeno en
la muestra. Así, en el caso de que el oxígeno no esté presente en la
muestra, la medición no será factible.
Ante tal circunstancia, se ha desarrollado un
sensor de glucosa de un nuevo tipo que utiliza como mediador
electrónico un compuesto orgánico o un complejo metálico tal como
ferricianuro de potasio, un derivado de ferroceno y un derivado de
quinona, en lugar de oxígeno en la muestra. El sensor de este tipo
oxida el mediador electrónico reducido que resulta de la reacción
enzimática en un electrodo de trabajo, de modo que se determine la
concentración de glucosa en la muestra basándose en una corriente de
oxidación producida por la reacción de oxidación. En este momento,
en un contraelectrodo, el mediador electrónico oxidado se reduce y
avanza una reacción para generar el mediador electrónico reducido.
Con el uso de tal compuesto orgánico o complejo metálico como el
mediador electrónico en lugar de oxígeno, resulta posible formar
una capa de reactivo colocando con precisión una cantidad conocida
de GOD junto con el mediador electrónico en su estado estable sobre
el electrodo, permitiendo así la cuantificación exacta de glucosa
sin verse afectada por la concentración de oxígeno en la muestra.
En este caso, también es posible integrar la capa de reactivo que
contiene la enzima y el mediador electrónico con un sistema de
electrodos, mientras se mantiene la capa de reactivo en un estado
casi seco y, por tanto, recientemente se ha tomado nota de manera
considerable de un sensor de glucosa desechable basado en esta
tecnología. Un ejemplo típico de tal sensor de glucosa es un
biosensor dado a conocer en la publicación de patente japonesa
abierta al público Hei 3-202764. Con tal sensor de
glucosa desechable, resulta posible medir la concentración de
glucosa fácilmente con un dispositivo de medición, simplemente
introduciendo una muestra en el sensor conectado de manera que se
puede desmontar al dispositivo de medición. La aplicación de tal
técnica no está limitada a la cuantificación de glucosa y puede
extenderse a la cuantificación de cualquier otro sustrato contenido
en la muestra.
Sin embargo, en los biosensores convencionales
descritos anteriormente, cuando la muestra contiene un sustrato a
altas concentraciones, la reacción enzimática avanza también en el
contraelectrodo y, por tanto, el suministro del mediador electrónico
al contraelectrodo se vuelve insuficiente, de modo que la reacción
en el contraelectrodo se convierte en una etapa determinante de la
velocidad, lo que hace imposible obtener una respuesta de corriente
proporcional a la concentración del sustrato. Por tanto, tales
biosensores adolecen del problema de que no resulta posible obtener
la cuantificación de un sustrato cuando la muestra contiene un
sustrato a altas concentraciones.
En los últimos años, existe una demanda de un
biosensor que muestre una respuesta baja cuando la concentración de
sustrato sea cero y una excelente estabilidad durante el
almacenamiento. La respuesta obtenida cuando la concentración de
sustrato es cero se denomina en lo sucesivo en la presente memoria
como "respuesta del blanco".
La presente invención proporciona un biosensor
que comprende: un sistema de electrodos que incluye un electrodo de
trabajo y un contraelectrodo, para formar un sistema de medición
electroquímica poniéndose en contacto con una disolución
suministrada de la muestra; un elemento de soporte eléctricamente
aislante para soportar el sistema de electrodos; una primera capa
de reactivo formada sobre el electrodo de trabajo y una segunda
capa de reactivo formada sobre el contraelectrodo, en el que la
primera capa de reactivo no contiene un mediador electrónico y
comprende una enzima como componente principal y la segunda capa de
reactivo no contiene una enzima y comprende un mediador electrónico
como componente principal.
En un modo preferido de la presente invención, el
elemento de soporte comprende una placa de base eléctricamente
aislante sobre la que se forman el electrodo de trabajo y el
contraelectrodo.
En otro modo preferido de la presente invención,
el elemento de soporte comprende una placa de base eléctricamente
aislante y un elemento de cubierta eléctricamente aislante para
formar una vía de suministro de disolución de la muestra o una
sección de almacenamiento de la disolución de la muestra entre el
elemento de cubierta y la placa de base, el electrodo de trabajo se
forma sobre la placa de base y el contraelectrodo se forma sobre una
superficie interna del elemento de cubierta, de modo que dé al
electrodo de trabajo.
Se prefiere que el elemento de cubierta comprenda
un elemento de lámina que comprenda una sección curvada expandida
hacia fuera, para formar una vía de suministro de disolución de la
muestra o una sección de almacenamiento de la disolución de la
muestra entre el elemento de cubierta y la placa de base.
En un modo más preferido de la presente
invención, el elemento de cubierta comprende un separador que
presenta una rendija para formar la vía de suministro de disolución
de la muestra y una cubierta para cubrir el separador.
Se prefiere que al menos la primera capa de
reactivo contenga un polímero hidrófilo.
Aunque las nuevas características de la invención
se exponen particularmente en las reivindicaciones adjuntas, se
entenderá y apreciará mejor la invención, tanto respecto a su
organización como su contenido, junto con otros objetivos y
características de la misma, a partir de la siguiente descripción
detallada considerada conjuntamente con los dibujos.
La figura 1 es una vista en sección transversal
vertical de un sensor de glucosa según un ejemplo de la presente
invención.
La figura 2 es una vista en perspectiva en
despiece ordenado del sensor de glucosa, omitiéndose las capas de
reactivo y la capa de agente tensioactivo del mismo.
La figura 3 es una vista en sección transversal
vertical de un sensor de glucosa según otro ejemplo de la presente
invención.
La figura 4 es una vista en perspectiva del
sensor de glucosa, omitiéndose las capas de reactivo y la capa de
agente tensioactivo del mismo.
La figura 5 es una vista en sección transversal
vertical de un sensor de glucosa según todavía otro ejemplo de la
presente invención.
La figura 6 es una vista en perspectiva en
despiece ordenado del sensor de glucosa, omitiéndose las capas de
reactivo y la capa de agente tensioactivo del mismo.
La figura 7 es una vista en sección transversal
vertical de un sensor de glucosa según un ejemplo comparativo.
Un biosensor según un modo preferido de la
presente invención comprende una placa de base eléctricamente
aislante; un electrodo de trabajo y un contraelectrodo formados
sobre la placa de base; una primera capa de reactivo formada sobre
el electrodo de trabajo y una segunda capa de reactivo formada
sobre el contraelectrodo, en el que la primera capa de reactivo no
contiene un mediador electrónico y comprende una enzima como
componente principal y la segunda capa de reactivo no contiene una
enzima y comprende un mediador electrónico como componente
principal.
En este biosensor, la reacción enzimática apenas
avanza en el contraelectrodo, especialmente cuando la muestra
contiene un sustrato en altas concentraciones, puesto que el
componente principal de la segunda capa de reactivo sobre el
contraelectrodo es el mediador electrónico. Por tanto, la
probabilidad de colisión entre la enzima y el mediador electrónico
disminuye en la disolución de la muestra en la que se disuelven los
reactivos, de modo que disminuye la linealidad de la corriente de
respuesta. Sin embargo, puesto que se conserva suficiente mediador
electrónico sobre el contraelectrodo para la reacción, la reacción
en el contraelectrodo no se convierte en una etapa determinante de
la velocidad. Como resultado, la linealidad de la corriente de
respuesta se mantiene incluso hasta un intervalo de alta
concentración del sustrato.
Un biosensor según otro modo preferido de la
presente invención comprende una placa de base eléctricamente
aislante; un elemento de cubierta eléctricamente aislante para
formar una vía de suministro de disolución de la muestra o una
sección de almacenamiento de la disolución de la muestra entre el
elemento de cubierta y la placa de base; un electrodo de trabajo
formado sobre la placa de base; un contraelectrodo formado sobre una
superficie interna del elemento de cubierta de modo que dé al
electrodo de trabajo; una primera capa de reactivo formada sobre el
electrodo de trabajo y una segunda capa de reactivo formada sobre el
contraelectrodo.
El elemento de cubierta comprende un elemento de
lámina que presenta una sección curvada expandida hacia fuera, para
formar una vía de suministro de disolución de la muestra o una
sección de almacenamiento de la disolución de la muestra entre el
elemento de cubierta y la placa de base.
Un elemento de cubierta más preferido comprende
un separador con una rendija para formar la vía de suministro de
disolución de la muestra y una cubierta para cubrir el
separador.
En un biosensor de este tipo, ya que la primera
capa de reactivo y la segunda capa de reactivo se forman sobre
elementos separados, respectivamente, la primera capa de reactivo y
la segunda capa de reactivo que presentan composiciones diferentes
pueden separarse fácilmente la una de la otra. Además, puesto que
el electrodo de trabajo y el contraelectrodo se forman en
posiciones opuestas, se facilita la transferencia iónica entre los
electrodos, aumentando así adicionalmente la respuesta de
corriente.
En un biosensor cuyo elemento de cubierta
comprende el separador y la cubierta, dado que aumenta la
resistencia física de la cubierta, la primera capa de reactivo y la
segunda capa de reactivo no se ponen en contacto entre sí mediante
una presión física externa, evitando así la degradación de la
actividad enzimática debida al contacto entre la enzima y el
mediador electrónico.
En cualquiera de los biosensores de las
realizaciones descritas anteriormente, se prefiere que al menos la
primera capa de reactivo contenga un polímero hidrófilo. Puesto que
el polímero hidrófilo evita la adsorción de proteínas, etc., al
electrodo de trabajo, la sensibilidad de la respuesta de corriente
se mejora adicionalmente. Además, durante la medición, dado que la
viscosidad de una disolución de la muestra aumenta por el polímero
hidrófilo disuelto en la disolución de la muestra, se reducen los
efectos del impacto físico, etc. sobre la respuesta de corriente,
mejorando así la estabilidad de la respuesta de corriente.
En la presente invención, para la placa de base,
el separador y la cubierta, es posible utilizar cualquier material
que presente una propiedad aislante y suficiente rigidez durante el
almacenamiento y la medición. Ejemplos de tal material incluyen
resinas termoplásticas tales como polietileno, poliestireno,
poli(cloruro de vinilo), poliamida y resina de poliéster
saturado, o resinas termoendurecibles tales como una resina de urea,
resina de melamina, resina fenólica, resina epoxídica y resina de
poliéster no saturado. Entre estas resinas, se prefiere el
poli(tereftalato de etileno) en vista de su adhesividad al
electrodo.
Para el electrodo de trabajo, es posible utilizar
cualquier material conductor si no se oxida él mismo al oxidar el
mediador electrónico. Para el contraelectrodo, es posible utilizar
un material conductor usado generalmente, tal como paladio, plata,
platino y carbono.
Como la enzima, es posible utilizar una adecuada
para el tipo de sustrato en la muestra, que el objeto de la
medición. Ejemplos de la enzima incluyen fructosa deshidrogenasa,
glucosa oxidasa, alcohol oxidasa, lactato oxidasa, colesterol
oxidasa, xantina oxidasa y aminoácido oxidasa.
Ejemplos del mediador electrónico incluyen
ferricianuro de potasio, p-benzoquinona,
metosulfato de fenacina, azul de metileno y derivados del ferroceno.
Además, incluso cuando se utiliza oxígeno como el mediador
electrónico, se obtiene una respuesta de corriente. Estos
mediadores electrónicos se utilizan individualmente o en
combinaciones de dos o más.
Son aplicables una variedad de polímeros
hidrófilos. Ejemplos del polímero hidrófilo incluyen
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
poliaminoácidos tales como polilisina, sulfonato de poliestireno,
gelatina y sus derivados, poli(ácido acrílico) y sus sales,
poli(ácido metacrílico) y sus sales, almidón y sus derivados y un
polímero de anhídrido maleico o un maleato. Entre ellos, se
prefieren particularmente carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa
e hidroxipropilcelulosa.
En la siguiente descripción se explicará la
presente invención con mayor detalle ilustrando unos ejemplos de la
misma.
Se explicará un sensor de glucosa como ejemplo de
biosensor.
La figura 1 es una vista en sección transversal
vertical de un sensor de glucosa de este ejemplo y la figura 2 es
una vista en perspectiva en despiece ordenado, omitiéndose las
capas de reactivo y la capa de agente tensioactivo del mismo.
En primer lugar, se estampó una pasta de plata
sobre una placa de base 1 eléctricamente aislante compuesta por
poli(tereftalato de etileno) mediante estampación
serigráfica para formar conductores 2 y 3 y la base de los
electrodos descritos más adelante. Luego, se estampó una pasta de
carbono conductora que contenía un aglutinante de resina sobre la
placa de base 1 para formar un electrodo 4 de trabajo. Este
electrodo 4 de trabajo estaba en contacto con el conductor 2.
Además, se estampó una pasta aislante sobre la placa de base 1 para
formar una capa aislante 6. La capa aislante 6 cubría la parte
periférica del electrodo 4 de trabajo, de modo que quedaba al
descubierto una zona fija del electrodo 4 de trabajo. A
continuación, se formó un contraelectrodo 5 estampando una pasta de
carbono conductora que contenía un aglutinante de resina de modo
que estuviera en contacto con el conductor 3.
Se añadió por goteo una primera disolución acuosa
que contenía GOD como enzima y sin mediador electrónico sobre el
electrodo 4 de trabajo de la placa de base 1 y luego se secó para
formar una primera capa de reactivo 7. Además, se añadió por goteo
una segunda disolución acuosa que contenía ferricianuro de potasio
como mediador electrónico y sin enzima sobre el contraelectrodo 5
de la placa de base 1 y luego se secó para formar una segunda capa
de reactivo 8. Además, con el fin de conseguir un suministro
homogéneo de una muestra, se formó una capa 9 que contenía lecitina
como agente tensioactivo, de modo que cubriese la primera capa de
reactivo 7 y la segunda capa de reactivo 8.
Finalmente, la placa de base 1, una cubierta 12 y
un separador 10 se adhirieron entre sí en una relación posicional
tal como se muestra mediante las líneas discontinuas en la figura
2, para fabricar el sensor de glucosa.
El separador 10 que se va a insertar entre la
placa de base 1 y la cubierta 12 presenta una rendija 11 para forma
una vía de suministro de disolución de la muestra entre la placa de
base 1 y la cubierta 12.
Puesto que una salida 14 de aire de la cubierta
12 se comunica con esta vía de suministro de disolución de la
muestra, cuando la muestra se pone en contacto con el orificio 13
de suministro de muestra formado en un extremo abierto de la rendija
11, la muestra alcanza rápidamente la primera capa de reactivo 7 y
la segunda capa de reactivo 8 en la vía de suministro de disolución
de la muestra debido a un fenómeno capilar.
Como ejemplo comparativo, se fabricó un sensor de
glucosa de la misma manera que este ejemplo con la excepción del
procedimiento de formación de las capas de reactivo. La figura 7 es
una vista en sección transversal vertical del sensor de glucosa del
ejemplo comparativo. Se formó una capa de reactivo 30 añadiendo por
goteo una disolución acuosa que contenía GOD y ferricianuro de
potasio sobre el electrodo 4 de trabajo y el contraelectrodo 5 y
luego secando la disolución acuosa. Además, se formó una capa 9 que
contenía lecitina como agente tensioactivo sobre la capa de
reactivo 30.
A continuación, con los sensores de glucosa del
ejemplo 1 y el ejemplo comparativo, se midió la concentración de
glucosa utilizando una disolución que contenía cierta cantidad de
glucosa como muestra. La muestra se suministró a la vía de
suministro de disolución de la muestra desde el orificio 13 de
suministro de muestra y, tras transcurrir un cierto tiempo, se
aplicó una tensión de 500 mV al electrodo 4 de trabajo utilizando el
contraelectrodo 5 como referencia. Puesto que el separador 10 se
interpone entre la cubierta 12 y la placa de base 1, aumenta la
resistencia del sensor frente a la presión física externa. En
consecuencia, el volumen de la vía de suministro de disolución de la
muestra se mantiene constante rápidamente y se reducen los efectos
de presión física, etc., sobre la respuesta de corriente.
Se midió el valor de una corriente que fluyó a
través del electrodo 4 de trabajo y el contraelectrodo 5 con la
aplicación de esta tensión. Como resultado, tanto en el ejemplo 1
como en el ejemplo comparativo, se observó una respuesta de
corriente proporcional a la concentración de glucosa en la muestra.
Cuando la muestra entró en contacto con la primera capa de reactivo
7 y la segunda capa de reactivo 8, el ferricianuro potasio, como la
forma oxidada del mediador electrónico, se disoció en ion
ferricianuro e ion potasio. La glucosa en la muestra, el ion
ferricianuro disuelto en la muestra procedente de la segunda capa
de reactivo 8 y la GOD reaccionaron entre sí. Como resultado, la
glucosa se oxida en gluconolactona y el ion ferricianuro en la
forma oxidada se reduce hasta el ion ferrocianuro en la forma
reducida. Avanza una reacción de oxidación del ion ferrocianuro al
ion ferricianuro sobre el electrodo 4 de trabajo, mientras que
avanza una reacción de reducción del ion ferricianuro al ion
ferrocianuro sobre el contraelectrodo 5. Puesto que la concentración
de ion ferrocianuro es proporcional a la concentración de glucosa,
es posible medir la concentración de glucosa basándose en la
corriente de oxidación del ion ferrocianuro.
En el sensor de glucosa de este ejemplo, se
observó una alta linealidad hasta una concentración de glucosa
superior que en el sensor de glucosa del ejemplo comparativo por
los siguientes motivos.
Dado que la GOD y el ferricianuro de potasio se
soportan por separado sobre el electrodo de trabajo y el
contraelectrodo, respectivamente, la reacción enzimática a penas
avanza en el contraelectrodo. Por tanto, se conserva una
concentración de ferricianuro de potasio suficiente sobre el
contraelectrodo, evitando que la reacción en el contraelectrodo se
convierta en una etapa determinante de la velocidad incluso cuando
la muestra contiene un sustrato en altas concentraciones. Como
resultado es posible mantener la linealidad de la corriente de
respuesta hasta un intervalo de alta concentración. Por otro lado,
en el sensor del ejemplo comparativo, la reacción enzimática avanza
sobre el contraelectrodo hasta el punto que es casi equivalente a
la del electrodo de trabajo, produciendo una reducción del ion
ferricianuro que va a dar ion ferrocianuro. En consecuencia, el ion
ferricianuro se vuelve insuficiente para la reacción del
contraelectrodo, de modo que la reacción en el contraelectrodo se
convierte en una etapa determinante de la velocidad.
Además, en el sensor de glucosa de este ejemplo,
disminuyó la respuesta del blanco y no cambió mucho la respuesta de
corriente incluso después de un almacenamiento prolongado en
comparación con el sensor de glucosa del ejemplo comparativo. Esto
es debido a que la GOD y el ferricianuro de potasio se separaron
uno del otro, de modo que fue posible evitar el contacto entre la
GOD y el ferricianuro de potasio, suprimiendo así un aumento de la
respuesta del blanco y la degradación de la actividad enzimática
durante un almacenamiento prolongado.
La figura 3 es una vista en sección transversal
vertical de un sensor de glucosa de este ejemplo, y la figura 4 es
una vista en perspectiva del sensor de glucosa, omitiéndose las
capas de reactivos y la capa del agente tensioactivo del mismo.
Se formaron un electrodo 4 de trabajo y un
conductor 2 mediante pulverización de paladio sobre una placa de
base 21 eléctricamente aislante. A continuación, se definieron el
electrodo 4 de trabajo y una sección terminal que se van a
introducir dentro del dispositivo de medición mediante el empastado
de una lámina 23 aislante sobre la placa de base 21.
Mientras tanto, se formó un contraelectrodo 5
mediante pulverización de paladio sobre la superficie de la pared
interna de una sección 24 curvada expandida hacia fuera de un
elemento de cubierta 22 eléctricamente aislante. A una parte
terminal de la sección 24 curvada se dotó de una salida 14 de
aire.
Se añadió por goteo una primera disolución acuosa
que contenía GOD como enzima y sin mediador electrónico, sobre el
electrodo 4 de trabajo de la placa de base 21 y luego se secó para
formar una primera capa de reactivo 7. Además, se añadió por goteo
una segunda disolución acuosa que contenía ferricianuro de potasio
como mediador electrónico y sin enzima sobre el contraelectrodo 5
del elemento de cubierta 22 para formar una segunda capa de
reactivo 8. Adicionalmente, se formó una capa 9 que contenía
lecitina como agente tensioactivo sobre la primera capa de reactivo
7.
Finalmente, la placa de base 21 y la cubierta 22
se adhirieron entre sí para fabricar el sensor de glucosa. Por
consiguiente, el electrodo 4 de trabajo y el contraelectrodo 5
están situados frente a frente con un espacio formado entre la placa
de base 21 y la sección 24 curvada del elemento de cubierta 22
entre ellos. Este espacio sirve como una sección de almacenamiento
de la muestra y, cuando una muestra se pone en contacto con un
extremo abierto del espacio, la muestra se mueve rápidamente hacia
la salida 14 de aire debido a un fenómeno capilar y entra en
contacto con la primera capa de reactivo 7 y la segunda capa de
reactivo 8.
A continuación, se midió la concentración de
glucosa según el mismo procedimiento que en el ejemplo 1. Como
resultado, se observó una respuesta de corriente proporcional a la
concentración de glucosa en la muestra. El contraelectrodo 5 se
conectó eléctricamente, sujetando una parte terminal de la sección
24 curvada con un clip conectado a un hilo conductor.
En el sensor de glucosa del ejemplo 2, la segunda
capa de reactivo 8 sólo contenía ferricianuro de potasio, de modo
que se observó una alta linealidad hasta una concentración de
glucosa superior que en el sensor de glucosa del ejemplo
comparativo, como en el ejemplo 1. Por tanto, en este biosensor,
como en el ejemplo 1, disminuyó la respuesta del blanco y no cambió
mucho la respuesta de corriente incluso después de un almacenamiento
prolongado en comparación con el ejemplo comparativo, puesto que la
GOD y el ferricianuro de potasio estaban separados el uno del otro.
Además, en comparación con el ejemplo comparativo, se observó un
aumento en el valor de la respuesta debido a que el electrodo 4 de
trabajo y el contraelectrodo 5 se formaron en posiciones opuestas,
de modo que se facilitó la transferencia iónica entre los
electrodos.
La figura 5 es una vista de una sección en
sección transversal vertical de un sensor de glucosa de este
ejemplo, y la figura 6 es una vista en perspectiva en despiece
ordenado del sensor de glucosa, omitiéndose las capas de reactivos y
la capa de agente tensioactivo del mismo.
En primer lugar, se estampó una pasta de plata
sobre una placa de base 31 eléctricamente aislante compuesta por
poli(tereftalato de etileno) mediante estampación
serigráfica para formar un conductor 2. Luego, se estampó una pasta
de carbono conductora que contenía un aglutinante de resina sobre
la placa de base 31 para formar un electrodo 4 de trabajo. Este
electrodo 4 de trabajo estaba en contacto con el conductor 2.
Después, se estampó una pasta aislante sobre la placa de base 31
para formar una capa aislante 6. La capa aislante 6 cubría la parte
periférica del electrodo 4 de trabajo, de modo que quedaba al
descubierto una zona fija del electrodo 4 de trabajo.
A continuación, se estampó una pasta de plata
sobre la superficie interna de una cubierta 32 eléctricamente
aislante para formar un conductor 3, y luego se estampó una pasta
de carbono conductora para formar un contraelectrodo 5.
Adicionalmente, se estampó una pasta aislante para formar una capa
aislante 6. La cubierta 32 se dotó de una salida 14 de aire.
Se añadió por goteo una primera disolución acuosa
que contenía GOD como enzima y sin mediador electrónico, sobre el
electrodo 4 de trabajo de la placa de base 31 y entonces se secó
para formar una primera capa de reactivo 7, mientras que se añadió
por goteo una segunda disolución acuosa que contenía ferricianuro
de potasio como mediador electrónico y sin enzima sobre el
contraelectrodo 5 de la cubierta 32 y luego se secó para formar una
segunda capa de reactivo 8. Adicionalmente, se formó una capa 9 que
contenía lecitina como agente tensioactivo sobre la primera capa de
reactivo 7.
Finalmente, la placa de base 31, la cubierta 32 y
un separador 10 se adhirieron entre sí en una relación posicional
tal como se muestra mediante las líneas discontinuas de la figura
6, para fabricar el sensor de glucosa.
El separador 10 interpuesto entre la placa de
base 31 y la cubierta 32 presenta una rendija 11 para formar una
vía de suministro de disolución de la muestra entre la placa de
base 31 y la cubierta 32. El electrodo 4 de trabajo y un
contraelectrodo 5 están colocados frente a frente en la vía de
suministro de disolución de la muestra formada en la rendija 11 del
separador 10.
Puesto que la salida 14 de aire de la cubierta 32
se comunica con esta vía de suministro de disolución de la muestra,
cuando una muestra se pone en contacto con un orificio 13 de
suministro de muestra, formado en un extremo abierto de la rendija
11, la muestra alcanza rápidamente la primera capa de reactivo 7 y
la segunda capa de reactivo 8 en la vía de suministro de disolución
de la muestra debido a un fenómeno capilar.
A continuación, se midió la concentración de
glucosa según el mismo procedimiento que en el ejemplo 1. Como
resultado de la medición, se observó una respuesta de corriente
proporcional a la concentración de glucosa en la muestra.
En el sensor de glucosa del ejemplo 3, la segunda
capa de reactivo 8 sólo contenía ferricianuro de potasio, de modo
que se observó una alta linealidad hasta una concentración de
glucosa superior que en el sensor de glucosa del ejemplo
comparativo, como en el ejemplo 1. También, puesto que el electrodo
4 de trabajo y el contraelectrodo 5 se formaron en posiciones
opuestas, aumentó la respuesta de corriente en comparación con el
ejemplo comparativo, como en el ejemplo 2.
Además, puesto que la GOD y el ferricianuro de
potasio estaban separados uno del otro, como en el ejemplo 1,
disminuyó la respuesta del blanco y no cambió mucho la respuesta de
corriente incluso después de un almacenamiento prolongado en
comparación con el ejemplo comparativo.
Además, dado que se interpuso el separador 10
entre la placa de base 31 y la cubierta 32, aumentó la resistencia
del sensor frente a una presión física externa.
Como resultado, la primera capa de reactivo 7 y
la segunda capa de reactivo 8 nunca se pusieron en contacto entre
sí mediante presión física, evitándose así que variase la respuesta
de corriente por la degradación de la actividad enzimática producida
por el contacto entre GOD y el ferricianuro de potasio. Además, ya
que el volumen de la vía de suministro de disolución de la muestra
se mantuvo constante rápidamente, mejoró la estabilidad de la
respuesta de corriente en comparación con el ejemplo 2.
En esta realización se fabricó un sensor de
glucosa de la misma manera que en el ejemplo 3, con la excepción del
procedimiento de formación de la primera capa de reactivo 7 y la
segunda capa de reactivo 8.
Se añadió por goteo una primera disolución acuosa
que contenía GOD como enzima, carboximetilcelulosa como polímero
hidrófilo y sin mediador electrónico, sobre el electrodo 4 de
trabajo de la placa de base 31 y luego se secó para formar una
primera capa de reactivo 7, mientras que se añadió por goteo una
segunda disolución acuosa que contenía ferricianuro de potasio como
mediador electrónico, carboximetilcelulosa y sin enzima sobre el
contraelectrodo 5 de la cubierta 32 y luego se secó para formar una
segunda capa de reactivo 8. Adicionalmente, se formó una capa 9 que
contenía lecitina como agente tensioactivo sobre la primera capa de
reactivo 7.
A continuación, se midió la concentración de
glucosa según el mismo procedimiento que en el ejemplo 1. Como
resultado de la medición, se observó una respuesta de corriente
proporcional a la concentración de glucosa en la muestra.
En el sensor de glucosa de este ejemplo, la
segunda capa de reactivo 8 sólo contenía ferricianuro de potasio,
de modo que se observó una alta linealidad hasta una concentración
de glucosa superior que en el sensor de glucosa del ejemplo
comparativo, como en el ejemplo 1. También, dado que el electrodo 4
de trabajo y el contraelectrodo 5 se formaron en posiciones
opuestas, se observó un aumento en el valor de respuesta en
comparación con el ejemplo comparativo.
Además, puesto que la GOD y el ferricianuro de
potasio estaban separados uno del otro, disminuyó la respuesta del
blanco y no cambió mucho la respuesta de corriente incluso después
de un almacenamiento prolongado en comparación con el ejemplo
comparativo.
Además, ya que se interpuso el separador 10 entre
la placa de base 31 y la cubierta 32, fue posible evitar que
variase la respuesta de corriente por la degradación de la
actividad enzimática producida por el contacto entre la GOD y el
ferricianuro de potasio. Además, ya que el volumen de la vía de
suministro de disolución de la muestra se mantuvo constante
rápidamente, mejoró la estabilidad de la respuesta de corriente en
comparación con el ejemplo 2.
Además, en comparación con los ejemplos 2 y 3, la
respuesta de corriente aumentó adicionalmente por el siguiente
motivo. La presencia de carboximetilcelulosa en la primera capa de
reactivo 7 evitó la adsorción de proteínas sobre la superficie del
electrodo 4 de trabajo y, por tanto, la reacción de electrodo en el
electrodo 4 de trabajo avanzó sin complicaciones. Adicionalmente,
dado que la viscosidad de la muestra aumentó durante la medición,
se redujeron los efectos del impacto físico, etc., sobre el sensor y
disminuyeron las variaciones en la respuesta del sensor.
En los ejemplos descritos anteriormente, aunque
se aplicó una tensión de 500 mV al electrodo 4 de trabajo usando el
contraelectrodo 5 como referencia, la tensión no está
necesariamente limitada a 500 mV. Puede aplicarse cualquier tensión
que permita la oxidación del mediador electrónico, reducido con la
reacción enzimática.
En los ejemplos anteriores, la segunda capa de
reactivo formada sobre el contraelectrodo sólo contenía el mediador
electrónico, pero también puede contener otros componentes además
del mediador electrónico, siempre que la inclusión que tales
componentes no haga que la reacción en el contraelectrodo sea una
etapa determinante de la velocidad y que la influencia que pueda
tener sobre la respuesta del blanco y sobre la estabilidad durante
el almacenamiento sea tan pequeña que sea insignificante. También,
en esos ejemplos, la primera capa de reactivo formada sobre el
electrodo de trabajo contenía o bien sólo la enzima o bien la
enzima y el polímero hidrófilo, pero también puede contener los
demás componentes, siempre que la influencia que tal inclusión
puede tener sobre la respuesta del blanco y sobre la estabilidad
durante el almacenamiento sea tan pequeña que sea
insignificante.
En los ejemplos descritos anteriormente, sólo se
utilizó un tipo de mediador electrónico, pero pueden usarse dos o
más tipos de mediadores electrónicos.
La primera capa de reactivo 7 y la segunda capa
de reactivo 8 pueden inmovilizarse sobre el electrodo 4 de trabajo
o el contraelectrodo 5, de modo que se insolubilice la enzima o el
mediador electrónico. En el caso en el que la primera capa de
reactivo 7 y la segunda capa de reactivo 8 estén inmovilizadas, se
prefiere usar un procedimiento de inmovilización por reticulación o
un procedimiento de adsorción. Alternativamente, el mediador
electrónico y la enzima pueden mezclarse dentro del electrodo de
trabajo y el contraelectrodo, respectivamente.
Es posible utilizar un material distinto de la
lecitina como agente tensioactivo. Además, en los ejemplos
descritos anteriormente, aunque la capa de agente tensioactivo 9 se
formó solamente sobre la primera capa de reactivo 7, o sobre la
primera capa de reactivo 7 y la segunda capa de reactivo 8, la
formación de la capa de agente tensioactivo 9 no se limita
necesariamente a estos ejemplos, y la capa de agente tensioactivo 9
puede formarse en una posición que dé a la vía de suministro de
disolución de la muestra, tal como una cara lateral de la rendija
11 del separador 10.
En los ejemplos descritos anteriormente, sólo se
describe un sistema de dos electrodos que está constituido por el
electrodo de trabajo y el contraelectrodo. Sin embargo, si se
adopta un sistema de tres electrodos que incluye un electrodo de
referencia adicional, es posible llevar a cabo una medición más
exacta.
Se prefiere que la primera capa de reactivo 7 y
la segunda capa de reactivo 8 no estén en contacto entre sí y que
estén separadas la una de la otra con un espacio interpuesto entre
ellas. Por consiguiente, es posible aumentar adicionalmente el
efecto de supresión de un aumento en la respuesta del blanco y el
efecto de mejora de la estabilidad durante el almacenamiento.
Tal como se describió anteriormente, según la
presente invención, es posible obtener un biosensor que presenta
una característica de respuesta de corriente favorable hasta un
intervalo de alta concentración. Adicionalmente, es posible obtener
un biosensor que presenta una baja respuesta del blanco y una alta
estabilidad durante el almacenamiento.
Aunque la presente invención se ha descrito en
relación a las realizaciones actualmente preferidas, debe
entenderse que tal descripción no ha de interpretarse de modo
limitativo. Sin duda, resultarán evidentes para los expertos en la
materia del sector al que pertenece la presente invención diversas
alteraciones y modificaciones, tras la lectura de la descripción
anterior.
Claims (6)
1. Biosensor, que comprende:
un sistema de electrodos que incluye un electrodo
(4) de trabajo y un contraelectrodo (5), para formar un sistema de
medición electroquímica poniéndolo en contacto con una disolución
suministrada de la muestra;
un elemento de soporte (1, 21, 22, 31, 32)
eléctricamente aislante para soportar dicho sistema de
electrodos;
una primera capa de reactivo (7) formada sobre
dicho electrodo (4) de trabajo; y
una segunda capa de reactivo (8) formada sobre
dicho contraelectrodo (5),
en el que dicha primera capa de reactivo (7) no
contiene un mediador electrónico y comprende una enzima como
principal componente y dicha segunda capa de reactivo (8) no
contiene una enzima y comprende un mediador electrónico como
componente principal.
2. Biosensor según la reivindicación 1, en el que
dicho elemento de soporte comprende una placa de base (1)
eléctricamente aislante sobre la cual se forman dicho electrodo (4)
de trabajo y dicho contraelectrodo (5).
3. Biosensor según la reivindicación 1,
en el que dicho elemento de soporte comprende una
placa de base (21, 31) eléctricamente aislante y un elemento de
cubierta (22,32) eléctricamente aislante para formar una vía de
suministro de disolución de la muestra o una sección de
almacenamiento de la disolución de la muestra entre dicho elemento
de cubierta (22, 32) y dicha placa de base (21, 31),
dicho electrodo (4) de trabajo se forma sobre
dicha placa de base (21, 31) y
dicho contraelectrodo (5) se forma sobre una
superficie interna de dicho elemento de cubierta (22, 32), de modo
que da a dicho electrodo (4) de trabajo.
4. Biosensor según la reivindicación 3,
en el que dicho elemento de cubierta (22)
comprende un elemento de lámina que presenta una sección (24)
curvada expandida hacia fuera, para formar dicha vía de suministro
de disolución de la muestra o dicha sección de almacenamiento de la
disolución de la muestra entre dicho elemento de cubierta (22) y
dicha placa de base (21).
5. Biosensor según la reivindicación 3, en el que
dicho elemento de cubierta comprende un separador (10) que presenta
una rendija (11) para formar dicha vía de suministro de disolución
de la muestra y una cubierta (32) para cubrir dicho separador
(10).
6. Biosensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha primera capa de
reactivo (7) contiene un polímero hidrófilo.
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