ES2234683T3 - Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d. - Google Patents
Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: **(Fórmula)** donde R1 se selecciona de un grupo de fórmula (i) o (ii); Grupo de fórmula (i) **(Fórmula)** donde P1 es fenilo, naftilo, o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, un anillo heterocíclico condensado con benceno, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico condensado con piridina que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; Ra es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, CF3, alcoxi C1-6, OCF3, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C C1-6, CO-alquilo C C1-6, CO2R5, SO2R5, NR5R6, CONR5R6 y SO2NR5R6, donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; n es 0, 1, 2 ó 3; Grupo de fórmula (ii) **(Fórmula)** donde P2 y P3 son independientemente como se han definido para P1 en lo que antecede; Rb y Rc son independientemente como se han definido para Ra enlo que antecede; p y q son independientemente como se han definido para n en lo que antecede; L es un enlace sencillo o NH.
Description
Derivados de isoquinolina y quinazolina con
actividad combinada sobre los receptores 5HT_{1A}, 5HT_{1B} y
5HT_{1D}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de isoquinolina y quinazolina, a los procedimientos para
su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen
y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
Los documentos WO 98/50358, WO 98/50346, WO
98/47868, WO 98/47885, WO 98/50543 y WO 99/31086 describen una serie
de nuevos compuestos que, según se reivindica, poseen afinidad por
los receptores combinados 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} y que son
útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso
central (CNS). Los documentos WO 97/36867 y WO 98/14433 describen
una serie de derivados de lactama que, según se reivindica, son
agonistas o antagonistas selectivos de uno o ambos de los receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}.
Ahora se ha encontrado una clase estructuralmente
distinta de compuestos que también exhiben afinidad por los
receptores combinados 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}. Cabe
esperar que los compuestos de esta clase sean útiles para el
tratamiento y la profilaxis de diversos trastornos. Por lo tanto, en
un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} se selecciona de un
grupo de fórmula (i) o
(ii);
Grupo de fórmula
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P^{1} es fenilo, naftilo, o
un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, un
anillo heterocíclico condensado con benceno, que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un
anillo heterocíclico condensado con piridina que contiene 1 a 3
átomos de
nitrógeno;
R^{a} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi,
ciano, nitro, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, CO-alquilo
C_{1-6}, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{5},
NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6} y SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde
R4^{5} y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n es 0, 1, 2 ó 3;
\newpage
Grupo de fórmula
(ii)
donde P^{2} y P^{3} son
independientmente como se han definido para P^{1} en lo que
antecede;
R^{b} y R^{c} son independientemente como se
han definido para R^{a} en lo que antecede;
p y q son independientemente como se han definido
para n en lo que antecede;
L es un enlace sencillo o NH;
R^{2} es hidrógeno o junto con el grupo R^{3}
forma un grupo adicional -CH=CH ó
-(CR^{7}R^{8})2-donde R^{7} y R^{8}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o junto con R^{2} forma un
grupo adicional como se ha definido en lo que antecede;
Y es N ó CH;
X es N ó CH;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Los grupos alquilo C_{1-6}, ya
sea a solas o formando parte de otro grupo, pueden ser de cadena
lineal o ramificada. Cuando se utiliza aquí el término naftilo, se
pretende designar, salvo indicación en contrario, ambos grupos
naft-1-ilo y
naft-2-ilo. El término
"halógeno" se utiliza aquí para describir, salvo indicación
específica en contrario, un grupo seleccionado entre flúor, cloro,
bromo o yodo.
Cuando P^{1} es un anillo heteroarílico de 5 ó
6 miembros, ejemplos adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo,
triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirimidilo y pirazinilo. Cuando se utiliza aquí el término "anillo
heterocíclico condensado con benceno" se pretende describir
anillos heteroarílicos condensados con benceno en las posiciones 6,5
y 6,6 y anillos heterocíclicos no arílicos condensados con benceno.
Ejemplos adecuados de anillos heteroarílicos condensados con benceno
incluyen indolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolinilo e
isoquinolinilo. Los anillos heterocíclicos no arílicos condensados
con benceno pueden estar sustituidos con un grupo oxo. Ejemplos
adecuados de anillos heterocíclicos no arílicos condensados con
benceno incluyen indolinilo, benzoxazinilo y benzoxazinonilo. Cuando
P^{1} es un anillo heterocíclico condensado con piridina un
ejemplo preferido es pirazolopiridinilo. Los anillos definidos para
P^{1} pueden estar enlazados al resto de la molécula a través de
un átomo de carbono adecuado o, cuando esté presente, un átomo
de
nitrógeno.
nitrógeno.
Preferiblemente P^{1} es fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6
miembros tal como piridilo, oxazolilo, furilo, tiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo o pirazolilo.
Cuando n no es 0, R^{a} es preferiblemente
halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo
C_{1-6} (particularmente metilo, etilo, isopropilo
o t-butilo), CF_{3}, ciano, un grupo alcoxi
C_{1-6} (particularmente metoxi o etoxi) o
SO_{2}R^{5} donde R^{5} es metilo. Cuando n es 2 ó 3, los
grupos R^{a} pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente n es
1 ó 2.
Los grupos P^{2} y P^{3} adecuados incluyen
los enumerados para P^{1} anteriormente. Los anillos definidos
para P^{2} y P^{3} pueden estar enlazados al resto de la
molécula a través de cualquier átomo de carbono adecuado o, cuando
esté presente, un átomo de nitrógeno. Preferiblemente P^{2} es
fenilo, naftilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros tal como
tienilo, tiazolilo, oxazolilo y lo más preferiblemente pirazolilo.
Preferiblemente P^{3} es piridilo o lo más preferiblemente
fenilo.
Cuando P y/o q no son 0, R^{b} y R^{c} son
preferiblemente halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo), un
grupo alquilo C_{1-6} (particularmente metilo,
etilo, isopropilo o t-butilo), CF_{3}, ciano, un
grupo alcoxi C_{1-6} (particularmente metoxi o
etoxi). Cuando p y/o q son 2 ó 3, los grupos R^{b} y R^{c}
respectivamente pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente p
es 0 ó 1. Preferiblemente q es 0, 1 ó 2.
Cuando L es NH, R^{1} es preferiblemente un
grupo de fórmula (i). Preferiblemente L es enlace sencillo.
Cuando R^{2} junto con un grupo R^{3} forman
un grupo -(CR^{7}R^{8})_{2}- ambos grupos R^{7} y
R^{8} son preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente Y es CH.
Preferiblemente X es N.
Preferiblemente R^{4} es hidrógeno o un grupo
metilo.
Los compuestos preferidos de esta invención son
los Ejemplos E1-E89 (que se describen más adelante)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos
particularmente preferidos de acuerdo con esta invención son:
2,3-Dihidro-1-(5-metil-1-fenilpirazol-4-il-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-(2-Fluorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-metilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
2,3-Dihidro-1-(4-etil-2-metiloxazol-5-ilcarbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales
de adición de ácidos. Se apreciará que, para uso en medicina, las
sales de los compuestos de fórmula (I) tendrán que ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
y adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e
incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos p. ej. ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos
p.ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o naftalenosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden
opcionalmente ser hidratados o solvatados. Esta invención incluye
dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como los
compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en forma estereoisómera (p.ej. diastereómeros y
enantiómeros) y la invención abarca cada una de estas formas
estereoisómeras y sus mezclas incluyendo racematos. Las diferentes
formas estereoisómeras se pueden separar unas de otras por los
métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por
síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también abarca
cualquiera de las formas tautómeras y sus mezclas.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) que comprende:
(a) cuando L es un enlace sencillo, someter a
acoplamiento un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{1}---A
en la que R^{1} es como se ha
definido en la fórmula (I) y A es un grupo ácido carboxílico
activado con un compuesto de fórmula
(III):
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, X e Y son como se han definido en la fórmula (I);
o
(b) cuando L es NH, someter a acoplamiento un
compuesto de fórmula (IV)
(IV)R^{1}---B
en la que R^{1} es como se ha
definido en la fórmula (I) y B es -N=C=O o es NH_{2}, en presencia
de un agente apropiado formador de urea, con un compuesto de fórmula
(III) como se ha definido
anteriormente;
y, opcionalmente, después de ello, para
cualquiera de los procedimientos (a) o (b):
\bullet separar los grupos protectores;
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Para el procedimiento (a) los grupos ácidos
carboxílicos activados adecuados incluyen cloruros de acilo o
bromuros de acilo. También se pueden preparar compuestos activados
de fórmula (II) por reacción del correspondiente ácido carboxílico
con un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol,
diciclohexilcarbodiimida o difenilfosforilazida. Los compuestos de
fórmula (II) y (III) típicamente se hacen reaccionar juntos en un
disolvente inerte tal como diclorometano o dimetilformamida a
temperatura ambiente o elevada y en presencia de una base, tal como
trietilamina o piridina. Los compuestos de fórmula (I) también se
pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (II), donde A
es un éster carboxílico, con compuestos de fórmula (III) en
presencia de trimetilaluminio a temperatura ambiente o elevada y en
un disolvente inerte tal como tolueno.
Para el procedimiento (b), en el que B es -N=C=O,
la reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico
tal como diclorometano. Para el procedimiento (b) en el que B es
NH_{2}, los agentes adecuados formadores de urea son
carbonildiimidazol, trifosgeno y fosgeno, y la reacción se lleva a
cabo en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente o elevada y
en presencia de una base tal como trietilamina o piridina.
Será evidente para los expertos en la técnica,
que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos
durante algunos de los anteriores procedimientos. Se pueden usar
técnicas clásicas de protección y desprotección, tales como las
descritas en Greene T.W. "Protective groups in organic
synthesis", New York, Wiley (1981). Por ejemplo, aminas primarias
se pueden proteger en forma de derivados de ftalimida, bencilo,
benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácido carboxílico pueden
protegerse en forma de ésteres. Los grupos aldehído o cetona pueden
protegerse en forma de acetales, cetales, tioacetales o tiocetales.
La desprotección de los grupos de estas clases se efectúa utilizando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se pueden preparar sales farmacéuticamente
aceptables de modo convencional por reacción con el ácido o derivado
de ácido apropiado.
Los compuestos intermedios de fórmula (II), (III)
y (IV) están disponibles en el mercado, o se pueden preparar
utilizando métodos descritos aquí o métodos análogos a ellos o
utilizando procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
La implicación de los receptores de la serotonina
en cierto número de efectos farmacológicos ha sido analizada por R.
A. Glennon en "Serotonin Receptors: Clinical Implications",
Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 y por L.O.
Wilkinson and C.T. Dourish en "Serotonin Receptor Subtypes: Basic
and Clinical Aspects" compilado por S. Peroutka, John Wiley and
Sons, New York, 1991 p.147.
Los receptores de la serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT) han sido
implicados en cierto número de efectos farmacológicos incluyendo
trastornos del humor, entre ellos depresión, trastorno afectivo
estacional y distimia, trastornos de ansiedad, entre ellos ansiedad
generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social,
trastorno obsesivo y compulsivo y trastorno por tensión emocional
post-traumática; trastornos de la memoria, entre
ellos demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria
asociado al envejecimiento; trastornos del comportamiento frente a
la comida, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa,
trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano),
trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en
la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por agentes
neurolépticos y disquinesias tardías así como otros trastornos
psiquiátricos. Se ha observado que los ligandos que se unen a los
receptores de la serotonina tienen aplicación en el tratamiento de
emesis y naúseas y también pueden tener utilidad en trastornos
endocrinos tales como hiperlactinemia, vasoespasmos (particularmente
en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelar e hipertensión,
así como trastornos del tracto gastrointestinal en los que están
implicados cambios en la motilidad y la secreción. También pueden
tener aplicación en el tratamiento de la disfunción sexual y la
hipotermia.
Es sobradamente conocido que los ligandos con
alta afinidad por los receptores 5-HT_{1} tienen
utilidad terapéutica para el tratamiento de las condiciones
anteriores. Por ejemplo: el documento WO 95/31988 se refiere al uso
de un antagonista del receptor 5-HT_{1D}
conjuntamente con un antagonista del receptor
5-HT_{1A} para tratar trastornos CNS, endocrinos y
GI; K. Rasmusen (Annuel Reports en Medicinal Chemistry, (1995) 30,
1) describe la utilidad de agonistas y agonistas parciales del
receptor 5-HT_{1A} en el tratamiento de diversos
trastornos CNS; P. Trouillas (Progress in Brain Research, compilado
por C.I. de Zeeuw, P. Stara y J. Voogd, 1997, 144, 589) y G. Maura
(J. Neurochemistry, 1996, 66, 202) proponen que la administración de
ligandos agonistas selectivos para el receptor
5-HT_{1A} o para ambos receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} deberán
proporcionar un tratamiento eficaz para ataxias cereberales
humanas.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para uso en el tratamiento de los trastornos antes
mencionados. En particular, la invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso
en el tratamiento o profilaxis de depresión.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de trastornos (particularmente los
mencionados anteriormente) en los que es beneficioso un ligando con
afinidad por los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona
un método de tratamiento de enfermedades o trastornos
(particularmente los trastornos mencionados anteriormente) en los
que es beneficioso un ligando con afinidad por los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}, que comprende administrar una cantidad
segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo
necesita.
Los expertos en la técnica apreciarán
ventajosamente que los compuestos de acuerdo con la invención pueden
utilizarse conjuntamente con uno o más de otros agentes
terepéuticos, por ejemplo, un antidepresivo del tipo inhibidor
selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI).
Las afinidades de los compuestos de esta
invención hacia los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} se pueden
determinar por el siguiente ensayo de unión a radioligandos. Células
HEK 293 que expresan receptores 5-HT_{1A} (4 x
10^{7}/ml) se homogeneizan en tampón Tris y se guardan en
alícuotas de 1 ml. Células CHO que expresan receptores
5-HT_{1B} (4 x 10^{7} células/ml) se
homogeneizan en tampón Tris se guardan en alícuotas de 1,5 ml.
Células CHO que expresan receptores 5-HT_{1D}
(0,563 x 10^{8}/ml) se homogeneizan en tampón Tris y se guardan en
alícuotas de 1 ml. Se incuban 0,4 ml de una suspensión de células
con [^{3}H]-5-HT (4 nM) para los
receptores 5-HT_{1B}/_{1D} y
[^{3}H]-8-OH DPAT (1 nM) para los
receptores 5-HT_{1A} en tampón
Tris-Mg-HCl (pH 7,7) y fármaco de
ensayo, a 37ºC durante 45 minutos. Cada fármaco de ensayo se ensaya
a 10 concentraciones (desde 0,01 mM hasta una concentración final
0,3 nM), definiéndose la unión no específica mediante el uso de
5-HT 0,01 mM. El volumen total de la determinación
es 0,5 ml. Se detiene la incubación por filtración rápida utilizando
un "Packard Filtermate" (filtros mojados previamente en
polietilenimina al 0,3%) y se mide la radiactividad por recuento de
centelleos con un Topcount. Los valores de pKi se calculan a partir
de la CI_{50} generada por un programa de ajuste iterativo de la
curva por mínimos cuadrados.
Todos los ejemplos se ensayaron de acuerdo con
esta determinación de la unión de radioligandos y se encontró que
tenían un pKi mayor que 7,5 en los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}.
La selectividad de los compuestos de esta
invención por los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} puede
determinarse utilizando métodos de determinación de la unión que son
bien conocidos por los expertos en la técnica. Se encontró que todos
los ejemplos ensayados que tenían una selectividad mayor que 20
veces la que había en otros sitios de unión dentro del CNS, en
particular, otros subtipos de receptores 5-HT y
receptores dopaminérgicos. Se encontraron ejemplos particularmente
preferidos que tenían una selectividad mayor que 100 veces la que
había en otros sitios de unión.
La actividad intrínseca de los compuestos de esta
invención se puede determinar por el siguiente procedimiento. Se
homogeneizan membranas de células HEK293, que expresan establemente
receptores 5-HT_{1A} humanos, y membranas de
células CHO, que expresan establemente receptores
5-HT_{1B} humanos, en tampón HEPES/EDTA y se
guardan en alícuotas de 1 ml, y se llevan a cabo estudios de unión
con [^{35}S]GTP\gammaS esencialmente como ha sido
descrito por Lazareno y col. (Life Sci., 1993, 52,
449) con algunas modificaciones mínimas. Se
pre-incuban membranas de 10^{6} células a 30ºC
durante 30 minutos en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) en presencia de
MgCl_{2} (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 \muM) y ascorbato (0,2
mM), con o sin compuestos. La reacción se inicia por adición de 10
\mul de [35S]GTP\gammaS (100 pM, concentración de
determinación) seguida por otros 30 minutos de incubación a 30ºC. La
unión no específica se determinó utilizando GTP\gammaS no
radiomarcado (20 \muM), añadido antes que las membranas. La
reacción se termina por filtración rápida a través de filtros
Whatman de clase GF/B seguida por 5 lavados con 1 ml de tampón HEPES
(20 mM)/MgCl_{2} (3 mM) enfriado con hielo. La radiactividad se
mide utilizando espectrometría de centelleo del líquido. Este
procedimiento se designa en lo sucesivo como determinación funcional
con [^{35}S]GTP\gammaS.
Se ha encontrado, utilizando la determinación
funcional con [^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos
de fórmula (I) muestran niveles variables de eficacia intrínseca,
que se define por una escala en el intervalo de 1,0 a 0 (1 define la
respuesta máxima incitada por el agonista 5-HT, 0
define la eficacia intrínseca cero). Las dificultades a la hora de
describir la actividad intrínseca de fármacos que actúan en los
receptores acoplados a la proteína G son conocidas en la técnica
(Hoyer y Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993,
[Vol. 14], páginas 270-275). Los compuestos de
fórmula (I) que tienen una actividad intrínseca baja en la
determinación funcional con [^{35}S]GTP\gammaS es más
probable que sean antagonistas in vivo. Como se describe en
el documento WO 95/31988, el antagonismo simultáneo de los
receptores pre-sinápticos
5-HT_{1A/1B/1D} dará como resultado una liberación
incrementada de 5-HT in vivo y esto hará que
mejore la neurotransmisión de 5-HT. Por
consiguiente, se cree que los compuestos de esta invención serán
útiles en el tratamiento de trastornos del CNS y que actuarán como
antidepresivos in vivo.
Con el fin de utilizar los compuestos de fórmula
(I) en terapia, normalmente se formularán en una composición
farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica. La
presente invención también proporciona una composición farmacéutica,
que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que
se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y
presión atmosférica, habitualmente está destinada a la
administración oral, parenteral o rectal y, en consecuencia, puede
estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas
orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos
reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles
o supositorios. Generalmente, se prefieren composiciones
administrables por vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria,
y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes para el prensado, disgregantes y
agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden revestirse de
acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
habitual.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto
seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de
su uso. Las preparaciones líquidas de esta clase pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), conservantes y, si se desea, aromas o colorantes
convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración utilizados, o bien puede suspenderse o disolverse en
el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede
disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de
cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De forma
ventajosa, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un
anestésico local, conservantes y agentes tampón. Para realzar la
estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarla en
el vial y el agua puede separarse a vacío. Las suspensiones
parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto
que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y
la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto
puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de
suspenderlo en un vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye
un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar
la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se utiliza en el
tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados variará de
la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del
enfermo y otros factores similares. Sin embargo, como norma general
las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1.000 mg, más
adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y pueden administrarse dosis
unitarias de este tipo más de una vez al día, por ejemplo dos o tres
veces al día. La terapia de esta clase puede prolongarse durante
cierto número de semanas o meses.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin
limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta
memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia, lo mismo
que si se indicara específica e individualmente que cada publicación
individual se incorpora como referencia aquí íntegramente.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran
la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción
1
Una solución agitada de una mezcla de 5- y
7-nitroisoquinolin-1-oles
(Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 715; 3,8 g, 20 mmol) en
POCl_{3} (15 ml) en argón se calentó a reflujo durante 3 h.
Después de enfriar, el POCl_{3} se separó a vacío y el residuo se
repartió entre DCM y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, filtró y concentró a sequedad a vacío
dando los compuestos del título como un sólido amarillo pálido (3,7
g, 89%).
MS: m/z (MH^{+}) = 209.
Descripción
2
Una solución agitada de
1-cloro-5/7-nitroisoquinolinas
(D1, 1,8 g, 8,6 mmol) en DMF (20 ml) se trató con
N-metil-piperazina (1,7 g, 17,2
mmol) y se calentó a 100º durante 3 h. Después de enfriar, el
disolvente se separó a vacío y el residuo se repartió entre agua y
EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró a sequedad a vacío. El residuo se hizo pasar a través de
una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH
19:1:0,1 dando los compuestos del título como un aceite rojo (1,2 g,
51%).
MS: m/z (MH^{+}) = 273.
Descripción
3
Una solución agitada de
1-(4-metilpiperazin-1-il)-5/7-nitroisoquinolinas
(D2, 1,2 g, 4,4 mmol) en EtOH (50 ml) se trató con HCl concentrado
(5 ml) y SnCl_{2}.2H_{2}O (4 g, 17,6 mmol) y se calentó a
reflujo durante 15 h. La suspensión se vertió en hielo y se
alcalinizó con NaOH al 40%. La suspensión acuosa se extrajo dos
veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, secaron sobre MgSO_{4}, concentraron a vacío y
purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
DCM/MeOH/NH_{4}OH 19:2:0,1 para dar el compuesto del título como
un sólido pardo rojizo. (140 mg, 13%).
MS: m/z (MH^{+}) = 243. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,96 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22 (s,
1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,98 (s ancho, 2H), 3,38 (s ancho,
4H), 2,69 (s ancho, 4H), 2,40 (s, 3H).
Descripción
4
Una solución agitada de
4-cloro-6-nitroquinazolina
(J. Chem. Soc. 1948, 360; 1,0 g, 4,8 mmol) en DCM seca bajo
Ar se trató con N-metilpiperazina (1,06 ml, 9,6
mmol). Después de 18 h la solución se evaporó a sequedad a vacío y
el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, filtró y concentró a sequedad a vacío para dar el
compuesto del título como una goma anaranjada (1,18 g, 90%).
MS: m/z (MH^{+}) = 274. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (dd,
1H), 7,94 (d, 1H), 4,00 (t, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,41 (s, 3H).
Descripción
5
Una suspensión agitada de
4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitro-quinazolina
(D4, 1,2 g, 4,3 mmol) y Pd al 10%/C (150 mg) en EtOH se hidrogenó a
1 bar durante 48 h y luego se filtró a través de tierra de
diatomeas. El filtrado y los lavados se concentraron a sequedad para
dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,01 g,
97%).
MS: m/z (MH^{+}) = 244. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,21 (d,
1H), 6,93 (s, 1H), 3,71 (s ancho, 2H), 3,56 (s ancho, 4H), 2,71 (s
ancho, 4H), 2,39 (s, 3H).
Descripción
6
Una solución agitada de ácido
indol-6-carboxílico (5,4 g, 33 mmol)
en DMF (100 ml) en argón se trató en porciones con hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite, 4,0 g, 100 mmol). Después de 30
minutos, se añadió bromuro de bencilo (16,5 ml, 140 mmol) y la
solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de
separar la DMF a vacío el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La
fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía instantánea, eluyendo con DCM/hexano (40:60) para
proporcionar un sólido cristalino blanco (13,2 g, 90%).
MS: m/z (MH^{+}) = 342. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,66 (d,
1H), 7,40 (m, 10H), 7,12 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,36 (s, 4H).
Descripción
7
Una solución agitada de
(1-bencil)indol-6-carboxilato
de bencilo (D6, 6,8 g, 20 mmol) en ácido acético (35 ml) se trató
con cianoborohidruro de sodio (3,8 g, 60 mmol) en dos porciones.
Después de 16 h, el ácido acético se separó a vacío y el residuo se
diluyó con agua, luego se alcalinizó con una solución acuosa de NaOH
2 M. La extracción con EtOAc seguida por lavado con salmuera, secado
sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a vacío proporcionó un sólido
amarillo pálido (6,9 g, cuantitativo).
MS: m/z (MH^{+}) = 344. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,30 (m, 11H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (s,
1H), 5,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).
Descripción
8
Una solución de
(1-bencil)indolina-6-carboxilato
de bencilo (D7, 7,55 g, 22 mmol) en 1,4-dioxano (200
ml) se trató con NaOH acuoso 1 M (200 ml), y se calentó a reflujo
durante 16 h. Las materia volátil se separó a vacío y el residuo se
diluyó con agua, luego se aciduló con HCl acuoso 5 M. La extracción
con EtOAc, seguida por lavado con salmuera, secado sobre
Na_{2}SO_{4} y concentración a vacío proporcionó un sólido
amarillo (5,4 g, 85%).
MS: m/z (MH^{+}) = 342. ^{1}H NMR (250 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 12,58 (s, 1H),
7,39-7,28 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,02
(d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Descripción
9
Una solución agitada de ácido
1-bencilindolina-6-carboxílico
(D8, 5,4 g, 19 mmol) en DMF (300 ml) se trató con trietilamina (3,5
ml, 25 mmol), EDC (4,6 g, 24 mmol), HOBt_{2}.H_{2}O (3,7 g, 24
mmol) y dimetilacetal-aminoacetaldehído (3,2 ml, 30
mmol). Después de 16 h, la DMF se separó a vacío y el residuo se
diluyó con agua. La extracción con EtOAc, seguida por lavado con
NaHCO_{3} acuoso, después salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4}
y concentración a vacío proporcionó un sólido ceroso de color ante
(6,3 g, 99%).
MS: m/z (MH^{+}) = 341. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,26 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d,
1H), 6,95 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,57
(t, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,36 (t, 2H), 2,99 (t, 2H).
Descripción
10
Una solución de
(2,2-dimetoxietil)amida de ácido
1-bencilindolina-6-carboxílico
(D9, 2,4 g, 7 mmol) en THF anhidro (100 ml) se trató con
BF_{3}.Et_{2}O y la mezcla de reccción se calentó a 80ºC durante
16 h en argón. La DMF se separó a vacío y el residuo se repartió
entre salmuera y EtOAc. La extracción del medio acuoso con EtOAc,
seguida por lavado de las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3}
acuoso, luego salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} y
concentración a vacío proporcionó un sólido pardo (1,83 g, 94%).
MS: m/z (MH^{+}) = 277. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 10,80 (s, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,95 (d,
1H), 6,45 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,10 (t, 2H).
Descripción
11
Una solución enfriada con hielo de
1-bencil-2,3-dihidro-8-hidroxipirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D10, 0,83 g, 3 mmol) en DCM anhidro (10 ml) y piridina (10 ml) se
trató gota a gota con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,56 ml,
3,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó en Ar a 0ºC durante 5
minutos, luego a temperatura ambiente durante 16 h. Después de
separar la material volátil a vacío, el residuo se filtró a través
de una columna corta de sílice eluyendo con DCM, dando un sólido
verde pálido (1,04 g, 85%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
(ppm): 7,87 (d, 1H), 7,37 (m, 7H), 6,68 (s, 1H), 4,46 (s,2H), 3,60
(t, 2H), 3,20 (t, 2H).
Descripción
12
Una solución agitada de
1-bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D11, 680 mg, 1,67 mmol) en N-metilpiperazina (20
ml) se calentó a 70º durante 3 h, luego se concentró a sequedad a
vacío. La filtración a través de sílice eluyendo con DCM/MeOH 19:1
dio el producto como un sólido pardo (560 mg, 94%).
MS: m/z (MH^{+}) = 359. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,08 (d,
1H), 6,70 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,27 (s ancho, 4H),
3,16 (t, 2H), 2,55 (s ancho, 4H), 2,37 (s, 3H).
Descripción
13
Una solución agitada de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D12, 250 mg, 0,7 mmol) en EtOH (50 ml) en argón se trató con
formiato de amonio (1,5 g, 2,4 mmol) y Pd al 10%/C (150 mg) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h en atmósfera de
Ar. El catalizador se separó por filtración a través de tierra de
diatomeas y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía instantánea proporcionando un sólido pardo (50 mg,
27%).
MS: m/z (MH^{+}) = 269. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,93 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,11 (d,
1H), 7,05 (s, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,38 (s ancho, 4H), 3,18 (t, 2H),
2,72 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 3H).
Descripción
14
Una solución de acetoacetato de etilo (2,6 g, 20
mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (6,6
ml, 50 mmol) se mantuvo a reflujo durante 1,5 h. Después de
concentrar a vacío, el residuo se diluyó con salmuera y extrajo con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y concentraron a vacío proporcionando
un aceite anaranjado (3,4 g, 91%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
(ppm): 7,67 (s, 1H), 4,22 (q, 2H), 2,95 (s ancho, 6H), 2,32 (s, 3H),
1,30 (t, 3H).
Descripción
15
Una solución de
(N,N-dimetilamino)metilen-acetoacetato
de etilo (D14, 0,37 g, 2,0 mmol), hidrocloruro de
4-cianofenil-hidrazina (0,34 g, 2,0
mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. El etanol se separó a vacío y el
residuo se repartió entre H_{2}O y Et_{2}O. La fase acuosa se
extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl
acuoso 1 M, seguido por salmuera, luego se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido
amarillo (0,45 g, 88%).
MS: m/z (MH^{+}) = 256. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,61 (d,
2H), 4,35 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
Descripción
16
El compuesto del título se preparó a partir de
(N,N-dimetilamino)metilen-propionacetato
de etilo (preparado a partir de propionacetato de etilo según D14,
1,17 g, 5,9 mmol) e hidrocloruro de
4-cianofenil-hidrazina (1,0 g, 5,9
mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15;
cristales de color pardo pálido (1,4 g, 88%).
MS: m/z (MH^{+}) = 270. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,59 (d,
2H), 4,34 (q, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
\newpage
Descripción
17
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D11, 408 mg, 1,0 mmol) y
N-terc-butiloxicarbonil-piperazina (3,7 g, 20
mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 70ºC durante 5 h. Después de
concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía
instantánea sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
pentano/EtOAc (100:0 a 80:20) para proporcionar un sólido anaranjado
(270 mg, 61%).
MS: m/z (MH^{+}) = 445. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,36 (m, 6H),
7,11 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,48 (m,
4H), 3,16 (m, 6H), 1,48 (s, 9H).
Descripción
18
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D17,
260 mg, 0,58 mmol) en TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El TFA se separó a vacío y el residuo se disolvió en DCM, y se lavó con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró a vacío proporcionando un sólido anaranjado (160 mg, 80%).
260 mg, 0,58 mmol) en TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El TFA se separó a vacío y el residuo se disolvió en DCM, y se lavó con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró a vacío proporcionando un sólido anaranjado (160 mg, 80%).
MS: m/z (MH^{+}) = 345. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,92 (d, 1H), 7,33 (m, 6H),
7,09 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,17 (m,
6H), 2,97 (m, 4H).
Descripción
19
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(piperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D18, 0,64 g, 1,85 mmol) en THF (10 ml) se trató con
2-trifluoroacetoxipiridina (0,39 g, 2,05 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El
THF se separó a vacío y el residuo se diluyó con DCM, se lavó con
salmuera, secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La
cromatografía instantánea utilizando EtOAc/pentano (15:85)
proporcionó un sólido amarillo (0,51 g, 63%).
MS: m/z (MH^{+}) = 441. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,38 (m, 6H),
7,15 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,21 (m,
4H).
Descripción
20
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D19, 0,51 g, 1,15 mmol) y Pd al 10%/C (0,5 g) en ácido fórmico (60
ml) se agitó a 80ºC durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a
vacío. La cromatografía instantánea utilizando EtOAc/pentano (90:10)
proporcionó un sólido amarillo pálido (220 mg, 51%).
MS: m/z (MH^{+}) = 379. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre, dos rotámeros): \delta (ppm): 9,14 (s,
0,5H), 8,70 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,10 (m, 1H), 7,72 (s, 0,5H),
7,65 (s, 0,5H), 7,60 (s, 0,5H), 7,23 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,17 (t,
1H), 3,94 (m, 4H), 3,46 (m, 4H).
Descripción
21
Una solución de
1-formil-2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D20, 210 mg, 0,55 mmol) en HCl acuoso 2 M (10 ml) se agitó a 70ºC
durante 20 minutos. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción
se neutralizó con K_{2}CO_{3} sólido, luego se extrajo con
CHCl_{3}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, luego se concentraron a vacío proporcionando un
sólido pardo pálido (190 mg, 98%).
MS: m/z (MH^{+}) = 351. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,93 (d, 1H), 7,47 (s, 1H),
7,18 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,92 (t ancho, 2H), 3,85 (t ancho, 2H),
3,69 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,20 (t, 2H).
Descripción
22
Una solución agitada de
2-cloropropionilacetato de etilo (12,4 g, 69 mmol)
en AcOH glacial (24 ml) se trató con acetamida (8,2 g, 139 mmol) y
se calentó a reflujo, en argón, durante 18 h. Al enfriar, la mezcla
se concentró a vacío, diluyó con H_{2}O (50 ml) y extrajo con
Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con solución acuosa diluida de K_{2}CO_{3}, secaron
(MgSO_{4}) y concentraron a sequedad a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
Et_{2}O/éter de petróleo en gradiente, para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo (3,64 g, 29%).
MS: m/z (MH^{+}) = 184. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 4,36 (q, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,50 (s,
3H), 1,39 (t, 3H), 1,24 (t, 3H).
Descripción
23
Una suspensión de
1,2,3,6-tetrahidro-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-piridina-1-carboxilato
de terc-butilo (Synthesis 1991, 993; 500 mg, 1,51
mmol), hexametildiestaño (550 mg, 1,68 mmol) y LiCl (374 mg, 9,01
mmol) en THF (20 ml) se desgasificó con Ar, se trató con
Pd(PPh_{3})_{4} (175 mg, 0,15 mmol) y calentó a
reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la solución se diluyó con
éter de petróleo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó
(Na_{2}CO_{3}) y se concentró a sequedad. El residuo se filtró a
través de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:9) para dar un aceite
incoloro (506 mg, 97%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
(ppm): 5,77 (s ancho, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,28 (s
ancho, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,12 (s, 9H).
Descripción
24
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D11, 1,90 g, 4,66 mmol) y
1,2,3,6-tetrahidro-4-trimetilestannilpiridina-1-carboxilato
de terc-butilo (D23, 2,13 g, 6,16 mmol) en DMF (20 ml) se
desgasificó con Ar durante 20 min, se trató con CuI (27 mg, 0,14
mmol) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (101 mg, 0,14
mmol), y se calentó a 110º durante 16 h. La mezcla se concentró a
sequedad a vacío y se repartió entre NaHCO_{3} saturado y DCM. La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad.
La filtración del residuo (sílice, EtOAc/petróleo 1:19) dio el
producto como un aceite amarillo (853 mg, 42%).
MS: m/z (MH^{+}) = 442. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,19 (d, 1H), 7,43 (s, 1H),
7,37-7,26 (m, 6H), 6,70 (s ancho, 1H), 5,80 (s
ancho, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (s ancho, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,57 (t,
2H), 3,18 (t, 2H), 2,54 (s ancho, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción
25
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrrolo[3,2-g]iso-
quinolina (D24, 850 mg, 1,93 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 1,2 g) durante 18 h. Después de filtrado a través de tierra de diatomeas el disolvente se separó a vacío dando un vidrio incoloro (842 mg, 99%).
quinolina (D24, 850 mg, 1,93 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 1,2 g) durante 18 h. Después de filtrado a través de tierra de diatomeas el disolvente se separó a vacío dando un vidrio incoloro (842 mg, 99%).
MS: m/z (MH^{+}) = 444.
Descripción
26
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(1-terc-butiloxicarbonilpipieridin-4-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D25, 840 mg, 1,90 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 15 h, luego se concentró a sequedad a
vacío. El residuo se repartió entre K_{2}CO_{3} acuoso saturado
y DCM, y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
a sequedad dando un aceite amarillo (350 mg, 54%).
MS: m/z (MH^{+}) = 344.
Descripción
27
Una solución de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(piperidin-4-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D26, 350 mg, 1,02 mmol) en metanol (10 ml) se trató con
formaldehído (acuoso al 33%, 0,60 ml) y NaBH_{4}CN (200 mg, 2,86
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se
concentró a vacío y el residuo se repartió entre DCM y una solución
de NaOH 1 M. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a
sequedad a vacío, dando un aceite amarillo (190 mg, 52%).
MS: m/z (MH^{+}) = 358.
Descripción
28
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bencil-2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrrolo[3,2-g]iso-
quinolina (D27, 190 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción D20: cristales de color pardo pálido (80 mg, 63%).
quinolina (D27, 190 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción D20: cristales de color pardo pálido (80 mg, 63%).
MS: m/z (MH^{+}) = 296.
Descripción
29
El compuesto del título se preparó a partir de
1-formil-2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrrolo[3,2-g]iso-
quinolina (D28, 80 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción D21: cristales de color ante (68 mg, 94%).
quinolina (D28, 80 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción D21: cristales de color ante (68 mg, 94%).
MS: m/z (MH^{+}) = 268. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,22 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d,
1H), 6,96 (s, 1H), 4,27 (s ancho, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,48 (m, 2H),
3,21 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,93 (d
ancho, 2H).
Descripción
30
Una solución de
etoximetilen-3-oxo-4,4,4-trifluorobutirato
de etilo (1,7 g, 6 mmol) en EtOH (4 ml) se añadió a lo largo de un
período de 1,5 h a una solución de
3-cianofenil-hidrazina (1,0 g, 6
mmol) y trietilamina (0,8 ml, 6,6 mmol) en EtOH (20 ml) a 0ºC. La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 20
h. Después de separar el EtOH a vacío, el residuo se purificó por
cromatografía sobre sílice proporcionando un sólido amarillo (180
mg, 10%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
(ppm): 8,15 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63
(d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Descripción
31
Una solución de
3-trifluorometilpirazol-4-carboxilato
de etilo (8,5 g, 41 mmol) en DMF (200 ml) se trató en porciones con
hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 1,95 g, 48 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en Ar durante 1
h. Se añadió 4-fluorobenzonitrilo (5,3 g, 44 mmol) y
la mezcla se agitó a 110ºC durante 16 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la reaccción se extinguió con agua y luego se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
sílice proporcionando un sólido blanco (11 g, 88%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
(ppm): 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 4,37 (q, 2H), 1,39
(t, 3H).
Descripción
32
Una solución de ácido
3-amino-salicílico (0,75 g, 4,9
mmol) en EtOH (30 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h. Después de concentrar a vacío,
el residuo se diluyó con agua, se trató con K_{2}CO_{3} sólido y
se extrajo con EtOAc. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la
concentración de la fase orgánica a vacío proporcionó un aceite
pardo (0,41 g, 46%).
MS: m/z (MH^{+}) = 182. ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,25 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (t,
1H), 4,37 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
\newpage
Descripción
33
Una solución de éster etílico de ácido
3-aminosalicílico (D32) (0,41 g, 2,1 mmol) en DMF
(20 ml) se trató con cloruro de cloroacetilo (0,185 ml, 2,3 mmol) y
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se
añadió K_{2}CO_{3} sólido (1,38 g, 10 mmol) en porciones y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en Ar. Después
de concentrar a vacío, el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró a vacío, proporcionando
un sólido de color pardo (0,41 g, 88%).
MS: m/z (MH^{+}) = 220. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,72 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,02 (d,
1H), 6,99 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,36 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
Descripción
34
El compuesto del título se preparó a partir de
(N,N-dimetilamino)metilen-acetoacetato
de etilo (D14, 1,02 g, 5,1 mmol) e hidrocloruro de
4-metoxifenil-hidrazina (0,89 g, 5,1
mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15:
cristales de color pardo pálido (0,99 g, 84%).
MS: m/z (MH^{+}) = 233.
Descripción
35
El compuesto del título se preparó a partir de
(N,N-dimetilamino)metilen-proopionoacetato
de etilo (preparado a partir de propionacetato de etilo según en
D14, 1,08 g, 5,4 mmol) e hidrocloruro de
4-metoxifenil-hidrazina (0,92 g, 5,4
mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: sólido
de color ante (1,21 g, 91%).
MS: m/z (MH^{+}) = 289.
Descripción
36
El compuesto del título se preparó a partir de
(N,N-dimetilamino)metilen-propionoacetato
de etilo (preparado a partir de isobutirilacetato de etilo según
D14, 1,28 g, 6,2 mmol) e hidrocloruro de
4-metoxifenil-hidrazina (1,08 g, 6,2
mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: sólido
amarillo pálido (1,31 g, 81%).
MS: m/z (MH^{+}) = 261.
Descripción
37
El compuesto del título se preparó a partir de
(N,N-dimetilamino)metilen-isobutirilacetato
de etilo (preparado a partir de isobutirilacetato de etilo según
D14, 1,70 g, 8,0 mmol) e hidrocloruro de
4-cianofenil-hidrazina (1,36 g, 8,0
mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: sólido
anaranjado (2,1 g, 93%).
MS: m/z (MH^{+}) = 284.
Descripción
38
Una solución agitada de
2-cloroacetoacetato de etilo (5,0 g, 30 mmol) en
AcOH glacial (10 ml) se trató con 4-cianobenzamida
(J. Med. Chem. 1991, 34, 1630; 8,9 g, 61 mmol) y se calentó a
reflujo, en argón, durante 20 h. Al enfriarse, la mezcla se
concentró a vacío, se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con
Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución acuosa diluida de K_{2}CO_{3}, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con Et_{2}O/éter de petróleo en gradiente, para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo (0,26 g, 3%).
MS: m/z (MH^{+}) = 257.
Una solución agitada de
7-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina
(D3, 110 mg, 0,45 mmol) en DCM (5 ml) se trató con Et_{3}N (91 mg,
0,90 mmol), DMAP (catalizador) y cloruro de
4-clorobenzoílo (95 mg, 0,54 mmol). Después de 48 h,
la solución se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, filtró y se concentró a sequedad a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea dando el compuesto del título
como un sólido pardo pálido (80 mg, 46%).
MS: m/z (MH^{+}) = 381/383. ^{1}H NMR (250
MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,59 (s, 1H),
8,15-8,05 (m, 2H), 7,90-7,80 (m,
2H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,55-7,45
(m, 2H), 7,23 (s ancho, 1H), 3,49 (s ancho, 4H), 2,78 (s ancho, 4H),
2,43 (s, 3H).
Una solución agitada de ácido
4-etoxibenzoico (32 mg, 0,21 mmol), HOBt (29 mg,
0,21 mmol) y
7-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina
(D3, 35 mg, 0,14 mmol) en DMF (2 ml) se trató con
poliestirilmetil-ciclohexil-carbodiimida
(200 mg de resina, 0,28 mmol) y calentó a 60º durante 72 h. Después
de filtrar, la solución se concentró a sequedad y se purificó por
cromatografía en capa fina preparativa eluyendo con
DCM/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,1 para dar el compuesto del título como
un sólido blanquecino (30 mg, 53%).
MS: m/z (MH^{+}) = 391. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,08 (s,
1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,09
(q, 2H), 3,50 (s ancho, 4H), 2,79 (s ancho, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,45
(t, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 3,4-diclorobenzoico y
7-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina
(D3, 35 mg, 0,14 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
2, dando un sólido pardo rojizo (46 mg, 79%).
MS: m/z (MH^{+}) = 415. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,36 (s ancho, 1H), 8,11
(d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,54 (d,
1H), 7,20 (d, 1H), 3,46 (s ancho, 4H), 2,71 (s ancho, 4H), 2,37 (s,
3H).
Los Ejemplos E4-E7 fueron
preparados utilizando un procedimiento similar al utilizado para el
Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-clorobenzoico y
6-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina
(D5, 97 mg, 0,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
2, dando un vidrio pardo (115 mg, 74%).
MS: m/z (MH^{+}) = 382. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s
ancho, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,43 (m,
3H), 3,87 (s ancho, 4H), 2,69 (s ancho, 4H), 2,39 (s, 3H).
Los Ejemplos E9-E12 fueron
preparados utilizando un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 8.
Una solución agitada de ácido
4-clorobenzoico (44 mg, 0,28 mmol),
N,N-diisopropil-carbodiimida (0,045
ml, 0,28 mmol) y HOBt.H_{2}O (43 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 ml) se
trató con una solución de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 50 mg, 0,18 mmol) y Et_{3}N (0,1 ml) en DMF (5 ml) y se
calentó a 60ºC durante 16 h en argón. Después de enfriar, la
solución se transfirió a una columna de SCX, lavándola con MeOH
seguido por DCM. El producto se eluyó con amoníaco metanólico 1 M.
La concentración a vacío proporcionó un sólido beige pálido que se
transformó en la sal de HCl por tratamiento con HCl 1 M en
Et_{2}O: sólido amarillo (62 mg, 78%).
MS: m/z (MH^{+}) = 407. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,90 (s ancho, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H),
7,15 (d, 1H), 4,18 (s ancho, 2H), 3,38 (s ancho, 4H), 3,28 (t, 2H),
2,70 (s ancho, 4H), 2,38 (s, 3H).
Una solución agitada de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 75 mg, 0,28 mmol) y
quinolina-5-carboxilato de etilo (84
mg, 0,42 mmol) en tolueno seco (5 ml) se trató con AlMe_{3} (2 M
en tolueno, 0,56 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. La
solución se hizo pasar directamente a través de una columna de
sílice eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para dar el producto que se
convirtió en el hidrocloruro utilizando HCl 1 M en Et_{2}O: sólido
amarillo (78 mg, 60%).
MS: m/z (MH^{+}) = 424. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 9,10 (s ancho, 1H), 8,99
(dd, 1H), 8,23 (d ancho, 1H), 8,24 (d ancho, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,80
(t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,15 (m, 1H),
3,87 (s ancho, 2H), 3,66 (s ancho, 4H), 3,31 (m, 2H), 2,80 (s ancho,
4H), 2,40 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico
(170 mg, 0,84 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 150 mg, 0,56 mmol) utilizando un procedimiento similar al del
Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro:
sólido amarillo (176 mg, 68%).
MS: m/z (MH^{+}) = 453. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,62 (s ancho, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,46 (m,
5H), 7,16 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,45 (s ancho, 4H), 3,34 (t, 2H),
2,72 (s ancho, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-fluorobenzoico (157 mg, 1,12 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 150 mg, 0,56 mmol) utilizando un procedimiento similar al del
Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro:
sólido amarillo (176 mg, 74%).
MS: m/z (MH^{+}) = 391. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,58-7,42 (m, 3H), 7,30-7,18 (m,
2H), 7,15 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,51 (s ancho, 4H), 3,26 (t, 2H),
2,79 (s ancho, 4H), 2,41 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico
(26 mg, 0,17 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il
pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 30 mg, 0,11 mmol)
utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 13. El compuesto
se convirtió en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo (37 mg,
75%).
MS: m/z (MH^{+}) = 408. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,38 (s ancho, 1H), 8,08
(d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,39 (s ancho,
4H), 3,31 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,67 (s ancho, 4H), 2,50 (s, 3H),
2,40 (s, 3H).
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Una solución agitada de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 107 mg, 0,4 mmol) y
1-metil-5-trifluorometilpirazol-4-carboxilato
de etilo (107 mg, 0,48 mmol) en tolueno seco (5 ml) en Ar se trató
con AlMe_{3} 2 M, en tolueno (0,30 ml, 0,6 mmol) y la mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo durante 20 h. Después de enfriar, la
mezcla se transfirió a una columna de sílice, eluyendo con MeOH al
10% en CH_{2}Cl_{2}. La concentración a vacío proporcionó un
sólido beige pálido que se transformó en la sal de HCl por
tratamiento con HCl 1 M en Et_{2}O: sólido amarillo (98 mg,
55%).
MS: m/z (MH^{+}) = 445. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,85 (s ancho, 1H), 8,08
(d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,09 (t ancho,
2H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (s ancho, 4H), 3,29 (t, 2H), 2,70 (s ancho,
4H), 2,41 (s, 3H).
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El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 1,00 g, 3,72 mmol) y
1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-carboxilato
de etilo (D16, 1,00 g, 3,72 mmol) de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 18: sólido amarillo (1,36 g, 74%).
MS: m/z (MH^{+}) = 492. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,58 (s ancho, 1H), 8,09
(d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,59 (s, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,42
(s ancho, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,06 (q, 3H), 2,66 (s ancho, 4H), 2,36
(s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 80 mg, 0,3 mmol) y
2,4-dimetiloxazol-5-carboxilato
de etilo (J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 859; 85 mg, 0,6
mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18:
sólido amarillo (60 mg, 51%),
MS: m/z (MH^{+}) = 392. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,75 (s ancho, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,49 (s ancho,
4H), 3,36 (t, 2H), 2,82 (s ancho, 4H), 2,52 (s, 6H), 2,46 (s,
3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carboxílico
(54 mg, 0,28 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 50 mg, 0,19 mmol) utilizando un procedimiento similar al del
Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro:
sólido amarillo pálido (67 mg, 76%).
MS: m/z (MH^{+}) = 445. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,49 (s
ancho, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,79 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 6H).
El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 40 mg, 0,15 mmol) y
1-(4-cianofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato
de etilo (D15, 61 mg, 0,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 18: sólido amarillo (31 mg, 42%).
MS: m/z (MH^{+}) = 478. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,60 (s ancho, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,56 (s, 1H),
7,23 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,44 (s ancho, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,66
(s ancho, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Una solución de
4-etil-2-metiloxazol-5-carboxilato
de etilo (D22, 67 mg, 0,36 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 75 mg, 0,28 mmol) en tolueno seco (5 ml), se trató con una
solución de AlMe_{3} en tolueno (2 M, 0,2 ml) y se agitó, en
argón, a 110ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió
seguidamente y se purificó directamente por cromatografía
instantánea sobre sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM,
para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido. El compuesto se conviritó en su sal de hidrocloruro: sólido
amarillo (52 mg, 42%).
MS: m/z (MH^{+}) = 406. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,71 (s ancho, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,47 (s ancho,
4H), 3,35 (t, 2H), 2,94 (q, 2H), 2,76 (s ancho, 4H), 2,53 (s, 3H),
2,45 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplos
E24-E78
Los Ejemplos E24-E78 fueron
preparados de acuerdo con el procedimiento descrito para los
Ejemplos 13 ó 18 utilizando ácidos o ésteres a partir de fuentes
comerciales excepto: Ejemplos 54 y 78 (WO 00/35919); Ejemplo 61
(J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 8783); Ejemplo 65
(Descripción 30); Ejemplo 67 (Chem. Pharm. Bull. 1974, 22,
1814); Ejemplo 69 (Descripción 31); Ejemplos 71-74
(Descripciones 33-36) y Ejemplos
76-77 (Descripciones 37-38).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Una solución de
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina
(D13, 25 mg, 0,09 mmol) en DCM se trató con isocianato de
2-clorofenilo (16 mg, 0,11 mmol). Después de 24 h,
la solución se cargó en un cartucho SCX, lavando con DCM y MeOH. El
producto se eluyó con amoníaco metanólico y se concentró a sequedad,
dando un vidrio amarillo, que se convirtió en la sal de hidrocloruro
por tratamiento con HCl etéreo (1 M) y concentración a sequedad:
polvo amarillo (19 mg, 44%).
MS: m/z (MH^{+}) = 422/424. ^{1}H NMR (250
MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,57 (s ancho, 1H),
8,39 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,07 (d,
1H), 7,04 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,42 (m, 6H), 2,74 (s ancho, 4H),
2,42 (s, 3H).
Los Ejemplos E80-E84 fueron
preparados utilizando un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 79.
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Una solución agitada de
2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il
pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D21, 49 mg, 0,14 mmol),
N,N-diisopropil-carbodiimida (0,036
ml, 0,35 mmol) y HOBT.H_{2}O (54 mg, 0,35 mmol) en DMF (6 ml) se
trató con ácido 2-fluorobenzoico (39 mg, 0,28 mmol)
y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h en argón. La reacción
se extinguió con resina de
N-metilamino-poliestireno (240 mg,
\sim0,35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
Después de filtrar la resina, la solución se transfirió a una
columna de SCX, eluyendo con DCM seguido por MeOH. El producto se
eluyó con amoníaco metanólico 1 M. La concentración a vacío
proporcionó un sólido pardo pálido que se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h en una solución de MeOH (5 ml) y
K_{2}CO_{3} acuoso 1 M (0,8 ml). Después de concentrar a vacío,
el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Después de
purificar por TLC preparativa utilizando DCM/MeOH (80:20), el
producto se obtuvo como un sólido beige pálido que se transformó en
la sal de HCl por tratamiento con HCl 1 M en Et_{2}O: sólido
amarillo (11 mg, 19%).
MS: m/z (MH^{+}) = 377. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,93 (s, 1H), 8,09 (d, 1H),
7,58 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,05 (t,
2H), 3,57 (s ancho, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (s ancho, 4H), 2,94 (s
ancho, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D29, 68 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-fluorobenzoico de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13: polvo amarillo (61 mg,
56%).
MS: m/z (MH^{+}) = 390. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,41 (d, 1H),
7,62 (s, 1H), 7,57-7,45 (m, 2H),
7,40-7,28 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,60
(t ancho, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,09 (d ancho, 2H), 2,38 (s, 3H),
2,37-1,92 (m, 6H).
Una solución agitada de
1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-carboxilato
de etilo (D16, 86 mg, 0,25 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D21, 95 mg, 0,27 mmol) en tolueno seco (10 ml) en Ar se trató con
una solución de trimetilaluminio en tolueno (2,0 M, 0,24 ml, 0,48
mmol) y se calentó a 100ºC durante 65 h. Después de enfriar, la
solución se transfirió directamente a una columna de gel de sílice,
que se eluyó con MeOH/DCM (1:4). El filtrado se cargó en una columna
de SCX, lavando con DCM seguido por MeOH. La amida intermedia se
eluyó con amoníaco metanólico (1,0 M) en una sola fracción, que se
concentró a sequedad dando un sólido pardo. Una solución de este
residuo en MeOH (8 ml) se trató con una solución acuosa de
K_{2}CO_{3} (1,0 M, 2 ml) y se agitó durante 20 h, luego se
concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con
CHCl_{3} (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El compuesto del
título se obtuvo por cromatografía en capa fina preparativa sobre
gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (1:4), y se convirtió al
hidrocloruro utilizando una solución de HCl en Et_{2}O (1,0 M):
sólido amarillo (44 mg, 36%).
MS: m/z (MH^{+}) = 478. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,55 (s ancho, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,88-7,82 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,59 (s 1H), 7,18
(d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,45 (s ancho, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,20 (s
ancho, 4H), 3,04 (q, 2H), 1,19 (t, 3H). NH no discernible.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxilato
de etilo (76 mg, 0,33 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D21, 95 mg, 0,27 mmol) utilizando un procedimiento similar al del
Ejemplo 83. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro:
sólido amarillo (74 mg, 48%).
MS: m/z (MH^{+}) = 439. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,59 (s ancho, 1H), 8,06
(d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58-7,40 (m, 6H), 7,13 (d,
1H), 4,36 (t, 2H), 3,35 (s ancho, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (s ancho,
4H), 2,53 (s, 3H). NH no discernible.
Una solución agitada de
2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
(D21, 84 mg, 0,24 mmol) en DCM (5 ml) se trató con isocianato de
2-clorofenilo (74 mg, 0,48 mmol). Después de 65 h,
la solución se cargó en una columna SCX, lavando con DCM seguida por
MeOH. La urea intermedia se eluyó con amoníaco metanólico (1,0 M) en
una sola fracción, que se concentró a sequedad dando un sólido
pardo. Una solución de este residuo en MeOH (8 ml) se trató con una
solución acuosa de K_{2}CO_{3} acuoso (1,0 M, 2 ml) y se agitó
durante 20 h, luego se concentró a vacío. El residuo se diluyó con
agua y se extrajo con CHCl_{3} (4 x). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío.
El compuesto del título se obtuvo por cromatografía en capa fina
preparativa sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (1:4) y se
convirtió en el hidrocloruro utilizando una solución de HCl en
Et_{2}O (1,0 M): sólido amarillo (40 mg, 38%).
MS: m/z (MH^{+}) = 408. ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,58 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,05 (d,
1H), 7,52 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,13 (d, 1H),
7,03 (dt, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,43-3,36 (m, 6H),
3,19-3,16 (m, 4H). NH de piperazina y NH de urea no
discernibles.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
donde R^{1} se selecciona de un
grupo de fórmula (i) o
(ii);
Grupo de fórmula
(i)
donde P^{1} es fenilo, naftilo, o
un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, un
anillo heterocíclico condensado con benceno, que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un
anillo heterocíclico condensado con piridina que contiene de 1 a 3
átomos de
nitrógeno;
R^{a} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi,
ciano, nitro, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, CO-alquilo
C_{1-6}, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{5},
NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6} y SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n es 0, 1, 2 ó 3;
Grupo de fórmula
(ii)
donde P^{2} y P^{3} son
independientmente como se han definido para P^{1} en lo que
antecede;
R^{b} y R^{c} son independientemente como se
han definido para R^{a} en lo que antecede;
p y q son independientemente como se han definido
para n en lo que antecede;
L es un enlace sencillo o NH;
R^{2} es hidrógeno o junto con el grupo R^{3}
forma un grupo adicional -CH=CH ó
-(CR^{7}R^{8})_{2}-donde R^{7} y
R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o junto con R^{2} forma un
grupo adicional como se ha definido en lo que antecede;
Y es N ó CH;
X es N ó CH;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es CH.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que X es N.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es hidrógeno o junto
con R^{3} forma un grupo -(CH_{2})_{2}- adicional.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es un grupo
metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es un grupo de
fórmula (i) donde P^{1} es fenilo u oxazolilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es un grupo de fórmula
(ii) donde P^{2} es pirazolilo y P^{3} es fenilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
2,3-Dihidro-1-(5-metil-1-fenilpirazol-4-il-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-(2-Fluorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-metilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
2,3-Dihidro-1-(4-etil-2-metiloxazol-5-ilcarbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables que comprende, o bien:
(a) cuando L es un enlace sencillo, someter a
acoplamiento un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{1}---A
en la que R^{1} es como se ha
definido en la fórmula (I) y A es un grupo ácido carboxílico
activado con un compuesto de fórmula
(III):
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, X e Y son como se han definido en la fórmula (I);
o
(b) cuando L es NH, someter a acoplamiento un
compuesto de fórmula (IV)
(IV)R^{1}---B
en la que R^{1} es como se ha
definido en la fórmula (I) y B es -N=C=O o es NH_{2}, en presencia
de un agente apropiado formador de urea, con un compuesto de fórmula
(III) como se ha definido
anteriormente;
y, opcionalmente, después de ello, para
cualquiera de los procedimientos (a) o (b):
\bullet separar los grupos protectores;
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de depresión.
12. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que es
beneficioso un ligando con afinidad por los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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