ES2233566T3 - Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos. - Google Patents
Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos.Info
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Abstract
Composición para administración parenteral que comprenden, referidas en peso a volumen, del 5% al 30% de un compuesto macrólido o una mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al 10% de un tensioactivo bajo en HLB que tiene un HLB de 1 a 9 o una mezcla de tensioactivos bajos en HLB que tienen un HLB de 1 a 9; del 1% al 20% de un co-disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por un alcohol aromático, una amida cíclica y mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media C6-C14, ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas de los mismos.
Description
Composiciones de liberación prolongada para la
administración parenteral de macrólitos.
La helmintiasis es una enfermedad extendida
observada en muchos animales y es responsable de importantes
pérdidas económicas en todo el mundo. Entre los helmintos
encontrados con más frecuencia está el grupo de gusanos denominados
nemátodos. Los nemátodos se encuentran en el aparato digestivo,
corazón, pulmones, vasos sanguíneos y otros tejidos del cuerpo de
animales y son la causa principal de la anemia, de la pérdida de
peso y de la malnutrición en los animales infectados. Ellos
ocasionan daños graves en las paredes y el tejido de los órganos en
los que residen y, si se dejan sin tratar, pueden producir la muerte
de los animales infectados.
Los nemátodos encontrados con más frecuencia que
son los agentes infecciosos de los rumiantes incluyen
Haemonchus y Ostertagia generalmente observados en el
cuajar; Cooperia, Trichostrongylus y
Nematodirus observados generalmente en los intestinos y
Dictyocaulus observado en los pulmones. En los animales no
rumiantes los nemátodos importantes incluyen Toxocara y
Ancylostoma en el intestino y Dirofilaria en el
corazón de perros y gatos; Ascaridae en el intestino del
cerdo; y grandes y pequeños estróngilos en los equinos.
Los ectoparásitos artrópodos que infectan
normalmente los animales de sangre calientes incluyen garrapatas,
ácaros, piojos, pulgas, moscardas, el ectoparásito Lucilia
sp. de las ovejas, insectos picadores y larvas de dípteros
emigrantes tales como Hypoderma sp. en las vacas,
Gastrophilus en los caballos y Cuterebra sp. en los
roedores.
Los compuestos macrólidos tales como los
compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
derivados 23-oxo o 23-imino de los
compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
compuestos de milbemicina, los compuestos de avermectina y las
mezclas de los mismos son útiles para la prevención y control de la
helmintiasis y la infección por ácaros y artrópodos endo- y
ectoparásitos en los animales de sangre caliente. La inyección
parenteral de las composiciones es uno de los procedimientos
preferidos para la administración de estos compuestos.
Para proporcionar protección prolongada en la
infección por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos o
en la infestación en los animales de sangre caliente es deseable
utilizar composiciones inyectables de liberación prolongada que
tengan una cantidad relativamente grande de compuestos macrólidos.
Sin embargo es difícil formular composiciones inyectables que
contengan una cantidad relativamente grande de compuestos macrólidos
porque los compuestos macrólidos son, en general poco solubles en
los disolventes convencionales utilizados en las composiciones
inyectables.
Las composiciones inyectables que contienen
compuestos macrólidos, aceites vegetales y alcoholes se describen en
el documento WO 97/11709. Sin embargo, esta referencia describe que
los compuestos macrólidos pueden estar presentes en las
composiciones inyectables en una cantidad de sólo 0,5% a 5% en
peso.
La solicitud de la patente sudafricana nº 9708352
correspondiente al documento WO 98/11902 describe composiciones de
macrólidos inyectables que contiene compuestos macrólidos; aceite de
sésamo; triglicéridos de cadena media o ésteres de glicol o ésteres
de ácidos grasos; y alcoholes alifáticos o aromáticos mono- o
polihídricos y sus derivados o aceite de ricino. Sin embargo, las
composiciones inyectables descritas en esta referencia contienen
solamente desde 0,2% hasta 5% p/v de compuestos macrólidos.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una composición de liberación prolongada para
administración parenteral que comprende una cantidad relativamente
grande de compuestos macrólidos.
Asimismo un objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar una composición para su utilización para la
prevención o el tratamiento de la infección por helmintos, ácaros o
artrópodos endo- o ectoparásitos o la infestación en los animales de
sangre caliente durante periodos de tiempo prolongados.
Otro objetivo de esta invención consiste en
reducir o controlar la proliferación de helmintos, nemátodos y
parásitos en los animales de sangre caliente durante periodos de
tiempo prolongados.
Estos y otros objetivos de la presente invención
se harán más evidentes en la descripción de los mismos indicada a
continuación y en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona composiciones
de liberación prolongada para administración parenteral que
comprenden, referidas en peso a volumen: 5% a 30% de un compuesto
macrólido o una mezcla de compuestos macrólidos; 1% a 10% de un
tensioactivo bajo en HLB o una mezcla de tensioactivos bajos en HLB;
1% a 20% de un co-disolvente seleccionado de entre
el grupo constituido por un alcohol aromático, una amida cíclica y
mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el
grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena
media, ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas
de los mismos.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la prevención o el tratamiento de la infección o
infestación por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos
en un animal de sangre caliente, procedimiento que comprende la
administración parenteral al animal de una cantidad eficaz desde un
punto de vista antihelmíntico, acaricida o artrópodo endo- o
ectoparasiticida de la composición de esta invención.
La Fig. 1 es un gráfico que representa el perfil
de concentración en la sangre de moxidectina en terneros tratados
con la composición número 2.
Según la presente invención, las composiciones de
liberación prolongada para la administración parenteral comprenden
un compuesto macrólido; un tensioactivo bajo en HLB; un
co-disolvente seleccionado de entre el grupo
constituido por un alcohol aromático y una amida cíclica y mezclas
de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el grupo
constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y
ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas de los
mismos. La invención proporciona además un procedimiento para la
prevención o el tratamiento de la infección o infestación por
helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos en animales de
sangre caliente.
Las composiciones de liberación prolongada de
esta invención comprenden, referidas en peso a volumen: 10% a 20% de
compuesto macrólido o mezcla de compuestos macrólidos; 1% a 10% de
un tensioactivo bajo en HLB o mezcla de tensioactivos bajos en HLB;
1% a 15% de co-disolvente; y el disolvente.
Se ha observado únicamente que las composiciones
de liberación prolongada que presentan cantidades relativamente
grandes de compuestos macrólidos se pueden obtener cuando se utiliza
un tensioactivo bajo en HLB en combinación con el
co-disolvente y el disolvente de la presente
invención. El ritmo de absorción de los compuestos macrólidos en
medicamentos de inyección subcutánea de liberación prolongada se
controla de forma ventajosa mediante la combinación de la invención
de un tensioactivo bajo en HLB, un co-disolvente y
un disolvente para conseguir: (1) eficacia terapéutica prolongada;
(2) concentraciones pico en sangre relativamente bajas; y (3)
absorción esencialmente completa. La eficacia prolongada es
ventajosa porque los animales necesitarán ser tratados con menos
frecuencia. Proporcionando concentraciones pico en sangre
relativamente bajas, las composiciones de la invención reducen el
riesgo de toxicidad generalizada asociada a concentraciones altas en
sangre de determinados compuestos macrólidos. La absorción
prácticamente completa es muy deseable porque reduce el riesgo de
irritación inaceptable en el punto de inyección y minimiza los
restos en el punto de inyección y/o en el
tejido.
tejido.
El término "tensioactivo bajo en HLB", tal
como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones, se refiere
a un tensioactivo que presenta un equilibrio hidrófilo/lipófilo de 1
a 9, preferentemente de 2 a 7. Los tensioactivos bajos en HLB
adecuados para su utilización en las composiciones de esta invención
incluyen, pero no se limitan a ésteres de sorbitán tales como
trioleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán y similares; y
ésteres de glicerol tales como monolaurato de glicerilo, monooleato
de glicerol y similares. Un tensioactivo bajo en HLB preferido es el
monooleato de sorbitán que está disponible en el comercio bajo
varias denominaciones comerciales incluyendo, pero sin limitarse a,
CRILL® 4 (Croda Inc., Parsippany, New Jersey), LIPOSORB® O (Lipo
Chemicals Inc., Paterson, New Jersey) y LIPOSORB® L (Lipo Chemicals
Inc.).
Los alcoholes aromáticos adecuados para su
utilización en la presente invención incluyen, pero no se limitan a
alcohol bencílico, alcohol \alpha-etilbencílico,
alcohol fenetílico y similares y mezclas de los mismos. Las amidas
cíclicas que se pueden utilizar en las composiciones de esta
invención incluyen, pero no se limitan a,
1-metil-2-pirrolidinona
(NPM) y similares. Los co-disolventes preferidos
incluyen alcohol bencílico y
1-metil-2-pirrolidinona
y mezclas de los mismos.
Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena
media adecuados para su utilización en las composiciones de esta
invención incluyen, pero no se limitan a triglicéridos de ácidos
grasos C_{6}-C_{14} tales como los triglicéridos
de los ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico y/o mirístico y
similares y las mezclas de los mismos. Los triglicéridos preferidos
de ácidos grasos de cadena media incluyen mezclas de triglicéridos
de los ácidos caprílico y cáprico y están disponibles bajo varias
denominaciones comerciales incluyendo, pero sin limitarse a,
MIGLYOL® 810 y MIGLYOL® 812 (ambos disponibles en el comercio en
Creanova Inc., Somerset, New Jersey).
Los ésteres de glicol de los ácidos grasos de
cadena media útiles en las composiciones de liberación prolongada de
esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres glicólicos de
ácidos grasos C_{6}-C_{14} tales como los
ésteres glicólicos de los ácidos caproico, caprílico, cáprico,
láurico y/o mirístico y similares y las mezclas de los mismos. Los
ésteres glicólicos preferidos de los ácidos grasos de cadena media
incluyen mezclas de diésteres de propilenglicol de los ácidos
caprílico y cáprico y están disponibles bajo varias denominaciones
comerciales incluyendo, pero sin limitarse a MIGLYOL® 840
(disponible en el comercio en Creanova Inc.). En una forma de
realización preferida de la presente invención, el disolvente
comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico
y
cáprico.
cáprico.
Los compuestos macrólidos útiles en las
composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a,
los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
derivados 23-oxo o 23-imino de los
compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
compuestos de milbemicina, los compuestos de avermectina y las
mezclas de los mismos. Los compuestos de macrólidos incluyen, pero
no se limitan a, los descritos en las patentes U.S. nº 4.886.828; nº
5.019.589; nº 5.030.650; nº 5.055.486 y nº 5.108.992.
Los compuestos de macrólidos preferidos incluyen
los compuestos denominados
LL-F28249\alpha-\lambda que se
aíslan (colectivamente) del caldo de cultivo de fermentación de la
subespecie no cianógena del microorganismo Streptomyces
cyaneogriseus, depositada en el NRLL bajo el nº de registro
15773 en depósito. El procedimiento para la preparación de
LL-F28249\alpha se describe en la patente US nº
5.106.994 y su continuación la patente US nº 5.169.956.
Los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda están
representados por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados 23-oxo y
23-imino de los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, útiles
en las composiciones de esta invención, están descritos en la
patente US nº 4.916.154 y en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Un compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda
preferido y un derivado 23-imino de un compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda útil en
las composiciones de esta invención tienen las siguientes fórmulas
estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de milbemicina adecuados para su
utilización en las composiciones de esta invención incluyen, pero no
se limitan a, milbemicina D, milbemicina oxima y los compuestos
descritos en las patentes US nº 3.950.360; nº 4.346.171 y nº
4.547.520. Los compuestos de milbemicina preferidos para su
utilización esta invención son milbemicina D y milbemicina
oxima.
Los compuestos de avermectina que son adecuados
para su utilización en las composiciones de la invención incluyen,
pero no se limitan a, abamectina, ivermectina, doramectina,
eprinomectina, selamectina y los compuestos descritos en las
patentes US nº 4.199.569 y nº 4.310.519 siendo preferidos
ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.
Doramectina y un procedimiento para su preparación se describen en
la patente US nº 5.089.480.
\newpage
Una composición de liberación prolongada
especialmente preferida para la administración a animales de sangre
caliente comprende, referida en peso a volumen, 10% a 20% de
moxidectina; 1% a 8% de éster(es) de sorbitán,
preferentemente monooleato de sorbitán; 1% a 12% de alcohol
aromático, preferentemente alcohol bencílico; y un disolvente que
comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y
cáprico.
Las composiciones de esta invención pueden
comprender además otros agentes conocidos en la técnica, tales como
conservantes (p. ej., metilparabeno y propilparabeno), colorantes,
antioxidantes y similares. En general, estos agentes se presentarían
en las composiciones en una cantidad hasta el 2% referido en peso a
volumen.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar administrando una mezcla del compuesto macrólido;
tensioactivo bajo en HLB; co-disolvente y
disolvente. El procedimiento de preparación preferido comprende: (1)
mezclar una mezcla de tensioactivo bajo en HLB; el
co-disolvente y el disolvente para obtener una
solución; y (2) mezclar el compuesto macrólido con la solución.
Cuando se administran por vía parenteral, las
composiciones de esta invención son muy eficaces para prevenir o
tratar la infección e infestación de helmintos, ácaros y artrópodos
endo- y ectoparásitos durante periodos de tiempo prolongados en
animales de sangre caliente tales como vacas, ovejas, caballos,
camellos, ciervos, cerdos, cabras, perros, gatos, pájaros y
similares.
Los ejemplos siguientes se presentan con el fin
de facilitar una comprensión adicional de la invención,
principalmente con objeto de ilustrar las formas de realización
específicas de los mismos. La invención no se ha de considerar
limitada por éstos, excepto lo definido en las reivindicaciones.
Una solución de monooleato de sorbitán (4,2 g,
CRILL® 4, disponible en el comercio en Croda Inc., Parsippany, New
Jersey), un diéster de propilenglicol de los ácidos
cáprico/caprílico-MIGLYOL® 840 (71,1 g, disponible
en el comercio en Creanova Inc., Somerset, New Jersey) y alcohol
bencílico (7,3 g) se agita a 50-60ºC, se trata en
fracciones con moxidectina (17,3 g, 90% real), se agita hasta que se
disuelve la moxidectina, se enfría a temperatura ambiente y se
filtra para dar la composición de liberación prolongada de
moxidectina identificada como composición número 1 en la Tabla
II.
En la Tabla II se obtienen las composiciones de
liberación prolongada de moxidectina identificadas como números de
composición 2 a 9 utilizando esencialmente el mismo
procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se agrupan de manera apropiada terneros Holstein
con respecto a su peso y sexo antes de la asignación al azar en
grupo de tratamiento. Se administra a los terneros una de dos dosis
de composición 2 de la Tabla II o se dejan sin tratar. De este modo,
existen dos grupos de tratamiento, más un grupo de referencia sin
tratar. Se administra a los terneros a los 133, 91 ó 35 días antes
de la infección experimental los parásitos nemátodos Ostertagia
ostertagi y Cooperia oncophora. Se inyecta a los terneros
las composiciones en el tejido subcutáneo de los pabellones
auditivos externos de la oreja. Se extraen muestras de sangre de
todos los animales para análisis de las concentraciones de
moxidectina en el suero los días seleccionados entre 0 y 154 días
después de la dosis. Se realiza la necropsia en los terneros
aproximadamente 22 días después de la infección experimental y se
extraen el cuajar y los intestinos delgados, se procesan y se hace
un recuento de gusanos.
Los grupos de tratamiento son los siguientes:
Grupo de tratamiento | Número de composición^{1} | Dosis de moxidectina (mg/kg) |
A | 2 | 1,5 |
B | 2 | 1,0 |
^{1}En la Tabla II del Ejemplo 1. |
La Tabla III, mostrada a continuación, resume la
eficacia de la composición 2 en dos dosis (1,5 y 1,0 mg/kg de peso
corporal) para impedir la infección por O. ostertagi y C.
oncophora. La infección por O. ostertagi se impide a los
35, 91 y 133 días después de la administración; la eficacia es casi
el 100% en ambas concentraciones de dosis. De este modo, se
demuestra claramente la eficacia a largo plazo frente a este
organismo patógeno. La infección por C. oncophora no se
impide en ninguno de los periodos de la prueba. Sin embargo, se sabe
que este organismo es relativamente insensible a los compuestos
macrólidos incluyendo la moxidectina.
El perfil de la concentración en sangre de
moxidectina a lo largo del tiempo en los animales tratados (tal como
se muestra en la Figura 1) demuestra las propiedades exclusivas y
sorprendentes de las composiciones de la invención. Estas
características incluyen: absorción retardada; concentración pico en
sangre relativamente baja y fase de eliminación terminal
prolongada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (21)
1. Composición para administración parenteral que
comprenden, referidas en peso a volumen, del 5% al 30% de un
compuesto macrólido o una mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al
10% de un tensioactivo bajo en HLB que tiene un HLB de 1 a 9 o una
mezcla de tensioactivos bajos en HLB que tienen un HLB de 1 a 9; del
1% al 20% de un co-disolvente seleccionado de entre
el grupo constituido por un alcohol aromático, una amida cíclica y
mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el
grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
C_{6}-C_{14}, ésteres de glicol de ácidos grasos
de cadena media y mezclas de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, que
comprende del 10% al 20% del compuesto macrólido o mezcla de
compuestos macrólidos; del 1% al 10% del tensioactivo bajo en HLB o
mezcla de tensioactivos baja en HLB; y del 1% al 15% del
co-disolvente.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto macrólido se selecciona de entre el grupo que
consta de un
LL-F28249\alpha-\lambda, un
derivado de 23-oxo o 23-imino de un
LL-F28249\alpha-\lambda, una
milbemicina y una avermectina y mezclas de los mismos.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto macrólido se selecciona de entre el grupo que
consta de
LL-F28249\alpha-\lambda,
moxidectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ivermectina,
abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.
5. Composición según la reivindicación 4, en la
que el compuesto macrólido es moxidectina.
6. Composición según la reivindicación 1, en la
que el alcohol aromático se selecciona de entre el grupo que consta
de alcohol bencílico, alcohol
\alpha-etilbencílico, alcohol fenetílico y mezclas
de los mismos; y la amida cíclica es
1-metil-2-pirrolidinona.
7. Composición según la reivindicación 1, en la
que el co-disolvente comprende alcohol
bencílico.
8. Composición según la reivindicación 1, en la
que los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media comprenden
triglicéridos de los ácidos caprílico y cáprico; y los ésteres de
glicol de ácidos grasos de cadena media comprenden diésteres de
propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico.
9. Composición según la reivindicación 1, en la
que el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre el grupo que
consta de un éster de sorbitán, un éster de glicerol y mezclas de
los mismos.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre el grupo que
consta de monooleato de sorbitán, estearato de sorbitán, laurato de
sorbitán y mezclas de los mismos.
11. Composición según la reivindicación 10, en la
que el tensioactivo bajo en HLB es monooleato de sorbitán.
12. Composición según la reivindicación 1, que
comprende del 10% al 20% de moxidectina; del 1% al 8% de monooleato
de sorbitán; del 1% al 12% de alcohol bencílico; y un disolvente que
comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y
cáprico.
13. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto macrólido es moxidectina; el tensioactivo bajo en
HLB se selecciona de entre los grupos que constan de un éster de
sorbitán, un éster de glicerol y mezclas de los mismos y el
co-disolvente comprende alcohol bencílico.
14. Composición según la reivindicación 1 para su
utilización en la prevención o el tratamiento de la infección o
infestación por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos
en un animal de sangre caliente, en la que se administra por vía
parenteral al animal una cantidad eficaz desde el punto de vista
antihelmíntico, acaricida o artrópodo endo- o ectoparasiticida de
una composición según la reivindicación 1.
15. Composición según la reivindicación 14, en la
que el animal se selecciona de entre el grupo que consta de vacas,
ovejas, caballos, camellos, ciervos, cerdos, cabras, perros, gatos y
pájaros.
16. Composición según la reivindicación 14, en la
que la composición del comprende 10% al 20% del compuesto macrólido
o mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al 10% del tensioactivo
bajo en HLB o mezcla de tensioactivos baja en HLB; del 1% al 15% del
co-disolvente; y el disolvente.
17. Composición según la reivindicación 14, en la
que el compuesto macrólido se selecciona de entre el grupo que
consta de
LL-F28249\alpha-\lambda,
moxidectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ivermectina,
abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.
18. Composición según la reivindicación 17, en la
que el compuesto macrólido es moxidectina.
19. Composición según la reivindicación 14, en la
que el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre el grupo que
consta de un éster de sorbitán, un éster de glicerol y mezclas de
los mismos; el alcohol aromático se selecciona de entre el grupo que
consta de alcohol bencílico, alcohol
\alpha-etilbencílico, alcohol fenetílico y mezclas
de los mismos; la amida cíclica es
1-metil-2-pirrolidona,
los triglicéridos de los ácidos grasos de cadena media son
triglicéridos de ácidos grasos C_{6}-C_{14} y
los ésteres de glicol de los ácidos grasos de cadena media son
ésteres de glicol de ácidos grasos
C_{6}-C_{14}.
20. Composición según la reivindicación 14, en la
que el tensioactivo bajo en HLB es monooleato de sorbitán; el
co-disolvente es alcohol bencílico; y el disolvente
comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y
cáprico.
21. Composición según la reivindicación 14, en la
que la composición comprende del 10% al 20% de moxidectina; del 1%
al 8% de monooleato de sorbitán; del 1% al 12% de alcohol bencílico
y un disolvente que comprende diésteres de propilenglicol de los
ácidos caprílico y cáprico.
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