ES2232735T3

ES2232735T3 - Compuestos aminometil-pirroloquinazolina que pueden ser utilizados como antagonistas del receptor de la trombina.

Info

Publication number: ES2232735T3
Application number: ES02706040T
Authority: ES
Inventors: Bruce E. Maryanoff; Han-Cheng Zhang; David F. Mccomsey
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2002-01-29
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2022-01-29
Also published as: US20020160963A1; JP2005500253A; EP1370560A1; EP1370560B1; DE60201892T2; ATE282041T1; US6740657B2; DE60201892D1; WO2002068425A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: R1 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, arilo, heteroarilo, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y aril(C1-C8)alquilo; como alternativa, cuando se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, R2 y R3 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente saturado; n es un entero seleccionado entre 0, 1, 2 o 3; X se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OR4, -NH2, -NHR4 y -NR4R5; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 y aril (C1-C8)alquilo; Y se selecciona entre el grupo compuesto por halógeno, -NH2, -NHR6, -NR6R7, -A1-NH2, -A1-NHR6, -A1-NR6R7, -A1-A2-NHR6 y -A1-A2-NR6R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 y aril (C1-C8)alquilo; y, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo de restos de L-aminoácidos compuesto por arginina, homoarginina, ácido 2, 4-diaminobutírico, lisina, ornitina, histidina, fenilalanina, homofenilalanina, naftilalanina, ciclohexilalanina, triptófano y tirosina opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, arilo, heterociclilo, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos aminometil-pirroloquinazolina que pueden ser utilizados como antagonistas del receptor de la trombina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, a su síntesis y a su uso en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor de trombina. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos de aminometil-pirroloquinazolina y a composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antagonistas del receptor de trombina, a métodos de producción de los mismos y a métodos de tratamiento de los trastornos mediados por el receptor de trombina.

Antecedentes de la invención

La trombina es una serin-proteasa importante en la homeostasis y la trombosis. Una de las acciones clave de la trombina es la modulación celular mediante la activación del receptor. Se describió que un receptor de trombina funcional humano (PAR-1), clonado por Coughlin en 1991 (T.-K. Vu, Cell 1991, 64, 1057), es un miembro de la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). La activación del receptor sucede supuestamente mediante el reconocimiento del extremo N y la escisión del enlace peptídico Arg-41/Ser-42 que deja al descubierto un extremo N truncado. Esta nueva secuencia de receptor, que tiene un extremo N SFLLRN (Ser-Phe-Leu-Arg-Asn) que funciona como un ligando atado para reconocer un sitio en el receptor, puede desencadenar la activación y la transducción de señales que conduce a la agregación plaquetaria. Desde 1991 se han clonado otros tres receptores activados por proteasa con amplia homología al receptor de trombina, "PAR-2" (S. Nystedt, Proc. Natl. Acad. Sci USA 1994, 91, 9208), "PAR-3" (H. Ishihara, Nature 1997, 386, 502), y "PAR-4" (W.-F. Xu, Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 6642). El bloqueo del receptor de trombina inducido por anticuerpos específicos de PAR-1 de trombina ha mostrado eficacia frente a la trombosis arterial in vivo (J. J. Cook Circulation 1995, 91, 2961). Por lo tanto, los antagonistas de PAR-1 de trombina son útiles para bloquear estos receptores activados por proteasa y, como tales, pueden usarse para tratar los trastornos trombóticos mediado por plaquetas tales como el infarto de miocardio, apoplejía, restenosis, angina, aterosclerosis y afecciones isquémicas.

El PAR-1 de trombina también se ha identificado en otros tipos de células: endoteliales, fibroblastos, renales, del osteosarcoma, del músculo liso, miocitos, tumorales, y neuronales/de glía. La activación por trombina de células endoteliales sobrerregula la selectina P para inducir la adhesión de leucocitos polimorfonucleares - una respuesta inflamatoria de la pared del vaso (Y. Sugama, J. Cell Biol. 1992, 119, 935). En fibroblastos, la activación de PAR-1 induce la proliferación y transmisión de señales mitogénicas (D. T. Hung, J. Cell Biol. 1992, 116, 827). La trombina está implicada en la proliferación de osteoblastos a través de la activación de células osteoblásticas (D. N. Tatakis, Biochem. Biophys. Res. Común. 1991, 174, 181). La trombina está implicada en la regulación y retracción de neuronas (K. Jalink, J. Cell. Biol. 1992, 118, 411). Por lo tanto, en este contexto, los compuestos antagonistas del receptor de trombina, particularmente antagonistas de PAR-1, también pueden ser útiles frente a inflamación, osteoporosis, cáncer, trastornos neurodegenerativos, hipertensión, insuficiencia cardiaca, arritmia o glomerulonefritis.

Se ha informado sobre las relaciones de actividad de la estructura de los compuestos de pirroloquinazolina como inhibidores moleculares pequeños del ligando intramolecular del receptor de trombina (D.A. Burnett, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 2073-2077), describiendo los compuestos de pirroloquinolina de fórmula general:

1

2

3

en la que R se selecciona entre 4-(i-Pr)bencilo, 4-(t-Bu)bencilo, 6-(Me)naftaleno-2-ilmetilo, 4-(OEt)bencilo, 4-(Et)bencilo, 4-(SMe)bencilo, 4-(etilen)bencilo; NR^{1}R^{2} se selecciona entre metilamino, dietilamino, etilamina, etanolamino, N-ciclopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, 1-piperidinilo, 2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina o 1-piperazinilo; y, NR^{3}R^{4} se selecciona entre amino, metilamino o dimetilamino.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.118.561 de Ledig describe pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminas 7-sustituidas o 7,8-disustituidas que tienen actividad antibacteriana de fórmula general:

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en la que:

(a) X es hidrógeno e Y es -CH_{2}R o -R^{1} donde R es hidrógeno; metilo; etilo; n-propilo; i-propilo; n-butilo; i-butilo; n-pentilo; n-hexilo; 2-metil-1-propenilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; 2-feniletilo; 2-fenilvinilo; fenilo; fenilo monosustituido en la posición 2, 3, o 4 con cloro, bromo, yodo, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, trifluorometoxi, ciano, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, metiltio, etiltio, carbetoxi, carboxilo, carboxi sódico o carboxi potásico; fenilo monosustituido en la posición 3 con amino o nitro; fenilo disustituido en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 o 3,5 con metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, cloro, bromo, yodo o flúor; fenilo trisustituido en las posiciones 2,4,6 o 3,4,5 con metilo, etilo, metoxi, o etoxi; 2,3,5,6-tetrametilfenilo; 3,4-(metilendioxi)fenilo; 1-naftalenilo; 2-naftalenilo, 2-metil-1-naftalentilo; 1-bromo-2-naftalentilo; 2-pirindinilo; 3-pirindinilo; 4-pirindinilo; 2-quinolinilo; 8-quinolinilo; 2-tienilo; 3-tienilo; 4-tiazolilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo; tetrahidro-2-furanilo; o benzo[b]tien-3-ilo; y R^{1} es hidrógeno; fenilo monosustituido en la posición 2 o 4 con amino, nitro, ciano, acetilo, propionilo, metilsulfonilo, trifluorometilo o carbetoxi; 2,4-dinitrofenilo; 2,4-diaminofenilo; 2-ciano-4-nitrofenilo; 2-ciano-4-aminofenilo; 3-metil-4-nitrofenilo; 3-metil-4-aminofenilo; 2-trifluorometil-4-nitrofenilo; 2-trifluorometil-4-aminofenilo; 2-tiazolilo; 2-pirindinilo; 5-nitro-2-pirindinilo; 2-pirimidinilo; 2-pirazinilo; 2-quinolinilo; 4-quinolinilo; 4-metil-2-quinolinilo; 7-cloro-4-quinolinilo; 7-trifluorometil-4-quinolinilo; 2-metil-4-quinolinilo; 3-metil-2-quinoxalinilo; 2-fenil-4-quinolinilo; o benzotiazolilo; 5-amino-2-pirindinilo; y (b) X es metilo, fenilo, o cloro, e Y es hidrógeno, metilo, bencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, o 2,5-dimetilbencilo; con la condición de que cuando X es fenilo, Y solo puede ser hidrógeno o metilo, y cuando X es cloro, Y solo puede ser bencilo.

Los compuestos de aminometil-pirroloquinazolina de la presente invención no se han descrito hasta ahora como antagonistas del receptor de trombina. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de aminometil-pirroloquinazolina útiles como antagonistas del receptor de trombina, particularmente como antagonistas de PAR-1. Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para producir los compuestos de aminometil-pirroloquinazolina de la presente invención. Un objeto adicional de la invención es proporcionar métodos para tratar trastornos mediados por el receptor de trombina, particularmente los trastornos mediados por PAR-1 que incluyen, aunque sin limitación, inflamación, osteoporosis, hipertensión, angina, aterosclerosis, trombosis, restenosis, arritmia, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, apoplejía, afecciones isquémicas, glomerulonefritis, cáncer y trastornos neurodegenerativos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de aminometil-pirroloquinazolina estructuralmente novedosos de Fórmula (I):

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en la que:

R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano;

R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y aril(C_{1}-C_{8})alquilo; como alternativa, cuando se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente saturado;

n es un entero seleccionado entre 0, 1, 2 o 3;

X se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OR_{4}, -NH_{2}, -NHR_{4} y -NR_{4}R_{5};

R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y aril(C_{1}-C_{8})alquilo;

Y se selecciona entre el grupo compuesto por halógeno, -NH_{2}, -NHR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -A_{1}-NH_{2}, -A_{1}-NHR_{6}, -A_{1}-NR_{6}R_{7}, -A_{1}-A_{2}-NHR_{6} y -A_{1}-A_{2}-NR_{6}R_{7};

R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y aril(C_{1}-C_{8})alquilo; y,

A_{1} y A_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo de restos de L-aminoácidos compuesto por arginina, homoarginina, ácido 2,4-diaminobutírico, lisina, ornitina, histidina, fenilalanina, homofenilalanina, naftilalanina, ciclohexilalanina, triptófano y tirosina opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heterociclilo, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización de la invención, los compuestos de aminometil-pirroloquinazolina son antagonistas útiles del receptor de trombina; en particular, antagonistas útiles de PAR-1.

La presente invención también incorpora métodos para producir los compuestos de aminometil-pirroloquinazolina de la presente invención. Una composición farmacéutica ilustrativa de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Otra ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mediante la mezcla de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un proceso también ilustrativo de la invención para hacer una composición farmacéutica comprende la mezcla de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención pretende incluir el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por trombina o PAR-1.

Una realización adicional de la invención es un método para el tratamiento de los trastornos mediados por trombina (preferiblemente, trastornos trombóticos mediados por plaquetas o vaso oclusivos en un sujeto con necesidad del mismo); en particular, un método para el tratamiento de trastornos mediados por PAR-1 que incluyen, aunque sin limitación, inflamación, osteoporosis, hipertensión, angina de pecho inestable, aterosclerosis, trombosis arterial y/o venosa, restenosis, arritmia, infarto de miocardio agudo, insuficiencia cardiaca, apoplejía, afecciones isquémicas, reoclusión después de terapia trombolítica y/o angioplastia, glomerulonefritis, cáncer o trastornos neurodegenerativos.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto una clase estructuralmente novedosa de compuestos de aminometil-pirroloquinazolina de Fórmula (I) que son distintos de aquellos conocidos en la técnica en los que un grupo amino-metilo se ha colocado en la porción pirrolo de la estructura de pirroloquinazolina. Es más, se ha descubierto que los compuestos de aminometil-pirroloquinazolina de la presente invención son antagonistas del receptor de trombina; y, en particular, que los compuestos son antagonistas de PAR-1.

Las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos donde, preferiblemente, R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano.

Más preferiblemente, R_{1} se selecciona entre arilo sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano.

Más preferiblemente, R_{1} se selecciona entre fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que, preferiblemente, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado.

Más preferiblemente, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por metilo, etilo y propilo; alternativamente, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado seleccionado entre el grupo compuesto por pirrolidinilo y piperidinilo.

Más preferiblemente aún, R_{2} y R_{3} se seleccionan entre metilo; alternativamente, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado seleccionado entre pirrolidinilo.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que, preferiblemente, n es 1.

Una realización de la presente invención incluye aquellos compuestos en los que, preferiblemente, X se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OR_{4}, -NH_{2}, -NHR_{4} y -NR_{4}R_{5}. Más preferiblemente, X se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OR_{4} y -NH_{2}. Más preferiblemente aún, X se selecciona entre -NH_{2}.

Una realización de la presente invención incluye aquellos compuestos en los que, preferiblemente, R_{4} y R_{5} se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{8}. Más preferiblemente, R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo y propilo. Más preferiblemente aún, R_{4} es metilo.

Una realización de la presente invención incluye aquellos compuestos en los que, preferiblemente, Y se selecciona entre el grupo compuesto por halógeno, -NHR_{6}, -NR_{6}R_{7} y -A_{1}-A_{2}-NHR_{6}. Más preferiblemente, Y se selecciona entre el grupo compuesto por cloro, -NHR_{6}, -NR_{6}R_{7} y -A_{1}-A_{2}-NHR_{6}. Más preferiblemente aún, Y se selecciona entre el grupo compuesto por -NHR_{6} y -A_{1}-A_{2}-NR_{6}.

Una realización de la presente invención incluye aquellos compuestos en los que, preferiblemente, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Más preferiblemente, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por metilo, ciclopropilo y bencilo. Más preferiblemente aún, R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por ciclopropilo y bencilo.

Una realización de la presente invención incluye aquellos compuestos en los que, preferiblemente, A_{1} y A_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo de restos de L-aminoácidos compuesto por ácido 2,4-diaminobutírico y fenilalanina.

Como se muestra en la Tabla 1, un compuesto de Fórmula (I) para ejemplificar la invención se selecciona entre:

TABLA 1

Nº	Nombre del compuesto
1	\begin{minipage}[t]{145mm} N^{3}\hskip-0.1cm-ciclopropil-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-[(dimetilamino)metil]-7H\hskip-0.2cm-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-di-amina;\end{minipage}
2	\begin{minipage}[t]{145mm} \alpha-[[1-amino-7-[(2,6-diclorofenil)fenil]-9-[(dimetilamino)metil]-7H-\hskip-0.1cmpirrolo[3,2-f]quinazolin-3-il]ami-no]-N-[(1S)-3-amino-1-[[(fenilmetil)amino]carbonil]propil]-,(\alpha^{1}S)-bencenopropanamida;\end{minipage}
3	\begin{minipage}[t]{145mm} 7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-[(dimetilamino)metil]-N^{3}\hskip-0.3cm,N^{3}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-di-amina;\end{minipage}
4	\begin{minipage}[t]{145mm} 3-(cicloproilamino)-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-N\hskip-0.25cm, N-dimetil-7H\hskip-0.25cm-pirrolo[3,2-f]quinazolin-9-metanami-na;\end{minipage}
5	\begin{minipage}[t]{145mm} 3-cloro-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-(1-pirrolidinilmetil]-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-amina;\end{minipage}
6	\begin{minipage}[t]{145mm} 3-cloro-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-metoxi-N\hskip-0.2cm, N-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-9-metanamina; o,\end{minipage}
7	\begin{minipage}[t]{145mm} 1-amino-3-cloro-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-N\hskip-0.2cm, N-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-9-metanamina;\end{minipage}

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los nombres del Índice Representative Chemical Abstracts Service (CAS) para los compuestos de la presente invención se obtuvieron usando el programa de nomenclatura SOFTWARE^{TM} Index Name Pro Versión 4.5 proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá.

Como se muestra en la Tabla 2, la invención se ejemplifica por un compuesto de Fórmula (Ia):

TABLA 2

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en la que X, Y, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como se muestra en la Tabla 3, la invención incluye compuestos preferidos de Fórmula (Ia) donde X, Y, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

TABLA 3

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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptable generalmente toma una forma en la que el nitrógeno básico se protona con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, benzosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético.

La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" incluirá el tratamiento de diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para selección y preparación de derivados de profármacos apropiados se describen, por ejemplo, en "Design of Produgs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden, por consiguiente, existir como enantiómeros. Cuando los compuestos tienen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantioméricos mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y extracción del producto quiral auxiliar. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Se entiende que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención.

Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir mediante un medio convencional de protección de grupos, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Jonh Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden extraer en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y se pretende que se incluyan como tales en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos habituales, y se pretende que tales solvatos también se incluyan en el alcance de esta invención.

El término "alquilo" se refiere a grupos radicales alquilo de cadena lineal o ramificada; de manera similar, los radicales alquenilo y alquinilo incluyen cadenas lineales o ramificadas que tienen 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número en este intervalo; donde uno o dos enlaces dobles o triples se forman en la cadena entre miembros adyacentes. El término "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo donde el alquilo es como se definió anteriormente. El término cicloalquilo se refiere a un anillo alquílico cíclico de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales anillos alquílicos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "heterociclilo" como se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico benzocondensado de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido, estable, saturado o parcialmente insaturado que consiste en átomos de carbono y entre uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O ó S. El grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable y, por consiguiente, puede unirse adicionalmente a, por ejemplo, cadenas alquilo o alcoxi. Cuando un grupo heterociclo se sustituye adicionalmente, uno o ambos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes unidos a cualquier heteroátomo que da como resultado la creación de una estructura
estable.

El término arilo se refiere a un único anillo aromático de seis miembros de carbono o un anillo bicíclico aromático de diez miembros de carbono. Los ejemplos de tales anillos arilo incluyen fenilo y naftilo.

El término heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros o un sistema de anillo bicíclico benzocondensado donde al menos un miembro es un heteroátomo. Los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de cinco miembros, el anillo heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta dos nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de seis miembros, el anillo heteroarilo puede contener entre uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso donde el anillo de seis miembros tiene tres nitrógenos, como máximo dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, piridilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, adeninilo o quinolinilo.

El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido en el carbono terminal con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). El término "halógeno" se refiere a un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor.

Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de las raíces de estos prefijos aparece en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, aril(C_{1}-C_{4})alquilo) se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números indicados de los átomos de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el que el alquilo aparece como su raíz de prefijo.

Con las reglas de nomenclatura convencionales usadas durante toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral indicada se describe primero seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilC_{1-6}alquiloamidoC_{1-6}alquilo" se refiere a un grupo de fórmula:

9

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que esos sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención los puede seleccionar un especialista en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica así como aquellos métodos expuestos en este documento.

Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de trombina o PAR-1 y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de trombina, particularmente trastornos mediados por PAR-1 que incluyen, aunque sin limitación, inflamación, osteoporosis, hipertensión, angina de pecho inestable, angina, aterosclerosis, trombosis, restenosis, reoclusión después de terapia trombolítica, reoclusión después de angioplastia, arritmia, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, apoplejía, afecciones isquémicas, trastornos vaso-oclusivos, glomerulonefritis, cáncer y trastornos neurodegenerativos. Estos compuestos son también útiles como antitrombóticos junto con terapia fibrinolítica (por ejemplo, t-PA o estreptoquinasa).

El término "sujeto" como se usa en este documento, se refiere a un animal (preferiblemente, un mamífero; más preferiblemente, un humano) que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento, significa esa cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema, animal o humano que se está buscando por un investigador, veterinario, doctor médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprenda los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención como ingrediente activo así como los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención son también parte de la presente invención.

En los compuestos de fórmula (I), los restos de aminoácidos que comprenden los sustituyentes A_{1} y A_{2} para Y están unidos al resto adyacente de acuerdo con la nomenclatura convencional para aminoácidos (salvo que se indique otra cosa, los aminoácidos conservan la configuración absoluta "L"). Por consiguiente, el amino-terminal (N-terminal) de los aminoácidos está dibujado a la izquierda y el carboxi-terminal del aminoácido está dibujado a la derecha. En la siguiente figura el carboxi-terminal está dibujado a la derecha y terminado con un grupo amino.

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Cuando se usan en los ejemplos y en toda esta solicitud, las siguientes abreviaturas de aminoácidos tienen los significados mostrados a continuación:

Ala	Alanina
\beta-Ala	beta-Alanina
Arg	Arginina
hArg	homoArginina
Cha	Ciclohexilalanina
Cit	Citrulina
Cys	Cisterna
Dbu	Ácido 2,4-diaminobutírico
Dpr	Ácido diaminopropiónico
Gln	Glutamina
Gly	Glicina
His	Histidina
Lys	Lisina
Met	Metionina
Nal	Naftilalanina
Orn	Ornitina
pFPhe	paraFluorofenilalanina
Phe	Fenilalanina
hPhe	homoFenilalanina
Pro	Prolina
Pyr-Ala	Piridilalanina
Ser	Serina
hSer	homoSerina
Tic	Tetrahidroisoquinolin-3-COOH
Tyr	Tirosina
Val	Valina

Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de trombina (preferiblemente, un trastorno mediado por PAR-1) seleccionado entre trombosis arterial y/o venosa, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, reoclusión después de terapia trombolítica y/o angioplastia, inflamación, angina de pecho inestable, apoplejía, restenosis, aterosclerosis, afecciones isquémicas, hipertensión, insuficiencia cardiaca, arritmia, glomerulonefritis, osteoporosis, cáncer, trastornos neurodegenerativos y una diversidad de trastornos vaso-oclusivos en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. En una realización preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto está entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.

La utilidad de los compuestos para tratar trastornos mediados por PAR-1 (por ejemplo, trastornos mediados por el receptor de trombina) puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento. La presente invención por lo tanto proporciona un método de tratamiento de trastornos mediados por PAR-1 en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar cualquiera de los compuestos como se define en este documento en una cantidad eficaz para tratar trastornos mediados por PAR-1. El compuesto puede administrarse a un paciente mediante cualquier ruta convencional de administración, incluyendo, aunque sin limitación, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos como el ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos, pudiendo tomar dicho vehículo una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados se conocen bien en la técnica. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society de Gran Bretaña.

Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Liberman, et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editada por Avis et al.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Dispense Systems, Volúmenes 1-2, editada por Lieberman, et al.; publicadas por Marcel Dekker, Inc.

En la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención en forma de dosificación líquida para administración oral, tópica y parenteral, puede emplearse cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos. De este modo, para las formas de dosificación líquida, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y suspensiones) y soluciones, pueden emplearse vehículos y aditivos apropiados que incluyen aunque sin limitación agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control de pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromatizantes, fragancias, conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido. No se requerirán todos los componentes enumerados anteriormente para cada forma de dosificación líquida.

En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas gelatinosas, píldoras y comprimidos (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación temporizada y liberación sostenida), los vehículos y aditivos apropiados incluyen, aunque sin limitación, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, emolientes, agentes de disgregación y similares. A causa de su fácil administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean los vehículos farmacéuticos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con un azúcar, recubiertos con gelatina, recubiertos con una película o recubiertos de manera entérica mediante técnicas convencionales.

Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente, entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg; y más preferiblemente, entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 30 mg) y pueden darse a una dosificación entre 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente, entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día; y, más preferiblemente, entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método para el tratamiento de los trastornos mediados por trombina o PAR-1 descritos en la presente invención y usando cualquiera de los compuestos como se describen en este documento, la forma de dosificación contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg; más preferiblemente, entre 5 mg y 50 mg del compuesto; y, puede estar compuesto en cualquier forma apropiada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos de los sujetos, la gravedad de la enfermedad que se está tratando y el compuesto que se está empleando. Puede emplearse tanto administración diaria como dosificación pos-periódica.

Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosoles de dosis medida o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios para administración oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, por un medio de inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma apropiada para una administración una vez a al semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular.

Para la preparación de composiciones farmacéuticas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para formación de comprimidos tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y emolientes. Los diluyentes apropiados incluyen, aunque sin limitación, almidón (es decir, almidón de trigo o patata, que puede hidrolizarse), lactosa (granulada, secada por pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar glaseado; sacarosa más aproximadamente del 7 al 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente el 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente el 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente el 0,1 al 0,2 en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL^{TM} disponible en FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato cálcico dihidrato, lactato cálcico trihidrato y similares. Los aglutinantes y adhesivos apropiados incluyen, aunque sin limitación, goma arábiga, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares), aglutinantes solubles en agua o dispersables (es decir, ácido algínico y sales del mismo, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSE^{TM} disponible en Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los disgregantes apropiados incluyen, aunque sin limitación, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos sódicos de almidón, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio y aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, gomas agar, guar, de algarrobilla, karaya, pectina y de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los lubricantes y antiadherentes apropiados incluyen, aunque sin limitación, estearatos (de magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, cloruro sódico, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, sulfato sódico de laurilo, sulfato magnésico de laurilo y similares. Los emolientes apropiados incluyen, aunque sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL^{TM} disponible en Cabot, sílice SYLOID^{TM} disponible en W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL^{TM} disponible en Degussa) y similares. Los edulcorantes y aromatizantes pueden añadirse para formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, los colorantes y recubrimientos se pueden añadir o aplicar a la forma de dosificación sólida para identificar fácilmente el fármaco o para propósitos estéticos. Estos vehículos se formulan con el ingrediente farmacéutico activo para proporcionar una dosis exacta, apropiada del ingrediente farmacéutico activo con un perfil de liberación terapéutico.

Generalmente estos vehículos se mezclan con el ingrediente farmacéutico activo para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del ingrediente farmacéutico activo de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulación se formará mediante uno de tres métodos habituales: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación equitativamente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras que contienen las composiciones novedosas pueden también formularse en comprimidos o píldoras multicapa para proporcionar productos de liberación sostenida o liberación doble. Por ejemplo, un comprimido o píldora de liberación doble puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, siendo la última en forma de funda por encima de la primera. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su liberación. Pueden usarse diversos materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios materiales poliméricos tales como laca, acetato de celulosa (es decir, acetato ftalato de celulosa, acetato trimetilato de celulosa), acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metilo y similares. Los comprimidos de liberación sostenida también pueden hacerse por recubrimiento de película o granulación en seco usando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que funcionan como agentes aglutinantes para granulación en húmedo) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que puede incorporar el ingrediente activo en una granulación en húmedo). Estos materiales incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abejas, cera carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos, y otros materiales aceptables que pueden usarse para granular, recubrir, atrapar o limitar de otra manera la solubilidad de un ingrediente activo para conseguir un producto de liberación sostenida o prolongada.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administración por vía oral o mediante inyección incluyen, aunque sin limitación, soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión apropiados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como, goma arábiga, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato sódico y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto, y xantano, celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno), y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos apropiados incluyen, aunque sin limitación, docusato sódico, sulfato sódico de laurilo, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, poloxamer 188, poloxamer 235 y combinaciones de los mismos. Los agentes de defloculación o dispersión apropiados incluyen lecitinas de uso farmacéutico. Los agentes de floculación incluyen aunque sin limitación electrolitos neutrales (es decir, cloruro sódico, cloruro potásico, y similares), especies de polímeros insolubles altamente cargados y polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos que pueden usarse conjuntamente en formulaciones como tampones de pH y agentes de floculación). Los conservantes apropiados incluyen aunque sin limitación parabenos (es decir, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternarias, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Hay muchos vehículos líquidos que pueden usarse en formas de dosificación farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el agente(s) de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares tales como ésteres grasos y vehículos líquidos aceitosos son los mejor usados con agentes de suspensión tales como tensioactivos de HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) inferior, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros insolubles en agua que forman películas y similares. A la inversa, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles son los mejor usados con agentes de suspensión tales como tensioactivos de HLB superior, silicatos arcillosos, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes apropiados se emplean cuando se desea administración intravenosa.

Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma de dosificación intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales apropiados o mediante parches cutáneos transdérmicos, la composición de los cuales es bien conocida por los especialistas en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de liberación trasdérmica, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua mejor que intermitente durante todo el régimen de dosificación.

Los compuestos de la presente invención puede también administrarse en forma de sistemas de liberación liposomales, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se asocian las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden también asociarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir, aunque sin limitación polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacriladefenol, polihidroxi-etilaspartamidefenol, o polietileneoxidepolilisina sustituida con un resto palmitoilo. Además los compuestos de la presente invención pueden asociarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (que significan polímeros que contienen dos o más unidades repetidas químicamente distinguibles) de lactida (que incluye d-, l- y meso lactida de ácido láctico), glicolida (que incluye ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo este dímero 1,5,8,12-tetreoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles y mezcla de los mismos.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o mediante aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por trombina, particularmente trastornos mediados por PAR-1, para un sujeto en necesidad del mismo.

La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar en un amplio intervalo en el sujeto que se está tratando. Preferiblemente, el sujeto es un humano adulto de 70 kilogramos (kg), que tiene un intervalo de dosis diaria comprendido entre aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 21.000 mg; preferiblemente, el intervalo está entre aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7.000 mg por día; y más preferiblemente, el intervalo está entre aproximadamente 0,7 a aproximadamente 2.100 mg por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar. Una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco generalmente se suministra a un nivel de dosificación comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo está entre aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y, más preferiblemente, entre aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única o la dosificación total diaria puede administrarse en dosis individuales de dos, tres o cuatro veces diarias.

Las dosificaciones óptimas para administrarse pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, y el progreso de la patología. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo edad, peso, dieta del sujeto y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.

\newpage

Cuando se usan en los ejemplos y durante toda esta solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los significados mostrados a continuación:

Ac	Acetilo
ACN	Acetonitrilo
Bzl	Bencilamida
Boc	t-Butoxicarbonilo
c-C_{3}-H_{5}	Ciclopropanilo
DCC	1,3-Diciclohexilcarbodiimida
DCM	Diclorometano
DIC	Diisopropilcarbodiimida
DIEA	Diisopropiletilamina
DMAP	4-Dimetilaminopiridina
DMF	N,N-Dimetilformamida
Et	Etilo
Fmoc	9-Fluorenilmetoxicarbonilo
h	Hora
HBTU	Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOAC	Ácido acético
HOBT	Hidroxibenzotriazol
Me	Metilo
MeOH	Metanol
Min	Minuto
ml	Mililitro
NE	No ensayado
ta	Temperatura ambiente
THF	Tetrahidrofurano
TFA	Ácido trifluoroacético

Ejemplos de síntesis general

Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con el método de síntesis general descrito posteriormente e ilustrado más particularmente en el esquema que sigue. Ya que el esquema es una ilustración, la invención no debería interpretarse como limitada por las reacciones y condiciones químicas expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas es bien conocida por los especialistas en la técnica.

El siguiente esquema describe los métodos de síntesis general por los que se pueden preparar los compuestos intermedios y diana de la presente invención. Los compuestos representativos adicionales de la presente invención pueden sintetizarse usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los especialistas en la técnica.

El Esquema A ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde un Compuesto de 5-nitroindol A1 se alquiló con un R_{1}-(CH_{2})_{n}-haluro y una base, tal como carbonato de cesio o potasio, y un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF, para dar un intermedio. El intermedio se reduce en un modo clásico con, por ejemplo, ácido de hierro y acético o con dimetilhidrazina y hierro para dar un Compuesto de amina A2. Se trató el Compuesto de amina A2 en un disolvente de éter seco, tal como dioxano, con isocianato de triclorometilo, seguido de oxicloruro de fósforo con calentamiento para dar un Compuesto de pirroloquinazolina A3. La reacción del Compuesto A3 con metanol en exceso en un disolvente halogenado, tal como diclorometano, dio un Compuesto A4. La reacción del Compuesto A4 con la sal de iminio preformada de una diaquilamina y formaldehído dio un intermedio de tipo base de Mannich, que se hizo reaccionar adicionalmente con un grupo XH para dar el Compuesto A5. El cloruro fue reemplazado con un grupo YH para dar el compuesto diana de Fórmula (I).

Puede prepararse un dipéptido en la posición Y mediante una reacción de acoplamiento secundaria con otro amino-éster (véase Ejemplo 1).

\newpage

Esquema A

11

Ejemplos de síntesis específicos

Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon según los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas se presentan por medio de una ilustración, para ayudar en la comprensión de la invención y no debería estar construida para limitar de ninguna manera la invención explicada en las reivindicaciones que siguen después. Los intermedios descritos pueden también usarse en ejemplos posteriores para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha hecho ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un especialista en la técnica sabe cómo incrementar tales rendimientos a través de variaciones habituales en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.

Los aminoácidos protegidos se adquirieron de Novabiochem, Bachem Bioscience, Advanced ChamTech o SyntheTech. Todas las otras sustancias químicas se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C se registraron en un espectrómetro Bruker AC 300B (300 MHz protón) o Bruker AM-400 (400 MHz protón) con Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, br = ancho). Se registraron APCI-MS y ES-MS en un espectrómetro de masa VG Platform II; el metano se usó para ionización química, salvo que se indique lo contrario. Las medidas de masa exactas se obtuvieron usando un espectrómetro VG ZAB 2-SE en el modo FAB. Se realizó TLC con placas Whatman de 250-\mum de gel de sílice. Se realizó TLC preparativa con placas Analtach de 1000-\mum de gel de sílice GF. La cromatografía en columna ultrarrápida se dirigió con una columna de gel de sílice ultrarrápida (40-63 \mum) y la cromatografía en columna se realizó con gel de sílice convencional. Las separaciones en HPLC se realizaron en tres cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125\ring{A}) conectados en serie; la detección fue en un detector Waters 486 UV a 254 nm. La HPLC analítica se realizó en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2,1 mm), con detección en un detector Hewlett Packard 1100 UV a 254 nm. El microanálisis se realizó por Robertson Microlit Laboratorios, Inc.

Los siguientes compuestos se prepararon usando materiales de partida apropiados siguiendo los procedimientos de síntesis explicados anteriormente excepto que en los compuestos comparativos 9-11 se omitió la etapa 1 de la reacción entre A4 y A5.

TABLA 4

12

en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

\vskip1.000000\baselineskip

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Ejemplo 1 \alpha-[[1-amino-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-[(dimetilamino)metil]-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-il]amino]N-[(1S)-3-amino-1-[[(fenilmetil)amino]carbonil]propil]-(\alpha^{1}S)-becenopropanamida (Compuesto 2)

Se combinaron un Compuesto de 5-nitroindol 1A (10,0 g, 62 mmol) y carbonato de cesio (22 g, 67,5) en DMF (70 ml) y se calentaron a 50ºC durante 30 min. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (17,3 g, 72 mmol) en DMF (40 ml) mediante un embudo de adición durante los 60 min siguientes y se agitó la reacción a ta durante 20 h. La mezcla se vertió lentamente en agua (1,5 l) con agitación vigorosa y se agitó 2 h adicionales a ta y el sólido se filtró y se secó al vacío para producir un intermedio.

El intermedio (10 g, 31 mmol) se combinó en MeOH (100 ml) con carbón vegetal (1,0 g, 83 mmol), cloruro férrico hexahidrato (0,54 g, 2,0 mmol) y dimetilhidrazina (21 g, 350 mmol) y se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se enfrió a ta, se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó al vacío hasta dar un aceite, que se agitó con HCl 1 N (500 ml) y éter. El sólido acuoso se separó y extrajo de nuevo con éter (extractos de éter rechazados) y se llevó a pH>13 con NaOH 3 N, entonces se extrajo con DCM (400 ml) dos veces. La solución de DCM se lavó con NaHCO_{3}, salmuera y se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío para proporcionar un Compuesto 1B en forma de un sólido (8,26 g, 92%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6-7,4 (m, 3H) 7,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,42 (s, 2H). ES-MS m/z 291 (MH^{+}).

La sal clorhidrato se preparó por disolución del Compuesto 1B en éter (500 ml) y añadiendo HCl 1 N en éter (30 mmol) para hacer precipitar la sal, que se filtró. Esta sal (4,92 g, 15 mmol) se combinó con dioxano (75 ml) y se agitó mientras se añadía triclorometilisocianato (2,64 g, 16,5 mmol) gota a gota durante 5 min y la solución se agitó a ta durante 20 h. La reacción se evaporó al vacío a un sólido, que se semi-disolvió en diclorometano (75 ml) y se añadió POCl_{3} (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se evaporó al vacío para dar un sólido pegajoso, que se disolvió en DCM en seco y se evaporó al vacío (dos veces) para dar un Compuesto de producto 1C bruto sólido pardo. Se purificó una muestra mediante cromatografía en columna (DCM) para dar un Compuesto limpio 1C. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,5-7,25 (m, 4H), 5,75 (s, 2H). ES-MS m/z 396 (MH^{+}).

Se agitó una porción (5,6 mmol) del Compuesto bruto 1C en DCM (80 ml) y MeOH (20 ml) a ta durante 6 h y después se evaporó al vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna hasta un Compuesto sólido blanco 1D (0,40 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,5-7,15 (m, 5H), 5,70 (s, 2H), 4,30 (s, 3H). ES-MS m/z 392 (MH^{+}).

Se combinó el Compuesto 1D (195 mg, 0,50 mmol) en DCM (15 ml) con cloruro de dimetilletilamonio (375 mg, 4,0 mmol) en un tubo a presión, se tapó y se calentó a 55ºC con un baño de aceite durante 10 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó la solución (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío a un intermedio bruto, blanco y sólido (180 mg). Este intermedio se añadió a amoniaco (10 ml) que se había condensado en un tubo a presión a -78ºC en un atmósfera de argón, tapado y agitado a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se enfrió otra vez a -78ºC, se retiró la tapa y se permitió al amoniaco evaporarse mientras la reacción llegaba a la temperatura ambiente, dejando un Compuesto blanco sólido 1E (el intermedio corresponde al Compuesto 7) (180 mg). ES-MS m/z 434 (MH^{+}).

Se combinó una porción del Compuesto 1E (100 mg, 0,23 mmol) y éster t-butílico de fenilalanina (530 mg, 2,4 mmol) en N-metil pirrolidona (2,0 ml) en un tubo a presión y se calentó a 140ºC durante 8 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml), que se decantó. El aceite residual se disolvió en DCM, se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío a un aceite, que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH; 20:1). Se agitó una porción (30 mg, 0,048 mmol) en TFA al 20% en DCM (4 ml) a temperatura ambiente durante 4,5 h y se evaporó en vacuo a una sal de TFA sólida color canela del Compuesto 1F (45 mg).

Se combinó el Compuesto ácido 1F (36 mg, 0,044 mmol) y DIEA (20 mg, 0,155 mmol) en DCM (5 ml) y HOBT (7,5 mg, 0,05 mmol) y se añadió bencilamida de ácido \gamma-Boc-2,4-diaminobutírico (14 mg, 0,045mmol), seguido de DIC (11,2 mg, 0,089 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La solución se evaporó al vacío a un aceite, que se purificó mediante TLC preparativa para dar el precursor protegido con Boc del Compuesto 2 (15 mg). El precursor se desprotegió mediante agitación en TFA al 30% en DCM (7 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua, se congeló y se liofilizó para dar el Compuesto 2 en forma de un sólido blanco (12 mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,60-6,75 (m, 16H), 5,8 (s, 2H) 4,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,75-2,3 (m, 8H), 2,0 (m, 2H). ES-MS m/z 752 (MH^{+}).

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Usando el procedimiento del Ejemplo 1 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos por los especialistas en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, aunque sin limitación:

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Ejemplo 2

Como una realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del Compuesto 2 preparados a partir del método del Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de aproximadamente 580 mg a aproximadamente 590 mg para llenar una cápsula dura de gel de tamaño O.

Ejemplos biológicos

Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de trombina, particularmente antagonistas de PAR-1. Los compuestos interrumpen la activación plaquetaria inducida mediante la escisión proteolítica de la trombina de su receptor de superficie plaquetario, y por tanto inhibe la agregación plaquetaria. Tales compuestos son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos mediados por plaquetas (por ejemplo, trombosis arterial y venosa, infarto de miocardio agudo, y una diversidad de trastornos vaso-oclusivos) y otros trastornos mediados por PAR-1.

Ensayo in vitro de la unión del receptor de trombina

Se descongelan membranas CHRF (Jones, Biochim. Biophys. Acta 1992, 1136, 272) a partir de -70ºC, se centrifugan a velocidad máxima durante 5 min, se lavan dos veces en tampón de unión (HEPES 50 mM que contiene MgCl_{2} 5 mM y BSA al 0,1%), y se resuspenden en tampón de unión (25 \mug/100 ml). Se añade 100 \mul de membranas a placas 24-Wallac y se reparten al equipo Tomtech. En un experimento típico, se reparten 6 \mul de muestras (a partir de una placa intermedia de 125 \mug/ml, DMSO al 20%) y 44 \mul de tampón a las placas (la concentración final de los compuestos es 3,7 \mug/ml, DMSO al 0,6%). De manera similar, se reparten 6 \mul de DMSO al 20% y 44 \mul de tampón a ambas columnas 1 (NSB) y 12 (TB). Se añade 10 \mul de Ser-pFPhe-hArg-Leu-hArg-Lys-Tyr-NH_{2} (721-40; 500 \muM en agua desionizada) a la columna 1. Las placas se mezclan bien durante 20 segundos, se incuban durante 30 min, y entonces se recolectan con HEPES 10 mM/NaCl 138 mM usando el recolector Skatron. Los filtros (GF/C Brandel FPXLR 296) se preimpregnan 3 h en polietilenimina al 0,5% en HEPES/N-acetilglucosamina 0,1 M, se ponen en envoltorios de sarán y se secan durante 3 min en el microondas, y se colocan en bolsas de muestra (Wallac 1450-432). Se añade 4,5 ml de fluido de centelleo (Wallac, Betaplate Saint 1205-440). Las bolsas se sellan, se colocan en los módulos de filtro (Wallac 1450-104), y se analizan en el contador microbeta.

Inhibición in vitro del ensayo de agregación inducida por trombina de plaquetas filtradas con gel

El porcentaje de agregación plaquetaria se calcula como un incremento en la transmisión de luz del concentrado de plaquetas tratadas con compuesto vs. concentrado de plaquetas tratadas con control. La sangre humana se obtiene a partir de donadores normales, libres de fármaco en tubos que contienen 0,13 M de citrato sódico. Se recoge el plasma rico en plaquetas (PRP) mediante centrifugación de la sangre total a 200 x g durante 10 min a 25ºC. El PRP (5 ml) se filtra en gel a través de Sepharosa 2B (volumen de lecho de 50 ml), y la cuenta de plaquetas se ajusta a 2 x 10^{7} plaquetas por muestra. Los siguientes constituyentes se añaden a una cubeta de silicona: filtrado de plaquetas concentrado y tampón de Tyrode (NaCl 0,14 M, KCl 0,0027 M, NaHCO_{3} 0,012 M, Na_{2}HPO_{4} 0,76 mM, glucosa 0,0055 M, 2 mg/ml BSA y HEPES 5,0 mM a pH 7,4) en una cantidad igual a 350 \mul, 50 \mul de 20 mM de calcio y 50 \mum del compuesto de ensayo. La agregación se observa en un agregómetro BIODATA durante los 3 min siguientes a la adición del agonista (trombina 50 \mul de 1 unidad/ml).

La Tabla 5 muestra la actividad biológica de algunos compuestos de la presente invención. La Tabla 5 contiene valores IC_{50} (\muM) o % de inhibición a 50 \muM de los compuestos frente a la agregación plaquetaria estimulada (GFP Aggr.) por trombina o TRAP-6 (Thr o TRAP-6) y valores IC_{50} (\muM) en un ensayo de unión (Unión) al receptor de trombina (PAR-1).

TABLA 5

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Aunque la memoria descriptiva anterior contiene los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (I):

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en la que:

n es un entero seleccionado entre 0, 1, 2 o 3;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano.

3. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{1} se selecciona entre arilo sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amido, amidino, guanidino, hidroxi, nitro y ciano.

4. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{1} se selecciona entre fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado.

6. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por metilo, etilo y propilo; alternativamente, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado seleccionado entre el grupo compuesto por pirrolidinilo y piperidinilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{2} y R_{3} se seleccionan entre metilo; alternativamente, R_{2} y R_{3} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado seleccionado entre pirrolidinilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1 donde n es 1.

9. El compuesto de la reivindicación 1 donde X se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OR_{4}, -NH_{2}, -NHR_{4} y -NR_{4}R_{5}, preferiblemente hidrógeno, -OR_{4} y -NH_{2} y más preferiblemente es -NH_{2}.

10. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{4} y R_{5} se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo y propilo y más preferiblemente R_{4} es metilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y se selecciona entre el grupo compuesto por halógeno, -NHR_{6}, -NR_{6}R_{7} y -A_{1}-A_{2}-NHR_{6}, preferiblemente entre el grupo compuesto por -NHR_{6} y -A_{1}-A_{2}-NR_{6}.

12. El compuesto de la reivindicación 1 donde R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo, preferiblemente entre el grupo compuesto por metilo, ciclopropilo y bencilo y más preferiblemente R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por ciclopropilo y bencilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 donde A_{1} y A_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo de restos de L-aminoácidos compuesto por ácido 2,4-diaminobutírico y fenilalanina.

14. El compuesto de la reivindicaciones 1 seleccionado entre el grupo compuesto por:

N^{3}-ciclopropil-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-[(dimetilamino)metil]-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;

\alpha-[[1-amino-7-[(2,6-diclorofenil)fenil]-9-[(dimetilamino)metil]-7H- pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-il]amino]-N-[(1S)-3-amino-1-[[(fenilmetil)amino]carbonil]propil]-, (\alpha^{1}S)-bencenopropanamida;

7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-[(dimetilamino)metil]-N^{3},N^{3}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;

3-(cicloproilamino)-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-N,N-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-9-metanamina;

3-cloro-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-9-(1-pirrolidinilmetil]-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-amina;

3-cloro-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-metoxi-N,N-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-9-metanamina; y,

1-amino-3-cloro-7-[(2,6-diclorofenil)metil]-N,N-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-9-metanamina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula (Ia):

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16. El compuesto de la reivindicación 15 de Fórmula (Ia) donde X, Y, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. La composición de la reivindicación 17, que está adaptada para proporcionar una dosis del compuesto comprendida entre 0,01 mg/kg/día y 300 mg/kg/día.

19. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una composición como se define en la reivindicación 17 o reivindicación 18 para usar en el tratamiento de trastornos mediados por trombina o PAR-1, tales como inflamación, osteoporosis, hipertensión, angina de pecho inestable, angina, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, restenosis, reoclusión después de terapia trombolítica, reoclusión después de angioplastia, arritmia, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, insuficiencia cardiaca, apoplejía, una afección isquémica, un trastorno vaso-oclusivo, glomerulonefritis, cáncer o un trastorno neurodegenerativo.